專利名稱：三唑衍生物和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的三唑衍生物、其制備方法和含有它們的藥物組合物。
這些新的化合物是縮膽囊素(CCK)的CCK1(也稱作CCK-A)受體的有力和選擇性激動劑。
CCK是一種肽，在對食物攝取的應答中，它由外周分泌并參與調節(jié)多種消化過程(Crawley J.N.等，Peptides，1994，15(4)，731-735)。
已經在腦中鑒定出CCK，并且它可能是最豐富的神經肽，通過刺激CCK2型(也稱作CCK-B)受體來充當中樞機能的神經調制物(CrawleyJ.N.等，Peptides，1994，15(4)，731-735)。在中樞神經系統中，CCK與多巴胺介導的神經元傳遞相互作用(Crawley J.N.等，ISISAtlas of Sci.，Pharmac，1988，84-90)。它在與乙酰膽堿、gaba(4-氨基丁酸)、5-羥色胺、阿片樣物質、促生長素抑制素、P物質的機制中并在離子通道中也起一定作用。其給藥可以引起生理變化上瞼下垂、低體溫、高血糖、強直性昏厥；和行為改變運動低下(hypolocomotion)、探察行為減弱、痛覺缺失、學習能力的改變，和性行為和飽滿感的改變。
CCK通過至少兩種受體發(fā)揮其生物學活性CCK1受體，主要位于外周，而CCK2受體，主要存在于大腦皮質中。外周型CCK1受體也存在于中樞神經系統的某些區(qū)域中，包括腦后區(qū)(postrema area)、孤束核和腳間核(Moran T.H.et al.，Brain Research，1986，362，175-179；Hill D.R.等，J.Neurosci.，1990，10，1070-1081)。
在外周，經過CCK1受體(Moran T.H.等.，Brain Research，1986，362，175-179)，CCK延遲胃引流，改變腸能動性，促進囊收縮，增強膽汁分泌并且控制胰腺分泌(McHugh P.R.等.，Fed.Proc.，1986，45，1384-1390；Pendleton R.G.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1987，241，110-116)。
專利申請WO 98/51686描述了一系列的具有CCK1受體激動劑活性的三唑衍生物。
本發(fā)明提供下式的3-氨基三唑衍生物 和其溶劑化物、水合物、多晶形物和藥學可接受鹽。
本發(fā)明的另一個具體方面是式(I)的化合物和其與有機或無機堿形成的藥學可接受鹽，例如堿金屬或堿土金屬，如鈉、鉀或鈣鹽，或與胺形成的鹽，例如氨丁三醇、精氨酸或賴氨酸。本發(fā)明的另一具體方面是式(I)的3-氨基三唑衍生物的多晶型和溶劑化物(假多晶型)形式，式(I)的3-氨基三唑衍生物的鹽及其多晶形物和溶劑化物，用乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺或金剛烷胺得到。
式(I)的3-氨基三唑衍生物屬于專利申請WO 98/51686中所述的3-氨基三唑衍生物的通式下，然而它不曾進行各別描述。
所述的式(I)的化合物、其溶劑化物、多晶形物和鹽是比現有技術所述的那些強很多的CCK1激動劑。
本發(fā)明的化合物確實已經成為具有下述特征的目的的研究的對象-由其存在于表達重組人CCK1受體的大鼠胰腺膜(CCK1受體)或3T3細胞中的結合位點置換[125I]-CCK的可能性；-其對CCK2受體的選擇性；-其CCK1受體激動劑性質，因為其在表達人CCK1受體的體外3T3細胞中誘導細胞內鈣的流動的能力；-其通過口服途徑對小鼠胃引流的激動作用。
這些研究業(yè)已顯示出，與現有技術的化合物形成對照，本發(fā)明的化合物令人驚奇地同時符合下列各種標準通過細胞內鈣流動作用和胃引流試驗證實，它們不但對CCK1受體具有高親和力，而且對CCK1受體(相對于CCK2受體)也具有更良好的選擇性并具備有力的CCK1受體激動劑活性。這些多重特性使具有多數治療意義的本發(fā)明的化合物可以作為用于需要刺激CCK1受體的疾病的藥物。
本發(fā)明的化合物可以通過專利申請WO 98/51686所述的方法制備。下列方案1舉例說明其制備方法。
方案1 本發(fā)明的另一個目的是式(I)的化合物、其溶劑化物、水合物、多晶形物和藥學可接受鹽的制備方法。這種方法特征在于水解下式的化合物 如果需要，將由此獲得的(I)的酸轉化為其溶劑化物、水合物、多晶形物或藥學可接受鹽。
按照所述的制備方法，用強堿水解適當的酯(II)，并通過使用強無機酸從所得鹽中釋放出式(I)的酸。
令人驚奇地，依賴于式(I)的酸的沉淀條件、沉淀的溫度、酸的加入速率、冷卻的梯度、攪拌的旋轉速率，可以得到不同的多晶形物和溶劑化物。不同的多晶形物和溶劑化物可以通過結晶轉化為另一種。利用適當的溶劑并且采取適宜的物理參數(反應條件)可以獲得室溫下非常穩(wěn)定的形式。
中間體(IV)的合成通過下面的方案2舉例說明方案2 方案3舉例說明中間體(III)的制備方案3
在上述方案中，采用縮寫Ph是指苯基，DMF是指二甲基甲酰胺和DBU是指4，5-二甲基-6-甲氧基-2-吲哚甲酸。
式(I)的化合物的多晶形物和溶劑化物、其物理特性及其制備的條件如表1所示。
表1式(I)的酸的多晶形物
熔點在Boetius PHMK 05型儀器上測定。加熱速率10℃/分鐘。
本發(fā)明還涉及新的式(I)的酸的鹽及其多晶形物和溶劑化物，用下列物質得到式(A)的乙醇胺HO-(CH2)2-NH2，或式(B)的二乙醇胺HO-(CH2)2-NH-(CH2)2-OH，或式(C)的二乙胺(CH3CH2)2NH，或式(D)的金剛烷胺 本發(fā)明的新鹽具有恒定的化學計量學，它們不吸濕，穩(wěn)定且具有適宜的藥品制造的工藝特征。與式(I)的酸形成對照，本發(fā)明的新鹽不具有多晶現象，并且其在含水介質中的溶解度比游離酸的高一個數量級。
本發(fā)明的新鹽的大多數良好性質是通過3-[2-[[[1-(2-環(huán)己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]羰基]-6-甲氧基-4，5-二甲基-1H-吲哚-1-基]丙酸乙醇胺鹽證明的。
本發(fā)明進一步涉及制備在式(I)的酸或其多晶形物或溶劑化物與乙醇胺、二乙醇胺、乙胺或與金剛烷胺之間形成的新鹽的方法，其包括使式(I)的酸或其多晶型物或溶劑化物與式(A)的乙醇胺，或式(B)的二乙醇胺，或式(C)的二乙胺，或式(D)的金剛烷胺反應。
式(A)、(B)、(C)和(D)的混合物優(yōu)選以摩爾過量1，0-1，2使用。反應適宜在質子溶劑中，優(yōu)選在室溫下進行。作為質子溶劑優(yōu)選使用乙醇、丙酮或乙酸乙酯。
利用Europ.J.Pharmacol.，1993，232，13-19中所述的方法，式(I)的化合物接受結合CCK1和CCK2受體的體外研究。實施例1的化合物以非常高的親和力(IC50＝0,4nM)(IC50半數抑制濃度)結合人CCK1受體并且以低親和力結合人CCK2受體(IC50＝234nM)，得到高水平的選擇性(對CCK1受體的親和力/CCK2受體的親和力＞500倍)。所述化合物對CCK1受體的激動活性是在表達人CCK1受體的體外3T3細胞中通過測定細胞內鈣([Ca++]i)的流動評估，按照由Lignon MF等在Eur.J.Pharmacol.，1993，245，241-245中衍化的方法。鈣濃度[Ca++]i是用Fura-2通過雙激發(fā)波長法測定。在校準后，在兩個波長下發(fā)射的熒光的比例得到[Ca++]i的濃度(Grynkiewiez G.等，J.Biol.Chem.，1985，260，3440-3450)。
本發(fā)明的化合物，如同CCK，刺激[Ca++]i釋放，其效率相當于CCK-8S的對于實施例1的化合物EC50(半數有效濃度)，約1nM且因此起CCK1受體激動劑的作用。
所述化合物對胃排空的激動劑作用的體內研究進行如下。將雌性瑞士白化病CD1小鼠(20-25g)處于禁食固體共18小時。在試驗當天，經口服給予產物，60分鐘后給予炭食(0.3ml的10％炭粉水混懸液/只小鼠、5％阿拉伯膠和1％羧甲基纖維素)。頸脫位后5分鐘處死小鼠，并且胃排空被規(guī)定為幽門括約肌下腸道內存在的木炭(Europ.J.Pharmacol.，1993，232，13-19)。
式(I)的化合物阻滯胃排空，如同CCK本身，并且因此起CCK受體激動劑的作用實施例3的化合物在非常低的劑量下抑制胃排空同時ED50(半數有效劑量)為27μg/kg p.o。
本發(fā)明的化合物是比專利申請WO 98/51686所述分子更強有力的CCK1激動劑。事實上，令人驚奇地，它們同時符合下列不同的標準它們不但具有對CCK1受體的高親和力，而且還具有對CCK1受體(相對于CCK2受體)良好的選擇性和對CCK1受體的強激動活性，這是通過胞內鈣流動和胃引流試驗證實的。
所以，所述的式(I)的化合物作為CCK1受體激動劑用于制備對抗其治療需要刺激縮膽囊素CCK1受體的疾病的藥物。更加具體地，所述的式(I)的化合物用于制備治療某種胃腸道領域的疾病(預防膽結石、腸易激綜合征等)、飲食障礙、肥胖和相關病變如糖尿病和高血壓的藥物。所述的化合物(I)誘發(fā)一種飽滿感的狀態(tài)并因此用來調控食欲并減少食物的攝取，治療肥胖并且引起體重減輕。所述的化合物(I)在中樞神經系統障礙中也有效，尤其是記憶喪失的障礙、性功能障礙和情緒行為紊亂、精神病中，并且特別是精神分裂癥、帕金森氏病、運動障礙，例如精神安定劑或其它藥物(如多巴胺激動劑)治療后引起的遲發(fā)性運動障礙或面部運動障礙，這些藥物在帕金森氏病的治療中和胃腸道領域的多種疾病中使用。它們也可以用來治療成癮性疾病，例如調控對消耗的欲望-特別是對消耗糖、脂肪、酒精或藥物的欲望，并且更一般地，食欲引起的因素。所述的化合物(I)也適用于治療和/或預防涉及NGF敏感性神經元的變性的所有疾病，例如膽堿能神經元和交感神經或感覺神經元，特別是用于治療下列病狀記憶障礙、血管性癡呆、腦炎后障礙、中風后障礙、因顱創(chuàng)傷引起的創(chuàng)傷后綜合征、由腦缺氧導致的疾病、阿耳茨海默氏病、老年性癡呆、AIDS引起的癡呆、交感神經或感覺神經發(fā)病或損傷導致的神經病、中樞性疾病例如腦水腫和脊髓小腦變性，和糖尿病性神經病。
所以本發(fā)明還提供含有本發(fā)明的化合物以及適當賦形劑的藥物組合物。
所述的賦形劑的選擇取決于藥物形式和預期的給藥方法口服、舌下、皮下、肌肉內、靜脈內、局部、氣管內、鼻內、透皮、直腸或眼內。這些組合物是按照所屬領域普通技術人員熟知的技術來制備。
各單位劑量可以含有與藥物賦形劑組合的0.1-1000mg，優(yōu)選0.1-500mg的活性成分。
這種單位劑量可以每天給藥1-5次，例如施用0.05-5000mg，優(yōu)選0.1-2500mg的日劑量。
本發(fā)明的藥物組合物可以用在各種CCK是治療目標的病癥的治療或預防中。
本發(fā)明還涉及一種治療的方法，其包括施用有效劑量的本發(fā)明的化合物來對抗其治療需要刺激cholerystokinin CCK1受體的疾病。
下列實施例舉例說明本發(fā)明。
制備例12，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(化合物XII)a)2，5-二甲氧基-4-甲基苯甲醛將280ml的三氯氧化磷與212ml的N-甲基甲酰苯胺混合。室溫下4小時后，加入110g的2，5-二甲氧基甲苯并使該反應混合物升至70℃保持2小時。將該反應混合物滴傾到冰上。過濾所得的沉淀，溶于二氯甲烷并傾析。有機相用無水硫酸鈉干燥且溶劑在減壓下蒸發(fā)。由此得到116g的黃色結晶；m.p.＝83℃.
b)2，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸將23.86g的2，5-二甲氧基-4-甲基苯甲醛在500ml水中的溶液加熱至75℃并引入29.3g的高錳酸鉀在500ml水中的溶液。令該反應混合物在75℃下放置2小時，當pH用10％氫氧化鈉溶液調至10之后，熱過濾出不溶物且用80ml的熱水洗滌3次。冷卻濾液并過濾生成的沉淀且在真空40℃下干燥得到白色結晶；m.p.＝120℃；收率＝71％1H NMR2.15(s，3H)；3.73(s，6H)；6.94(s，1H)；7.17(s，1H)；12.40(s，1H).
制備例22，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰氨基胍(化合物XI)將43.46g的2，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸在300ml甲苯中的混懸液與二甲基甲酰胺混合且隨后滴加23.3ml的草酰氯。該反應混合物在80℃下加熱2小時且此后溶劑在減壓下蒸發(fā)。0℃下分次將結晶殘余物加入到36.2g的碳酸氫氨基胍在350ml吡啶中的混懸液內并將該反應混合物在室溫下放置18小時。溶劑在減壓下蒸發(fā)且隨后將殘余物溶于180ml的水和141ml的2M氫氧化鈉溶液中。室溫下攪拌18小時后，過濾沉淀并在減壓下干燥得到米色固體；m.p.＝193℃；收率＝93％。
制備例33-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-胺(化合物X)將29.98g的2，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰氨基胍與400ml的苯醚混合且此后將該反應混合物在170℃下加熱5分鐘。使溫度降低至80℃且此后過濾沉淀，用異丙醚洗滌并減壓下干燥得到結晶；m.p.＝248℃；收率＝80％。
制備例43-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-N-(二苯基亞甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-胺(化合物IX)氬氣流下將22.4g的3-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-胺在50ml的二甲苯和42ml的二苯酮亞胺中的混懸液在140℃加熱48小時。使溫度降低至80℃且隨后將該反應混合物傾入100ml的異丙醚中，并且過濾生成的沉淀，用異丙醚洗滌且在減壓下干燥得到黃色固體；m.p.＝228℃；收率＝79％。
制備51-(2-環(huán)己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺(化合物III)
a)三唑的N-烷基化將8.8g的3-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-N-(二苯基亞甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-胺在100ml二甲基甲酰胺中的溶液依次與4.5g的碳酸鉀和8ml的1-溴-2-環(huán)己基乙烷混合并將該反應混合物在70℃攪拌18小時。加入300ml的乙酸乙酯，該混合物用水洗滌2次，有機相用無水硫酸鈉干燥且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析，用95/5(v/v)甲苯/乙酸乙酯混合物洗脫，得到無色油。
1H NMR0.66-1.52(m，13H)；2.12(s，3H)；3.67(s，6H)；3.74(t，2H)；6.46(s，1H)；6.98(s，1H)；7.13-7.71(m，10H).
b)二苯基亞胺官能的水解將上面獲得的4.7g的油在100ml的甲醇中的溶液與35ml的2M鹽酸混合。將該反應混合物在室溫下放置18小時和此后溶劑在減壓下蒸發(fā)。油性殘余物在乙醚中凝結并過濾所得的沉淀且減壓下干燥得到白色結晶；m.p.＝166℃(HCl)；收率＝90％。
1H NMR0.82(m，2H)；1.05(m，4H)；1.3-1.7(m，7H)；2.23(s，3H)；3.75(s，3H)；3.78(s，3H)；3.86(t，2H)；7.14(s，2H)；7.2-7.5(m，2H).
制備例64，5-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(化合物VII)-步驟1疊氮化物的制備分次將2.8g的鈉加入到75ml的乙醇中。將這種溶液在-20℃下滴加混合10g的2，3-二甲基-4-甲氧基苯甲醛和15.5g的疊氮乙酸乙酯在30ml乙醇中的混合物。-15℃下4小時后，將該反應混合物傾入400ml的1M鹽酸中并過濾生成的沉淀。減壓下干燥18小時得到黃色結晶；m.p.＝80℃；收率＝65％。
1H NMR1.31(t，3H)；2.05(s，3H)；2.16(s，3H)；3.77(s，3H)；4.3(q，2H)；6.83(d，1H)；7.08(s，1H)；7.72(d，1H).
-步驟2疊氮化物的環(huán)化作用將步驟1中獲得的7.9g的所述化合物在60ml二甲苯中的溶液，滴加至加熱至140℃的100ml二甲苯中。當加料完畢后，將該反應混合物在140℃保持5分鐘并恢復至室溫。過濾所得的沉淀且干燥得到白色結晶；m.p.＝185℃；收率＝85％。
1H NMR1.3(t，3H)；2.1(s，3H)；2.35(s，3H)；3.76(s，3H)；4.27(q，2H)；6.69(s，1H)；7.08(s，1H)；11.5(s，1H).
制備例74，5-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(化合物VI)將100ml的甲醇和150ml的1，4-二噁烷的混合物與7g的4，5-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯混合且此后與28ml的2M氫氧化鈉溶液混合。將該反應混合物在室溫下放置48小時。減壓下蒸發(fā)溶劑后，殘余物溶于6N鹽酸并過濾生成的沉淀，減壓下干燥得到4，5-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸，其為白色結晶的形式；m.p.＝208℃；收率＝92％。
1H NMR2.1(s，3H)；2.35(s，3H)；3.76(s，1H)；6.69(s，1H)；7.03(s，1H)；11.38(s，1H)；12.5(m，1H).
制備例84，5-二甲基-6-甲氧基-1-(2-氰乙基)-1H-吲哚-2-甲酸芐酯(化合物V)步驟14，5-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸芐酯將20ml的二甲基甲酰胺依次與5.17g的4，5-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸和3.5ml的1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯混合。將該反應混合物在0℃下放置40分鐘且此后滴加引入3.9ml的芐基溴。反應在室溫下18小時后，將該反應混合物傾入300ml的水并過濾生成的沉淀，用水洗滌且此后在50℃減壓下干燥18小時得到黃色結晶；m.p.＝161℃；收率＝90％.
1H NMR2.1(s，3H)；2.35(s，3H)；3.76(s，3H)；5.32(s，2H)；6.70(s，1H)；7.14(s，1H)；7.3-7.55(m，5H)；11.57(s，1H).
步驟2將4.24g的4，5-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸芐酯在36ml的1，4-二噁烷中的溶液依次與0.22ml的40％芐基三甲基氫氧化銨水溶液和2.18ml的丙烯腈混合，將該反應混合物加熱回流4小時。減壓下蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于二氯甲烷和用水洗滌。傾析后，有機相用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)有機相后得到的殘余物用乙醚凝結并干燥得到米色固體；m.p.＝140℃；收率＝95％。
1H NMR2.1(s，3H)；2.35(s，3H)；2.93(t，2H)；3.87(s，3H)；4.80(t，2H)；5.31(s，2H)；7.05(s，1H)；7.29-7.50(m，6H).
制備例94，5-二甲基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基(oxopropyl))-1H-吲哚-2-甲酸(化合物IV.1)a)4，5-二甲基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸芐酯100ml的甲醇在0℃下用氯化氫氣體飽和。這種溶液在-20℃下與4g的4，5-二甲基-6-甲氧基-1-(2氰乙基)-1H-吲哚-2-甲酸芐酯在100ml的二氯甲烷中的溶液混合且在0℃放置18小時。減壓下蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于60ml的甲醇、60ml的二氯甲烷和10g的冰中并在20℃下放置3小時。蒸發(fā)溶劑且將殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌和用無水硫酸鈉干燥得到米色固體；m.p.＝198℃；收率＝92％.
b)將上面獲得的5.69g的化合物加入到3g的10％碳載鈀在500ml乙醇中的混懸液內。引入40ml的環(huán)己烯并將該反應混合物加熱回流4小時。在20℃下過濾且濃縮濾液得到米色固體；m.p.＝198℃；收率＝90％。
實施例13-[2-[[[1-(2-環(huán)己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]羰基]-6-甲氧基-4，5-二甲基-1H-吲哚-1-基]丙酸，鉀鹽a)3-[2-[[[1-(2-環(huán)己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]羰基]-6-甲氧基-4，5-二甲基-1H-吲哚-1-基]丙酸甲酯，化合物II.
將0.706g的4，5-二甲基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸(化合物IV)在5ml的二氯甲烷中的溶液在0℃下依次與1.08ml的吡啶和0.195ml的亞硫酰氯混合。在此溫度下1小時后，引入0.929g的1-(2-環(huán)己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺(化合物III)并將該反應混合物在20℃放置18小時。用二氯甲烷稀釋和用水洗滌后，有機相用無水硫酸鈉干燥且溶劑在減壓下蒸發(fā)。該殘余物通過在硅膠柱上層析純化，用二氯甲烷洗脫，得到1.1g的白色結晶；m.p.＝175℃；收率＝83％.
1H NMR0.8(m，2H)；1.1(m，4H)；1.4-1.7(m，7H)；2.12(s，3H)；2.23(s，3H)；2.37(s，3H)；3.55(s，3H)；3.74(s，6H)；3.84(s，3H)；3.9(t，2H)；4.73(t，2H)；6.89(s，1H)；6.91(s，1H)；7.06(s，1H)；7.52(s，1H)；11.54(s，1H).
b)將上面獲得的1.59g的化合物在5ml甲醇和10ml 1，4-二噁烷的混合物中的溶液與3ml的1M氫氧化鉀溶液混合且將該反應混合物在20℃下放置72小時。溶劑在減壓下蒸發(fā)和將殘余物溶于乙醚，過濾和干燥得到1.56g的米色結晶；m.p.＝236℃；收率＝97％。
1H NMR0.8(m，2H)；1.1(m，4H)；1.35-1.65(m，7H)；2.11(s，3H)；2.23(s，3H)；2.37(s，3H)；2.39(t，2H)；3.74(s，6H)；3.84(s，3H)；3.89(t，2H)；4.55(t，2H)；6.83(s，1H)；6.91(s，1H)；7.05(s，1H)；7.27(s，1H)；10.50(s，1H).
實施例23-[2-[[[1-(2-環(huán)己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]羰基]-6-甲氧基-4，5-二甲基-1H-吲哚-1-基]丙酸50℃下向29,08g氫氧化鉀在22,3ml水和710ml乙醇中的溶液內加入95,0g的實施例1，步驟A的酯。
攪拌30分鐘后，過濾該混合物且用38ml濃HCl在340ml水中酸化。過濾沉淀，用水洗滌(成為游離氯離子)并干燥得到90,1g的所述酸；m.p.＝222-228℃；收率96,6％。
實施例3將6.17g的式(I)的酸懸浮在10倍量的乙醇中并加入0.66g的乙醇胺。得到澄清溶液，令其結晶。過濾沉淀的鹽，用乙醇洗滌并干燥。6.2g的3-[2-[[[1-(2-環(huán)己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]羰基]-6-甲氧基-4，5-二甲基-1H-吲哚-1-基]丙酸乙醇胺鹽；m.p.＝199-200℃。
NMR0.79(m，2H)，1.06(m，4H)；1.4-1.7(m，7H)；2.14(s，3H)；2.25(s，3H)；2.39(s，3H)；2.46(t，2H，3JCH2.CH2＝7.5Hz)；2.79(t，2H，3JCH2.CH2＝5.2Hz)；3.55(t，2H，3JCH2，CH2＝5.2Hz)；3.77(s，3H)；3.78(s，3H)；3.83(s，3H)；3.92(t，2H，3JCH2.CH2＝7.5Hz)；4.67(t，2H，3JCH2，CH2＝6.9Hz)；6.90(s，1H)；6.94(s，1H)；7.08(s，1H)，7.48(s，1H).
IRKBr，(cm-1)3215，2928，2846，2651-2412，1680，1622，1561，1524，1485，1442，1406，1262，1216，1186，1144，1108，1039，863，795，746.
實施例4相由0.7g的二乙醇胺在15ml乙醇中組成的溶液內加入3.7g的酸(I)。將該混合物在室溫下放置，過濾所得的結晶，用乙醇洗滌。得到3.75g的3-[2-[[[1-(2-環(huán)己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]羰基]-6-甲氧基-4，5-二甲基-1H-吲哚-1-基]丙酸二乙醇胺鹽；m.p.＝171-172℃.
NMR0.78(m，2H)；1.03-1.07(m，4H)；1.4-1.7(m，7H)；2.13(s，3H)；2.23(s，3H)；2.38(s，3H)；2.46(t，2H，3JCH2，CH2＝7.5Hz)；2.83(t，4H，3JCH2，CH2＝5.5Hz)；3.56(t，4H，3JCH2，CH2＝5.5Hz)；3.74(s，3H)；3.76(s，3H)；3.84(s，3H)；3.91(t，2H，3JCH2，CH2＝7.5Hz)；4.63(t，2H，3JCH2，CH2＝7.5Hz)；6.90(s，1H)；6.93(s，1H)；7.07(s，1H)；7.41(s，1H).
IRKBr，(cm-1)3439，2920，1667，1620，1559，1527，1478，1278，1230，1146，1112，1042，862，802，756，720.
實施例5將6.2g的式(I)的酸懸浮在15ml的乙酸乙酯中，并且加入1.5g的1-氨基金剛烷。蒸發(fā)得到的澄清溶液。殘余物在己烷下固化得到該3-[2-[[[1-(2-環(huán)己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]羰基]-6-甲氧基-4，5-二甲基-1H-吲哚-1-基]丙酸金剛烷胺鹽；m.p.＝119℃.
NMR0.80(m，2H)；1.04-1.08(m，4H)；1.4-1.8(m，25H)；2.00(s，3H)；2.14(s，3H)；2.25(s，3H)；2.38(s，3H)；2.46(t，2H，3JCH2，CH2＝7.2Hz)；3.76(s，3H)；3.77(s，3H)；3.85(s，3H)；3.91(t，2H，3JCH2，CH2＝7.2Hz)；4.65(t，2H，3JCH2，CH2＝7.2Hz)；6.89(s，1H)；6.92(s，1H)；7.08(s，1H)；7.44(s，1H)；～10.8(b，1H).
IRKBr，(cm-1)3425，2921，2851，1677，1619，1560，1489，1391，1217，1144，1123，1042，863，801，757.
實施例6向3.07g的式(I)的酸在丙酮中的混懸液內加入0.45g的二乙胺在11ml丙酮中的溶液。濃縮該澄清溶液，加入乙醚，過濾所得的結晶，得到3.2g的3-[2-[[[1-(2-環(huán)己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]羰基]-6-甲氧基-4，5-二甲基-1H-吲哚-1-基]丙酸二乙胺鹽；m.p.＝143℃(分解)。
NMR0.79(m，2H)；1.03-1.2(m，10H)；1.4-1.7(m，7H)；2.15(s，3H)；2.52(s，3H)；2.39(s，3H)；2.49(m，2H)；2.75(q，4H)；3.76(s，3H)；3.78(s，3H)；3.85(s，3H)；3.92(t，2H，3JCH2，CH2＝7.1Hz)；4.67(t，2H，3JCH2，CH2＝7.1Hz)；6.91(s，1H)；6.93(s，1H)；7.09(s，1H)；7.48(s，1H)；～10.8(bs，1H).
IRKBr，(cm-1)3419，2924，2850，1675，1620，1555，1519，1487，1390，1217，1144，1112，1043，867，803，757.
實施例7將6.3g的式(I)的酸的甲酯溶解在50ml的96％乙醇中，該乙醇中含有2g的氫氧化鉀。將該溶液在45-50℃保持40分鐘。用木炭澄清化和過濾后，pH用含水鹽酸酸化至3。過濾所得的結晶，用水充分洗滌，得到5.9g的式(I)的酸。
通過HPLC純化98.9％；m.p.＝234℃。
實施例8將6.03g的式(I)的酸的甲酯溶解在60ml的96％乙醇中，該乙醇中含有1.2g的氫氧化鈉。將該溶液在50℃小攪拌1小時，用木炭澄清化，過濾，該熱的溶液調至酸性，令其令其，得到6.03g的式(I)的酸，通過HPLC純化99％.m.p.＝213℃(收縮)-231℃(熔化)。
實施例9利用下面所述的研究方法，鑒定出式(I)的化合物的下列固體形式多晶形物多晶型物(IA)多晶型物(IB)多晶型物(IC)多晶型物(IDb)多晶型物(IE)多晶型物(IF)溶劑化物溶劑化物(假多晶形物)(IG)，其是多晶型物(IE)與CHCl3的溶劑化物。
混合物形式多晶型物(ID)，其非常可能是多晶型物(IDb)與另一種還沒有得到純凈狀態(tài)的多晶型物的混合物。
研究的方法
研究的方法(續(xù))
表2IR光譜特征多晶型物(1A) 多晶型物(1B) 多晶型物(1C) 多晶型物(1D)波數 相對強度波數 相對強度波數 相對強度波數 相對強度(cm-1) (I/Io) (cm-1) (I/Io) (cm-1) (I/Io) (cm-1) (I/Io)3281.30.221 3309.7 0.279 3337.8 0.186 3299.1 0.2323118.80.032 3121.6 0.030 2926.0 0.540 3116.5 0.0242925.10.605 2921.0 0.760 2851.8 0.108 2920.9 0.6472847.70.121 2848.7 0.223 2516.5 0.082 2849.0 0.1642523.80.084 2524.1 0.126 1935.6 0.132 2525.3 0.0821905.60.056 1897.4 0.054 1681.9 0.612 1921.6 0.0611684.90.577 1683.7 0.611 1620.8 0.297 1683.4 0.6711619.40.288 1620.1 0.378 1560.0 0.126 1618.5 0.3431559.00.127 1564.6 0.170 1522.2 0.472 1559.6 0.2001520.30.123 1545.5 0.037 1493.6 0.052 1522.9 0.6091490.10.425 1525.9 0.513 1406.6 0.036 1493.5 0.1601386.50.060 1490.3 0.217 1391.4 0.067 1476.1 0.0581336.00.133 1453.2 0.042 1375.8 0.102 1390.8 0.0591308.10.070 1375.1 0.216 1363.1 0.079 1371.5 0.1781282.70.072 1329.4 0.044 1335.7 0.152 1305.0 0.0701215.90.838 1287.8 0.258 1303.5 0.154 1286.9 0.2201143.40.266 1217.3 0.960 1286.2 0.112 1218.2 0.8921111.20.260 1145.2 0.449 1218.5 0.855 1142.4 0.3691033.60.480 1113.8 0.420 1143.8 0.220 1109.6 0.340934.3 0.117 1038.3 0.658 1113.8 0.221 1036.9 0.539908.0 0.046 963.90.043 1036.4 0.448 1004.8 0.037869.4 0.299 942.30.093 963.70.043 964.60.053801.4 0.347 930.00.055 929.70.226 938.20.059
表2(續(xù))754.60.369904.80.079899.60.045904.90.076720.60.156863.70.456862.80.380866.70.374676.50.071838.20.059832.00.026813.50.107637.10.152813.90.089807.40.201797.30.380588.40.071805.30.133794.80.429755.80.363521.70.078793.50.416753.80.460729.60.165499.20.047756.30.475726.70.281687.70.057456.50.236725.90.281688.80.078632.20.143708.60.045672.30.166588.20.115675.00.079641.30.216520.00.156632.80.217602.30.036494.40.046590.50.106589.00.123453.80.294520.90.146523.90.196497.50.039500.80.145480.40.033454.10.431453.10.355
表2IR光譜特征溶劑化物多晶型物(1Db) 多晶型物(IE)多晶型物(1F) (假多晶型物) (1G)波數 相對強度 波數 相對強度 波數 相對強度 波數 相對強度(cm-1) (I/Io)(cm-1) (I/Io)(cm-1) (I/Io) (cm-1) (I/Io)3296.9 0.270 3276.5 0.150 3316.4 0.218 3282.7 0.2163116.5 0.034 3133.5 0.038 3116.5 0.036 3125.9 0.0482995.0 0.056 2923.0 0.592 2921.6 0.588 2923.2 0.7742920.6 0.695 2849.0 0.115 2850.7 0.135 2849.0 0.1712851.4 0.178 2593.6 0.051 2484.4 0.126 2596.5 0.0772524.2 0.129 1889.8 0.048 1924.6 0.113 1891.4 0.0311922.0 0.096 1678.8 0.394 1683.8 0.512 1678.1 0.4311683.7 0.593 1619.1 0.255 1619.9 0.267 1619.4 0.3071618.0 0.369 1568.5 0.072 1560.1 0.155 1569.6 0.2001561.8 0.223 1523.7 0.149 1522.6 0.417 1523.8 0.2051524.4 0.523 1479.6 0.402 1493.8 0.090 1480.7 0.4191494.1 0.124 1387.8 0.121 1392.2 0.118 1390.7 0.1321476.3 0.053 1336.2 0.057 1371.7 0.089 1374.5 0.0441451.7 0.064 1283.4 0.127 1331.9 0.055 1283.1 0.1361391.6 0.084 1216.5 0.855 1304.5 0.149 1216.4 0.8861369.4 0.191 1145.4 0.245 1286.5 0.060 1146.8 0.2811305.0 0.250 1110.7 0.245 1217.2 0.860 1110.9 0.3081287.6 0.087 1040.7 0.445 1142.3 0.275 1040.9 0.4851260.4 0.039 964.20.043 1111.5 0.250 1005.6 0.0291227.9 0.912 935.50.110 1034.5 0.479 964.70.0441141.9 0.409 898.80.021 1006.5 0.035 936.70.1031109.6 0.364 870.00.242 964.50.044 870.30.233
表2(續(xù))1037.20.521 833.4 0.066939.0 0.082801.1 0.309964.4 0.057 799.8 0.384905.0 0.114756.7 0.428939.7 0.093 757.0 0.431870.0 0.345731.0 0.091904.6 0.116 731.5 0.065815.1 0.145665.4 0.082866.9 0.433 720.8 0.185794.6 0.393640.0 0.139813.5 0.113 667.8 0.101755.9 0.316588.9 0.069797.8 0.498 640.8 0.201721.2 0.219520.5 0.135756.5 0.394 590.3 0.061692.2 0.061496.3 0.077728.9 0.214 521.6 0.104636.1 0.162473.1 0.048689.8 0.071 496.8 0.207589.5 0.196633.6 0.269 471.8 0.046543.7 0.051588.3 0.133517.8 0.226538.0 0.022493.8 0.073520.2 0.201452.2 0.396494.9 0.052478.7 0.046452.2 0.392
表3X射線粉末衍射數據多晶型物(IA) 多晶型物(IB)多晶型物(IC) 多晶型物(ID) 多晶型物(IDb)多晶型物(IE)2Θ(°) I/Io*2Θ(°) I/Io2Θ(°) I/Io2Θ(°) I/Io2Θ(°) I/Io2Θ(°) I/Io4.0 58 4.725 63 8.2 92 4.4 2 5.2 8 3.7 14.2 60 6.8715 9.1 29 5.1 7 7.2 32 5.2 354.4 21 9.035 28 9.6 100 7.0 21 8.2 7 5.5 1008.4 12 9.435 22 10.3 56 8.8 45 8.8 48 7.8 19.7 810.13 32 10.4 59 9.4 16 9.6 14 8.6 210.317 10.66 100 10.9 47 9.7 23 10.7 95 9.2 210.725 11.31 9 11.1 20 10.0 26 10.9 41 10.0411.416 11.71 17 12.0 9 10.6 45 11.4 12 10.4811.824 11.835 12 12.5 9 11.9 21 12.5 14 11.0212.210 12.525 21 14.3 20 12.0 23 13.2 18 12.1313.1913.02 28 14.4 17 12.4 13 13.6 21 14.1414.0813.55 15 16.1 21 13.2 14 14.1 40 14.9414.969 14.61 28 16.2 18 13.7 44 14.4 31 15.6616.121 14.92 15 17.1 31 13.9 42 14.8 20 16.6517.123 15.445 30 18.7 15 14.1 28 15.6 31 17.5517.645 16.63 14 19.1 14 15.4 36 15.7 31 17.9418.228 16.97 23 20.5 13 15.8 28 16.0 21 18.5421.3100 17.335 29 21.0 45 16.2 33 16.7 31 19.5422.259 17.895 8 21.9 43 16.5 45 17.2 27 20.8522.916 18.56 14 23.1 5 17.0 41 17.8 35 22.2724.321 19.234 23.4 5 17.1 36 18.5 29 22.7725.617 20.07 38 24.3 43 17.9 30 18.8 35 23.8326.911 20.57 18 24.8 42 18.3 39 19.3 14 24.3329.2221.45 37 25.8 5 19.9 52 19.7 20 26.2322.13 14 26.2 3 20.4 27 20.0 28 26.63
表3(續(xù))22.505 11 27.2 4 21.3 10020.339 27.1224.04 69 27.6 4 22.6 14 20.826 27.9224.835 24 28.7 7 23.0 9 21.610025.22 13 29.7 5 24.5 38 22.01526.39 1325.5 28 22.51227.385 1325.6 25 22.91228.165 1 26.7 12 23.61428.4 9 24.62425.06425.61726.12826.52427.1729.012*I/Io相對強度，Io最強信號表4固相NMR數據化學位移(ppm)多晶型物(IA) 多晶型物(IB) 多晶型物(IC) 多晶型物(ID) 多晶型物(IDb)175.0 175.4 176.6 176.1 174.8156.3 155.6 157.0 157.5 156.8151.4 151.7 153.8 150.0 153.4148.6 149.4 150.9 138.7 151.9135.9 135.9 149.3 137.4 150.2129.6 129.4 136.9 131.7 148.4124.4 125.0 135.5 130.0 137.8119.4 119.3 127.7 123.3 131.4111.7 112.1 126.5 121.2 129.3103.3 103.3 1215 120.1 125.286.1 85.9 119.1 118.3 120.455.6 56.6 112.8 112.9 119.051.5 52.5 111.0 111.4 117.136.2 36.5 104.1 106.3 112.232.5 32.5 87.9 104.0 110.225.3 26.0 56.1 87.1 105.814.3 16.8 53.4 57.0 102.69.1 13.9 44.0 53.2 85.611.5 40.4 52.0 55.37.9 40.4 46.7 52.936.0 40.8 50.332.4 36.1 45.325.6 31.9 40.114.8 25.7 36.011.4 17.4 31.5表4(續(xù))16.0 24.713.6 15.111.1 13.811.710.69.3
表5熱分析特征
權利要求
1.下式的化合物 其溶劑化物，水合物，多晶形物和藥學可接受鹽。
2.按照權利要求1所述的化合物，是鉀鹽形式。
3.式(I)的3-氨基三唑衍生物的鹽及其多晶型和溶劑化物(假多晶型)形式的鹽，所述的鹽用式(A)的乙醇胺HO-(CH2)2-NH2，或式(B)的二乙醇胺HO-(CH2)2-NH-(CH2)2-OH，或式(C)的二乙胺(CH3CH2)2NH，或式(D)的金剛烷胺 生成。
4. 3-[2-[[[1-(2-環(huán)己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]羰基]-6-甲氧基-4，5-二甲基-1H-吲哚-1-基]丙酸乙醇胺鹽。
5.制備權利要求1-4任一項的化合物的方法，其特征在于水解下式的化合物 如果需要，將由此獲得的式(I)的酸轉化為其溶劑化物、水合物、多晶形物或藥學可接受鹽。
6.權利要求5所述的制備式(I)的酸和其多晶型和溶劑化物(假多晶型)形式與乙醇胺、二乙醇胺、乙胺，或與金剛烷胺得到的鹽的方法，其包括使式(I)的酸或其多晶型或溶劑化物(假多晶型)形式與式(A)的乙醇胺，或式(B)的二乙醇胺，或式(C)的二乙胺，或式(D)的金剛烷胺反應。
7.權利要求6所述的方法，其包括過量使用式(A)、(B)、(C)或(D)的化合物，優(yōu)選以1.0-1.2的摩爾過量。
8.權利要求6和7所述的方法，其包括該反應在極性溶劑中進行，優(yōu)選在乙醇、丙酮或乙酸乙酯中。
9.藥物，其特征在于它含有權利要求1-4任一項所述的化合物。
10.藥物組合物，其含有權利要求1-4任一項所述的化合物作為活性成分。
11.權利要求10所述的藥物組合物，其特征在于它含有3-[2-[[[1-(2-環(huán)己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]羰基]-6-甲氧基-4，5-二甲基-1H-吲哚-1-基]丙酸鉀鹽作為活性成分。
12.按照權利要求10所述的藥物組合物，其特征在于它含有3-[2-[[[1-(2-環(huán)己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]羰基]-6-甲氧基-4，5-二甲基-1H-吲哚-1-基]丙酸乙醇胺鹽作為活性成分。
13.權利要求1-4任一項所述的化合物在制備用于對抗其治療需要刺激縮膽囊素CCK1受體的疾病的藥物中的用途。
14.權利要求1-4任一項所述的化合物在制備用于治療肥胖的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥學可接受鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物。這些化合物是有力和選擇性CCK
文檔編號C07D249/14GK1471525SQ01818123
公開日2004年1月28日 申請日期2001年10月25日 優(yōu)先權日2000年10月26日
發(fā)明者E·比尼翁, E·奇科什, D·弗雷赫爾, C·貢茨, G·埃哈, M·莫爾維, B·波丹伊, E·瓦爾科尼施洛維奇斯科, E 比尼翁, ひ, 剖, 綴斬, 頗崾┞邐 嫠箍 申請人:圣諾菲-合成實驗室公司