專利名稱：4α-芳基表兒茶素的合成的制作方法
相關申請的交叉參考本申請要求2000年9月5日提交的美國專利系列號09/655,360的優(yōu)先權益。
原花色素是二聚或低聚黃烷類，在其芳環(huán)上有一個或幾個羥基，并且通常在3位上還有一另外的羥基。發(fā)現(xiàn)天然存在有A和B環(huán)的十一種不同的羥基化形式。代表性的原花色素包括
在原花色素的多酚單體單元上取代基的立體化學可按其相應的立體化學術語“α/β”或“順/反”來描述。術語“α”是指取代基定向在黃烷環(huán)平面下方，而“β”是指取代基定向在所述環(huán)平面上方。術語“順”是指兩個取代基定向在所述環(huán)的相同面上，而“反”是指兩個取代基在環(huán)的相反面上取向。
從天然原料分離出純原花色素隨著低聚度的增加而變得困難?？赏ㄟ^硫解降解鑒別基礎單體單元，但是闡明黃烷間的鍵的位置和立體化學的任務并不容易。這兩種因素導致幾乎沒有確定的現(xiàn)有技術中所述的四聚體以上的低聚物。原花色素和其母體單體在自然中也以各種衍生物的形式出現(xiàn)，例如與羥基化的芳族羧酸如棓酸或六羥基聯(lián)苯甲酸形成的苷或酯。
在原花色素中兩個亞類，即矢車菊苷配質(5，7，3’，4’-羥基化)和prodelphinidins(5，7，3’，4’，5’-羥基化)在人的食品如可可中廣泛存在?？煽稍ㄉ刂饕杀韮翰杷?兒茶素的C-3表異構物)結構單元組成。已鑒別出上至十聚物的低聚物。從五聚物開始，這些低聚物對各種癌細胞系展現(xiàn)出抑制活性。(Romanczk，L.J.Jr；Hammerstone，J.F.，Jr；Buck，M.M.U.S.Patent 5,554,645，1996年9月10日)。黃烷-3-醇由(2S)-苯丙氨酸，經黃烷-3，4-二醇生物合成。后一種中間體易于在C-4位形成高度穩(wěn)定的碳鎓離子(或醌的甲基化物)，其進攻黃烷-3-醇的A環(huán)(基本上為Friedel-Crafts烷基化過程)形成黃烷間(interflavan)鍵。該過程可重復一次或幾次，產生與二聚物一起被稱為非水解鞣酸、縮合鞣酸或原花色素的鏈型低聚物。正如本領域技術人員所知，隨著這些化合物因在單體單元不同的羥基化類型和C-3立體化學性質和黃烷間鍵的不同區(qū)域和立體化學性質以及其它結構改變導致鏈長的增加，這些化合物的結構復雜性急劇增加。此外，由于在單體單元的6-位和8-位兩處的烷基化可能產生鏈的支化。
為了明確證實由可可純化得到的化合物的結構，必須將表兒茶素二聚物和合成制備的一定結構的低聚物進行比較。合成的單體、二聚物和低聚物可用于在各種體外和最終體內的抗癌活性模式中建立結構與活性的關系。
由矢車菊苷配質帶來的合成方面的挑戰(zhàn)與控制黃烷間區(qū)域-和立體化學的困難，以及控制未保護的化合物對酸、堿和氧化劑的敏感性的困難有關。在黃烷-3-醇含4-取代的親電子黃烷間的縮合通常在中度酸性介質中在沒有使用酚保護基下進行，但近來對于用作4-取代基的芐硫基使用AgBF4。雖然使用了過量的親核結構單元，但是其產物為區(qū)域-并有時是立體異構體的混合物以及較高級的低聚物。由于不能適用快速的分析設備如HPLC柱或Sephadex LH-20的薄層層析板，它們通常通過在Sephadex LH-20上的凝膠色譜來分離，這是一種需要長時間來對每一次具體分離任務進行分析研究的方法。此外，光學純的未受保護4-取代兒茶素和表兒茶素不易獲得，其通過昂貴的天然產物(+)黃杉素(4-酮)的還原制得或通過其商品源難以驗證或不存在的天然原花色素低聚成分原位降解或硫解制得。
因此現(xiàn)有技術合成中使用受保護的低聚矢車菊苷配質作為結構單元并不奇怪。作為另一誘因，酚羥基而非醇羥基的保護將容許如在使用乙?；Ｗo基團的兒茶素的情況下所做的那樣進行如3-酯和-苷的衍生物的區(qū)域選擇性精制。已報導了一種令人感興趣的方法，其將3-O-芐基-5，7，3′，4′-四-O-甲基兒茶素的8-溴化衍生物進行鹵素-鋰交換并與O-甲基化4-酮反應，而確保完全區(qū)域控制(regiocontrol)。但是，不能去除甲基O-保護基團獲得游離二聚物。其它公開的文獻使用了上述的親電子取代方法，包括在一個或兩個反應物上均含有酚保護基。
我們自己先前對一定表兒茶素低聚物合成的工作使用了TiCl4-介導的5，7，3′，4′-四-O-芐基-(-)-表兒茶素與5，7，3′，4′-四-O-芐基-4-(2-羥基乙氧基)表兒茶素的烷基化。除了較高級的低聚物外，其收率隨分子量增加而急劇降低，獲得了具有黃烷間鍵β-立體化學性質的單一的二聚產物(一種矢車菊苷配質B2衍生物)。
直到最近，通過任何二聚原花色素結構的獨立構象來描述這些化合物中黃烷間鍵區(qū)域-和立體化學的分析方法才成為可能。X-射線結晶學由于原花色素和其衍生物較差的結晶性而無法得以應用。以1HHMR偶合常數(shù)和圓二色性為基礎的立體化學描述忽視了C環(huán)在構象上具有柔順性的基本事實。從保守觀點來看，無論對柔性分子的具體構象的假設是如何得到(直覺或計算)，這些假設都不能認為是闡明結構的嚴謹方法。
在從天然源分離眾多原花色素后出現(xiàn)的合成方法的進展現(xiàn)已能使人們獲得先前猜測的矢車菊苷配質B2中的4β立體化學的確定證明。將通過常規(guī)方法由矢車菊苷配質B2衍生的一種不同受保護的表兒茶素二聚物進行一系列脫官能團步驟并最終降解成(R)-(-)2，4-二苯基丁酸，并以其二苯甲酯的形式分離出。該降解產物的唯一剩下的不對稱中心直接源于矢車菊苷配質B2中的“頂部”表兒茶素部分的C-4，并且由降解產物的旋光信號，通過X-射線結晶學建立的絕對構型揭示了C-4處的絕對構型。
本領域技術人員知道具有相反立體異構體的經確認的樣品的重要性，現(xiàn)在默認采用表兒茶素-4α，8-表兒茶素作為對比。同時假設原花色素的C-環(huán)取代基為2，3-順式和3，4-順式關系的文獻報道很少，表兒茶素-4α，8-表兒茶素一直未能從天然源分離。事實上迄今未有含4α-連接單元的矢車菊苷配質的立體選擇性合成的報道。
在形成4β，8-二聚物的過程中，一種似乎合理的假設是2-芳基和3-氧參與將黃烷親核體朝向假定的碳正離子中間體的β-面接近。所以，只通過改變反應條件或將保護基團與一個或兩個3-羥基反應來獲得4α-立體異構體根本不可能。所以，需要有一種制備在4α位取代的表兒茶素的新合成方法。本發(fā)明致力于滿足這種需要。
本發(fā)明簡述本發(fā)明方法可制備優(yōu)選為芳族基團在4α位取代的未受保護的表兒茶素衍生物。在一種優(yōu)選的實施方案中，制備了二聚物表兒茶素4α，8-表兒茶素。本發(fā)明的一個優(yōu)點是形成非極性中間體，在每一步中這種中間體均比極性、更敏感的最終中間體更易分離。
本發(fā)明方法的一個關鍵步驟是轉換，其中已具有芳族單元的C-4-碳正離子受氫負離子親核體從其β-面進攻，這樣迫使4-芳基占據α-面。碳正離子可從叔醇方便地產生，這種叔醇本身易于從芳基有機金屬試劑和受保護的4-酮-表兒茶素獲得。
本發(fā)明涉及制備4α-芳基取代的表兒茶素的方法。所述方法包括下面步驟(A)通過用保護基保護5，7，3’，4’-四-O-芐基表兒茶素的C-3羥基形成適當保護的表兒茶素，該化合物具有下式 式中Bn為芐基，R為羥基保護基團。
(B)氧化受保護的表兒茶素的4-位產生具有下式的受保護黃烷-4-酮 (C)將黃烷-4-酮與親核芳基有機金屬試劑接觸形成下式的化合物 (D)將C-4位立體選擇性去氧而形成下式的化合物和 (E)任選將C-3羥基去保護，并然后進一步將C-3羥基用適合的?；瘎；S后去除芐基；或(A)選將C-3羥基去保護，并去除芐基而產生下式的游離4α-芳基-表兒茶素 還提供了一種通過在去除芐基后?；踊鶃碇苽?α-芳基表兒茶素的其他衍生物的方法。
一方面，本發(fā)明涉及一種制備表兒茶素-表兒茶素二聚物或表兒茶素-兒茶素二聚物的方法，其中所述親核芳基有機金屬試劑源于受保護的8-溴表兒茶素或受保護的8-溴兒茶素或其衍生物。提議的實施方案此中所用的術語“表兒茶素(兒茶素的差向異構體)”是指下式的化合物 5，7，3’，4’-四-O-芐基表兒茶素是指各個酚羥基的質子被芐基取代的表兒茶素。有機合成領域的技術人員知道有許多制備四-O-芐基表兒茶素的方法。Tüchmantel等人在J.Am.Chem.Soc.1999，121，12073-12081中描述了一種獲得這種化合物的特別有用的方法。
此中所用的術語“芳基”是指芳族烴化合物或雜環(huán)。所述芳基可以是苯基或取代苯基，其中取代基選自鹵基、芳基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷基和C3-C8環(huán)烷氧基，條件是它們適合親核有機金屬試劑的形成。所述芳基可嵌入到其他芳環(huán)或飽和烴環(huán)或雜環(huán)的環(huán)體系中。
在本發(fā)明方法的一個重要改進之處是將5，7，3’，4’-四-O-芐基表兒茶素的C-3位的羥基進行保護。在一種實施方案中，所述保護涉及用芐基鹵如芐基溴烷基化來獲得全保護表兒茶素。一般來說，所述反應在堿，優(yōu)選強堿如堿金屬氫化物、二烷基酰胺、雙(三烷基甲硅烷基)酰胺或氫氧化物，更優(yōu)選堿金屬氫化物如氫化鈉的存在下進行。所述反應一般在極性有機溶劑中進行。本領域技術人員能選擇與具體堿配伍的溶劑。優(yōu)選的溶劑可為乙睛、四氫呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺、亞砜如二甲基亞砜或N-甲基吡咯烷酮。更優(yōu)選的溶劑有酰胺如N，N-二甲基甲酰胺。典型的反應溫度在約0℃和溶劑的回流溫度之間，優(yōu)選在15℃到約40℃之間，更優(yōu)選約23℃。加入所有試劑后，通常將反應物攪拌15分鐘到24小時，優(yōu)選攪拌30分鐘到1小時。
在另一實施方案中，用于保護5，7，3’，4’-四-O-芐基表兒茶素的C-3位的羥基的保護基團與芐基鄰位。通常所述反應涉及C-3羥基的O-甲硅烷化而獲得甲硅烷醚。甲硅烷化試劑可以是氯化甲硅烷。當硅上的烷基取代基為叔丁基二甲基時，甲硅烷化試劑為氯化叔丁基二甲基甲硅烷，并且所述反應在弱堿如咪唑或三乙胺與4-(二甲氨基)吡啶的存在下進行。所述反應在惰性極性有機溶劑中進行，所述溶劑優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或四氫呋喃。通常所述O-硅烷化反應在0到約40℃的溫度、優(yōu)選約15-30℃并更優(yōu)選約23℃下進行約1-24小時，優(yōu)選約6-12小時，更優(yōu)選約12小時。本領域技術人員會明白甲硅烷化羥基的其它方法也是適合的。所述甲硅烷劑可以是甲硅烷基三氟甲烷磺酸鹽，在這種情況下優(yōu)選的堿是吡啶或2，6-二甲基吡啶，并且溶劑為二氯甲烷或氯仿。
本領域技術人員會知道5，7，3’，4’-四-O-芐基-8-溴表兒茶素或5，7，3’，4’-四-O-芐基-8-溴兒茶素的C-3羥基可以類似方式進行保護。
本發(fā)明方法中另一重要步驟是受保護表兒茶素的氧化。所述氧化可使用任何適合的氧化劑進行。一般來說，所述氧化分兩步進行。第一步包括將C-4亞甲基轉變成仲醇而提供受保護的4-羥基表兒茶素，假定其具有4β立體化學結構。所述反應通常通過將受保護的表兒茶素與氧化劑接觸，所述氧化劑優(yōu)選為用于氧化O-烷基化兒茶素和表兒茶素的試劑，如四乙酸鉛或2，3-二氯-5，6-二氰基-對苯醌(DDQ)。更優(yōu)選使用貧電子醌型氧化劑，如DDQ或其變體。所述反應在有機溶劑中進行，所述溶劑優(yōu)選為二烷基醚(其中烷基具有1到4個碳原子)、環(huán)醚(如四氫呋喃)或氯化溶劑(如二氯甲烷或氯仿)。當DDQ為所述氧化劑時，溶劑中存在水。所述反應一般在0℃到溶劑回流溫度間、優(yōu)選在約15-30℃、更優(yōu)選在約23℃的溫度下進行約1到24小時、優(yōu)選約6到12小時、更優(yōu)選約12小時。
第二步是進一步氧化，包括將受保護的4-羥基表兒茶素轉變成受保護的黃烷-4-酮。所述反應在氧化劑的存在下(所述氧化劑優(yōu)選為通過化合N-甲基嗎啉-N-氧化物和四丙基過釕酸銨形成的氧化劑)，以及在非活性干燥劑(優(yōu)選分子篩)的存在下進行。這種氧化技術由Ley等人描述于J.Chem.Soc.Chem.Commun.1987，1625。一般來說這種反應在有機溶劑(優(yōu)選氯化烷烴如二氯甲烷)中，在0℃到溶劑回流的溫度下(優(yōu)選15-30℃，更優(yōu)選在23℃)進行1到24小時(優(yōu)選6-12小時，更優(yōu)選12小時)。
本發(fā)明方法中的另一改進之處包括使受保護的黃烷-4-酮與親核芳基有機金屬試劑反應以制備受保護的4-芳基-4-羥基表兒茶素。通常所述反應通過在無水醚溶劑(優(yōu)選四氫呋喃)中，在惰性氣氛下，在約-100℃到0℃的溫度下原位化合芳基鹵(優(yōu)選芳基溴)與烷基鋰(優(yōu)選叔丁基鋰)約1-24小時來首先形成親核芳基有機金屬試劑，并然后也在無水醚溶劑(優(yōu)選四氫呋喃)中，在惰性氣氛下，在約-100℃到0℃的溫度下讓形成的親核芳基有機金屬試劑與受保護的黃烷-4-酮接觸約1-24小時來進行。本領域技術人員會知道本發(fā)明也可使用其它有機金屬試劑，如格氏試劑。
本領域技術人員也會知道除非芳基鹵外，可從其它材料制成某些親核芳基有機金屬試劑。具體而言親核芳基有機金屬試劑可通過本領域已知的方法如ortho metallation和金屬轉移作用來制備。
本發(fā)明的一個具體實施方案提供了2，4，6-三甲氧基苯基鋰與受保護的黃烷-4-酮的反應。本發(fā)明的另一具體實施方案考慮用叔丁基鋰處理受保護的8-溴表兒茶素或受保護的8-溴兒茶素而形成本發(fā)明的親核有機金屬試劑。一種典型的受保護8-表兒茶素是5，7，3’，4’-四-O-芐基-8-溴-3-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)表兒茶素，其在無水醚溶劑(優(yōu)選四氫呋喃)中，在惰性氣氛及在約-100℃到0℃的溫度下用烷基鋰(優(yōu)選叔丁基鋰)處理約1-24小時，并然后將得到的芳基鋰與受保護的黃烷-4-酮也在無水醚溶劑(優(yōu)選四氫呋喃)中，在惰性氣氛及在約-100℃到0℃的溫度下接觸約1-24小時。
本發(fā)明方法提供了在受保護的4-芳基-4-羥基表兒茶素的C-4位脫氧而得到單一的立體異構體形式的4α-芳基表兒茶素。所述脫氧在還原劑的存在下進行，所述還原劑優(yōu)選通過將三烷基硅烷(各烷基含1到4個碳原子)與有機酸在惰性有機溶劑(優(yōu)選氯化烷烴如二氯甲烷)在0℃到試劑回流溫度下化合約5分鐘到約24小時形成。更優(yōu)選所述反應在通過將三烷基錫氫化物(各烷基部分包含1到6個碳原子)與全氟羧酸在惰性溶劑(優(yōu)選氯化烷烴如二氯甲烷)，在0℃到回流溫度下化合約5分鐘到約24小時形成。
本發(fā)明還提供了將受保護的4-芳基-5，7，3’，4’-四-O-芐基表兒茶素的C-3羥基去保護，或者當4-芳基取代基本身是兒茶素或表兒茶素時，將兩個C-3羥基去保護。在C-3羥基由甲硅烷基保護的實施方案中，去保護反應用氟化物(一般用含水氫氟酸)在乙睛中進行。本領域技術人員會知道C-3羥基可在去保護后進一步進行衍生化。通常所述衍生化可包括用?；瘎┤缁钚运峄蝓Ｂ弱；疌-3羥基。一種優(yōu)選的?；瘎┦峭ㄟ^將三-O-芐基棓酸活化成酰氯形成的?；瘎?。本領域技術人員會知道可以各種方式活化酸成適合的?；瘎?br> 本發(fā)明方法的另一重要步驟包括去除芐基。芐基可通過氫解從受保護的芳族羥基(即酚基)和受保護的脂族羥基去除。氫解反應通常在標準溫度和壓力或者優(yōu)選在約1-5巴的高壓、更優(yōu)選在約3.5-5巴的高壓下，于適合的有機溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其混合物中，在氫氣氣氛中進行。通常使用金屬催化劑來促進芐基的去除。優(yōu)選的催化劑有吸附在固體載體上的Pd，Pt，或Ni，更優(yōu)選的催化劑是吸附在碳上的氫氧化鈀。但是本領域技術人員會認識到可使用各種其他催化劑來促進芐基的去除。在一種實施方案中，芐基的去除產生了可分離和純化的游離4-芳基表兒茶素?；蛘?，粗氫解產物可通過與乙酸酐和堿反應直接轉變成其乙酸鹽衍生物。在4-芳基取代基為表兒茶素的一種更優(yōu)選的實施方案中，氫解產生了游離的表兒茶素-4α，8-表兒茶素，并且乙?；a生十乙酸鹽衍生物。因為1HNMR譜上這些乙酸鹽衍生物與其C-4差向異構體不同，并且因為其黃烷間的4，8-位鍵合是原料結構的必然結果，因此通過該方法產生的游離表兒茶素二聚物可明確證實為迄今未知的表兒茶素-4α，8-表兒茶素。
在另一實施方案中，在將C-3羥基?；纬稍贑-3處衍生的游離4-芳基表兒茶素后去除芐基。
本發(fā)明也提供了去除作為?；瘎┙M分導入的芐基。在一種其中至少一個C-3羥基通過三-O-芐基棓酸的活性衍生物酰化的優(yōu)選的實施方案中，可與從表兒茶素或兒茶素核去除芐基一起的單個步驟中去除棓酸鹽羥基上的芐基。
通過下面的非限定性實施例對本發(fā)明作進一步說明。D+6.6°，[α]546+7.2°(c10gL-1，乙酸乙酯)；1HNMR(CDCl3)δ 7.50-7.28(m，20H)，7.20-7.11(m，4H)，7.04-6.92(m，4H)，6.30(窄m，2H)，5.20(s，2H)，5.09(窄ABq，2H)，5.06(s，2H)，5.03(a，1H)，5.01(s，2H)，4.95(窄m，1H)，4.39，4.25(ABq，2H，J＝12Hz)，3.70(窄m，1H)，2.41(d，1H，J＝2Hz)；13CNMR(CDCl3)δ 160.32，159.00，156.09，148.88，148.39，137.61，137.38，137.26，136.64，136.48，131.58，128.70，128.59，128.43，128.38，128.14，128.06，127.78，127.63，127.68，127.54，127.49，127.35，127.31，127.28，119.88，114.82，113.61，104.77，94.79，94.06，77.07，74.83，72.49，71.34， 70.98，70.20，70.10，61.10；ER(膜)1616，1592，1152，1120，736，696cm-1.對C50H44O7的計算值C，79.34；H，5.86.實測值C，79.91；H，5.60.實施例3(2R，3S)-3，5，7，3’，4’-五(芐氧基)黃烷-4-酮的制備在室溫下，向1.00g(1.32mmol)3，5，7，3’，4’-五-O-芐基-4-羥基表兒茶素在8mL無水二氯甲烷的溶液加入300mg 4埃分子篩、180mg(1.54mmol)N-甲基嗎啉-N-氧化物和58mg(165微摩爾)四丙基過釕酸銨。將反應混合物攪拌過夜并蒸發(fā)，將殘渣通過柱層析純化(乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷1∶1∶10)得到0.66g(66％)白色泡沫形式的酮αD-47.9°，α546-58.5°(c10gL-1，乙酸乙酯)；1HNMR(CDCl3)δ 7.67-7.38(m，20H)，7.27(s，1H)，7.24-7.22(m，3H)，7.12-7.10(m，2H)，7.02(m，2H)，6.33(d，1H，J＝2.1Hz)，6.29(d，1H，J＝2.1Hz)，5.34(d，1H，J＝1.2Hz)，5.26(d，2H)，5.24(s，2H)，5.14(s，2H)，5.09(s，2H)，4.78(d，1H，J＝12.0Hz)，4.50(d，1H，J＝12.0Hz)，3.85(d，1H，J＝1.8Hz)；13CNMR(CDCl3)δ187.59，165.12，164.53，161.71，149.06，148.96，137.37，137.32，137.30，136.56，135.89，129.25，128.85，128.71，128.63，128.57，128.49，128.219，128.154，127.94，127.91，127.78，127.72，127.50，127.37，126.30，120.29，114.64，114.08，104.70，95.47，94.76，80.96，79.26，72.30，71.34，71.22，70.44；IR(膜)3031，2870，1673，1606，1572，1512，1454，1269，1165，1120，1025，736，696 cm-1.對C50H42O7的計算值C，79.56；H，5.61實測值C，79.99；H，5.31.實施例43，5，7，3’，4’-五-O-芐基-4-羥基-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)表兒茶素的制備在-78℃下，向32mg(130μmol)1-溴-2，4，6-三甲氧基苯在1mL無水四氫呋喃的溶液加入85μL(145μmol)叔丁基鋰(1.7M的戊烷溶液)。在-78℃下保持一小時后，加入50mg(66μmol)(2R，3S)-3，5，7，3’，4’-五(芐氧基)黃烷-4-酮在1mL無水四氫呋喃的溶液。再于-78℃下保持三小時后，加入2mL氯化銨水溶液，并將產物用10mL二氯甲烷萃取三次。合并的有機相經硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，殘渣通過柱層析(乙酸乙酯/己烷1∶4)純化而得到25mg(45％)產物[α]D+22.7°，[α]546+27.2°(c12gL-1，乙酸乙酯)；1HNMR(CDCl3)δ 7.48-7.26(m，15H)，7.21-7.10(m，7H)，7.08-7.03(m，2H)，6.96-6.90(m，2H)，6.81，6.78(ABq，2H，J＝8.5Hz，B part br，6.32(d，1H，J＝2Hz)，6.29-6.24(m，2H)，6.05(d，1H，J＝2.5Hz)，5.15(s，2H)，5.05(s，2H)，5.04-4.80(m，6H)，4.54(d，1H，J＝12.5Hz)，4.23(s，1H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)，3.21(s，3H)；13CNMR(CDCl3)δ160.27，160.04，159.28，158.63，158.44，154.61，148.65，147.95，138.78，137.46，137.40，137.03，136.88，132.67，128.47，128.35，128.28，128.17，128.08，127.83，127.77，127.63，127.53，127.39，127.29，127.24，126.99，126.72，119.51，114.96，114.61，113.74，111.39，94.62，94.27，93.47，92.20，79.90，76.13，74.69，74.52，71.30，70.95，69.96，69.86，56.60，56.00，55.20；IR(膜)3535，1605，1590，1151，1117，73 6，697cm-4.對C59H54O10的計算值C，76.77；H，5.90實測值C，76.43；H，5.48.實施例53，5，7，3’，4’-五-O-芐基-4α-(2，4，6-三甲氧基苯基)表兒茶素的制備(a)用三乙基硅烷/三氟乙酸還原在室溫下，向22mg(24μmol)3，5，7，3’，4’-五-O-芐基-4-羥基-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)表兒茶素在1mL二氯甲烷的溶液中加入38μL(0.24mmol)三乙基硅烷，然后加入22μL(0.29mmol)三氟乙酸。2小時后，加入固體碳酸鈉。過濾、蒸發(fā)并通過薄層層析(乙酸乙酯/己烷1∶3)純化得到15mg(69％)產物。
(b)用氫化三丁錫/三氟乙酸還原在室溫下，向46mg(24μmol)3，5，7，3’，4’-五-O-芐基-4-羥基-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)表兒茶素在1mL二氯甲烷的溶液中加入20μL(74μmol)氫化三丁基錫，然后加入75μL1M三氟乙酸/二氯甲烷。10分鐘后，加入固體碳酸鈉。過濾、蒸發(fā)并通過薄層層析(乙酸乙酯/己烷1∶2)純化得到39mg(86％)產物D-29.0°，[α]546-43.7°(c12gL-1，乙酸乙酯)；1HNMR(CDCl3)δ7.48-7.25(m，16H)，7.21-7.14(m，3H)，7.06-6.97(m，4H)，6.90(d，1H，J＝8Hz)，6.79-6.74(m，2H)，6.66-6.61(m，2H)，6.33(d，1H，J＝2.5 Hz)，6.20(d，1H，J＝2Hz)，6.11(d，1H，J＝2.5Hz)，6.03(d，1H，J＝2Hz)，5.16(s，2H)，5.05-4.97(m，3H)，4.94-4.88(m，3H)，4.77，4.68(ABq，2H，J＝11.5Hz)，3.94(d，1H，J＝6.5Hz)，3.78(s，3H)，3.69(s，3H)，3.58，3.49(ABq，2H，J＝11Hz)，3.26(s，3H)；13CNMR(CDCl3)δ161.04，159.26，158.17，158.14，157.44，156.54，148.97，148.15，138.04，137.43，137.39，137.17，137.01，132.82，128.51，128.49，128.39，128.31，127.88，127.82，127.68，127.61，127.55，127.51，127.42，127.31，127.12，126.88，126.84，119.72，114.94，113.72，110.80，108.07，94.99，93.30，92.22，90.82，79.98，74.95，71.45，71.02，69.97，69.52，56.21，55.97，55.25，35.11；IR(膜)1605，1590，1151，1113，736，697cm-1.對C59H54O9的計算值C，78.12；H，6.00實測值C，77.78；H，5.89.實施例63，5，7，3’，4’-五-O-乙酰基-4α-(2，4，6-三甲氧基苯基)表兒茶素的制備向100mg(110μmol)3，5，7，3’，4’-五-O-芐基-4α-(2，4，6-三甲氧基苯基)表兒茶素在6mL甲醇/乙酸乙酯(2∶1)的溶液加入20mg 20％載于碳上的氫氧化鈀。將混合物在1巴氫氣壓力下攪拌3小時，這時薄層層析表明反應完成。將催化劑濾除并用甲醇洗滌。將溶液蒸發(fā)，殘渣真空干燥并在室溫下溶解于4mL乙酸酐/吡啶中。攪拌過夜后，將混合物蒸發(fā)，加入40mL二氯甲烷，進行相分離，有機相用10mL水和10mL鹽水洗滌5次并經硫酸鎂干燥。將溶液蒸發(fā)，粗產物通過薄層層析(乙酸乙酯/己烷1∶1)純化而得到30mg(41％)五乙酸鹽[α]D-38.8°，[α]546-48.0°(c12gL-1，乙酸乙酯)；1HNMR(CDCl3)δ7.44(d，1H，J＝2Hz)，7.33，7.18(ABq，2H，J＝8.5Hz，A部分d，J＝Hz)，6.73，6.44(ABq，2H，J＝2.5Hz)，6.11，5.98(ABq，2H，J＝2.5Hz)，5.68(d，1H，J＝5.5z)，5.25(s，1H)，5.00(d，1H，J＝5.5Hz)，3.88(s，3H)3.77(s，3H)，3.36(s，3H)，2.27(s，9H)，1.58(s，6H)；13CNMR(CDCl3)δ169.57，169.02，168.07，168.05，167.74，160.34，160.00，158.55，155.37，148.98，148.46，141.87，141.54，136.10，124.18，123.04，121.77，115.91，108.74，108.15，105.86，90.83，90.17，77.63，68.46，56.11，55.38，55.16，33.78，21.11，20.63，20.06，19.77；IR(膜)1766，1741，1589，1369，1202，1114cm-1.對C34H34O14的計算值C，61.26；H，5.14實測值C，61.08；H，5.02.實施例75，7，3’，4’-四-O-芐基-3-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)表兒茶素的制備在室溫下將4.37g(6.72mmol)5，7，3’，4’-四-O-芐基表兒茶素(Tückmantel等人，J.Am.Chem.Soc.1999，121，12073-12081)，0.69g(10.1mmol，1.5當量)咪唑和1.42g(9.4mmol，1.4當量)叔丁基二甲基硅烷基氯在6mL無水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在一密封燒瓶中攪拌19.5小時。用乙酸乙酯/己烷1∶5作為洗脫液，直接在硅膠上柱層析，接著蒸發(fā)并真空干燥得到5.02g(98％)淡黃色玻璃狀的硅烷基醚1HNMRδ7.47-7.25(m，20H)，7.11(s，1H)，6.94，6.90(ABq，2H，J＝1Hz)，6.24 6.22(ABq，2H，J＝2Hz)5.15(s，2H)，5.14(窄ABq，2H)，5.03(s，2H)，5.02，4.98(ABq，2H，J＝11.5Hz)，4.93(s，1H)，4.18(窄m，1H，2.86，2.77(ABq，2H，J＝17Hz，兩部分均為d，J＝4Hz)0.76(s，9H，-0.15(s，3H，-0.30(s，3H)13CNMR(CDCl3，TMS)δ158.49，157.85，155.56，148.69，148.29，137.39，137.36，137.25，137.01，132.75，128.55，128.49，128.41，127.93，127.74，127.69，127.63，127.47，127.31，127.07，120.07，115.03，114.21，101.66，94.49，93.45，78.93，71.47，71.36，70.08，69.88，67.48，28.38，25.78，18.07，-5.09，-5.12，-1R(膜)1619，1592，1499，1259，1146，1120，735，696cm-1.對C49H52O6Si的計算值C，76.93；H，6.85實測值C，77.17；H，6.62.實施例85，7，3′，4′-四-O-芐基-3-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-羥基表兒茶素的制備在室溫下向1.52 g(1.98mmol)5，7，3’，4’-四-O-芐基-3-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)表兒茶素在10mL四氫呋喃和0.10mL(5.6mmol)水的溶液中加入1.34g(5.9mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-對苯醌。將混合物攪拌過夜，然后加入0.61g(5.0mmol)4-(二甲氨基)吡啶，繼續(xù)攪拌5分鐘，并加入20g硅膠。蒸發(fā)后，殘渣經硅膠(乙酸乙酯/己烷1∶4)過濾而得到1.12g(72％)白色泡沫狀產物D+2.0°，[α]546+2.2°(c10gL-1，乙酸乙酯)；1HNMR(CDCl3)δ7.49-7.22(m，20H)，7.14(d，1H，J＝2Hz)，7.02，6.95(ABq，2H，J＝8.5Hz，A部分d，J＝2Hz)，6.27，6.25(ABq，2H，J＝2.5Hz)，5.17(s，4H)，5.11(窄ABq，2H)，5.02(s，2H)，5.00(s，1H)，4.79(d，1H，J＝2Hz)，3.88(dd，1H，J＝1，2.5Hz)，2.35(s，1H)，0.70(s，9H)，-0.21(s，3H)，-0.45(s，3H).13CNMR(CDCl3)δ160.11，158.86，156.27，148.87，148.26，137.32，137.28，136.67，132.20，128.64，128.57，128.41，128.38，128.02，127.99，127.74，127.66，127.62，127.46，127.29，127.09，120.09，115.25，113.98，104.63，94.51，93.67，75.37，71.66，71.47，71.28，70.03，64.18，25.67，17.98，-5.37，-5.51；IR(膜)1617，1593，1259，1153，1026，835，736，697cm-1.對C49H52O7Si的計算值C，75.35；H，6.71實測值C，75.21；H，6.65.實施例9(2R，3S)-5，7，3′，4′-四-O-芐基-3-O-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧]黃烷-4-酮的制備在室溫下向0.39g(0.50mmol)5，7，3′，4′-四-O-芐基-3-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-羥基表兒茶素在2mL無水二氯甲烷的溶液中加入100mg4埃分子篩、60mg(0.55mmol)N-甲基嗎啉-N-氧化物和20mg(55μmol)四丙基過釕酸銨。將反應混合物攪拌過夜并蒸發(fā)，并將殘渣通過柱層析(乙酸乙酯/己烷1∶4)純化而得到0.38g(99％)白色泡沫狀的酮[α]D-32.5°，[α]546-39.2°(c12gL-1，乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3)δ7.52-7.26(m，20H)，7.12(brs，1H)，7.00，6.94(ABq，2H，J＝8.5Hz，A部分d，J＝1Hz)，6.22，6.18(ABq，2H，J＝2Hz)，5.25(s，1H)，5.22-5.12(m，6H)，5.05，5.01(ABq，2H，J＝11.5Hz)，4.01(d，1H，J＝1.5Hz)，0.72(s，9H)，-0.11(s，3H)，-0.25(s，3 H)；13C NMR(CDCl3)δ188.67，164.60，163.94，161.18，148.78，148.73，137.14，136.53，135.77，129.59，128.64，128.46，128.43，128.40，128.29，127.78，127.71，127.62，127.50，127.38，127.22，126.41，120.12，114.90，113.98，104.51，95.04，94.32，81.48，75.10，71.31，71.28，70.19，70.14，25.61，18.12，-5.08，-5.37；IR(膜)1680，1608，1268，1164，1121，736，696 cm-1.對C49H50O7Si的計算值C，75.55；H，6.47實測值C，75.67；H，6.39.實施例105，7，3′，4′-四-O-芐基-8-溴-3-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)表兒茶素的制備將180mg(247μmol)5，7，3′，4′-四-O-芐基-8-溴表兒茶素(Tückmantel等人，J.Am.Chem.Soc.1999，121，12073-12081)、56mg(0.37mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯和49mg(0.72mmol)咪唑在1mL無水N，N-二甲基甲酰胺在室溫下攪拌過夜。將混合物傾入冰水中并用20mL乙醚萃取三次。合并的有機相用20mL水和20mL鹽水洗滌三次并經硫酸鎂干燥。蒸發(fā)和柱層析(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷1∶1∶4)得到187mg(88％)泡沫狀產物1HNMR(CDCl3)δ7.49-7.27(m，20H)，7.19(d，1H，J＝1.5Hz)，6.95，6.89(ABq，1H，J＝8.5Hz，A部分d，J＝1.5Hz )，6.20(s，1H)，5.15(s，4H)，5.08(s，3H)，4.99(s，2H)，4.22(m，1H)，2.89-2.73(m，2H)，0.72(s，9H)，-0.16(s，3H)，-0.33(s，3H)；13CNMR(CDCl3)δ156.28，154.40，151.82，148.60，148.02，137.37，137.25，136.81，136.72，132.19，128.51，128.48，128.37，128.35，127.87，127.79，127.64，127.61，127.35，127.22，127.02，127.00，119.44，114.96，113.62，103.48，92.46，79.18，71.38，71.13，70.96，70.16，28.36，25.63，-5.22，-5.26.實施例115，7，3′，4′-四-O-芐基-3-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-羥基表兒茶素-4，8-[5，7，3′，4′-四-O-芐基-3-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)表兒茶素的制備在-78℃及氮氣氣氛下向450mg(533μmol)5，7，3′，4′-四-O-芐基-8-溴-3-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)表兒茶素在2mL無水四氫呋喃的溶液中加入0.64mL(1.1mmol)叔丁基鋰(1.7 M的戊烷溶液)。在-78℃下攪拌60分鐘后，加入280mg(359μmol)(2R，3S)-5，7，3′，4′-四-O-芐基-3-O-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]黃烷-4-酮在2mL無水四氫呋喃中的溶液。在-78℃保持另外3小時后，加入2mL氯化銨水溶液，并將混合物溫熱到室溫并用20mL二氯甲烷萃取三次。將合并的有機相經硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，并將殘渣在硅膠上層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷1∶1∶10)而得到410mg(74％)無色泡沫狀產物D-9.2°，[α]546-11.6°(c24gL-1，乙酸乙酯)；1HNMR(CDCl3)δ7.45-7.10(m，37H)，7.07(t，2H，J＝7.5Hz)，6.95-6.84(m，4H)，6.79(t，2H，J＝8Hz)，6.48(d，1H，J＝8Hz)，6.14(s，1H)，5.95(d，1H，J＝2Hz)，5.65(d，1H，J＝2Hz)，5.43(d，1H，J＝2.5Hz)，5.32(d，1H，J＝11.5Hz)，5.12°約4.8(m，9H)，4.93，4.85(ABq，2H，J＝12Hz)，4.80-4.70(m，3H)，4.63，4.41(ABq，2H，J＝11Hz，4.61(d，1H，J＝11.5Hz)，4.09(s，1H)，3.84(brs，1H)，2.88，2.79(ABq，2H，J＝17Hz，B part d with J＝4Hz)，0.78(s，9H)，0.70(s，9H)，-0.25(s，3H)，-0.27(s，3H)，-0.33(s，3H)，-0.46(s，3H)；13CNMR(CDCl3)δ158.46，157.95，157.32，155.93，154.14，153.06，148.42，148.37，147.71，147.62，137.72，137.63，137.61，137.51，137.35，137.26，137.21，137.18，133.41，132.68，128.56，128.47，128.33，128.30，128.28，128.26，128.21，127.95，127.64，127.60，127.51，127.43，127.26，127.20，127.12，126.95，119.99，118.89，115.46，114.65，114.54，114.43，113.63，111.74，103.42，94.96，94.31，93.71，79.37，76.14，75.40，73.89，72.79，71.47，71.31，71.23，70.15，69.88，69.62，66.88，29.90，26.12，25.76，18.12，16.98，-4.90，-5.03，-5.32，-5.40；IR(膜) 1591，1511，1266，1119，1026，835，735，696cm-1.實施例125，7，3′，4′-四-O-芐基-3-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)表兒茶素-4α，8-[5，7，3′，4′-四-O-芐基-3-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)表兒茶素的制備在0℃下向240mg(155μmol)5，7，3′，4′-四-O-芐基-3-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-羥基表兒茶素-4，8-[5，7，3′，4′-四-O-芐基-3-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)表兒茶素]在1mL無水二氯甲烷的溶液中加入50μL(186μmol)氫化三正丁基鋰，接著加入154μL三氟乙酸(1M的二氯甲烷溶液)。在1小時后，加入1g固體碳酸鈉，將溶液過濾并蒸發(fā)。將殘渣在硅膠上層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷1∶1∶10)而得到181mg(76％)無色泡沫狀的產物[α]D-14.9°，[α]546-19.1°(c15gL-1，乙酸乙酯)；1HNMR(CDCl3)δ7.49(t，4H，J＝7Hz)，7.44-7.15 (m，34H)，7.13(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.5Hz)，6.97，6.93(ABq，2H，J＝8Hz，B部分br)，6.82，6.61(ABq，2H，J＝8Hz，A部分br)，6.77(d，2H，J＝6.5Hz)，6.08(s，1H)，6.05，5.93(ABq，2H，J＝2Hz)，5.22-5.00(m，12H)，4.89(s，1H)，4.80(d，1H，J＝11.5Hz)，4.74，4.68(ABq， 2H，J＝11Hz，4.59，4.48(ABq，2H，J＝11Hz)，4.43(d，1H， J＝5.5Hz)，4.34(d，1H，部分重疊)，4.31(s，1H)，4.02(brd，1H，J＝2Hz)，2.97，2.85(ABq，2H，J＝17Hz，B部分d，J＝4.5Hz)，0.71(s，9H)，0.61(s，9H)，-0.32，-0.39，-0.89，-0.99(均為S，3H)；13CNMR(CDCl3)δ157.92，157.34，157.25，155.52，153.63，148.97，148.95，148.40，147.99，137.67，137.47，137.43，137.39，137.26，137.24，137.19，137.14，133.84，133.46，128.51，128.45，128.39，128.34，127.89，127.79，127.73，127.66，127.62，127.59，127.55，127.46，127.35，127.33，127.08，127.03，126.65，126.55，119.87，119.72，115.29，115.15，114.47，114.32，110.32，108.59，101.60，94.91，93.18，91.38，81.25，78.79，71.67，71.61，71.40，71.35，71.28，69.90，69.70，69.46，69.15，67.56，36.90，29.57，26.09，25.81，18.16，17.96，-5.21，-5.24，-5.42，-6.22.對C98H102O12Si2的計算值C，77.03；H，6.73實測值C，77.02；H，6.63.實施例135，7，3′，4′-四-O-芐基表兒茶素-4α，8-(5，7，3′，4′-四-O-芐基表兒茶素)的制備在0℃下向130mg(85μmol)5，7，3′，4′-四-O-芐基-3-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)表兒茶素-4α，8-[5，7，3′，4′-四-O-芐基-3-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)表兒茶素在1mL乙腈的溶液中加入50μL48％氫氟酸水溶液。將混合物在室溫下攪拌8小時，然后加入10mL乙酸乙酯，并將溶液用10mL碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。經硫酸鎂干燥和蒸發(fā)后，將殘渣在硅膠上層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷1∶1∶5為洗脫液)而得到89mg(81％)泡沫狀產物[α]D-94.2 °，[α]546-115°(c9gL-1，乙酸乙酯)；1HNMR(選擇，2種旋光異構體約3∶2，MR＝主，mr＝次旋光異構體)δ6.63(d，1H，MR，J＝2Hz)，6.35，6.30(ABq，2H，MR， J＝2Hz)，6.05(d，1H，mr，J＝1.5Hz)，6.02(s，1H，MR)，4.25(dd，1H，MR，J＝5.5，9.5Hz)，4.16(dd，1H，mr，J＝5，9Hz)，3.60(d，1H，MR，J＝9.5Hz)，3.24(d，1H，mr，J＝9Hz)，2.99，2.87(ABq，2H，mr，J＝17.5Hz，B部分重疊)，2.85，2.69(ABq，2H，MR，J＝17.5Hz，B部分d，J＝5Hz)，1.59(d，1H，MR，J＝8Hz)，1.39(d，1H，mr，J＝5Hz)；13CNMR(CDCl3)δ159.03，158.31，158.14，157.99，157.02，156.50，156.29，156.05，155.94，155.48，153.38，152.76，149.1-148.4，137.6-136.9，136.55，136.44，132.07，131.65，130.51，128.6-127.0，120.49，120.43，119.42，119.22，115.0-114.2，113.41，113.30，110.76，110.29，106.97，106.30，102.22，101.40，95.64，95.03，94.31，93.98，92.41，91.98，80.52，79.84，78.16，77.88，71.7-69.6，66.07，65.94，35.89，35.37，28.84，28.41，MS(API-ES，甲醇溶液/NH4OH)m/z1316.6(M+NH4+；對13C12C85H78NO12的計算值1317.6)，1299.5(M+13C12C85H74O12的計算值1299.5)；967.4；649.3(M2+).C86H74O12C，79.49；H，5.74實測值C，79.59；H，6.21.實施例145，7，3′，4′-四-O-芐基表兒茶素-4α，8-[5，7，3′，4′-四-O-芐基-3-O-(3，4，5-三-O-芐基棓酰)表兒茶素]的制備向68mg(154μmol)三-O-芐基棓酸和1μLN，N-二甲基甲酰胺在1mL無水二氯甲烷的懸浮液中加入15μL(0.17mmol)草酰氯。在室溫下攪拌并排除水分2小時后，將得到的溶液蒸發(fā)并將殘渣真空干燥。將40mg(31μmol)5，7，3′，4′-四-O-芐基表兒茶素-4α，8-(5，7，3′，4′-四-O-芐基表兒茶素)在0.5mL無水吡啶的溶液中加入到粗制酰氯中，加入24mg(0.20mmol)4-(二甲氨基)吡啶，并將混合物在室溫下在封閉燒瓶中攪拌48小時。加入20μL水后，在室溫下繼續(xù)攪拌2小時。加入10mL5％HCl，將產物用5mL二氯甲烷萃取三次。將有機相經硫酸鎂干燥并濃縮，并將粗制物通過硅膠柱層析純化(乙酸乙酯/己烷1∶4)。蒸發(fā)和真空干燥得到50mg(94％)產物[α]D-122°，[α]546-149°(乙酸乙酯，c12gL-1)；1HNMR(CDCl3；選擇；2種旋光異構體，約3∶1，MR＝主，mr＝次旋光異構體)δ 6.54(d，1H，MR，J＝8.5Hz)，6.35(d，1H，mr，J＝2 Hz)，6.08(s，1H，mr)，5.39(窄m，1H，MR+mr)，5.18(d，1H，MR，J＝5.5Hz)，5.10(d，1H，MR，J＝5Hz)，4.30(dd，1H，MR，J＝5.5，9.5Hz)，4.18(s，1H，MR)，4.12(dd，1H，mr，J＝4.5，9.5Hz)3.58(d，1H，MR，J＝9.5Hz)，3.18(窄m，2H，mr)，3.10(d，1H，J＝9.5Hz)，2.88(窄m，2H，MR)；13CNMR(CDCl3；忽略旋光異構體的弱信號)δ165.10，158.14，158.00，157.06，156.47，155.59，153.00，152.33，148.67，148.63，148.44，142.43，137.5-136.4，132.04，131.31，128.6-127.0，124.92，119.97，119.55，114.53，114.36，114.29，113.26，110.85，108.74，107.03，101.98，95.03，94.01，91.80，80.69，74.94，71.14，71.10，70.99，70.77， 69.94，68.28，35.53，26.13.對C114H96O16的計算值C，79.51；H，5.62實測值C，79.65；H，5.38.實施例15表兒茶素-4α，8-(3-O-棓酰表兒茶素)的制備將22mg(13μmol)5，7，3′，4′-四-O-芐基表兒茶素-4α，8-[5，7，3′，4′-四-O-芐基-3-O-(3，4，5-三-O-芐基棓酰)表兒茶素]在4mL乙酸乙酯/甲醇(1∶1)中的溶液在3.5巴和室溫下經33mg 20％碳上的氫氧化鈀氫化4.5小時。經棉花過濾并蒸發(fā)后，將殘渣從2mL水(HPLC級)凍干得到6.3mg(67％)無色無定形固體的表兒茶素-4α，8-(3-O-棓酰表兒茶素)1HNMR(CDCl3；選擇，2種旋光異構體，約3∶1，MR＝主，mr＝次旋光異構體)δ7.06(d，1H，MR，J＝1.5Hz)，7.0-6.65(m)，6.54(d，1H，mr，J＝8.5Hz)，6.47(d，1H，mr，J＝2Hz)，6.20(d，1H，mr，J＝2Hz)，6.15(s，1H，mr，6.03(dd，1H，mr，J＝2，8.5Hz)，5.99(d，1H，mr，J＝2.5Hz)，5.96(d，1H，MR，J＝2Hz)，5.93(s，MR，IH，5.82(d， 1H，MR，J＝2Hz)，5.56(窄m，1H，MR+mr)，5.32(窄m，1H，mr)，5.18(s，1H，MR，5.08(d，1H，MR，J＝5Hz)，5.05(d，1H，mr，J＝5Hz)，4.28(d，1H，MR，J＝5Hz)，4.00(d，1H，mr，J＝5Hz)，3.07，2.87(ABq，2H，MR，J＝17.5Hz，A部分d，J＝4.5Hz，2.96，2.80(ABq，2H，mr部分與前面信號重疊).MS(電噴霧)m/z 729.2(M+；對C37H30O16的計算值730.2).實施例163，5，7，3′，4′-五-O-芐基-8-溴表兒茶素的制備在室溫下向29mg(0.73mmol)氫化鈉(60％在油中)在2mL無水N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液中加入在3mL無水二甲基甲酰胺中的450mg(617μmol)5，7，3′，4′-四-O-芐基表兒茶素(Tückmantel等人，J.Am.Chem.Soc.1999，121，12073-12081)。攪拌30分鐘后，加入90μL(0.73mmol)芐基溴和20mg(54μmol)碘化四丁基銨。將混合物攪拌過夜，傾入冰水中并用50mL乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相用50mL水和50mL鹽水洗滌三次，經硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。柱層析(乙酸乙酯/己烷1∶2)得到480mg(95％)產物
1HNMR(CDCl3)δ7.50-7.15(m，23H)，6.99(m，2H，6.95，6.90(ABq，2H，J＝8.5Hz，A部分dwith J＝1.5Hz)，6.23(s，1H)，5.19(s，2H，5.11(s，4H)，4.97(s，2H)，4.38，4.29(ABq，2H，J＝12.5Hz)，3.97(窄m，1H)，2.95，2.80(ABq，2H，J＝17Hz，兩部分均為d，J＝3.5和4.5Hz)；13CNMRδ156.44，154.62，151.94，148.65，148.12，137.92，137.41，137.26，136.75，136.71，131.68，119.15，114.74，113.29，103.40，93.11，92.76，78.06，72.13，71.32，71.26，71.21，70.83，70.22，24.73；IR(膜)1605，1580，1177，1125，1095，735，697cm-1-2對C50H43BrO6的計算值C，73.26；H，5.29實測值C，72.81；H，5.12.實施例173，5，7，3′，4′-五-O-芐基-8-溴兒茶素的制備在常溫和氮氣氣氛下，在5分鐘內，在攪拌下往0.23g(5.8mmol)氫化鈉(60％在礦物油中的懸浮液)中加入在8mL無水N，N-二甲基甲酰胺中的2.82g(3.87mmol)5，7，3′，4′-四-O-芐基兒茶素(Tückmantel等人，J.Am.Chem.Soc.1999，121，12073-12081)。10分鐘后，用10分鐘在水冷卻下加入0.74mL(6.2mmol)純芐基溴。將混合物在室溫下攪拌70分鐘，然后用1mL水小心水解。加入80mL水，產物萃取到40+20mL甲苯中，將合并的有機相用80mL水洗滌并蒸發(fā)。殘渣在硅膠上層析；先用乙酸乙酯/氯仿/己烷1∶2∶17洗脫出初流分，產物用乙酸乙酯/氯仿/己烷1∶9∶10洗脫。蒸發(fā)和真空干燥(室溫，然后80℃)得到3.13g(99％)無色玻璃狀產物[α]D-15.7°，[α]546-18.8°(乙酸乙酯，c41.2gL-1)；1HNMR(CDCl3)δ7.48-7.21(m，23H)，7.10(m，2H)，7.00(s，1H)，6.91(窄ABq，2H，6.22(s，1H)，5.17(s，2H)，5.10(窄ABq，4H)，4.99(d，1H，J＝7Hz)，4.97(s，2H)，4.34，4.22(ABq，2H，J＝12Hz)，3.72(dt，1H，J＝5.5Hz(d)，7Hz(t))，2.88，2.73(ABq，2H，J＝17.5Hz，兩部分d，分別為J＝5.5和7.5Hz)；13CNMR(CDCl3)δ156.14，154.66，151.23，148.69，148.62，137.87，137.28，137.12，136.71，136.65，131.88，128.59，128.55，128.46，128.42，128.27，128.01，127.89，127.77，127.71，127.63，127.36，127.24，127.17，127.03，119.80，114.78，13.37，104.00，92.72，79.71，74.03，71.49，71.29，71.26，70.99，70.23，25.32；IR(膜)1605，1580，1513，1126，1097，736，696 cm-1.實施例183，5，7，3′，4′-五-O-芐基-4-羥基表兒茶素-4，8-(五-O-芐基表兒茶素)的制備在-78℃及氮氣氣氛下，向200mg(244μmol)3，5，7，3′，4′-五-O-芐基-8-溴兒茶素在1mL無水四氫呋喃的溶液中加入0.30mL(0.51mmol)叔丁基鋰(1.7M，在戊烷中)。在-78℃攪拌90分鐘后，加入120mg(159μmol)(2R，3S)-3，5，7，3’，4’-五(芐氧基)黃烷-4-酮在1mL無水四氫呋喃中的溶液。再于-78℃下保持3小時后，加入2mL氯化銨水溶液，讓混合物升至室溫并用20mL二氯甲烷萃取三次。合并的有機相經硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，殘渣在硅膠上層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷1∶1∶8)而得到165mg(69％)無色泡沫狀產物[α]D-14.7°，[α]546-18.7°(c10gL-1，乙酸乙酯)；1HNMR(CDCl3；2種旋光異構體，比例1∶5.5)主旋光異構體(或兩種旋光異構體的重疊復譜線)δ7.47-6.84(m，52H)，6.79-6.70(m，4H)，6.44(s，1，6.37(dd，1H，J＝8，1Hz)，5.95，5.71(ABq，2H，J＝2Hz)，5.44(s，1H)，5.12(s，2H)，approx.5.1-4.8(m，3H)，5.08(s，2H)，4.94(s，2H)，4.85(s，2H)，4.78，4.73(ABq，2H，J＝11.5Hz)，4.61(d，1H，J＝11.5Hz)，4.61，4.53(ABq，2H，J＝11.5Hz)，4.60(d，1H，J＝12Hz)，4.31(d，1H，J＝12Hz)，4.21(s，1H)，4.16(s，1H)，4.12(d，1H，J＝12Hz)，4.04(d，1H，J＝12.5Hz)，3.60(d，1H，J＝2.5Hz)，3.12，2.68(ABq，2H，J＝17.5Hz，B part d with J＝4.5Hz)，次旋光異構體(可辨別信號)δ5.14，5.90(2H，J＝2Hz)，6.09(s，1H)，3.90(窄m，1H)，3.15，2.91(ABq，2H，J＝17.5Hz，兩部分為d，分別為J＝2和4Hz)；13CNMR(CDCl3，只主旋光異構體)δ158.15，157.86，157.23，156.96，154.30，154.07，149.01，148.1～，148.10，147.77，138.90，138.38，137.59，137.55，137.47，137.38，137.35，137.30，137.08，136.72，133.07，131.62，128.62，128.54，128.39，128.28，′128.24，128.20，128.14，128.08，128.00，127.91，127.76，127.60，127.48，127.46，127.22，127.14，127.07，126.73，126.99，119.96，119.80，118.92，114.74，114.67，113.67，113.59，113.44，111.15，102.28，94.22，93.84，93.43，81.34，78.73，76.30，74.70，74.56，72.46，72.19，71.43，71.01，70.75，69.91，69.53，69.38，69.36，25.56；IR(膜)3520(br)，1592，1511，1267，1118，735，696cm-1.C100H86O13的計算值C，80.30；H，5.80實測值C，80.20；H，5.66.實施例19五-O-芐基表兒茶素-4α，8-(五-O-芐基表兒茶素)的制備在0℃下向70mg(46.8μmol)3，5，7，3′，4′-五-O-芐基-4-羥基表兒茶素-4，8-(五-O-芐基表兒茶素)在1mL無水二氯甲烷的溶液中加入20μL(74μmol)氫化三正丁基錫，接著加入71μL三氟乙酸(1M二氯甲烷溶液)。1小時后，加入1g固體碳酸鈉，將溶液過濾并蒸發(fā)。殘渣在硅膠上層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷1∶1∶8)而得到55mg(79％)無色泡沫狀產物1HNMR(CDCl3；2種旋光異構體，約2.8∶1，MR＝主，mr＝次旋光異構體)δ7.48-6.74(in，56H)，6.62(d，MR，1H，J＝8.5Hz)，6.49(brs，mr，1H)，6.28-6.04(m，3H)，5.18-3.45(series of m，25H)，3.14，2.77(ABq，MR，2H，J＝17Hz，兩部分為d，分別為J＝1和4Hz)，2.93，2.54(ABq，mr，2H，J＝17.5Hz，B部分d，J＝5Hz)；13CNMR(CDCl3；忽略次旋光異構體的弱信號)δ158.04，157.48，156.79，155.65，152.93，148.94，148.76，148.43，148.10，138.51，138.34，137.91，137.47，137.44，137.39，137.32，137.24，137.11，132.98，132.77，128.57，128.49，128.47，128.44，128.38，128.36，128.28，127.96，127.75，127.69，127.61，127.55，127.50，127.48，127.38，127.29，127.27，127.21，127.17，126.77，119.77，119.48，114.51，114.10，113.83，110.53，108.29，100.98，94.96，93.40，92.31，80.21，78.13，77.58，75.06，72.49，71.39，71.18，71.11，70.87，70.70，70.65，70.03，69.84，69.60，34.89，24.89；IR(膜)1606，1593，1266，1112，734，696cm-1.C100H86O12的計算值C，81.17；H，5.86.實測值C，80.89；H，5.62.實施例20表兒茶素-4α，8-表兒茶素的制備在室溫和5巴下將40mg(31μmol)5，7，3′，4′-四-O-芐基表兒茶素-4α，8-(5，7，3′，4′-四-O-芐基表兒茶素)在5mL甲醇/四氫呋喃/水(20∶20∶1)的溶液經60mg 20％載于碳上的氫氧化鈀氫化5小時。將催化劑經celite濾除，固體物用10mL甲醇洗滌并將溶液蒸發(fā)。殘渣溶解在HPLC級水中，將溶液用5mL甲苯洗滌以去除非極性雜質。將溶液再蒸發(fā)并然后從5mL HPLC級水冷凍干燥而得到13mg(73％)無色無定形固體形式的表兒茶素-4α，8-表兒茶素D-38.6°(c1.4gL-1，甲醇)；1HNMR(CD3OD，TMS；只主旋光異構體)δ7.06(d，1H，J＝1Hz)，7.01(d，1H，J＝1Hz)，6.90-6.68(m，4H，5.99(d，1H，J＝2Hz)，5.92(s，1H)，5.83(d，1H，J＝2Hz)，5.04(d，1H，J＝4.5Hz)，4.96(s，1H)，4.94(s，1H)，4.30(d，1H，J＝4.5Hz)，4.29(br，1H)，2.95，2.80(ABq，2H，J＝17Hz，兩部分為d，分別為J＝1.5Hz)；13CNMR(CD3OD，TMS；只列出其強度顯示為屬于主旋光異構體的信號)δ 157.78，156.82，156.69，154.48，146.04，145.94，145.82，145.76，132.32，132.30，129.56，128.92，128.82，119.21，115.97，115.89，115.24，100.74，97.62，97.49，96.60，80.98，79.98，72.33，66.98，36.71，29.68；MS(電噴霧)m/z 1155.6((2M+；C60H52O24的計算值1156.3)，577.3(M+；C30H26O12的計算值578.1).C30H26O12·3.4H2O的計算值C，56.32；H，5.17實測值C，56.27；H，4.82.實施例21五-O-乙?；韮翰杷?4α，8-(五-O-乙?；韮翰杷?的制備向75mg(51μmol)五-O-芐基表兒茶素-4α，8-(五-O-芐基表兒茶素)在2mL甲醇和1mL乙酸乙酯的溶液中加入10mg 20％載于碳上的氫氧化鈀。將混合物在1巴的氫氣壓力下攪拌10小時，過濾并蒸發(fā)。將粗制脫保護的二聚物溶解于3mL乙酸酐/吡啶(1∶2)中，并將混合物攪拌過夜。蒸發(fā)后，加入30mL乙酸乙酯。將溶液用20mL水和20mL鹽水洗滌5次，經硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘渣在硅膠上層析(乙酸乙酯/己烷2∶1)而得到12mg(24％)過乙酸鹽D+10.0°，[α]546+11.3°(c6gL-1，乙酸乙酯)；1HNMR(CDCl3/苯-d61∶1)δ7.63(s，1H)，7.44(s，1H)，7.19(s，2H)，7.13(s，2H)，6.75，6.64(ABq，2H，J＝2Hz)，6.62(s，1H)，6.57(s，2H)，5.85(d，1H，J＝5.5Hz)，5.24(窄m，1H)，5.13(d，1H，J＝5.5Hz)，5.01(s，1H)，4.64(s，1H)，2.91，2.69(ABq，2H，J＝17.Hz，兩部分為d，分別為J＝2.5和3.5H2.023(s，3H)，2.018(s，3H)，1.97(s，3H)，1.96(s，3H)，1.94(s，3H)，1.92(s，3H)，1.82(s，3H)，1.74(s，3H)，1.70(s，3H)，1.63(s，3H)；13CNMR(CDCl3/苯-d61∶1，TMS)δ170.47，169.45，168.68，168.31，168.04，167.95，167.78，167.73，167.67，167.25，155.79，152.11，149.99，149.50，148.92，148.26，142.69，142.62，142.20，141.99，136.18，136.10，125.00，124.64，123.34，123.17，122.01，114.72，114.26，109.67，109.60，108.74，108.51，77.96，77.83，67.80，65.80，34.60，25.70，20.63，20.44，20.42，20.32，20.31，20.27，20.20，19.96；IR(膜)1770，1746，1621，1595，1371，1207，903，734 cm-1.
權利要求
1.一種制備4α-芳基取代的表兒茶素衍生物的方法，所述方法包括下面步驟(a)保護5，7，3’，4’-四-O-芐基表兒茶素的C-3羥基；(b)氧化C-3受保護的5，7，3’，4’-四-O-芐基表兒茶素的C-4位；(c)向C-4氧化、C-3受保護的5，7，3’，4’-四-O-芐基表兒茶素中加入親核芳基有機金屬試劑；和(d)脫除C-3受保護的4-芳基-5，7，3’，4’-四-O-芐基-4-羥基表兒茶素C-4位的氧而形成C-3受保護的4α-芳基-5，7，3’，4’-四-O-芐基表兒茶素。
2.權利要求1的方法，所述方法還包括去除C-3保護基的步驟。
3.權利要求1的方法，所述方法還包括去除芐基的步驟。
4.權利要求3的方法，其中所述芐基通過氫解去除。
5.權利要求3的方法，所述方法還包括將羥基乙酰化的步驟。
6.權利要求1的方法，其中所述4-芳基取代基是表兒茶素或兒茶素的衍生物。
7.權利要求5的方法，其中所述表兒茶素或兒茶素通過表兒茶素或兒茶素的C-8位連接。
8.權利要求5的方法，其中所述親核芳基有機金屬試劑通過C-3受保護的5，7，3’，4’-四-O-芐基-8-溴表兒茶素與叔丁基鋰的反應形成。
9.權利要求1的方法，其中所述4-芳基取代基是三甲氧基苯基。
10.權利要求1的方法，其中所述C-3保護基團是芐基或三烷基甲硅烷基保護基。
11.權利要求10的方法，其中所述三烷基甲硅烷基保護基是叔丁基二甲基甲硅烷基。
12.權利要求1的方法，其中所述C-3受保護的5，7，3’，4’-四-O-芐基-4-酮表兒茶素在氧化步驟中產生。
13.權利要求12的方法，其中所述氧化步驟如下進行(a)使C-3受保護的5，7，3’，4’-四-O-芐基表兒茶素與醌型氧化劑反應而形成C-3受保護的5，7，3’，4’-四-O-芐基-4-羥基表兒茶素；和(b)使C-3受保護的5，7，3’，4’-四-O-芐基-4-羥基表兒茶素與N-甲基嗎啉-N-氧化物和四丙基過釕酸銨反應。
14.權利要求1的方法，其中所述脫氧步驟通過4-芳基-5，7，3’，4’-四-O-芐基-4-羥基表兒茶素與三烷基金屬氫化物和有機酸反應來完成。
15.權利要求14的方法，其中所述三烷基金屬氫化物是氫化三丁基錫或三乙基硅烷，并且所述有機酸是三氟乙酸。
16.權利要求2的方法，所述方法還包括對4-芳基-5，7，3’，4’-四-O-芐基表兒茶素的C-3位衍生化形成至少一種C-3酯的步驟。
17.權利要求16的方法，其中所述衍生化劑選自咖啡酸、肉桂酸、香豆酸、阿魏酸、棓酸、羥基苯甲酸和芥子酸。
18.權利要求16的方法，所述方法還包括去除芐基的步驟。
19.權利要求18的方法，其中所述芐基通過氫解去除。
20.權利要求18的方法，所述方法還包括乙?；u基的步驟。
21.一種下式的化合物 式中R為氫、芐基或乙酰基，并且X為羥基或β-氫。
22.一種下式的化合物 式中R1為基于甲硅烷基的保護基或者芐基型保護基，并且X和Y獨立為氫或羥基，或者X和Y一起為氧，Z為氫或鹵素。
23.一種下式的化合物 其中R1為基于甲硅烷基的保護基或芐基型保護基，并且X為羥基或β-氫。
24.一種下式的化合物 式中R2為氫、芐基或乙?；?，并且其中R3和R4獨立為氫、乙酰基、受保護的棓?；驐旛；?。
全文摘要
含4α－連接的表兒茶素單元的低聚矢車菊苷配質為天然產品，迄今未能通過立體選擇性合成獲得。本發(fā)明提供了通過受保護的4－酮與經芳基溴的鹵素/金屬交換得到的芳基鋰試劑反應制備原型二聚物表兒茶素－4α，8－表兒茶素的方法。從得到的叔芐基醇去除4－羥基通過氫化三正丁基錫和三氟乙酸以完全立體選擇性的方式完成，導致氫負離子只從β面?zhèn)魉汀?br> 文檔編號C07F7/18GK1473159SQ01818321
公開日2004年2月4日 申請日期2001年8月21日 優(yōu)先權日2000年9月5日
發(fā)明者A·P·科茲科夫斯基, L·J·小羅曼茨克, W·蒂克曼特爾, A P 科茲科夫斯基, 寺 囟, 小羅曼茨克 申請人:馬爾斯公司