專利名稱：方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備甾族化合物的改進(jìn)方法。更特別地，本發(fā)明涉及通過氫化相應(yīng)甾族烯烴制備甾族化合物，如3-氧代-4-氮雜甾族化合物的改進(jìn)方法。已知這種類型的化合物可用于制備具有5α-還原酶抑制劑活性的化合物。
背景技術(shù)：
如流程A所示，類固醇5α-還原酶以與NADPH相關(guān)的方式將睪酮催化轉(zhuǎn)化為DHT。 流程A人們期望抑制睪酮到DHT的轉(zhuǎn)化，可用于治療各種雄激素反應(yīng)的疾病，例如，良性的前列腺肥大，前列腺癌，痤瘡，男性型禿發(fā)和多毛癥。因此，5α-還原酶抑制劑已經(jīng)成為世界范圍的積極研究的課題。例如，參見Hsia，S.和Voight，W.，J.Invest.Derm.，62，224(1973)；Robaire，B.等人，J.Steroid Biochem.，8，307(1977)；Petrow.V.等人，Steroids.38，121(1981)；Liang，T.等人，J.SteroidBiochem.，19，385(1983)；Holt，D.等人，J.Med.Chem.，33，937(1990)；美國專利No.4,377,584，美國專利No.4,760,071和美國專利No.5,017,568。一個(gè)特別有前途的5α-還原酶抑制劑為MK-906(Merck)，已知的類名為finasteride，銷售商標(biāo)為Proscar，它為2型5α-還原酶的抑制劑。另外，人類1和2型5α-還原酶雙重抑制劑公開于WO95/07926和WO95/07927，其中內(nèi)容通過引用并入本申請。
制備5α-還原酶抑制劑的方法公開于WO95/07926，WO95/07927，US4,760,071，US4,377,584，US4,179,453，US5,670,643和Bhattacharya，A.等人，J.Am.Chem.Soc.，110，3318(1988)。制備5α-還原酶抑制劑的重要的中間體為4-氮雜-5α-雄甾-3-酮，例如3-氧代-4-氮雜雄甾-17β-羧酸，它可通過氫化相應(yīng)的4-氮雜雄甾-5-烯-3-酮，例如3-氧代-4-氮雜雄甾-5-烯-17β-羧酸制備。WO95/07926和WO95/07927公開了通過氫化將17β-取代的4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮變?yōu)橄鄳?yīng)的17β-取代的4-氮雜-5α-雄甾-3-酮的方法。例如，氫化可以在乙酸中在60到70℃和276-414kPa(40-60psi)氫氣壓力以及在催化的氧化鉑的存在下進(jìn)行。
本發(fā)明要解決的問題是提供用于氫化甾族烯烴的優(yōu)良的，更具選擇性的方法。
發(fā)明概要流程1顯示類固醇，3-氧代-4-氮雜雄甾-5-烯-17β-羧酸氫化為相應(yīng)的5α-雄甾烷和5β-雄甾烷異構(gòu)體。本反應(yīng)產(chǎn)生的5α-雄甾烷異構(gòu)體可被用于5α-還原酶抑制劑的制備。對于大規(guī)模生產(chǎn)，加氫過程需要在常壓下進(jìn)行?？墒牵缦旅娴膶?shí)驗(yàn)證明，相當(dāng)多的問題與常壓下進(jìn)行的氫化的α∶β比例有關(guān)。流程1 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了可以在常壓下進(jìn)行的氫化甾族烯烴的方法。低α∶β比的問題通過在乙酸銨，甲酸銨或丙酸銨的存在下氫化解決。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供氫化甾族烯烴的方法，其中包括在乙酸銨，甲酸銨，丙酸銨，或其混合物和適當(dāng)?shù)拇呋瘎┑拇嬖谙職浠粋€(gè)或多個(gè)雙鍵的步驟。
本發(fā)明另外的方面是本發(fā)明方法在制備5α-還原酶抑制劑中的用途。
發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明提供的氫化方法可以用于代替制備5α-還原酶抑制劑，例如，WO95/07926，WO95/07927，US4,377,584，US4,760,071，US4,179,453，US5,670,643和Bhattacharya，A.等人，J.Am.Chem.Soc.，110，3318(1988)中公開的5α-還原酶抑制劑制備中的預(yù)先的加氫步驟。
在一個(gè)具體方案中，本發(fā)明提供制備類固醇的方法，其中包括在乙酸銨，甲酸銨和/或丙酸銨和適當(dāng)?shù)拇呋瘎┑拇嬖谙職浠鄳?yīng)的甾族烯烴。優(yōu)選的類固醇是3-氧代-4-氮雜甾族化合物。優(yōu)選地甾族烯烴是4-氮雜雄甾烯-3-酮。
在本發(fā)明的優(yōu)選的方面中，3-氧代-4-氮雜甾族化合物是式(I)化合物 其中R1表示氫，OH，C1-6烷基，芳基或雜芳基；R2表示氫，C1-6烷基，芳基或雜芳基；R3表示氫，OH，C1-6直鏈或支鏈烷基，C1-6直鏈或支鏈烷氧基，芳基，雜原子，或NHQ，其中Q表示氫，OH，C1-6直鏈或支鏈烷基，C1-6直鏈或支鏈烷氧基，(A) 其中R4和R5獨(dú)立地為氫，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，氰基，鹵素，苯基(非強(qiáng)制性地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)，或R4和R5在相鄰碳原子上時(shí)，一起形成稠合的非強(qiáng)制性地包含一個(gè)或多個(gè)氧或硫原子的5，6或7元環(huán)；W和Z為亞甲基，它們與其連接的碳一起形成飽和的3到12元環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)非強(qiáng)制性地1)獨(dú)立地由一個(gè)或多個(gè)低級烷基取代，2)包含氧或硫原子，3)該3到12元環(huán)的兩個(gè)所述的亞甲基基團(tuán)與(C1-6)亞烷基相連形成雙環(huán)系統(tǒng)；以及X為氫或鹵素；或(B) 其中R6為三氟甲基，非強(qiáng)制性地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或支鏈(C4-7)烷基取代的苯基，或支鏈(C4-7)烷基；或者R7或者R8為三氟甲基，鹵素，非強(qiáng)制性地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或支鏈(C4-7)烷基取代的苯基，或支鏈(C4-7)烷基，而另一個(gè)為氫或鹵素；以及X為氫或鹵素。
優(yōu)選4-氮雜雄甾烯-3-酮是4-氮雜雄甾-5-烯-3-酮。更優(yōu)選4-氮雜雄甾-5-烯-3-酮是式(II)化合物 其中R基團(tuán)定義如上。
本申請使用的關(guān)于烷基和烷氧基的術(shù)語“低級”表示直鏈或支鏈的具有1到6個(gè)碳，特別是1到4個(gè)碳。本申請使用的術(shù)語“支鏈(C4-7)烷基”表示3-6個(gè)碳通過四價(jià)的碳連接，例如，叔丁基，叔戊基，等。
本申請使用的術(shù)語“雜芳基”表示包含一個(gè)或多個(gè)選自氮，硫和氧原子的雜原子的環(huán)。5元基團(tuán)的例子包括噻吩，噻唑，吡咯，吡唑，咪唑和呋喃，而6元基團(tuán)包括吡啶基，吡嗪基(pyrazyl)和嘧啶基。
本申請使用的術(shù)語“鹵素”表示氟，氯，溴和碘。
本申請使用的術(shù)語“甾族化合物”表示四環(huán)的環(huán)戊烷并[a]菲。
本申請使用的術(shù)語“甾族烯烴”表示具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的甾族化合物。
優(yōu)選R1為氫。
優(yōu)選R2為氫。
優(yōu)選R3為氫，OH，C1-4烷基，C1-4烷氧基或NHQ。更優(yōu)選R3為氫。
優(yōu)選Q為氫，OH，C1-6直鏈或支鏈烷基，C1-6直鏈或支鏈烷氧基，或(B) 其中R6為三氟甲基或支鏈(C4-7)烷基；R7和R8中一個(gè)為三氟甲基而另一個(gè)為氫；以及X為氫。更優(yōu)選Q為氫，C1-4直鏈或支鏈烷基或2，5-二(三氟甲基)苯基。最優(yōu)選Q為叔丁基或2，5-二(三氟甲基)苯基。
當(dāng)然，本發(fā)明包括在上文公開的合適的，適當(dāng)?shù)暮蛢?yōu)選的基團(tuán)的所有的組合。
該氫化方法適宜在乙酸銨，甲酸銨和/或丙酸銨的存在下進(jìn)行。乙酸銨，甲酸銨，丙酸銨或其混合物與底物相比，適宜存在的范圍為1-25％w/w，優(yōu)選2-10％，更優(yōu)選2.5-5％，最優(yōu)選大約2.5％。該氫化方法優(yōu)選在乙酸銨的存在下進(jìn)行。乙酸銨，甲酸銨和/或丙酸銨優(yōu)選在反應(yīng)開始時(shí)加入反應(yīng)混合物。
氫化反應(yīng)的合適的催化劑為Pt2O，Pt/C，Pd/C，Pd(OH)2和Ni催化劑。優(yōu)選催化劑為Pt2O，Pt/C，Pd/C或Pd(OH)2，更優(yōu)選Pt2O。
本發(fā)明方法適宜在103-3447kPa(15-500psi)的壓力范圍內(nèi)進(jìn)行。優(yōu)選壓力范圍為103-414kPa(15-60psi)。
本發(fā)明方法適宜在50-75℃的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選在大約55℃進(jìn)行。
4-氮雜雄甾烯-3-酮可以通過本領(lǐng)域已知的任何制備同類結(jié)構(gòu)化合物的方法制備。例如，制備式(II)化合物的合適的方法公開于WO95/07926。
本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，在式(I)或其溶劑化物的制備中，保護(hù)分子中一個(gè)或多個(gè)敏感基團(tuán)防止不合意的副反應(yīng)也許是必要的和/或合乎需要的。用于制備式(I)化合物的保護(hù)基可以是用于常規(guī)方法的保護(hù)基。參見例如Protective Groups in Organic Chemistry(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基)，Ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，London(1973)或Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，Theodora Green，John Wiley and Sons，New York(1981)。
本發(fā)明方法可以用于以本領(lǐng)域已知的任何方法制備5α-還原酶抑制劑的步驟中，所述本領(lǐng)域已知的方法見例如，WO95/07926，WO95/07927，US4,377,584，US4,760,071，US4,179,453，US5,670,643，Bhattacharya，A.等人，J.Am.Chem.Soc.，110，3318(1988)公開的，以及實(shí)施例顯示的。因此，本發(fā)明的另一方面為本發(fā)明方法在制備5α-還原酶抑制劑，如，17β-(N-叔丁基氨基甲?；?-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮或17β-N-(2，5-二(三氟甲基))苯基氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮中的應(yīng)用。換言之，5α-還原酶抑制劑，如，17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮或17β-N-(2，5-二(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮，可以使用包括本發(fā)明方法的方法制備。在5α-還原酶抑制劑制備中，當(dāng)然，本發(fā)明方法既可以用于5α-還原酶抑制劑制備中間步驟的雙鍵的消除，也可用作制備程序的最后的主要步驟。例如，在17β-N-(2，5-二(三氟甲基))苯基氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮的制備中，該氫化方法可以用于制備中間步驟消除雙鍵，參見下文實(shí)施例流程2。優(yōu)選地，17β-N-(2，5-二(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮通過包括本發(fā)明方法的方法制備，例如將式(II)化合物氫化為式(I)化合物，接著(i)脫氫，例如式(I)化合物如4-氮雜-5α-雄甾-3-酮-17β-羧酸脫氫，在碳1和2之間插入一個(gè)雙鍵；(ii)與式(III)化合物反應(yīng) 以及(iii)如果必要和/或合意的話，將由此得到的化合物進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)另外的反應(yīng)，包括(a)除去任何保護(hù)基團(tuán)；和/或(b)將該化合物或其溶劑化物轉(zhuǎn)變成為其藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
下列實(shí)施例舉例說明本發(fā)明的狀況，不應(yīng)認(rèn)作為以任何方式限制本發(fā)明范圍。
實(shí)施例實(shí)施例117β-N-(2，5-二(三氟甲基))苯基氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮的制備流程2 步驟117β-羧基-5-氧代-A-去甲(nor)-3，5-斷雄甾(secoandrostan)-3-酸(1)一般的規(guī)模34.0千克于75-80℃將高碘酸鈉(183千克，7.9eq.)和高錳酸鉀(1.4千克，催化量)在水中(410L)的溶液攪拌加熱以產(chǎn)生溶液。將3-氧代-4-雄甾烯-17β羧酸(CCI4837，17-ADCA) (34.0千克，1eq.)，Na2CO3(29千克，2.5eq.)，叔丁醇(580L)和水(60L)的混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓?75-80℃)。將高碘酸鈉/高錳酸鉀水溶液加入回流著的CCI4837/叔丁醇/水漿液，使以控制的速度放出二氧化碳。之后用水(25L)作管線洗滌。將該混合物加熱回流(75-80℃)約1小時(shí)。冷卻該混合物，在進(jìn)一步冷卻的同時(shí)加入乙酸(135L)。過濾該混合物，用叔丁醇(130L)和乙酸(135L)洗滌濾餅。將濾液/洗滌液通過濾器移回入反應(yīng)容器，在＜65℃真空蒸餾。在攪拌該漿液的同時(shí)加入水(1000L)。過濾收集產(chǎn)物，用水洗滌，真空干燥，在使用氮?dú)獯祾叩那闆r下加熱至80℃。重量范圍20-23千克(58-66％理論值，59-67％ w/w)。
步驟23-氧代-4-氮雜-5-雄甾烯-17β-羧酸(2)一般的規(guī)模54.0千克將Seco-Acidl(54.0千克，1eq.)，NH4Oac(47千克，4.1equiv.)和HOAc(190L)的混合物攪拌回流至少三個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入水(190L)。將該混合物攪拌至少2小時(shí)。過濾分離產(chǎn)物，用水洗滌，真空干燥，在使用氮?dú)獯祾叩那闆r下加熱至55℃。重量范圍45-51千克(85-95％理論值，83-93％ w/w)。
步驟34-氮雜-5α-雄甾-3-酮-17β-羧酸(3)一般的規(guī)模33.5千克在氫化反應(yīng)器裝入乙酸(530L)，3-氧代-4-氮雜-5-雄甾烯-17β-羧酸2(33.5千克)，和乙酸銨(1.0千克，0.1eq.)。在20-25℃用氮?dú)馇逑粗螅尤胙趸K催化劑(3.0千克)，開始攪拌并將溫度調(diào)節(jié)至20-25℃。用氫氣清洗之后，攪拌的批料吸收氫氣。在≤30℃30分鐘之后，將溫度調(diào)節(jié)為60-65℃，繼續(xù)攪拌直到氫氣吸收停止。用氮?dú)馇逑粗?，加入Solka Floc(1.7千克)，使熱反應(yīng)混合物再循環(huán)通過濾器，直到溶液澄清。將熱反應(yīng)濾液轉(zhuǎn)入一個(gè)干凈容器。反應(yīng)器用熱的乙酸(100L)沖洗，并且將洗液作為洗滌液再循環(huán)通過濾器。將合并的濾液/洗液在≤70℃真空蒸餾到約3.6體積。將所得漿液冷卻到≤25℃。加入甲醇(130L)并在≤25℃將混合物攪拌至少2小時(shí)。過濾收集產(chǎn)物；用甲醇洗滌濾餅，在≤60℃真空干燥。重量范圍25-28.5千克(75-85％理論值，75-85％ w/w)。
步驟44-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17β-羧酸(4)一般的規(guī)模20.0千克在反應(yīng)容器中裝入二氧雜環(huán)己烷(180L)，4-氮雜-5α-雄甾-3-酮-17β-羧酸3(20.0千克，1eq.)和2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)(15.6千克，1.1eq.)。加入二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)(78L，4.7eq.)。將反應(yīng)混合物加熱至回流并回流2-4小時(shí)。將該混合物冷卻到≤30℃并且轉(zhuǎn)入包含攪拌的二氯甲烷(440L)和焦亞硫酸鈉1％水溶液(150L)混合物的第二容器。使用二氧雜環(huán)己烷(80L)沖洗容器和管路，確保完全轉(zhuǎn)移。將所得混合物在＜25℃攪拌45-90分鐘。過濾該混合物，用二氯甲烷(105L)洗滌濾餅，使合并濾液沉降之后相分離。將有機(jī)層用1N鹽酸(125L)洗滌，用乙腈(220L)稀釋真空濃縮至八體積。加入乙腈(220L)，將所得漿液冷卻到≤5℃。過濾收集粗產(chǎn)品并且用乙腈(40L)洗滌。將粗產(chǎn)品在回流著的乙腈200L)中重新制漿至少1小時(shí)，冷卻并在≤5℃至少陳化1小時(shí)。過濾收集固體，用乙腈(30L)洗滌并且在≤60℃真空干燥。重量范圍14-18千克(70-85％理論值，70-85％ w/w)。
步驟5(5α，17β)-N-[2，5-二(三氟甲基)苯基]-3-氧代-4-氮雜雄甾-1-烯-17-甲酰胺(5)一般的規(guī)模18.0千克將4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17β-羧酸4(18.0千克，1eq.)，甲苯(540L)，吡啶(11.2千克，2.5eq.)和二甲基甲酰胺(0.2千克，cat.)的混合物攪拌并且冷卻到≤-5℃。加入甲苯(9L)中的亞硫酰氯(8.1千克，1.2eq.)，添加速度應(yīng)使溫度維持在≤0℃。將該混合物在15-25℃保持2-3小時(shí)。加入2，5-二(三氟甲基)苯胺(14.2千克，1.1eq.)和二甲氨基吡啶(0.14千克，cat.)，使用甲苯(9L)沖洗管路確保轉(zhuǎn)移完全。將該混合物在95-105℃加熱18-24小時(shí)。通過生產(chǎn)中的檢查(HPLC)監(jiān)控反應(yīng)完成。冷卻后，通過過濾除去固體并且用乙酸乙酯(270L)洗滌。合并濾液/洗液，用10％氫氧化鉀(各57L)萃取四次。用1N鹽酸(57L)和水(57L)洗滌該有機(jī)溶液。將所得溶液在≤80℃真空濃縮到四體積。加入吡啶(290L)，將該溶液再真空濃縮到四體積。加入吡啶(72L)，將該溶液再真空濃縮到4體積。將該溶液澄清，用吡啶(18L)沖洗容器和管路，確保轉(zhuǎn)移完全，并且加入過濾的乙腈(18L)。將該溶液攪拌溫?zé)岬?5-55°，慢慢地分批加入水(110L)，使其結(jié)晶。將所得漿液冷卻到＜15℃，攪拌1-2小時(shí)，在濾器-干燥器中過濾收集固體。用1∶1吡啶∶水(36L)沖洗反應(yīng)器，用沖洗液洗滌濾餅。用過濾的乙腈(45L)進(jìn)一步?jīng)_洗反應(yīng)器，用沖洗液洗滌濾餅。將中間梯度的產(chǎn)物和過濾的乙腈(54L)攪拌并且在濾器-干燥器中加熱至回流，然后冷卻到≤15℃并且過濾。用乙腈(18L)洗滌固體。將所得固體和過濾的乙腈(110L)攪拌并且在濾器-干燥器中加熱回流2-3小時(shí)。然后將該混合物冷卻到≤15℃并且過濾。用乙腈(18L)洗滌固體。將該固體在≤90℃真空干燥。通過濾器-干燥器斜槽卸下白色到灰白色固體狀產(chǎn)物。重量范圍11到17千克(37-57％理論值，61-94％w/w)。
實(shí)施例2乙酸銨對3-氧代-4-氮雜雄甾-5-烯-17β-羧酸氫化的影響流程3 實(shí)驗(yàn)保持20-25℃的溫度的同時(shí)，在氫化反應(yīng)器中裝入HOAc(16vol.)，3-氧代-4-氮雜雄甾-5-烯-17β-羧酸(1wt)，和NH4OAc(0.025wt)。將該系統(tǒng)用N2清洗三次。加入PtO2(0.12wt)，開始攪拌，將溫度調(diào)節(jié)為20-25℃。再將容器用N2清洗三次；第三次清洗后，停止攪拌，將容器用H2清洗三次。攪拌重新開始，使批料吸收氫氣。第一個(gè)30分鐘溫度維持在20-25℃，用30分鐘調(diào)節(jié)到60-65℃，保持到反應(yīng)完全。反應(yīng)完成后，停止攪拌，將該容器用N2清洗三次。加入Solka Floc(0.05wt)，重新開始攪拌。使熱反應(yīng)混合物再循環(huán)通過GAF過濾器直到溶液澄清，然后將熱反應(yīng)濾液轉(zhuǎn)入一個(gè)干凈容器。在反應(yīng)容器中裝入HOAc(3vol.)，加熱到60-65℃并且攪拌至少5分鐘。通過GAF過濾器過濾熱的洗液并且與反應(yīng)濾液合并。真空縮減體積到3.6體積并且將所得漿液冷卻到20-25℃。在該漿液中加入甲醇(4vol)，將該混合物在20-25℃“陳化”2-24小時(shí)，得到更容易過濾的顆粒。過濾分離產(chǎn)物并且用甲醇(1.5vol)洗滌。將所得固體在過濾器上干燥至少30分鐘，然后在50-60℃真空中干燥12-18小時(shí)。
結(jié)果使用276-345kPa(40-50psi)H2壓力成功反應(yīng)后，α∶β比已經(jīng)＞9∶1，抑制反應(yīng)，生產(chǎn)制約需要在常壓的H2壓力下進(jìn)行另外的研究。令人遺憾的是，常壓氫化導(dǎo)致的α∶β比＜5∶1。在對17β-烷基-4-氮雜雄甾-5-烯進(jìn)行的類似的研究中，Miller等人(Tetrahedron Letters 36(44)7949-7952，1995)篩選了高壓氫化中的各種催化劑。篩選其它的催化劑，但是α∶β比不能達(dá)到在常壓氫化下的可接受的程度?？墒牵尤?.5-10％(w/w vs.substance)NH4OAc后，令人吃驚地發(fā)現(xiàn)α∶β比恢復(fù)至＞10∶1(表1)。與在先的文獻(xiàn)相反，氯化銨沒有效果。磷酸二氫銨和乙酸鈉也是無效的。四甲基亞乙基二銨(TMEDA)醋酸鹽可有效提高α∶β比，但是顯著地阻礙氫化。
在0％，2.5％和10％ NH4OAc載荷的試驗(yàn)性研究的結(jié)果顯示于表2。在2.5w/w％ NH4OAc載荷的常壓氫化成功地應(yīng)用于＞30千克的批量進(jìn)料(表3)，在3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷(2)的純度＞99％的情況下，提供83-85％分離產(chǎn)率。
表1各添加劑/調(diào)節(jié)劑
nd＝未檢測到表2各NH4OAc載荷/1atm.H2時(shí)的α∶β比
表3α∶β比率和產(chǎn)率(2.5％ NH4OAc載荷/1atm H2)
權(quán)利要求
1.氫化甾族烯烴的方法，其中包括在乙酸銨，甲酸銨，丙酸銨，或其混合物和適當(dāng)?shù)拇呋瘎┑拇嬖谙職浠粋€(gè)或多個(gè)雙鍵的步驟。
2.制備甾族化合物的方法，其中包括權(quán)利要求1的方法。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中甾族化合物是3-氧代-4-氮雜甾族化合物，相應(yīng)的甾族烯烴是4-氮雜-雄甾烯-3-酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中3-氧代-4-氮雜甾族化合物是式(I)化合物 其中R1表示氫，OH，C1-6烷基，芳基或雜芳基；R2表示氫，C1-6烷基，芳基或雜芳基；R3表示氫，OH，C1-6直鏈或支鏈烷基，C1-6直鏈或支鏈烷氧基，芳基，雜原子，或NHQ，其中Q表示氫，OH，C1-6直鏈或支鏈烷基，C1-6直鏈或支鏈烷氧基，(A) 其中R4和R5獨(dú)立地為氫，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，氰基，鹵素，苯基(非強(qiáng)制性地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)，或R4和R5在相鄰碳原子上時(shí)，一起形成稠合的非強(qiáng)制性地包含一個(gè)或多個(gè)氧或硫原子的5，6或7元環(huán)；W和Z為亞甲基，它們與其連接的碳一起形成飽和的3到12元環(huán)系統(tǒng)，并非強(qiáng)制性地1)獨(dú)立地由一個(gè)或多個(gè)低級烷基取代，2)包含氧或硫原子，3)該3到12元環(huán)的兩個(gè)所述的亞甲基基團(tuán)與(C1-6)亞烷基相連形成雙環(huán)系統(tǒng)；以及X為氫或鹵素或(B) 其中R6為三氟甲基，非強(qiáng)制性地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或支鏈(C4-7)烷基取代的苯基，或支鏈(C4-7)烷基；R7和R8中一個(gè)為三氟甲基，鹵素，非強(qiáng)制性地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或支鏈(C4-7)烷基取代的苯基，或支鏈(C4-7)烷基，而另一個(gè)為氫或鹵素；以及X為氫或鹵素。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的方法，其中4-氮雜-雄甾烯-3-酮是4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮是式(II)化合物 其中R1表示氫，OH，C1-6烷基，芳基或雜芳基；R2表示氫，C1-6烷基，芳基或雜芳基；R3表示氫，OH，C1-6直鏈或支鏈烷基，C1-6直鏈或支鏈烷氧基，芳基，雜原子，或NHQ，其中Q表示氫，OH，C1-6直鏈或支鏈烷基，C1-6直鏈或支鏈烷氧基，(A) 其中R4和R5獨(dú)立地為氫，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，氰基，鹵素，苯基(非強(qiáng)制性地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)，或R4和R5在相鄰碳原子上時(shí)，一起形成稠合的非強(qiáng)制性地包含一個(gè)或多個(gè)氧或硫原子的5，6或7元環(huán)；W和Z為亞甲基，它們與其連接的碳一起形成飽和的3到12元環(huán)系統(tǒng)，并非強(qiáng)制性地1)獨(dú)立地由一個(gè)或多個(gè)低級烷基取代，2)包含氧或硫原子，3)該3到12元環(huán)的兩個(gè)所述的亞甲基基團(tuán)與(C1-6)亞烷基相連形成雙環(huán)系統(tǒng)；以及X為氫或鹵素或(B) 其中R6為三氟甲基，非強(qiáng)制性地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或支鏈(C4-7)烷基取代的苯基，或支鏈(C4-7)烷基；R7和R8中一個(gè)為三氟甲基，鹵素，非強(qiáng)制性地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或支鏈(C4-7)烷基取代的苯基，或支鏈(C4-7)烷基，而另一個(gè)為氫或鹵素；以及X為氫或鹵素。
7.根據(jù)權(quán)利要求4-6中任何一項(xiàng)的方法，其中R1為氫；R2是氫；R3是氫，OH，C1-4烷基，C1-4烷氧基或NHQ。
8.根據(jù)權(quán)利要求4-7中任何一項(xiàng)的方法，其中Q是氫，OH，C1-6直鏈或支鏈烷基，C1-6直鏈或支鏈烷氧基，或(B) 其中R6為三氟甲基或支鏈(C4-7)烷基；R7和R8中一個(gè)為三氟甲基而另一個(gè)為氫；以及X為氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任何一項(xiàng)的方法，其中Q是氫，C1-4直鏈或支鏈烷基或2，5-二(三氟甲基)苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的方法，該方法是在乙酸銨的存在下進(jìn)行的。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的方法，其中存在的乙酸銨的范圍為1-25％ w/w。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的方法，其中存在的乙酸銨的范圍為2.0-10％ w/w。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)的方法，其中催化劑選自Pt2O，Pt/C，Pd/C，Pd(OH)2以及Ni催化劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的方法，其中催化劑選自Pt2O，Pt/C，Pd/C或Pd(OH)2。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的方法，其中催化劑是Pt2O。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)的方法，其中該方法在103-3447kPa壓力范圍進(jìn)行。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的方法，其中壓力范圍為103-414kPa。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的方法，該方法在50-70℃溫度范圍進(jìn)行。
19.權(quán)利要求1-18中任何一項(xiàng)的方法在制備5α-還原酶抑制劑中的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法用途，其中5α-還原酶抑制劑選自17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮或17β-N-(2，5-二(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法用途，其中5α-還原酶抑制劑是17β-N-(2，5-二(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮。
22.由包括權(quán)利要求1-18中任何一項(xiàng)所述方法的方法制備的5α-還原酶抑制劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的5α-還原酶抑制劑，該5α-還原酶抑制劑選自17β-(N-叔丁基氨基甲?；?-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮或17β-N-(2，5-二(三氟甲基))苯基氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的5α-還原酶抑制劑，該5α還原酶抑制劑為17β-N-(2，5-二(三氟甲基))苯基氨基甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的5α-還原酶抑制劑，其制備方法包括權(quán)利要求1-18任何一項(xiàng)所述的方法，接著(i)脫氫，在碳1和2之間插入一個(gè)雙鍵，(ii)與式(III)化合物反應(yīng) 以及(iii)如果必要和/或合意的話，將由此得到的化合物進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)進(jìn)一步的反應(yīng)，包括(a)除去任何保護(hù)基團(tuán)；和/或(b)將該化合物或其溶劑化物轉(zhuǎn)變成為其藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
全文摘要
公開了一個(gè)用于制備甾族化合物，如3－氧代－4－氮雜甾族化合物的改進(jìn)方法。已知這種類型的化合物可用于制備具有5α－還原酶抑制劑活性的化合物。該方法包括在乙酸銨，甲酸銨，和/或丙酸銨以及適當(dāng)?shù)拇呋瘎┑拇嬖谙職浠鄳?yīng)甾族烯烴。
文檔編號C07J75/00GK1473165SQ01818496
公開日2004年2月4日 申請日期2001年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月3日
發(fā)明者R·達(dá)維斯, A·米拉, J·T·斯特本茲, R 達(dá)維斯, 斯特本茲 申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司