專利名稱：手性化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在1，4-邁克爾加成條件下制備手性化合物的方法以及相應(yīng)的化合物。
不對稱合成不對稱合成是本申請的中心議題。一個(gè)碳原子可以形成四個(gè)以四面體形狀空間取向的鍵。如果一個(gè)碳原子帶有四個(gè)不同的取代基，則有兩種互為象和鏡像的可能排列方式。已知它們?yōu)閷τ丑w。手性分子(來自表示手的希臘詞語cheir)沒有旋轉(zhuǎn)對稱軸。它們僅有一種物理性質(zhì)不同，即它們將偏振光線性旋轉(zhuǎn)相同量的方向不同。在非手性環(huán)境中，兩種對映體表現(xiàn)出相同的化學(xué)、生物學(xué)和物理性質(zhì)；而在手性環(huán)境如人體中，它們的性質(zhì)可能極為不同。 苦味 甜味天冬酰胺 檸檬味 橙味1，8-萜二烯

圖1具有不同生物學(xué)性質(zhì)的對映體的例子。
在這種環(huán)境中，對映體各自不同地與受體和酶相互作用，從而可能產(chǎn)生實(shí)際上不同的生理學(xué)效果(參看圖1)[1]。例如，天冬酰胺的(S)體(S來自拉丁語sinister＝left(左))具有苦味，而(R)體(R來自拉丁語rectus＝right(右))則是甜味。存在于柑桔屬水果中的1，8-萜二烯是一個(gè)平常的例子。(S)體近似于檸檬的香氣，而(R)體則有橙的氣味。一般來說，在說明書中用方括號中的阿拉伯?dāng)?shù)字表示在縮寫列表和權(quán)利要求之間的參考文獻(xiàn)列表。羅馬數(shù)字出現(xiàn)在參考文獻(xiàn)之后，它們通常用來指出第一作者的名字，用于表示相應(yīng)的值(用阿拉伯?dāng)?shù)字)，但該值沒有括在方括號中。
對映體純的物質(zhì)可以通過三種不同的方法產(chǎn)生·傳統(tǒng)的外消旋物拆分·使用天然手性結(jié)構(gòu)單元(“手性源)”·不對稱合成。
特別是不對稱合成目前已尤其重要。它包括酶法、化學(xué)計(jì)量法以及催化法。由于不對稱催化有可能用最少的手性催化劑產(chǎn)生最大量的光學(xué)活性物質(zhì)，因而顯然是最有效的方法。Pasteur[2]、LeBel[3]和van′t Hoff[4]的發(fā)現(xiàn)引起了對光學(xué)活性物質(zhì)的關(guān)注，原因是已經(jīng)認(rèn)識(shí)到它們在復(fù)雜的生物化學(xué)中的重要性。
D.Enders和W.Hoffmann[1]將不對稱合成定義如下不對稱合成是采用以不同量得到立體異構(gòu)產(chǎn)物(對映體或非對映體)的方式由前手性基團(tuán)產(chǎn)生手性基團(tuán)的反應(yīng)。
如果不對稱合成順利進(jìn)行，則在反應(yīng)期間必須通過具有不同能量的不對稱過渡態(tài)。這確定了過量形成哪種異構(gòu)體。通過另外的手性信息可以產(chǎn)生具有不同能量的不對稱過渡態(tài)。該另外的手性信息又可以由手性溶劑、手性改性試劑或手性催化劑提供，形成不對稱過渡態(tài)。
Sharpless環(huán)氧化是不對稱催化的一個(gè)例子[5]。在該反應(yīng)中，由路易斯酸Ti(O-i-Pr)4和(-)-酒石酸二乙酯形成圖2所示的手性催化劑。 圖2Sharpless環(huán)氧化的手性催化劑[5]。
使用該催化劑可以將烯丙醇1高對映選擇性地環(huán)氧化而產(chǎn)生2(見圖3)，其中將過氧化氫叔丁基用作氧化劑。
一般來說，在說明書中主要但不一定都用相應(yīng)的加粗并加下劃線的數(shù)字指出并標(biāo)記這些化合物，特別是圖中所示或作為通式描述的化合物。 圖3Sharpless環(huán)氧化。
Sharpless反應(yīng)現(xiàn)在廣泛用于反應(yīng)中，特別是天然物質(zhì)的化學(xué)反應(yīng)中。通過親核開環(huán)可以容易地以＞90％的光學(xué)純度制備如醇、醚或連位醇的化合物。
邁克爾加成反應(yīng)邁克爾加成反應(yīng)在有機(jī)合成中是非常有意義的，是最重要的C-C鍵反應(yīng)之一。該反應(yīng)對于合成來說具有很大的潛力。
由于有許多不同類型的邁克爾加成反應(yīng)，將在以下部分中給出一些例子。具體的重點(diǎn)放在通過不對稱催化與硫醇的邁克爾加成反應(yīng)上。
傳統(tǒng)邁克爾加成傳統(tǒng)邁克爾加成反應(yīng)[6]如圖4所示，是在質(zhì)子溶劑中進(jìn)行的。在該反應(yīng)中，用堿在α位對羰基化合物3脫質(zhì)子形成烯醇化物4。 R1，R2，R3＝H，烷基，芳基R4＝H，烷基，烷氧基，芳基圖4傳統(tǒng)邁克爾加成反應(yīng)該烯醇式陰離子4(邁克爾給體)以1，4-加成的形式與α，β-不飽和羰基化合物5(邁克爾受體)發(fā)生反應(yīng)。在重新質(zhì)子化之后，得到邁克爾加合物6，1，5-二酮。
此時(shí)可能發(fā)生的最重要的副反應(yīng)是醛醇縮合反應(yīng)[5]。然后形成的烯醇式陰離子以1，2-加成的形式直接，而不是在β位與邁克爾受體的羰基氧反應(yīng)。醛醇縮合反應(yīng)在這里是動(dòng)力學(xué)上有利的過程，但該1，2-加成是可逆的。由于邁克爾加成是不可逆的，在高溫下得到更多熱穩(wěn)定的1，4-加合物。
普通邁克爾加成現(xiàn)在有許多相關(guān)1，4-加成中使用的邁克爾受體和/或給體不同于傳統(tǒng)的邁克爾加成。它們常被稱為“邁克爾型”反應(yīng)，或被包括在上位術(shù)語“邁克爾加成”中。現(xiàn)在，所有由吸電子基團(tuán)活化的親核體(邁克爾給體)向C-C多重鍵(邁克爾受體)上的1，4-加成都被稱為普通邁克爾加成。在該反應(yīng)中，親核體被1，4-加成到活化的C-C多重鍵7上形成加合物8(見圖5)[7]。 EWG＝吸電子基團(tuán)Nu-＝碳負(fù)離子，S-，Se-，Si-，Sn-，O-或N-親核體E+＝H，烷基等圖5普通邁克爾加成當(dāng)在非質(zhì)子溶劑中發(fā)揮作用時(shí)，中間體碳負(fù)離子8可以與親核體反應(yīng)形成9(E＝H)。如果親核體是質(zhì)子，則反應(yīng)被稱為“標(biāo)準(zhǔn)”邁克爾加成。另一方面，如果是碳親核體，則被稱為“邁克爾連續(xù)反應(yīng)”，原因是1，4-加成之后是親核體加成的第二步[8]。
除α，β-不飽和羰基化合物外，也可以vinylogous砜[9]、亞砜[10]、膦酸酯[11]和硝基烯烴[12]作為邁克爾受體?？梢允褂玫挠H核體不僅包括烯醇化物，還包括其他碳負(fù)離子以及其他雜親核體如氮[13]、氧[14]、硅[15]、錫[16]、硒[17]和硫[18]。
邁克爾加成的分子內(nèi)控制分子內(nèi)控制是一種可能的向邁克爾受體的硫醇邁克爾加成中引入不對稱誘導(dǎo)的方式。在這種情況下，邁克爾受體或硫醇在反應(yīng)前已包含立體(stereogenic)中心，該中心控制邁克爾反應(yīng)的立體化學(xué)。
在圖6中可以看到，K.Tomioka等人[19]以一種與Evans的使用噁唑烷酮類似的方式，使用對映體純的N-丙烯酸吡咯烷酮來進(jìn)行硫醇向2-烷基丙烯酸的誘導(dǎo)邁克爾加成
圖6苯硫酚向N-丙烯酸吡咯烷酮10的不對稱加成。
圖解q＝eq.
通過丙烯酸吡咯烷酮的(E/Z)幾何學(xué)預(yù)先確定反應(yīng)。不對稱誘導(dǎo)通過在吡咯烷酮5位上的(R)-三苯基甲氧基甲基進(jìn)行。在反應(yīng)期間這個(gè)大的“把手(handle)”占據(jù)了雙鍵的Re側(cè)，所以僅對面的Si側(cè)可以發(fā)生反應(yīng)。單獨(dú)加入0.08當(dāng)量的硫醇鹽或Mg(ClO4)2可以實(shí)現(xiàn)高達(dá)70％的de值。聯(lián)合加入時(shí)de值甚至可以升高到98％。de值在這里是指產(chǎn)物中純對映體的比例，其余為使總量達(dá)到100％的外消旋混合物。ee值具有相同的定義。
有許多其他合成新的立構(gòu)規(guī)整中心的例子，但在分子內(nèi)控制條件下硫醇鹽的邁克爾加成在一步中形成兩個(gè)立構(gòu)規(guī)整中心，是比較罕見的。
T.Naito等人[20]使用噁唑烷酮由Evans[21]向其中形成兩個(gè)新中心的邁克爾加成的邁克爾受體中引入手性信息[圖7] 圖7形成兩個(gè)立構(gòu)規(guī)整中心的邁克爾加成圖解q＝eq.表1測試條件和兩種新形成的中心之比
為了實(shí)現(xiàn)高的非對映體(80-86％)和對映體(98％)過量，在低溫(-50至-10℃)下向1當(dāng)量手性酰亞胺12中加入10當(dāng)量苯硫酚和0.1當(dāng)量苯硫酚鋰在THF中的溶液。由于在3′位的12的甲基被換成苯基，在相同的反應(yīng)中仍得到＞80％的非對映體過量。但對映體過量仍僅在0-50％之間。在這種情況下也可以選擇性地控制2′位的立構(gòu)規(guī)整中心，但3′位的中心僅可以實(shí)現(xiàn)低的選擇性水平。
手性堿催化的邁克爾加成由堿如三乙胺或哌啶催化的硫醇向α，β-不飽和羰基化合物上的邁克爾加成是長期已知的[22]。但當(dāng)使用非手性離析物時(shí)，為了得到光學(xué)活性物質(zhì)需要對映純的堿。
T.Mukaiyama等[23]研究了羥脯氨酸衍生物14作為手性催化劑的用途。
表2手性羥脯氨酸堿
用羥脯氨酸衍生物14a-e(0.008當(dāng)量)的甲苯溶液研究了苯硫酚(0.8當(dāng)量)和環(huán)己酮(1當(dāng)量)的加成。發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用14d時(shí)，可以得到72％的ee值。
同樣也對許多生物堿進(jìn)行了手性堿催化測試。特別頻繁和廣泛使用的是金雞納生物堿[24]，[25]和麻黃生物堿。
因此H.Wynberg[26]極為深入地測試了通過金雞納堿和麻黃堿生物堿進(jìn)行的苯硫酚向α，β-不飽和環(huán)己酮的邁克爾加成(見圖8)的催化和控制
金雞納生物堿 麻黃生物堿圖8由金雞納堿和麻黃堿生物堿控制的邁克爾加成反應(yīng)表3當(dāng)在邁克爾加成中使用各種生物堿時(shí)的對映體過量
由表3可以看出，即使生物堿15，16中的殘基R1-R4發(fā)生微小的變化，也會(huì)使對映體過量產(chǎn)生顯著變化。這意味著催化劑必須適應(yīng)離析物。例如，如果使用對甲基苯硫酚代替苯硫酚，則用相同的催化劑可以觀察到對映體過量的顯著惡化。
通過手性路易斯酸催化的邁克爾加成通過簡單的路易斯酸如TiCl4進(jìn)行的硫醇向邁克爾受體上邁克爾加成的簡單催化(有時(shí)具有良好的收率)是長期已知的[27]。
有許多通過手性路易斯酸進(jìn)行催化的例子，與在分子內(nèi)控制(1.2.3部分)的情況下一樣，其中使用N-丙烯酸噁唑烷酮。但此時(shí)它們不含手性中心。需要引入的噁唑烷酮的其他羰基螯合手性路易斯酸的金屬原子→17。路易斯酸18被D.A.Evans用于甲硅烷基烯醇醚向N-丙烯酸噁唑烷酮17+路易斯絡(luò)合物18的加成，其非對映體過量為80-98％，對映體過量為75-99％(見圖9)[28]。
Gu-(S，S)-雙噁唑啉NI-(R；R)-DBFOX/Ph1819圖9手性路易斯酸18+19，它們與N-丙烯酸噁唑烷酮17結(jié)合。
路易斯酸Ni-(R，R)-DBFOX/Ph(DBFOX/Ph＝4，6-二苯并呋喃二基-2，2′-雙-(4-苯基噁唑啉))19被S.Kanemasa用于硫醇向17的加成[29]。他以良好的收率實(shí)現(xiàn)了高達(dá)97％的對映體過量。
在許多情況下，1，1-聯(lián)萘酚(binol)也與金屬離子結(jié)合而形成手性路易斯酸(見圖10)。因此B.L.Feringa[30]合成了LiAl binol絡(luò)合物20，將其用于α-硝基酯向α，β-不飽和酮的邁克爾加成。當(dāng)使用10％摩爾的LiAl binol 20時(shí)，他在-20℃、THF中得到ee高達(dá)71％的邁克爾加合物。
Shibasaki[31]在硫醇向α，β-不飽和無環(huán)酮的邁克爾加成中使用NaSm binol絡(luò)合物21。他在-40℃下得到對映體過量為75-93％的邁克爾加合物。 圖10鋁和釤的(R，R)-聯(lián)萘酚絡(luò)合物在邁克爾給體和受體的加成中，這些手性路易斯酸形成非對映的過渡態(tài)，籍此來控制反應(yīng)。
通過鋰化親核體的絡(luò)合控制邁克爾加成另一種控制親核體(邁克爾給體)發(fā)生反應(yīng)的方法是用外部的手性配體絡(luò)合鋰化的親核體。
Tomioka等[32]測試了許多外部手性配體對于控制有機(jī)金屬化合物在各種反應(yīng)，如羥醛加成、烯醇化物的烷基化、邁克爾加成等中起作用的情況。圖11顯示了幾種Tomioka用來與有機(jī)金屬化合物絡(luò)合的對映純化合物的例子。 圖11控制有機(jī)鋰化合物發(fā)生反應(yīng)的對映純配體的例子。
例如，使用二甲基醚22控制了二甲基鎂向苯甲醛的羥醛加成，得到22％的對映體過量。相反，用氨基化鋰23在BuLi向苯甲醛的加成中實(shí)現(xiàn)了90％的對映體過量。用24在二乙基鋅向苯甲醛的加成中實(shí)現(xiàn)了90％的對映體過量。使用脯氨酸衍生物26控制了有機(jī)金屬化合物向邁克爾體系的加成，對映體過量高達(dá)90％。使用27，在環(huán)狀烯胺的烷基化中僅能實(shí)現(xiàn)50％的ee。
Tomioka隨后通過使用有機(jī)鋰化合物以及硫醇鋰擴(kuò)展了他的合成[33]。他將手性二甲基醚如25，鷹爪豆堿或手性二醚用于該目的。后者與27相關(guān)，并且由于在2位上的苯基取代基，還具有一個(gè)手性中心。在硫醇鋰向丙烯酸甲酯的邁克爾加成中，這些手性二醚可以實(shí)現(xiàn)90％的對映體過量，但對于25則只有6％。
如果認(rèn)為在每種情況下，都以僅5-10％摩爾的催化量使用手性化合物，則應(yīng)相信某些這種對映體過量相當(dāng)好。
Tomioka提出了在非極性溶劑中二甲基醚28的不對稱氧原子的概念[34] 圖12有機(jī)鋰化合物的手性螯合物的模型如圖12所示，由于空間效應(yīng)，絡(luò)合物29中的殘基28都在反式位置。由于乙烯橋中的不對稱碳原子，相鄰的氧原子成為不對稱中心。根據(jù)X射線結(jié)構(gòu)分析，這些在29中與鋰螯合的氧原子是四面體配位的。因此由與螯合鋰原子相鄰的大殘基R2直接提供手性信息。
總的來說，本發(fā)明的目標(biāo)是開發(fā)在邁克爾加成條件下的不對稱合成法，該合成法避免先有技術(shù)的某些缺點(diǎn)，并提供良好的收率。
具體地說，本發(fā)明的目標(biāo)是提供簡單的產(chǎn)生2-甲酰氨基-3-二烷基丙烯酸酯30的合成路線，并分離產(chǎn)生的丙烯酸酯30的(E，Z)混合物。還一個(gè)目標(biāo)是在合成的邁克爾受體30的基礎(chǔ)上，找到用硫醇進(jìn)行邁克爾加成的途徑。首先需要找出用于該加成的路易斯酸催化劑，該催化劑可隨后由用于控制的手性配體提供(見圖13)，從而直接測定邁克爾加合物31的非對映體過量和對映體過量。 圖13目標(biāo)因此，本發(fā)明一般提供制備通式9的化合物的方法， 其中通式7的化合物根據(jù)下述的反應(yīng)流程在適當(dāng)?shù)?，4-邁克爾加成條件下與親核體Nu-反應(yīng)， 其中殘基A、D和G相同或不同，彼此獨(dú)立表示任何所需的取代基，E選自H或烷基，Nu選自C-、S-、Se-、Si-、Si-、O-或N-親核體，EWG表示吸電子基團(tuán)，其特征在于選擇所述條件從而以不相等的量得到立體異構(gòu)，特別是對映體和/或非對映體產(chǎn)物。特別優(yōu)選親核體Nu-為S-親核體。
本發(fā)明也特別提供制備通式31的化合物的方法 其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立選自飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C1-10烷基；*表示立體有擇中心，R4選自飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C1-10烷基；飽和或不飽和、未取代或單或多取代的C3-8環(huán)烷基；在各種情況下未取代或單或多取代的芳基或雜芳基；或者經(jīng)飽和或不飽和C1-3烷基連接的、在各種情況下未取代或單或多取代的芳基、C3-8環(huán)烷基或雜芳基，其中通式30的化合物根據(jù)下面的反應(yīng)I在邁克爾加成條件下與通式R4SH的化合物反應(yīng) 反應(yīng)I其中式R4SH的化合物在反應(yīng)I和/或手性催化期間或之前被用作硫醇鋰或者被轉(zhuǎn)化為硫醇鋰，它選自手性助劑，特別是二醚(S，S)-1，2-二甲氧基-1，2-二苯基乙烷；使用路易斯酸和/或布朗斯臺(tái)德堿或它們的組合，然后任選用堿，特別是NaOH水解，并任選純化，優(yōu)選通過柱層析純化。
對于本發(fā)明的目的來說，采用烷基或環(huán)烷基殘基表示飽和和不飽和(但不是芳族)、支化、未支化和環(huán)狀烴，它們可以未被取代或者被單或多取代。這里C1-2烷基表示C1或C2烷基，C1-3烷基表示C1、C2或C3烷基，C1-4烷基表示C1、C2、C3或C4烷基，C1-5烷基表示C1、C2、C3、C4或C5烷基，C1-6烷基表示C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基，C1-7烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6或C7烷基，C1-8烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8烷基，C1-10烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10烷基，C1-18烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14-、C15、C16、C17或C18烷基。C3-4環(huán)烷基進(jìn)一步表示C3或C4環(huán)烷基，C3-5環(huán)烷基表示C3、C4或C5環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基表示C3、C4、C5或C6環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基表示C3、C4、C5、C6或C7環(huán)烷基，C3-8環(huán)烷基表示C3、C4、C5、C6、C7或C8環(huán)烷基，C4-5環(huán)烷基表示C4或C5環(huán)烷基，C4-6環(huán)烷基表示C4、C5或C6環(huán)烷基，C4-7環(huán)烷基表示C4、C5、C6或C7環(huán)烷基，C5-6環(huán)烷基表示C5或C6環(huán)烷基，C5-7環(huán)烷基表示C5、C6或C7環(huán)烷基。術(shù)語環(huán)烷基也包括其中1或2個(gè)碳原子被雜原子S、N或O代替的飽和環(huán)烷基。但術(shù)語環(huán)烷基特別包括環(huán)中無雜原子的單或多不飽和、優(yōu)選單不飽和的環(huán)烷基，條件是所述環(huán)烷基不構(gòu)成芳族體系。烷基或環(huán)烷基殘基優(yōu)選甲基、乙基、乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、環(huán)丙基、2-甲基環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基，以及金剛烷基、CHF2、CF3或CH2OH和吡唑啉酮(pyrazolinone)、氧代吡唑啉酮、[1，4]-二噁烷或二氧戊環(huán)。
關(guān)于烷基和環(huán)烷基，在這里理解為除明確指出外，對于本發(fā)明的目的來說，“取代的”是指至少一個(gè)氫殘基被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，其中應(yīng)當(dāng)用“多取代的”殘基表示用相同或不同的取代基在不同和相同的碳原子上重復(fù)進(jìn)行取代，例如在CF3的情況下，是在相同的C原子上取代3次；或者在-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情況下是在不同位置進(jìn)行取代。這里特別優(yōu)選的取代基是F、Cl和OH。環(huán)烷基的氫殘基也可以被OC1-3烷基或C1-3烷基(在各種情況下單或多取代或未取代)取代，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、CF3、甲氧基或乙氧基。
術(shù)語(CH2)3-6應(yīng)當(dāng)被用來表示-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，而(CH2)1-4應(yīng)當(dāng)被用來表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)4-5應(yīng)當(dāng)被用來表示CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等。
用芳基殘基來表示含至少一個(gè)芳環(huán)的環(huán)系，但所有環(huán)中都沒有雜原子。其例子有苯基、萘基、熒蒽基、芴基、四氫化萘基或茚滿基，特別是9H-芴基或蒽基(anthacenyl)殘基，它們可以未取代或者被單或多取代。
用雜芳基殘基來表示含至少一個(gè)不飽和環(huán)的雜環(huán)系，該雜環(huán)系含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和/或硫的雜原子，并且也可以被單或多取代?？梢蕴峒暗碾s芳基的例子有呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、異喹啉、2，3-二氮雜萘、苯并-1，2，5-噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊環(huán)、苯并二噁烷、咔唑、吲哚和喹唑啉。
關(guān)于芳基和雜芳基，“取代的”被用來表示R23、OR23、鹵素(優(yōu)選F和/或Cl)、CF3、CN、NO2、NR24R25、C1-6烷基(飽和的)、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、C3-8環(huán)烷基或C2-6亞烷基對芳基或雜芳基的取代。
殘基R23在這里表示H、C1-10烷基(優(yōu)選C1-6烷基)、芳基或雜芳基或者經(jīng)C1-3亞烷基連接的芳基或雜芳基殘基，其中這些芳基或雜芳基殘基自身不可以被芳基或雜芳基殘基取代，殘基R24和R25相同或不同，表示H、C1-10烷基(優(yōu)選C1-6烷基)、芳基、雜芳基或者經(jīng)C1-3亞烷基連接的芳基或雜芳基，其中這些芳基和雜芳基殘基自身不可以被芳基或雜芳基殘基取代，或者殘基R24和R25一起表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR26CH2CH2或(CH2)3-6’和殘基R26表示H、C1-10烷基(優(yōu)選C1-6烷基)、芳基或雜芳基殘基，或者表示經(jīng)C1-3亞烷基連接的芳基或雜芳基殘基，其中這些芳基或雜芳基殘基自身不可以被芳基或雜芳基殘基取代。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，在反應(yīng)I期間或之前將式R4SH的化合物用作硫醇鋰或者轉(zhuǎn)化為硫醇鋰。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，在反應(yīng)I之前用丁基鋰(BuLi)將式R4SH的化合物轉(zhuǎn)化為硫醇鋰，優(yōu)選BuLi∶R4SH的當(dāng)量比介于1∶5和1∶20之間，特別是1∶10，并且與R4SH反應(yīng)和/或反應(yīng)在≤0℃和/或有機(jī)溶劑(特別是甲苯、醚、THF或DCM，尤其是THF)中進(jìn)行。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，在反應(yīng)I開始時(shí)，反應(yīng)溫度≤0℃，優(yōu)選介于-70℃至-80℃之間，特別是-78℃，并且在反應(yīng)I的過程中，將溫度調(diào)節(jié)至室溫；或者反應(yīng)I開始時(shí)的溫度為≤0℃，優(yōu)選介于-30℃和-20℃之間，特別是-25℃，并且在反應(yīng)I的過程中將溫度調(diào)節(jié)至-20℃至-10℃之間，特別是-15℃。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，反應(yīng)I在有機(jī)溶劑，優(yōu)選甲苯、醚、THF或DCM，特別是THF中進(jìn)行，或者在非極性溶劑，特別是在DCM或甲苯中進(jìn)行。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，在反應(yīng)I之后分離非對映體，優(yōu)選通過制備用PLC或結(jié)晶分離，特別是使用溶劑戊烷/乙醇(10∶1)并冷卻。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，在分離非對映體之前分離對映體。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1表示飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C1-6烷基，R2表示飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C2-9烷基；優(yōu)選R1表示單或多取代或未取代的C1-2烷基，特別是甲基或乙基，R2表示飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C2-9烷基，優(yōu)選C2-7烷基，特別是乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基；特別是殘基R1表示甲基，R2表示正丁基。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，R3選自飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C1-3烷基，優(yōu)選甲基或乙基。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，R4選自飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C1-6烷基；未取代或單取代的苯基或苯硫基(優(yōu)選被OCH3、CH3、OH、SH、CF3、F、Cl、Br或I取代)；或者未取代或單取代的經(jīng)飽和CH3連接的苯基(優(yōu)選被OCH3、CH3、OH、SH、CF3、F、Cl、Br或I取代)；優(yōu)選R4選自飽和、未支化和未取代的C1-6烷基，特別是甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基；未取代或單取代的苯基或硫代苯基(優(yōu)選被OCH3、CH3、OH、SH、CF3、F、Cl、Br或I取代)；或者未取代或單取代的經(jīng)飽和CH3連接的苯基(優(yōu)選被OCH3、CH3、OH、SH、CF3、F、Cl、Br或I取代)，特別是R4選自未取代或單取代的甲基、乙基或芐基(優(yōu)選被OCH3、CH3、OH、SH、CF3、F、Cl、Br或I取代)。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，以化學(xué)計(jì)算量使用硫醇鹽，使用TMSCl和/或然后使用手性質(zhì)子給體R*-H，或者在反應(yīng)I之前用空間上需要的(sterically demanding)(大)基團(tuán)，優(yōu)選TBDMS對化合物30進(jìn)行改性。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，通式31的化合物是3-乙基硫基-2-甲酰氨基-3-甲基辛酸乙酯或3-芐基硫基-2-甲酰氨基-3-甲基辛酸乙酯，通式30的化合物是2-甲酰氨基-3-甲基-2-辛酸乙酯，R4SH是乙基硫醇或芐基硫醇。
下面說明的邁克爾加成的其他條件和實(shí)施方案也是本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案。
本發(fā)明還提供通式31的化合物 其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立選自飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C1-10烷基，*表示立體有擇中心，和R4選自飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C1-10烷基；飽和或不飽和、未取代或單或多取代的C3-8環(huán)烷基；在各種情況下未取代或單或多取代的芳基或雜芳基；或者在各種情況下未取代或單或多取代的經(jīng)飽和或不飽和C1-3烷基連接的芳基、C3-8環(huán)烷基或雜芳基，所述化合物為外消旋體、對映體、非對映體的形式，特別是其多種對映體或非對映體的混合物或者單一對映體或非對映體的混合物；它們的生理學(xué)上可接受的酸式和堿式鹽或者與陽離子或堿形成的鹽或者與陰離子或酸形成的鹽的形式；或者為游離酸或堿的形式。
術(shù)語鹽應(yīng)當(dāng)被用來表示任何形式的本發(fā)明活性物質(zhì)，其中后者為離子形式或者帶有電荷，并且與抗衡離子(陽離子或陰離子)偶合，或者在溶液中。它們應(yīng)當(dāng)用來表示活性物質(zhì)與其他分子和離子的絡(luò)合物，特別是通過離子相互作用絡(luò)合的絡(luò)合物。
對于本發(fā)明的目的來說，與陽離子或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽被用來表示作為陰離子的至少一種本發(fā)明化合物，通常是(脫質(zhì)子化的)酸，與至少一種生理學(xué)上可接受的，特別是用于人和/或哺乳動(dòng)物的陽離子，優(yōu)選無機(jī)陽離子形成的鹽。特別優(yōu)選的鹽是那些堿金屬和堿土金屬的鹽，以及帶有NH4+的鹽，最特別的是(單)-或(二-)鈉、(單-)或(二-)鉀、鎂或鈣鹽。
對于本發(fā)明的目的來說，與陰離子或酸的生理學(xué)上可接受的鹽用來表示作為陽離子的至少一種本發(fā)明化合物(通常是質(zhì)子化的化合物，例如在氮上)與至少一種生理學(xué)上可接受的，特別是用于人和/或哺乳動(dòng)物的陰離子形成的鹽。具體地說，對于本發(fā)明的目的來說，生理學(xué)上可接受的鹽被當(dāng)作與生理學(xué)上可接受的酸形成的鹽，即具體的活性物質(zhì)與生理學(xué)上可接受的，特別是用于人和/或哺乳動(dòng)物的無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽。某些酸的生理學(xué)上可接受的鹽的例子是下述酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、丁二酸、馬來酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氫-1，6-苯并[d]異噻唑-3-酮(己糖酸)、單甲基癸二酸、5-氧代-脯氨酸、己烷-1-磺酸、煙酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙?；拾彼?、乙?；畻钏帷ⅠR尿酸和/或天冬氨酸。特別優(yōu)選鹽酸鹽。
在本發(fā)明化合物的優(yōu)選形式中，R1表示飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C1-6烷基；R2表示飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C2-9烷基；優(yōu)選R1表示單或多取代或未取代的C1-2烷基，特別是甲基或乙基；R2表示飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C2-9烷基，優(yōu)選C2-7烷基，特別是乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基；特別是殘基R1表示甲基，R2表示正丁基。
在本發(fā)明化合物的優(yōu)選形式中，R3選自飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C1-3烷基，優(yōu)選甲基或乙基。
在本發(fā)明化合物的優(yōu)選形式中，R4選自飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C1-6烷基；未取代或單取代的苯基或苯硫基(優(yōu)選被OCH3、CH3、OH、SH、CF3、F、Cl、Br或I取代)；或者未取代或單取代的經(jīng)飽和CH3連接的苯基(優(yōu)選被OCH3、CH3、OH、SH、CF3、F、Cl、Br或I取代)；優(yōu)選R4選自飽和、未支化和未取代的C1-6烷基，特別是甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基；未取代或單取代的苯基或苯硫基(優(yōu)選被OCH3、CH3、OH、SH、CF3、F、Cl、Br或I取代)；或者未取代或單取代的經(jīng)飽和CH3連接的苯基(優(yōu)選被OCH3、CH3、OH、SH、CF3、F、Cl、Br或I取代)，特別是R4選自未取代或單取代的甲基、乙基或芐基(優(yōu)選被OCH3、CH3、OH、SH、CF3、F、Cl、Br或I取代)。
在本發(fā)明化合物的優(yōu)選形式中，所述化合物選自·3-乙基硫基-2-甲酰氨基-3-甲基辛酸乙酯或·3-芐基硫基-2-甲酰氨基-3-甲基辛酸乙酯。
本發(fā)明的化合物具有藥理學(xué)活性，特別是作為鎮(zhèn)痛劑時(shí)，并且在毒理學(xué)上是安全的，因此本發(fā)明也提供含本發(fā)明化合物并任選具有適當(dāng)?shù)奶砑觿┖?或輔劑和/或任選的其他活性物質(zhì)的藥學(xué)制劑。本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物在制備治療疼痛，特別是癲癇和/或偏頭痛的神經(jīng)病性、慢性或急性疼痛的藥物制劑中的用途，以及相應(yīng)的治療方法。
下面的實(shí)施例用于說明本發(fā)明，而不是限制它的范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1合成路線通過邁克爾加成制備目標(biāo)分子32/33。圖14顯示該方法所需的離析物34的逆合成分析 圖14用于S-類似邁克爾加成的離析物34的逆合成表示，其中R在化合物32和35中表示芐基，在化合物33和36中表示乙基。
由酮37和異氰基乙酸乙酯38在烯化反應(yīng)中產(chǎn)生2-甲酰氨基丙烯酸酯34。
圖15表示制備38的合成路線 圖15制備異氰酸酯38的計(jì)劃合成法。
在38的計(jì)劃合成法中，第一步中用乙醇酯化甘氨酸(39)得到甘氨酸乙酯(40)。用甲酸甲酯對該化合物的氨基官能進(jìn)行甲?；纬杉柞０被?1。用磷酰氯將產(chǎn)生的2-甲酰氨基乙酸乙酯41的甲酰氨基官能轉(zhuǎn)化為異氰基官能，形成異氰基乙酸乙酯(38)。
實(shí)施例2手性輔劑(S，S)-1，2-二甲氧基-1，2-二苯基乙烷的制備 圖16手性二甲醚43的制備根據(jù)K.Tomioka等的方法(見圖16)[34]制備手性二甲醚43。在該方法中，首先向THF中引入過量的純化NaH，在室溫下加入(S，S)-氫化苯偶姻42的THF溶液，并簡單回流。將溶液冷卻至0℃，滴加硫酸二甲酯。攪拌30分鐘后，在室溫下將白色粘性物質(zhì)再攪拌16小時(shí)。進(jìn)行后處理并用戊烷重結(jié)晶后，以無色針狀物的形式得到(S，S)-1，2-二甲氧基-1，2-二苯基乙烷(43)，收率為72％。
實(shí)施例3異氰基乙酸乙酯的制備根據(jù)圖17所示的合成路線制備用于合成異氰基乙酸乙酯(38)的原料化合物。 圖17異氰基乙酸乙酯(38)的合成路線用亞硫酰氯和乙醇(同時(shí)作為溶劑)回流甘氨酸(39)2小時(shí)。除去過量的乙醇和亞硫酰氯之后，剩下為固體的粗酯。用乙醇重結(jié)晶，以無色針狀固體的形式得到甘氨酸乙酯的鹽酸鹽(40)，收率為90-97％。
根據(jù)稍微修改的C.-H.Wong等人[35]的合成法，對甘氨酸乙酯鹽酸鹽(40)的氨基官能進(jìn)行甲?；?。將甘氨酸酯鹽酸鹽(40)懸浮在甲酸甲酯中，向其中加入催化量的甲苯磺酸。回流混合物。然后滴加三乙胺，繼續(xù)回流反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物冷卻后，濾除沉淀的氯化銨鹽。從濾液中汽提出任何殘留的甲酸乙酯和三乙胺，以橙色油的形式得到粗酯。蒸餾后得到為無色液體的2-甲酰氨基乙酸乙酯(41)，收率為73-90％。
根據(jù)I.Ugi等人[36]的方法將甲酰氨基轉(zhuǎn)化為異氰基。向二異丙胺和二氯甲烷中引入甲酰氨基乙酸乙酯(41)，在冷卻下與磷酰氯合并。加入完成后，將溫度升高到室溫，然后用20％碳酸氫鈉溶液水解反應(yīng)混合物。經(jīng)后處理和蒸餾純化后，以淡黃色感光油的形式得到異氰基乙酸乙酯(38)，收率為73-79％。
使用磷酰氯可以避免與光氣相關(guān)的處理困難。當(dāng)使用磷酰氯進(jìn)行該步驟時(shí)，根據(jù)文獻(xiàn)[37]、[38]記載收率降低約10％。三步的總收率為65％，可以直接以高達(dá)2摩爾的大批量進(jìn)行前兩個(gè)步驟，而最后一個(gè)步驟則僅能以最高0.5摩爾的小批量進(jìn)行，原因是有大量的溶劑并且磷酰氯的反應(yīng)性高。
實(shí)施例4(E)-和(Z)-2-甲酰氨基-3-甲基-2-辛烯酸乙酯的制備根據(jù)U.Schllkopf等人[39]、[40]的方法制備(E)-和(Z)-2-甲酰氨基-3-甲基-2-辛烯酸乙酯(34)。在低溫下用叔丁醇鉀就地對異氰基乙酸乙酯(38)的α位進(jìn)行脫質(zhì)子。然后滴加2-庚酮(37)的THF溶液。攪拌30分鐘后，將溫度升高到室溫。通過加入等量的冰醋酸終止反應(yīng)。
2-甲酰氨基-3-甲基-辛烯酸乙酯(34)仍是(E/Z)混合物的形式，它們可以通過層析容易地分離。純的和分離的(E)和(Z)異構(gòu)體的總收率等于73％，為無色固體。
在Schllkopf[41]稱為“羰基化合物的甲酰氨基亞甲基化”的該反應(yīng)中，酮氧被(甲酰氨基-烷氧羰基-亞甲基)代替，并且在一步操作中直接形成β-取代的α-甲酰氨基丙烯酸酯34。Schllkopf認(rèn)為該反應(yīng)基于圖18[42]所示的機(jī)理。
圖18Schllkopf[42]“羰基化合物的甲酰氨基亞甲基化”的機(jī)理
在該反應(yīng)中，首先用叔丁醇鉀對異氰基乙酸乙酯38的α位脫質(zhì)子。然后碳負(fù)離子使酮37的羰基C原子受到親核體的進(jìn)攻。在負(fù)電荷的幾次分子內(nèi)重排，并經(jīng)隨后的質(zhì)子化之后，得到β-取代的α-甲酰氨基丙烯酸酯34。由于總是以(E/Z)混合物的形式得到2-甲酰氨基-3-甲基-2-辛烯酸乙酯34，出現(xiàn)了溫度可能影響(E/Z)比的問題。
表4反應(yīng)溫度對(E/Z)比的影響 由13C-NMR確定表4顯示了溫度對(E/Z)比的影響。在上述條件下進(jìn)行反應(yīng)。僅改變初始溫度?？梢钥闯鰷囟葘?E/Z)比僅有很小的影響。但是，由于兩種異構(gòu)體都對于合成都是需要的，在約0℃的平衡比是有利的，原因是可以通過層析以大約相等的量得到兩種異構(gòu)體。
(E/Z)排布按U.Schllkopf[39]進(jìn)行，由此(Z)異構(gòu)體的β位甲基的質(zhì)子在比(E)異構(gòu)體更高的域吸收[43]。
實(shí)施例5用硫醇作為給體的邁克爾加成A)用硫醇鹽作為催化劑的測試由于硫醇向2-甲酰氨基-3-甲基-2-辛烯酸乙酯(34)的邁克爾加成在無催化劑的情況下不發(fā)生，最初采用T.Naito等人的方法[44]。在該方法中，在加入2-甲酰氨基丙烯酸乙酯34之前，首先以10∶1的比例產(chǎn)生硫醇和硫醇鋰的混合物。 圖19硫醇鹽催化的邁克爾加成的機(jī)理[44]。
假定反應(yīng)基于圖19[44]所示的機(jī)理。在向2-甲酰氨基-3-甲基-2-辛烯酸乙酯[(E，Z)-34]的β位加成硫醇鹽35或36之后，通過過量存在的硫醇直接對加合物44進(jìn)行質(zhì)子化，形成邁克爾加合物32，33。
邁克爾加合物32，33如下制備首先引入0.1當(dāng)量BuLi的THF溶液并在0℃下加入10當(dāng)量硫醇；然后在低溫下滴加溶解在THF中的(E)-或(Z)-34，并將混合物緩慢升高到室溫。
在用5％NaOH水解并柱層析之后，以非對映體混合物的形式得到為無色粘性油的32，33。
表5列出了根據(jù)所述合成法制備的邁克爾加合物。
表5制備的邁克爾加合物 層析后經(jīng)13C-NMR確定由表5可見，雖然甲酰氨基-3-甲基-2-辛烯酸乙酯的選擇預(yù)先確定(Z)-34或(E)-34，但結(jié)果確定為優(yōu)先的非對映體。由于反應(yīng)在THF中僅在≥-20℃下開始，并且在更高的溫度下不能預(yù)期更好的控制，所以在該介質(zhì)中不可能更好地預(yù)先確定de值＞18％。
可以通過制備HPLC首先分離蘇型/赤型非對映體32。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，蘇型非對映體(threo)-32為固體，而赤型非對映體(erythro)-32為粘性液體。
因此試圖通過結(jié)晶來分離蘇型/赤型非對映體32。將非對映體混合物32溶解在盡可能最小量的戊烷/乙醇(約10∶1)中，冷卻至-22℃至少5天，在此期間非對映體(threo)-32作為固體結(jié)晶出來。以這種方式，得到濃化的非對映體(threo)-32和(erythro)-32，(threo)-32的非對映體過量為85-96％，(erythro)-32為62-83％。
B)用路易斯酸作為催化劑的測試 圖20路易斯酸催化的邁克爾加成由圖20可見，試圖通過加入路易斯酸MXn來催化芐硫醇向2-甲酰氨基丙烯酸乙酯34的邁克爾加成。有許多通過各種路易斯酸活化α，β-不飽和酯用于硫醇加成[27]的例子。在這種情況下，將形成一種其中金屬在羰基氧上配位的假定絡(luò)合物A或B(見圖21)。 絡(luò)合物A 絡(luò)合物B圖21假定的路易斯酸絡(luò)合物雙鍵應(yīng)被該絡(luò)合物強(qiáng)烈活化以使反應(yīng)直接進(jìn)行。
在各種溶劑中測試表6所列路易斯酸MXn對該邁克爾加成反應(yīng)的催化作用。在這些測試中，首先向THF或DCM中引入1當(dāng)量的2-甲酰氨基-3-甲基-2-辛烯酸乙酯(34)并在0℃加入1當(dāng)量的溶解或懸浮的路易斯酸；然后滴加1.2當(dāng)量的芐硫醇并在2小時(shí)后將混合物升至室溫。如果在1天后未發(fā)生可辨別的反應(yīng)，則也對一些分批物料進(jìn)行回流。
表6測試的用于催化邁克爾加成的路易斯酸 由TLC樣品或由NMR確定只有使用TiCl4時(shí)發(fā)生了顏色變化，這表示形成了絡(luò)合物；但是用任何其他路易斯酸則沒有表明形成絡(luò)合物的顏色變化。由于在長達(dá)3天的反應(yīng)時(shí)間后任何情況下都沒有可確認(rèn)的轉(zhuǎn)化，因而所有測試的路易斯酸都沒有顯示出任何催化作用?？梢曰厥杖康碾x析物。
C)在加入堿的情況下測試用路易斯酸進(jìn)行的催化可以如1.2.4部分所述通過加入堿(例如三乙胺)來催化硫醇向α，β-不飽和酮的邁克爾加成[45]。布朗斯臺(tái)德堿在這里將硫醇的親核性增加至能夠引發(fā)反應(yīng)的水平。
當(dāng)使等摩爾量的2-甲酰氨基-3-甲基-2-辛烯酸乙酯(34)、芐硫醇(35)和三乙胺在THF中反應(yīng)時(shí)，在高達(dá)60℃的反應(yīng)溫度下沒有觀察到催化作用?？梢曰厥赵稀?
圖22由堿和路易斯酸進(jìn)行的催化由于單獨(dú)使用路易斯酸或布朗斯臺(tái)德堿不能進(jìn)行催化，從而產(chǎn)生了將路易斯酸催化(見2.6.2部分)與堿催化(見圖22)結(jié)合的想法。
在表7所示堿和路易斯酸的結(jié)合中，首先向規(guī)定的溶劑中引入1當(dāng)量2-甲酰氨基-3-甲基-2-辛烯酸乙酯(34)，在0℃下滴加由1.2當(dāng)量芐硫醇(35)和1當(dāng)量規(guī)定的堿制備的溶液。2小時(shí)后將混合物升高至室溫，再攪拌3天。用堿和路易斯酸的任何組合都沒有可辨別的轉(zhuǎn)化。盡管未加入TiCl4時(shí)即使在0℃也可以實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化，但即使在用芐基硫醇鋰作為堿與TiCl4結(jié)合的分批物料中，也沒有可觀測的轉(zhuǎn)化。
表7測試的用于催化邁克爾加成的堿與路易斯酸的結(jié)合 由TLC樣品確定D)溶劑的影響于是出現(xiàn)了確定適當(dāng)?shù)娜軇┮阅軌蛟?.6.1部分所述的反應(yīng)條件下通過改變?nèi)軇﹣韺?shí)現(xiàn)更高de值的問題。
表8溶劑對芐硫醇35向(E，Z)-34的加成的影響 層析后由13C-NMR確定[b]僅有約50％轉(zhuǎn)化由表8可見，通過選擇其他溶劑可提高de值。使用非極性溶劑如甲苯和DCM明顯得到不同的提高。在這種情況下，實(shí)現(xiàn)了50％的de值，但反應(yīng)時(shí)間由在THF中的2小時(shí)增加至在DCM中的17天。而且，用DCM，在7-17天后僅能觀察到50％的轉(zhuǎn)化。
E)通過邁克爾給體的絡(luò)合進(jìn)行控制的測試
圖23通過手性二醚(S，S)-43控制的邁克爾加成目標(biāo)是通過向硫醇鹽催化的反應(yīng)中加入手性化合物來控制邁克爾加成反應(yīng)(見2.6.1部分)(見圖23)。
根據(jù)Tomioka等人[33]通過手性二或三醚來進(jìn)行控制。在這種情況下僅以催化量使用芐基硫醇鋰。加入手性二甲醚(S，S)-43是為了絡(luò)合硫醇鋰，從而控制其發(fā)生反應(yīng)。本發(fā)明僅對映選擇性地形成一種非對映體，而不是根據(jù)2.5.1和2.5.4產(chǎn)生的非對映體混合物。假定形成了圖24所示的螯合物[32]。在該螯合物中，硫醇鋰通過二甲基醚的兩個(gè)氧原子絡(luò)合。在發(fā)生反應(yīng)時(shí)，邁克爾受體34的羰基氧也在中心鋰原子上配位，從而控制了反應(yīng)。
圖24用于通過加入二甲醚(S，S)-43控制邁克爾加成的假定絡(luò)合物。
表9用手性二甲醚(S，S)-43進(jìn)行控制的測試 層析后由13C-NMR波譜確定根據(jù)HPLC分析在醚、DCM和甲苯中通過控制二甲基醚(S，S)-43來進(jìn)行測試。首先在0℃引入0.1當(dāng)量的BuLi，并加入10當(dāng)量的芐硫醇35。向其中加入0.12當(dāng)量溶解的二甲基醚(S，S)-43。但是沒有看到表示形成了絡(luò)合物的顏色變化。30分鐘后，在0℃滴加1當(dāng)量的2-甲酰氨基-3-甲基-2-辛烯酸乙酯34。在各種情況所規(guī)定的時(shí)間后通過加入5％NaOH中止反應(yīng)。經(jīng)柱層析純化后由13C-NMR波譜通過光譜學(xué)確定非對映體過量。在非對映體(threo)-32結(jié)晶(戊烷/乙醇)后通過在手性固定相上的分析HPLC確定對映體過量。
由表9可見，由于測量的對映體過量在HPLC法的精度范圍內(nèi)，因而加入手性二甲基醚的邁克爾加成沒有可辨別的手性誘導(dǎo)。其原因是純化的非對映體被其他非對映體污染，并且在基線分離下不可能一起測量所有的4種異構(gòu)體。
實(shí)施例6概述在本發(fā)明的上下文中，合成路線對于制備(E，Z)-2-甲酰氨基丙烯酸酯(E，Z)-34來說是第一位的。這可以通過由甘氨酸39開始的四步合成來實(shí)現(xiàn)。在酯化、N-甲酰化、N-甲酰氨基官能縮合以及烯化后，得到(E，Z)-34，總收率為47％，(E/Z)-比為1∶1.3(見圖25)。 圖25(E，Z)-2-甲酰氨基丙烯酸酯(E，Z)-34的合成打算在邁克爾加成中向合成的(E，Z)-2-甲酰氨基丙烯酸酯(E，Z)-34上添加硫醇。該反應(yīng)可以通過加入0.1當(dāng)量的硫醇鋰來催化。為了能通過手性催化劑對映選擇性地進(jìn)行控制，研究了各種催化劑的使用，這些催化劑可隨后由手性配體提供。在各種溶劑中測試了路易斯酸、布朗斯臺(tái)德堿和它們兩者組合的催化作用(見圖26)。然而，還沒有發(fā)現(xiàn)用于所需邁克爾加成的催化體系。 圖26S-類似邁克爾加成的催化測試由硫醇鹽催化的邁克爾加成得到兩種非對映體的混合物。當(dāng)使用(Z-34)時(shí)，通過改變?nèi)軇?，非對映體過量可以由17％(THF)增加至43％(甲苯)和50％(DCM)。由(E-34)開始，用相反的非對映體比可以實(shí)現(xiàn)可比的de值。但是，由于de值增加，為了實(shí)現(xiàn)令人滿意的轉(zhuǎn)化，反應(yīng)時(shí)間也要從2小時(shí)(THF)增加至長達(dá)17天(DCM)。
通過從戊烷/乙醇(10∶1)中結(jié)晶蘇型非對映體(threo)-32，可以進(jìn)一步純化蘇型和赤型非對映體32，使(threo)-32的de值為96％，(erythro)-32的de值為83％。
在用0.1當(dāng)量硫醇鹽成功催化的基礎(chǔ)上，試圖通過加入手性二醚(S，S)-1，2-二甲氧基-1，2-二苯基乙烷[(S，S)-43]來控制硫醇鹽發(fā)生反應(yīng)[33]。將非極性溶劑用于該目的。但還沒有觀察到二醚(S，S)-43對控制反應(yīng)有任何影響。
實(shí)施例7TMSCl的使用由于本發(fā)明開發(fā)的非對映體分離進(jìn)行得很好，可以如實(shí)施例5A所示以化學(xué)計(jì)算量使用硫醇鹽，并優(yōu)選用TMSCl作為烯醇醚45來清除加合物。用手性質(zhì)子給體R*-H對該加合物45進(jìn)行質(zhì)子化可以控制第二中心(見圖27)。 圖27用非對映體的后續(xù)分離控制中心如上所述，形成的兩種對映體純的非對映體可以通過結(jié)晶分離。這類控制使得可以單獨(dú)取得所有的四種立體異構(gòu)體。
實(shí)施例8空間上需要的基團(tuán)的使用控制邁克爾加成的第二種可能性是通過空間上需要的基團(tuán)，優(yōu)選TBDMS基團(tuán)進(jìn)行分子內(nèi)控制。這些基團(tuán)可以用D.Enders和B.Lohray的方法對映選擇性地引入[46][47]。然后使以酮(46)作為原料產(chǎn)生的α-甲硅烷基酮47與異氰基乙酸乙酯(38)反應(yīng)，產(chǎn)生2-甲酰氨基-3-甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-辛烯酸乙酯(E)-48和(Z)-48(見圖28)。 圖28控制性TBDMS基團(tuán)的引入然后(E)-48和(Z)-48在邁克爾加成中與硫醇反應(yīng)，該反應(yīng)通過TBDMS基團(tuán)和(E/Z)異構(gòu)體控制?？梢酝ㄟ^T.Otten[12]的方法用n-BuNF4/NH4F/HF作為消除劑再次除去控制TBDMS基團(tuán)，T.Otten[12]的出版內(nèi)容作為公開的一部分。這是另一種互相獨(dú)立地合成所有四種立體異構(gòu)體的可能性。
由于最初就存在，一種可供選擇的合成法仍提供不對稱催化甲硅烷基烯醇醚45的質(zhì)子化的可能性，該路線是更好的選擇。第二條選擇路線可能也存在消除甲硅烷基的問題，原因是N-甲酰基有時(shí)也在消除條件下被消除而形成氫氟化物。
實(shí)施例9實(shí)驗(yàn)條件對制備操作的建議A)保護(hù)氣體法所有對空氣和水分敏感的反應(yīng)都在氬氣氣氛下、于用隔膜密封的抽空的熱處理燒瓶中進(jìn)行。
用裝有V2A中空針頭的塑料注射器加入液體成分或溶解在溶劑中的成分。通過氬氣的逆流引入固體。B)溶劑在預(yù)干燥和預(yù)純化的溶劑上進(jìn)行溶劑解除(absolution)四氫呋喃 在氫化鈣上回流4小時(shí)，之后蒸餾無水四氫呋喃 在氬氣下、鈉-鉛合金上回流2小時(shí)預(yù)處理的THF，之后蒸餾二氯甲烷 在氫化鈣上回流4小時(shí)，之后通過1m填料柱蒸餾無水二氯甲烷 振蕩用濃硫酸預(yù)處理的二氯甲烷，中和，干燥，在氬氣下、氫化鈣上回流2小時(shí)，之后蒸餾戊烷 在氫化鈣上回流2小時(shí)，之后通過1m填料柱蒸餾乙醚 在KOH上回流2小時(shí)，之后通過1m填料柱蒸餾無水乙醚 在氬氣下、鈉-鉛合金上回流2小時(shí)，之后蒸餾甲苯 在鈉絲上回流2小時(shí)，之后通過0.5m填料柱蒸餾無水甲苯 在鈉-鉛合金上回流2小時(shí)，之后蒸餾甲醇 在鎂/甲醇鎂上回流2小時(shí)，之后蒸餾C)所用試劑氬 購自Linde正丁基鋰 n-BuLi以1.6摩爾的己烷溶液形式購自Merck(S，S)-(-)-1，2-二苯基-1，2- 購自Aldrich乙二醇芐硫醇 購自Aldrich乙硫醇 購自Fluka
2-庚酮 購自Fluka所有的其他試劑均購自Aldrich、Fluka、Merck和Acros，或者可用于起作用基團(tuán)。
D)反應(yīng)監(jiān)測使用薄層層析來監(jiān)測反應(yīng)以及在柱層析之后用于檢測(見3.1.5部分)。TLC在涂有硅膠的玻璃片上用熒光指示劑進(jìn)行(Merck，硅膠60，0.25mm層)。通過熒光猝滅(波長254nm的UV光的吸收)并浸在Mostain試劑[(NH4)6Mo7O24在10％硫酸中的5％溶液(v/v)，并加入0.3％Ce(SO4)2]中，之后在熱空氣流中加熱來進(jìn)行檢測。
E)產(chǎn)物純化所得物質(zhì)主要用固體(integral)玻璃料和硅膠60(Merck，顆粒大小0.040-0.063mm)在玻璃柱中通過柱層析來純化。應(yīng)用0.1-0.3巴的過壓。通過對洗脫液進(jìn)行選擇以使待分離物質(zhì)的Rf值為0.35。用體積測量溶劑混合物的組成。柱的直徑和長度要適合分離課題和物質(zhì)的數(shù)量。
一些結(jié)晶性物質(zhì)也通過在適當(dāng)?shù)娜軇┗蚧旌衔镏兄亟Y(jié)晶純化。
F)分析HPLC制備Gilson Abimed；柱Hibar成品柱(25cm×25mm)，得自Merck，以及UV檢測器HPLC分析Hewlett Packard，柱Daicel OD，UV檢測器1H-NMR波譜 Varian GEMINI 300(300MHz)和Varian Inova400(400MHz)，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷1C-NMR波譜 Varian GEMINI 300(75MHz)和Inova 400(100MHz)，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷2D-NMR波譜 Varian Inova 400氣相色譜 Siemens Sichromat 2和3，F(xiàn)ID檢測器，柱OV-17-CB(熔融硅膠，25m×0.25mm ID)；CP-Sil-8(熔融硅膠，30m×0.25mm ID)IR光譜 a)KBr片的測量Perkin-Elmer FT/IR 1750b)在溶液中的測量Perkin-E1mer FT/IR 1720 X質(zhì)譜 Varian MAT 212(EL 70eV，CL 100eV)元素分析 Heraeus CHN-O-Rapid，E1ementar Vario EL熔點(diǎn) Tottoli熔點(diǎn)裝置，Büchi 535G)對分析數(shù)據(jù)的意見收率 所述收率涉及分離、純化的產(chǎn)物沸點(diǎn)/壓力 在帶有水銀溫度計(jì)的裝置內(nèi)測量所述沸騰溫度，并且未經(jīng)修正。用類似的傳感器測量相關(guān)壓力。1H-NMR波譜化學(xué)位移6以相對于內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷的ppm表示，偶合常數(shù)J以赫茲(Hz)表示。使用下述縮寫來描述信號的多樣性s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quin＝五重峰，m＝多重峰。cz表示波譜的復(fù)雜區(qū)域。前綴br表示寬信號。13C-NMR波譜 化學(xué)位移δ以相對于內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷的ppm表示。de值 借助化合物的13C-NMR波譜來確定非對映體過量(de)。該方法利用非對映體化合物在質(zhì)子去偶的13C波譜中的不同化學(xué)位移。IR光譜 吸收帶的位置 用cm-1表示。使用下述縮寫來描述譜帶的特征vs＝極強(qiáng)，s＝強(qiáng)，m＝中等，w＝弱，vw＝極弱，br＝寬氣相色譜 未分解的化合物的保留時(shí)間用分鐘表示。測量條件的詳細(xì)情況如下使用的柱，起始溫度，溫度梯度，最終溫度(均為℃)以及不同于標(biāo)準(zhǔn)溫度時(shí)的注射溫度Ts(Sil 8Ts＝270℃，OV-17Ts＝280℃)質(zhì)譜 碎片離子的質(zhì)量(m/z)表示為無因次數(shù)，其強(qiáng)度是基峰的百分比(相對強(qiáng)度)。指出高強(qiáng)度信號(＞5％)或特征信號。元素分析 其值以所述元素的質(zhì)量百分比[％]表示。樣品在ΔC，H，N≤0.5％下是確實(shí)可靠的。
實(shí)施例10通用步驟(GP)甘氨酸烷基酯鹽酸鹽的制備[GP 1]向0.6ml醇/mmol甘氨酸中加入1.2當(dāng)量亞硫酰氯，用冰冷卻至-10℃。除去冰浴后，分次加入1當(dāng)量的甘氨酸。將混合物攪拌2小時(shí)，同時(shí)進(jìn)行回流。冷卻至室溫后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去過量的醇和亞硫酰氯。將所得白色固體與醇合并兩次，再次在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去后者，以完全除去任何附著的亞硫酰氯。
甲酰氨基乙酸烷基酯的制備[GP 2]將1當(dāng)量甘氨酸烷基酯鹽酸鹽懸浮于0.8ml甲酸乙酯或甲酯/mmol甘氨酸烷基酯鹽酸鹽中。每摩爾甘氨酸烷基酯鹽酸鹽加入130mg甲苯磺酸，并回流混合物。向沸騰的溶液中滴加1.1當(dāng)量三乙胺，并在回流的同時(shí)將反應(yīng)溶液攪拌過夜。
冷卻至室溫后，濾出沉淀的氯化銨鹽，將濾液蒸發(fā)至其原體積的約20％，并冷卻至-5℃。濾出再沉淀的氯化銨鹽，蒸發(fā)濾液并在1毫巴下蒸餾。
異氰基乙酸烷基酯的制備[GP 3]向DCM(10ml/mmol甲酰氨基乙酸烷基酯)中加入1當(dāng)量甲酰氨基乙酸烷基酯和2.7當(dāng)量二異丙胺，并用冰浴冷卻至-3℃。然后滴加1.2當(dāng)量的磷酰氯，在該溫度下將混合物再攪拌1小時(shí)。除去冰浴并達(dá)到室溫后，用1ml 20％碳酸鈉溶液/mmol甲酰氨基乙酸烷基酯小心地對混合物進(jìn)行水解。在約20分鐘后，觀察到劇烈地形成泡沫，用冰水將燒瓶冷卻。在室溫下攪拌60分鐘后，再加入水(1ml/mmol甲酰氨基乙酸烷基酯)和DCM(0.5ml/mmol甲酰氨基乙酸烷基酯)。各相發(fā)生分離，用5％Na2CO3溶液洗滌有機(jī)相兩次，并經(jīng)MgSO4干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑，蒸餾殘余的褐色油。
(E)-和(Z)-2-甲酰氨基-3-二烷基-2-丙烯酸烷基酯的制備[GP 4]將在0.7ml THF/mmol異氰基乙酸烷基酯中的1.05當(dāng)量叔丁醇鉀冷卻至-78℃。此時(shí)，緩慢加入由在0.25ml THF/mmol中的1.0當(dāng)量異氰基乙酸烷基酯制備的溶液，將混合物在該溫度下攪拌30分鐘(→粉紅色懸浮液)。滴加1.0當(dāng)量酮在0.125ml THF/mmol中的溶液。在-78℃攪拌30分鐘后，將溫度升至室溫(1小時(shí))，并一次性加入1.05當(dāng)量冰醋酸(黃色溶液)，將混合物再攪拌20分鐘。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(40℃浴溫)中除去溶劑。以固體的形式得到粗產(chǎn)物。將固體懸浮于1.5ml二乙醚/mmol中，并且每當(dāng)量加入0.5ml水。分離透明相，將水相用乙醚萃取兩次。將合并的有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液洗滌，并經(jīng)MgSO4干燥。除去溶劑后，得到蠟狀固體?？梢杂靡颐?戊烷(4∶1)作為洗脫液通過層析分離(E)和(Z)產(chǎn)物。
2-甲酰氨基-3-二烷基-3-烷基硫基丙酸烷基酯的制備[GP 5]向50ml THF/mmol中加入0.1當(dāng)量丁基鋰，并冷卻至0℃。滴加10當(dāng)量的硫醇。攪拌20分鐘后，將溶液冷卻至-40℃和0℃之間，緩慢加入在5ml THF/mmol中的1當(dāng)量2-甲酰氨基-3-二烷基-2-丙烯酸烷基酯。將混合物在確定的溫度下攪拌2小時(shí)，然后將溫度升至0℃，用5％氫氧化鈉溶液水解混合物。各相分離，用DCM萃取水相兩次。用MgSO4干燥合并的有機(jī)相，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑。可以用DCM/乙醚(6∶1)作為洗脫液通過層析分離過量引入的硫醇。
實(shí)施例11具體步驟和分析數(shù)據(jù)A)(S，S)-(-)-1，2-二甲氧基-1，2-二苯基乙烷(S，S)-43) M＝242.32g/mol用戊烷洗滌140mg NaH(60％，在石蠟中)三次，在高真空下干燥。然后將產(chǎn)生的物質(zhì)懸浮在5ml無水THF中?，F(xiàn)在滴加溶解在3mlTHF中的250mg(1.17mmol)(S，S)-(-)-2，2-二苯基-2，2-乙二醇42。加入后，在回流的同時(shí)將混合物攪拌30分鐘，然后冷卻至5℃。緩慢滴加310mg硫酸二甲酯，在冰冷卻下將混合物再攪拌30分鐘。除去冰浴，并將反應(yīng)混合物升至室溫，得到粘性白色固體，將其在室溫下攪拌過夜。通過加入5ml飽和NH4Cl溶液中止反應(yīng)。分離各相，用乙醚萃取水相兩次。首先用飽和NaHCO3溶液洗滌合并的有機(jī)相，然后用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑，得到無色固體，將其在戊烷(-22℃)中重結(jié)晶?，F(xiàn)在以無色針狀物的形式得到二甲醚。收率204mg (0.84mmol，理論值的72％)mp 98.5℃ (文獻(xiàn)值99-100℃)[39]GC Rt＝3.08分鐘(OV-17，160-10-260)1H-NMR波譜(400MHz，CDCl3)δ＝7.15(m，6H，HAr)，7.00(m，4H，HAr)，4.31(s，2H，CHOCH3)，3.27(s，6H，CH3)ppm.13C-NMR波譜(100MHz，CDCl3)δ＝138.40(CAr，quart.)，128.06(4xHCAr)，127.06(HCArpara)，87.98(CH3)，57.47(HCOCH3)ppm.紅外光譜(KBr壓片法) ＝3448(br m)，3082(vw)，3062(m)，3030(s)，2972(s)，2927(vs)，2873(s)，2822(vs)，2583(vw)，2370(vw)，2179(vw)，2073(vw)，1969(br m)，1883(m)，1815(m)，1760(w)，1737(vw)，1721(vw)，1703(w)，1686(vw)，1675(vw)，1656(w)，1638(vw)，1603(m)，1585(w)，1561(w)，1545(w)，1525(vw)，1492(s)，1452(vs)，1349(s)，1308(m)，1275(w)，1257(vw)，1215(vs)，1181(m)，1154(m)，1114(vs)，1096(vs)，1028(m)，988(s)，964(s)，914(m)，838(s)，768(vs)，701(vs)，642(m)，628(s)，594(vs)，515(s)[cm-1].質(zhì)譜(Cl，異丁烷)M/z[％]＝212(M++1-OMe，16)，211，(M+-MeOH，100)，165(M+-Ph，2)，121(M+，15)，91(Bn+，3)，85(M+-157，8)，81(M+-161，7)，79(M+-163，6)，71(M+-171，8).元素分析計(jì)算值 C＝79.31 H＝7.49實(shí)測值 C＝79.12 H＝7.41所有其他分析數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)值[34]一致。
B)甘氨酸乙酯鹽酸鹽(40) M＝139.58g/mol根據(jù)GP 1，使1000ml乙醇與130g(1.732mol)甘氨酸39和247.3g(2.08mol)亞硫酰氯反應(yīng)。用乙醇重結(jié)晶后，得到無色針狀固體，將其在高真空下干燥。
收率218.6g (1.565mol，理論值的90.4％)GC Rt＝1.93分鐘(OV-17，60-10-260)mp 145℃ (文獻(xiàn)值144℃)[48]1H-NMR波譜(300MHz，CD3OD)δ＝4.30(q，J＝7.14，2H，OCH2)，3.83(s，2H，H2CNH2)，1.32(tr，J＝7.14，3H，CH3)ppm.13C-NMR波譜(75MHz，CD3OD)δ＝167.53(C＝O)，63.46(OCH2)，41.09(H2CNH2)，14.39(CH3)ppm.所有其他分析數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)值[48]一致。C)N-甲?；拾彼嵋阴?41) 根據(jù)GP 2，使218g(1.553mol)甘氨酸乙酯鹽酸鹽40、223mg甲苯磺酸和178g三乙胺在1.34升甲酸乙酯中反應(yīng)。在1毫巴下蒸餾后，得到無色液體。
收率184.0g (1.403mol，理論值的90.3％)GC Rt＝6.95分鐘(CP-Sil 8，60-10-300)bp 117℃/l毫巴 (文獻(xiàn)值119-120℃/l毫巴)[49]得到圍繞N-CHO鍵的94∶6的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)比。1H-NMR波譜(400MHz，CDCl3)δ＝8.25，8.04(s，d，J＝11.81，0.94H，0.06H，HC＝O)，4.22(dq，J＝7.14，3.05，2H，OCH2)，4.07(d，J＝5.50，2H，H2CC＝O)，1.29(tr，J＝7.14，3H，CH3)ppm.13C-NMR波譜(100MHz，CDCl3)δ＝169.40(OC＝O)，161.43(HC＝O)，61.55(OCH2)，39.90(H2CNH2)，14.10(CH3)ppm.所有其他分析數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)值[49]一致。D)異氰基乙酸乙酯38 M＝113.12g/mol根據(jù)GP 3，使50g(381mmol)甲?；拾彼嵋阴?1、104g(1.028mol)二異丙胺和70.1g(457mmol)磷酰氯在400ml DCM中反應(yīng)。在5毫巴下蒸餾后，得到淡黃色液體。
收率34.16g (302mmol，理論值的79.3％)GC Rt＝1.93分鐘 (OV-17，50-10-260)bp 77℃/5毫巴 (文獻(xiàn)值89-91℃/20毫巴)[50]1H-NMR波譜(300MHz，CDCl3)δ＝4.29(q，J＝7.14，2H，OCH2)，4.24(d，J＝5.50，2H，H2CC＝O)，1.33(tr，J＝7.14，3H，CH3)ppm.13C-NMR波譜(75MHz，CDCl3)δ＝163.75(OC＝O)，160.87(NC)，62.72(OCH2)，43.58(H2CNH2)，14.04(CH3)ppm.紅外光譜(毛細(xì)管法) ＝2986(s)，2943(w)，2426(br vw)，2164(vs，NC)，1759(vs，C＝O)，1469(w)，1447(w)，1424(m)，1396(vw)，1375(s)，1350(s)，1277(br m)，1213(vs)，1098(m)，1032(vs)，994(m)，937(vw)，855(m)，789(br m)，722(vw)，580(m)，559(w)[cm-1].質(zhì)譜(Cl，異丁烷)M/z[％]＝171(M++異丁烷，6)，170(M++異丁烷-1，58)，114(M++1，100)，113(M+，1)，100(M+-13，2)，98(M+-CH3，2)，87(M+-C2H5+1，1)，86(M+-C2H5，18)，84(M+-29，2).所有其他分析數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)值[50]一致。
E)(E)-和(Z)-2-甲酰氨基-3-甲基-2-辛烯酸乙酯(E，Z)-34) M＝227.31g/mol根據(jù)GP 4，使15g(132mmol)異氰基乙酸乙酯38、15.6g(139mmol)叔丁醇鉀、15.1g(132mmol)2-庚酮37和8.35g(139mmol)冰醋酸反應(yīng)。用乙醚/戊烷(4∶1)作為洗脫液通過層析分離(E)和(Z)產(chǎn)物。
收率11.52g (50.7mmol，理論值的38.0％)(Z)-產(chǎn)物9.07g(39.9mmol，理論值的30.2％)(E)-產(chǎn)物1.32g(5.8mmol，理論值的4.4％)混合部分
F)(Z)-2-甲酰氨基-3-甲基-2-辛烯酸乙酯((Z)-34) GC Rt＝12.96分鐘(CP-Sil 8，80-10-300)mp.57℃ (無色，無定形)TLCRf＝0.32 (醚∶戊烷-4∶1)Rf＝0.34 (DCM∶醚-4∶1)得到圍繞N-CHO鍵的65∶35的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)比。1H-NMR波譜(400MHz，CDCl3)δ＝8.21，7.95(d，d，J＝1.38，11.40，0.65，0.35H，HC＝O)，6.80，6.69(br s，br d，J＝11.40，0.65，0.35H，HN)，4.22(dq，J＝1.10，7.14，2H，OCH2，)，2.23(dtr，J＝7.97，38.73，2H，C＝CCH2)，2.20(dd，J＝1.10，21.7，3H，C＝CCH3)，1.45(dquin，J＝1.25，7.97，2H，CCH2CH2)，1.30(dquin，J＝4.12，7.14，4H，CH3CH2CH2)，1.30(m，3H，OCH2CH3)，0.89(tr，J＝7.00，3H，CH2CH3)ppm.13C-NMR波譜(100MHz，CDCl3)δ＝164.82，164.36(OC＝O)，159.75(HC＝O)，152.72，150.24(C＝CNH)，120.35，119.49(C＝CCH3)，61.11，60.89(OCH2)，35.82，35.78(CH2)，31.80，31.72(CHx)，27.21，26.67(CH2)，22.45，22.42(CH2)，19.53，19.17(C＝CCH3)，14.18(OCH2CH3)，13.94，13.90(CH2CH3)ppm.紅外光譜(KBr壓片法) ＝3256(vs)，2990(w)，2953(w)，2923(m)，2872(w)，2852(w)，2181(br vw)，1711(vs，C＝O)，1659(vs，OC＝O)，1516(s)，1465(s)，1381(s)，1310(vs)，1296(vw)，1269(m)，1241(s)，1221(s)，1135(w)，1115(vw)，1032(vs)，1095(s)，1039(m)，884(m)，804(m)，727(vw)，706(vw)，590(w)，568(vw)[cm-1].質(zhì)譜(El，70eV)M/z[％]＝227(M+，19)，182(M+-EtOH+1，24)，181(M+-EtOH，100)170(M+-57，9)，166(M+-61，8)，156(M+-71，5)，154(M+-HCO2Et+1，6)，153(M+-HCO2Et，13)，152(M+-HCO2Et-1，13)，142(M+-85，15)，139(M+-HCO2Et-CH3+1，8)，138(M+-HCO2Et-CH3，65)，126(M+-HCO2Et-CHO+2，16)，125(M+-HCO2Et-CHO+1，34)，124(M+-HCO2Et-CHO，51)，114(M+-113，36)，111(M+-HCO2Et-HNCHO+1，17)，110(M+-HCO2Et-HNCHO，36)，109(M+-HCO2Et-HNCHO-1，20)，108(M+-HCO2Et-HNCHO-2，10)，98(M+-129，6)，97(M+-130，9)，96(M+-131，12)，82(M+-145，10)，68(M+-159，48)，55(M+-172，12).元素分析計(jì)算值C＝63.41 H＝9.31 N＝6.16實(shí)測值C＝63.51 H＝9.02 N＝6.15G)(E)-2-甲酰氨基-3-甲基-2-辛烯酸乙酯(E)-34)
GC Rt＝13.71分鐘(CP-Sil 8，80-10-300)mp.53℃ (無色，無定形)TLCRf＝0.20 (醚∶戊烷-4∶1)Rf＝0.26 (DCM∶醚-4∶1)得到圍繞N-CHO鍵的65∶35的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)比。1H-NMR波譜(400MHz，CDCl3)δ＝8.16，7.96(dd，J＝1.64，11.68，0.65，0.35H，HC＝O)，6.92，6.83(br s，br d，J＝11.68，0.65，0.35H，HN)，4.23(dq，J＝0.82，7.14，2H，OCH2)，2.56(dtr，J＝7.96，18.13，2H，C＝CCH2)，1.90(dd，J＝0.55，39.55，3H，C＝CCH3)，1.51(m，2H，CCH2CH2)，1.32(dquin，J＝2.48，7.14，4H，CH3CH2CH2)，1.32(m，3H，OCH2CH3)，0.90(dtr，J＝3.57，7.14，3H，CH2CH3)ppm.13C-NMR波譜(100MHz，CDCl3)δ＝164.75.164.14(OC＝O)，158.96(HC＝O)，151.38，150.12(C＝CNH)，120.74，119.48(C＝CCH3)，61.10，60.90(OCH2)，35.59(CH2)，31.90(CH2)，28.09，28.04(CH2)，22.48(CH2)，20.89(C＝CCH3)，14.17(OCH2CH3)，13.99(CH2CH3)ppm.紅外光譜(KBr壓片法) ＝3276(vs)，2985(w)，2962(w)，2928(m)，2859(m)，2852(w)，1717(vs，C＝O)，1681(s，OC＝O)，1658(vs，OC＝O)，1508(s)，1461(s)，1395(s)，1368(vw)，1301(vs)，1270(w)，1238(m)，1214(s)，1185(m)，1127(m)，1095(s)，1046(m)，1027(w)，932(m)，886(s)，793(m)，725(br s)，645(m)，607(m)，463(w)[cm-1].質(zhì)譜(El，70eV)M/z[％]＝227(M+，19)，182(M+-EtOH+1，20)，181(M+-EtOH，100)，170(M+-57，8)，166(M+-61，8)，156(M+-71，7)，154(M+-HCO2Et+1，6)，153(M+-HCO2Et，14)，152(M+-HCO2Et-1，12)，142(M+-85，151)，139(M+-HCO2Et-CH3+1，8)，138(M+-HCO2Et-CH3，58)，126(M+-HCO2Et-CHO+2，13)，125(M+-HCO2Et-CHO+1，32)，124(M+-HCO2Et-CHO，46)，114(M+-113，31)，111(M+-HCO2Et-HNCHO+1，16)，110(M+-HCO2Et-HNCHO，34)，109(M+-HCO2Et-HNCHO-1，18)，108(M+-HCO2Et-HNCHO-2，9)，98(M+-129，5)，97(M+-130，7)，96(M+-131，11)，93(M+-134，7)，82(M+-145，9)，69(M+-158，6)，68(M+-159，43)，55(M+-172，0).元素分析計(jì)算值C＝63.41 H＝9.31 N＝6.16實(shí)測值C＝63.23 H＝9.38 N＝6.10H)3-芐基硫基-2-甲酰氨基-3-甲基辛酸乙酯(32) M＝351.51g/mol根據(jù)GP 5，使0.28ml(0.44mmol)正丁基鋰、5.5g(44mmol)芐硫醇35和1g(4.4mmol)2-甲酰氨基-3-甲基-2-辛烯酸乙酯34在40ml無水THF中反應(yīng)(-78℃→室溫)。用DCM/醚(6∶1)通過柱層析純化產(chǎn)生的無色油，得到無色的高粘度油。
收率1.51g (43mmol，理論值的98％)TLC Rf＝0.51 (DCM∶Ether-6∶1)所得非對映體可通過制備HPLC或通過在戊烷/乙醇(10∶1)中結(jié)晶彼此分離。J)蘇型非對映體((threo)-32) mp. 75℃ (無色針狀結(jié)晶)de＞96％ (根據(jù)13C-NMR)HPLC制備 19.38分鐘(醚∶戊烷-85∶15)得到圍繞N-CHO鍵的91∶9的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)比。1H-NMR波譜(400MHz，CDCl3)δ＝8.22，7.98(s，d，J＝11.54，0.91，0.09H，HC＝O)，7.21-7.32(cz，5H，CHar)，6.52，6.38(dm，J＝8.66，0.91，0.09H，HN)，4.74(d，J＝8.66，1H，CHNH)，4.24(ddq，J＝17.85，10.71，7.14，2H，OCH2)，3.71(s，2H，SCH2)，1.56(m，3H，SCCH3)，1.45(dquin，1.25，7.97，2H，CCH2CH2)，1.20-1.45(cz，11H，CH3CH2CH2CH2CH2+OCH2CH3)，0.89(dtr，J＝3.3，7.00，3H，CH2CH3)ppm.13C-NMR波譜(100MHz，CDCl3)δ＝170.37(OC＝O)，160.90(HC＝O)，137.31(CAr，quart.)，129.31(HCAr)，128.81(HCAr)，127.41(HCAr，para)，61.94(OCH2)，57.00(CHNH)，52.30(CS)，38.59(CH2)，33.31(CH2)，32.42(CH2)，24.00(CH2)，22.92(CH2)，22.51(SCCH3)，14.54(OCH2CH3)，14.42(CH2CH3)ppm.紅外光譜(KBr壓片法) ＝3448(m)，3184(br vs)，3031(m)，2975(m)，2929(s)，2899(w)，2862(m)，1954(w)，1734(vs，C＝O)，1684(vs，OC＝O)，1601(w)，1561(s)，1495(m)，1468(s)，1455(m)，1296(vw)，1441(w)，1381(vs)，1330(s)，1294(m)，1248(s)，1195(vs)，1158(w)，1126(s)，1096(s)，1070(w)，1043(vw)，1028(w)，1008(s)，958(m)，919(w)，854(s)，833(m)，783(s)，715(vs)，626(vw)，626(m)，567(vw)483(s)[cm-1].質(zhì)譜(El，70eV)M/z[％]＝351(M+，1)，324(M+-C2H5，1)，306(M+-C2H5OH-1，1)，278(M+-73，1)，250(M+-HCO2Et-HCO，1)，223(M+-128，5)，222(M+-129，16)，221(M+-EtO2CCHNHCHO，100)，184(M+-167，6)，91(M+-260，71).元素分析計(jì)算值C＝64.92 H＝8.32 N＝3.98實(shí)測值C＝64.88 H＝8.40 N＝3.92K)赤型非對映體((erythro)-32) 透明油狀液體de82％ (根據(jù)13C-NMR)HPLC制備 20.61分鐘(醚∶戊烷-85∶15)得到圍繞N-CHO鍵的91∶9的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)比。1H-NMR波譜(400MHz，CDCl3)δ＝8.22，7.97(s，d，J＝11.54，0.91，0.09H，HC＝O)，7.20-7.34(cz，5H，CHar)，6.61，6.43(br dm，J＝9.34，0.91，0.09H，HN)，4.74(d，J＝9.34，1H，CHNH)，4.24(ddq，J＝17.85，10.71，7.14，2H，OCH2)，3.77(d，J＝11.53，1H，SCHH)，3.69(d，J＝11.53，1H，SCHH)，1.70(m，2H，CH2)，1.52(m，2H，CH2)，1.17-1.40(cz，10H，CH3C+2x CH2+OCH2CH3)，0.90(tr，J＝7.14，3H，CH2CH3)ppm.13C-NMR波譜(100MHz，CDCl3)δ＝169.87(OC＝O)，160.49(HC＝O)，137.05(CAr，quart.)，128.91(HCAr)，128.40(HCAr)，126.99(HCAr，para)，61.52(OCH2)，56.81(CHNH)，51.91(CS)，37.51(CH2)，32.83(CH2)，32.13(CH2)，23.65(CH2)，23.19(CH2)，22.55(SCCH3)，14.11(OCH2CH3)，14.03(CH2CH3)ppm.紅外光譜(毛細(xì)管法) ＝3303(br vs)，3085(vw)，3062(w)，3029(m)，2956(vw)，2935(vw)，2870(w)，2748(w)，1949(br w)，1880(br w)，1739(vs，C＝O)，1681(vs，OC＝O)，1603(m)，1585(vw)，1496(br vs)，1455(vs)，1381(br vs)，1333(s)，1197(br vs)，1128(w)，1095(m)，1070(s)，1030(vs)，971(br w)，918(m)，859(s)，805(vw)，778(m)，714(vs)，699(vw)，621(w)，569(w)484(s)[cm-1].質(zhì)譜(El，70eV)M/z[％]＝351(M+，1)，324(M+-C2H5，1)，306(M+-C2H5OH-1，1)，278(M+-73，1)，250(M+-HCO2Et-HCO，1)，223(M+-128，6)，222(M+-129，17)，221(M+-EtO2CCHNHCHO，100)，184(M+-167，6)，91(M+-260，70).元素分析計(jì)算值C＝64.92 H＝8.32 N＝3.98實(shí)測值C＝64.50 H＝8.12 N＝4.24L)3-乙基硫基-2-甲酰氨基-3-甲基辛酸乙酯(33) M＝289.44g/mol根據(jù)GP 5，使0.28ml(0.44mmol)正丁基鋰、2.73g(44mmol)乙基硫醇36和1g(4.4mmol)(E)-2-甲酰氨基-3-甲基-2-辛烯酸乙酯(E)-34在40ml無水THF中反應(yīng)(-78℃→室溫)。得到無色油，用DCM/醚(6∶1)通過柱層析純化。以無色粘性油的形式得到產(chǎn)物。
收率 1.05g (36.3mmol，理論值的82％)de 14％(根據(jù)1H-和13C-NMR)TLCRf＝0.49(DCM∶醚-4∶1)得到圍繞N-CHO鍵的91∶9的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)比。1H-NMR波譜(400MHz，CDCl3，非對映體混合物)δ＝8.26(s，0.91H，HC＝O)，8.02(d，J＝11.82+d，J＝11.81，0.09H，HC＝O)，6.79(d，J＝9.34+d，J＝8.71，0.91H，HN)，6.55(m，0.09H，HN)，4.77(d，J＝9.34，0.57H，CHNH)，4.64(d，J＝8.71，0.43H，CHNH)，4.22(m，2H，OCH2)，2.50(m，2H，SCH2)，1.43-1.73(cz，4H，2x CH2)，1.20-1.37(cz，10H)，1.18(tr，J＝7.42+tr，J＝7.00，3H，SCH2CH3)，0.90(dtr，J＝4.71，7.14，3H，CH2CH3)ppm.13C-NMR波譜(100MHz，CDCl3，非對映體混合物)δ＝170.36，170.25(OC＝O)，160.98，160.93(HC＝O)，61.74，61.70(OCH2)，57.15，57.02(CHNH)，51.19(SCquart)，38.66，37.86(CH2)，32.51，32.42(CH2)，23.94(CH2)，23.45，22.50(SCCH3)，22.90，22.85(CH2)，22.17，22.11(CH2)，14.44，14.41(OCH2CH3)，14.38，14.36(SCH2CH3)，14.27，14.25(CH2CH3)ppm.紅外光譜(毛細(xì)管法) ＝3310(br s)，2959(s)，2933(vs)，2871(s)，2929(s)，2746(br w)，1739(vs，C＝O)，1670(vs，OC＝O)，1513(br s)，1460(m)，1468(m)，1381(s)，1333(m)，1298(vw)，1262(w)，1196(vs)，1164(vw)，1127(m)，1096(m)，1070(w)，1030(s)，978(w)，860(m)，833(m)，727(br m)[cm-1].質(zhì)譜(El，70eV)M/z[％]＝289(M+，1)，260(M+-C2H5，1)，244(M+-C2H5OH-1，1)，228(M+-SC2H5，1)，188(M+-HCO2Et-HCO，1)，161(M+-128，5)，160(M+-129，11)，159(M+-EtO2CCHNHCHO，100)，97(M+-192，11)，89(M+-200，11)，75(M+-214，5)，55(M+-214，14).元素分析計(jì)算值C＝58.10 H＝9.40 N＝4.84實(shí)測值C＝57.97 H＝9.74 N＝5.13可以在戊烷/乙醇中通過30天的結(jié)晶以提高的純度得到蘇型非對映體((threo)-33)。M)蘇型非對映體(threo)-33) de86％ (根據(jù)13C-NMR)mp45.5℃(無色結(jié)晶)得到圍繞N-CHO鍵的91∶9的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)比。1H-NMR波譜(300MHz，CDCl3)δ＝8.26，8.01(br s，dd，J＝11.81H，0.91，0.09H，HC＝O)，6.61，6.40(dm，J＝9.06，0.91，0.09H，HN)，4.77(d，J＝9.34，0.57H，CHNH)，4.22(ddq，J＝7.14，10.72，17.79，2H，OCH2)，2.50(ddq，J＝7.42，10.72，27.36，2H，SCH2)，1.42-1.76(cz，4H，2x CH2)，1.24-1.38(cz，10H)，1.18(dtr，J＝3.3，7.42，3H，SCH2CH3)，0.90(tr，J＝7.14，3H，CH2CH3)ppm.13C-NMR波譜(75MHz，CDCl3)δ＝170.13(OC＝O)，160.71(HC＝O)，61.50(OCH2)，56.85(CHNH)，50.97(SCquart.)，37.64(CH2)，32.22(CH2)，23.66(CH2)，23.47(SCCH3)，22.60(CH2)，21.81(CH2)，14.09(OCH2CH3)，14.07(SCH2CH3)，13.93(CH2CH3)ppm.紅外光譜(KBr壓片法) ＝3455(m)，3289(br s)，3036(w)，2981(s)，2933(vs)，2860(vs)，2829(s)，2755(br m)，2398(vw)，2344(vw)，2236(vw)，2062(w)，1737(vs，C＝O)，1662(vs，OC＝O)，1535(s)，1450(m)，1385(s)，1373(s)，1334(vs)，1267(m)，1201(vs)，1154(m)，1132(s)，1118(w)，1065(m)，1050(w)，1028(s)，1016(m)，978(m)，959(vw)，929(w)，896(m)，881(m)，839(w)，806(m)，791(m)，724(s)，660(m)，565(m)[cm-1].質(zhì)譜(Cl，異丁烷)M/z[％]＝346(M++isobutane-1，2)，292(M++3，6)，291(M++2，17)，290(M++1，100)，245(M+-C2H5OH，1)，228(M+-SC2H5，6)，159(M+-EtO2CCHNHCHO，8).元素分析計(jì)算值C＝58.10 H＝9.40 N＝4.84實(shí)測值C＝58.05 H＝9.73 N＝4.76至此已可以通過(threo)-33的結(jié)晶以50％的de僅得到非對映體(erythro)-33，沒有對此進(jìn)行單獨(dú)的分析?？s寫列表GP 通用步驟abs. 純eq. 當(dāng)量AcCl 乙酰氯Ar 芳族calc.計(jì)算值Bn 芐基Brine飽和NaCl溶液BuLi 丁基鋰TLC 薄層層析DIPA 二異丙胺DCM 二氯甲烷de 非對映體過量DMSO 二甲亞砜dr 非對映體比ee 對映體過量Et 乙基et al. 等GC 氣相色譜fd. 實(shí)測值sat. 飽和HPLC 高壓液相色譜IR 紅外conc.濃縮Lit. 參考文獻(xiàn)Me 甲基min 分鐘MS 質(zhì)譜NMR 核磁共振quart. 四重峰Pr 丙基R 有機(jī)殘基RT 室溫bp. 沸點(diǎn)mp. 熔點(diǎn)TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基Tf 三氟甲磺酸鹽(triflate)THF 四氫呋喃TMS 三甲基甲硅烷基TsOH甲苯磺酸v 體積參考文獻(xiàn)1.[1]D.Enders，R.W.Hoffmann，Ch.i.u.Z.1985，19，177.2.[1]L.Pasteur，Ann.Chim.1848，24，442.3.[1]J.A.Le Bel，Bull Soc.Chim.Fr.1874，22，337.4.[1]J.H.van′t Hoff，Bull.Soc.Chim.Fr.1875，23，295.5.[1]T.Laue，A.Plagens，Namen-und Schlagwort-Reaktionender Organischen Chemie，B.G.Teubner Verlag Stuttgart1998.6.[1]R.Brückner，Reaktionsmechanismen，SpektrumAkademischer Verlag Heidelberg 1996.7.[1]E.E.Bergmann，D.Ginsburg，R.Rappo，Org.React.
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1971，44，1407.
權(quán)利要求
1.一種制備通式31的化合物的方法 其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立選自飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C1-10烷基；*表示立體有擇中心，R4選自飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C1-10烷基；飽和或不飽和、未取代或單或多取代的C3-8環(huán)烷基；在各種情況下未取代或單或多取代的芳基或雜芳基；或者經(jīng)飽和或不飽和C1-3烷基連接的、在各種情況下未取代或單或多取代的芳基、C3-8環(huán)烷基或雜芳基；該方法中根據(jù)下面的反應(yīng)I使通式30的化合物在邁克爾加成條件下與通式R4SH的化合物反應(yīng) 反應(yīng)I其中式R4SH的化合物在反應(yīng)I和/或手性催化期間或之前被用作硫醇鋰或者被轉(zhuǎn)化為硫醇鋰，它選自手性助劑，特別是二醚(S，S)-1，2-二甲氧基-1，2-二苯基乙烷；使用路易斯酸和/或布朗斯臺(tái)德堿或它們的組合，然后任選用堿，特別是NaOH水解，并任選純化，優(yōu)選通過柱層析純化。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于在反應(yīng)I期間或之前將式R4SH的化合物用作硫醇鋰或轉(zhuǎn)化為硫醇鋰。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于在反應(yīng)I之前用丁基鋰(BuLi)將式R4SH的化合物轉(zhuǎn)化為硫醇鋰，優(yōu)選BuLi∶R4SH的當(dāng)量比為1∶5至1∶20，特別是1∶10；并且與R4SH反應(yīng)和/或反應(yīng)在≤0℃下和/或在有機(jī)溶劑中，特別是在甲苯、醚、THF或DCM，尤其是THF中進(jìn)行。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其特征在于在反應(yīng)I開始時(shí)，反應(yīng)溫度≤0℃，優(yōu)選介于-70℃至-80℃之間，特別是-78℃，并且在反應(yīng)I的過程中，將溫度調(diào)節(jié)至室溫；或者反應(yīng)I開始時(shí)的溫度為≤0℃，優(yōu)選介于-30℃和-20℃之間，特別是-25℃，并且在反應(yīng)I的過程中將溫度調(diào)節(jié)至-20℃至-10℃之間，特別是-15℃。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其特征在于反應(yīng)I在有機(jī)溶劑，優(yōu)選甲苯、醚、THF或DCM，特別是THF中進(jìn)行，或者在非極性溶劑，特別是在DCM或甲苯中進(jìn)行。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其特征在于在反應(yīng)I之后分離非對映體，優(yōu)選通過制備HPLC或結(jié)晶分離，特別是使用溶劑戊烷/乙醇(10∶1)分離并冷卻。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其特征在于在分離非對映體之間分離對映體。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其特征在于R1表示飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C1-6烷基，R2表示飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C2-9烷基；優(yōu)選R1表示單或多取代或未取代的C1-2烷基，特別是甲基或乙基，R2表示飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C2-9烷基，優(yōu)選C2-7烷基，特別是乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基；特別是殘基R1表示甲基，R2表示正丁基。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其特征在于R3選自飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C1-3烷基，優(yōu)選甲基或乙基。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其特征在于R4選自飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C1-6烷基；未取代或單取代的苯基或苯硫基(優(yōu)選被OCH3、CH3、OH、SH、CF3、F、Cl、Br或I取代)；或者未取代或單取代的經(jīng)飽和CH3連接的苯基(優(yōu)選被OCH3、CH3、OH、SH、CF3、F、Cl、Br或I取代)；優(yōu)選R4選自飽和、未支化和未取代的C1-6烷基，特別是甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基；未取代或單取代的苯基或苯硫基(優(yōu)選被OCH3、CH3、OH、SH、CF3、F、Cl、Br或I取代)；或者未取代或單取代的經(jīng)飽和CH3連接的苯基(優(yōu)選被OCH3、CH3、OH、SH、CF3、F、Cl、Br或I取代)，特別是R4選自未取代或單取代的甲基、乙基或芐基(優(yōu)選被OCH3、CH3、OH、SH、CF3、F、Cl、Br或I取代)。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其特征在于以化學(xué)計(jì)算量使用硫醇鹽，使用TMSCl和/或然后使用手性質(zhì)子給體R*-H，或者在反應(yīng)I之前用空間上需要的(大)基團(tuán)，優(yōu)選TBDMS對化合物30進(jìn)行改性。
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其特征在于通式31的化合物是3-乙基硫基-2-甲酰氨基-3-甲基辛酸乙酯或3-芐基硫基-2-甲酰氨基-3-甲基辛酸乙酯，通式30的化合物是2-甲酰氨基-3-甲基-2-辛烯酸乙酯，R4SH是乙基硫醇或芐硫醇。
13.一種通式31的化合物 其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立選自飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C1-10烷基，*表示立體有擇中心，并且R4選自飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C1-10烷基；飽和或不飽和、未取代或單或多取代的C3-8環(huán)烷基；在各種情況下未取代或單或多取代的芳基或雜芳基；或者在各種情況下未取代或單或多取代的經(jīng)飽和或不飽和C1-3烷基連接的芳基、C3-8環(huán)烷基或雜芳基，所述化合物為外消旋體、對映體、非對映體的形式，特別是其多種對映體或非對映體的混合物或者單一對映體或非對映體的混合物；它們的生理學(xué)上可接受的酸式和堿式鹽或者與陽離子或堿形成的鹽或者與陰離子或酸形成的鹽的形式；或者為游離酸或堿的形式。
14.權(quán)利要求13的化合物，其特征在于R1表示飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C1-6烷基；R2表示飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C2-9烷基；優(yōu)選R1表示單或多取代或未取代的C1-2烷基，特別是甲基或乙基；R2表示飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C2-9烷基，優(yōu)選C2-7烷基，特別是乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基；特別是殘基R1表示甲基，R2表示正丁基。
15.權(quán)利要求13或14中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于R3選自飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C1-3烷基，優(yōu)選甲基或乙基。
16.權(quán)利要求13-15中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于R4選自飽和或不飽和、支化或未支化、單或多取代或未取代的C1-6烷基；未取代或單取代的苯基或苯硫基(優(yōu)選被OCH3、CH3、OH、SH、CF3、F、Cl、Br或I取代)；或者未取代或單取代的經(jīng)飽和CH3連接的苯基(優(yōu)選被OCH3、CH3、OH、SH、CF3、F、Cl、Br或I取代)；優(yōu)選R4選自飽和、未支化和未取代的C1-6烷基，特別是甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基；未取代或單取代的苯基或苯硫基(優(yōu)選被OCH3、CH3、OH、SH、CF3、F、Cl、Br或I取代)；或者未取代或單取代的經(jīng)飽和CH3連接的苯基(優(yōu)選被OCH3、CH3、OH、SH、CF3、F、Cl、Br或I取代)，特別是R4選自未取代或單取代的甲基、乙基或芐基(優(yōu)選被OCH3、CH3、OH、SH、CF3、F、Cl、Br或I取代)。
17.權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述化合物選自·3-乙基硫基-2-甲酰氨基-3-甲基辛酸乙酯或·3-芐基硫基-2-甲酰氨基-3-甲基辛酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及在1，4－邁克爾加成反應(yīng)條件下制備手性化合物的方法。
文檔編號C07B53/00GK1474808SQ01818702
公開日2004年2月11日 申請日期2001年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月14日
發(fā)明者M·格爾拉赫, C·皮茨, D·恩德爾斯, G·高貝, M 格爾拉赫, 露 申請人:格呂倫塔爾有限公司