專利名稱：甲基磺酰胺基-苯并呋喃衍生物,它的制備方法與它作為合成中間體的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及甲基磺酰胺基-苯并呋喃衍生物，它的制備方法以及它作為合成中間體的應(yīng)用。
更確切地，本發(fā)明的目的是下式2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃 這種化合物作為最后制備氨基烷氧基苯甲?；?苯并呋喃衍生物的中間體，具體地作為2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃，通常稱為多恩達隆(dronédarone)，以及其藥學(xué)上可接受的鹽的中間體顯示出特別有效。
這種甲基磺酰胺基-苯并呋喃衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及它的治療應(yīng)用在專利EP 0 471 609中描述過。在心血管領(lǐng)域，這種化合物表明尤其作為抗心律失常劑是特別有意義的。
在前面列舉的EP 0 471 609中涉及通過在苯并呋喃或苯并[b]噻吩衍生物上固定氨基烷氧基苯甲?；?，制備3-[4-(氨基烷氧基)苯甲酰基]苯并呋喃或苯并[b]噻吩衍生物的方法，根據(jù)這種方法首先在上述苯并呋喃或苯并[b]噻吩衍生物上添加在對位有用甲基保護的氧的苯甲酰基，進行去保護、以再生羥基官能團，最后加入所希望的氨基烷基鏈。
更確切地，應(yīng)用于制備多恩達隆的這種方法包括下述步驟a)在四氯化錫存在下，根據(jù)Friedel-Crafts反應(yīng)條件，2-丁基-5-硝基苯并呋喃與茴香酰氯反應(yīng)，再水解生成2-丁基-3-(4-甲氧基-苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃，b)在2.25摩爾當(dāng)量氯化鋁存在下，使如此得到的化合物去甲基化，再水解生成2-丁基-3-(4-羥基-苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃，
c)在碳酸鉀存在下，所得到的化合物與1-氯-3-二丁基氨基-丙烷縮合，得到2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃，d)在氧化鉑存在下，氫化如此生成的化合物，這樣得到5-氨基-2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲?；?苯并呋喃，e)在三乙胺存在下，如此得到的5-氨基苯并呋喃衍生物與甲基磺酰氯反應(yīng)，這樣得到多恩達隆。
不過，這種方法不是沒有缺陷，尤其由于使用氯化鋁。事實上，工業(yè)上實施這種方法會有排放大量氫氧化鋁，為避免污染問題進行氫氧化鋁處理會很費錢。另外，由于2-丁基-3-(4-甲氧基-苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃致突變性質(zhì)，在盡可能的情況下應(yīng)該避免使用這種化合物。
另一方面，根據(jù)包括相對多的步驟的這種方法，因為最后生成多恩達隆需要至少五個步驟，由2-丁基-5-硝基-苯并呋喃生產(chǎn)出所希望的化合物，最大產(chǎn)率為60％。
根據(jù)比現(xiàn)有方法更直接的且不使用氯化鋁的方法，使用容易獲得的不太貴的合成中間體，制備多恩達隆或藥學(xué)上可接受鹽的工業(yè)方法的研究工作，因此仍然具有無可爭辨的意義。
在《J.Med.Chem.》，1984，27，1057-1066中涉及一種在苯并[b]噻吩衍生物上固定氨基烷氧基苯甲?；妮^集中研究的方法，該方法無須通過羥基官能的保護/去保護步驟。不過，在第1064頁中，這種方法還提出使用特別大量的氯化鋁，因為幾乎約9個摩爾當(dāng)量。
根據(jù)這種方法，在由二氯乙烷構(gòu)成的有機相中，讓上述的苯并[b]噻吩衍生物與氨基烷氧基苯甲酰氯衍生物鹽酸鹽進行縮合，并且在氯化鋁存在下進行縮合。
在水解后，采用氯仿三次提取，然后用氫氧化鈉處理的方法，可部分從有機相中，部分從含水相中回收所希望的3-[4-(氨基烷氧基)-苯甲?；鵠-苯并[b]噻吩衍生物鹽酸鹽。
在本發(fā)明的生產(chǎn)范圍內(nèi)，采用這種方法，使用2-丁基-5-硝基-苯并呋喃直接地制備2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃，通過實施下述步驟進行制備·在9摩爾當(dāng)量氯化鋁存在下，用4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酰氯鹽酸鹽處理2-丁基-5-硝基-苯并呋喃，并且在有機相中進行處理，·水解、回收2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃鹽酸鹽，用氫氧化鈉處理，生成所希望的2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃。
但是，這種方法在工業(yè)上顯然不適合，因為如此產(chǎn)生大量的氫氧化鋁，高雜質(zhì)回收率，因此2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-5-硝基苯并呋喃產(chǎn)率很低(20-30％)。
然而，人們會驚奇地發(fā)現(xiàn)，使用2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃，并且使用在Friedel-Crafts反應(yīng)中適當(dāng)量的路易斯酸，有可能直接得到多恩達隆鹽酸鹽，其產(chǎn)率很高，至少85％，這種鹽酸鹽可以明顯有利的方式回收，因為正如所預(yù)料到的，發(fā)現(xiàn)這種鹽酸鹽幾乎全部不是在含水相中，而在使用的有機相中，這樣避免需要進行多次提取這同一含水相，如在現(xiàn)有方法中那樣。
另外，2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃本身可很方便地得到，產(chǎn)率也很高，因為使用5-氨基-2-丁基-苯并呋喃，甚至使用其前體，即2-丁基-5-硝基-苯并呋喃，其產(chǎn)率高于75％。
2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃是新產(chǎn)品，與難以得到結(jié)晶態(tài)的2-丁基-5-硝基-苯并呋喃相反，可以很容易得到結(jié)晶形式的2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃。這種甲基磺酰胺基衍生物與上述硝基衍生物相比因此具有不可辨駁的優(yōu)點。
因此，本發(fā)明涉及2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃作為新的有用的工業(yè)產(chǎn)品，尤其作為合成中間體，例如制備多恩達隆或其藥學(xué)上可接受鹽的合成中間體。
于是，根據(jù)本發(fā)明，讓5-氨基-2-丁基-苯并呋喃與甲基磺酰氯或甲基磺酸酐進行反應(yīng)制備2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃，該反應(yīng)在例如三乙胺或含氨的酸受體存在下進行，這樣得到所希望的化合物。
一般地，該反應(yīng)在室溫下與在一種或多種非極性溶劑中進行，該非極性溶劑優(yōu)選地選自鹵代烴和醚，例如像甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氯甲烷或二氯乙烷。
可以在適當(dāng)催化劑存在下，通過氫化2-丁基-5-硝基-苯并呋喃制備得到5-氨基-2-丁基-苯并呋喃，這樣得到所希望的化合物。
作為催化劑，通常使用鉑的衍生物，例如氧化鉑，或甲酸銨/炭載鈀系統(tǒng)，氫化作用在室溫下，任選地在壓力下，例如在壓力約20-30巴下進行。
這種氫化作用可達到極好的產(chǎn)率，直到100％，因此，這種氫化作用與現(xiàn)有方法中氫化2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃相比具有不可辯駁的優(yōu)點。事實上，2-丁基-5-硝基-苯并呋喃，除了硝基外，不含有其它能夠被這種反應(yīng)改變的官能團，這正好與2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲?；?-5-硝基-苯并呋喃相反，而氫化2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲?；?-5-硝基-苯并呋喃由于生成副產(chǎn)物顯得很困難。
正如前面所指出的，2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃可以用于制備多恩達隆。
因此，根據(jù)本發(fā)明，首先生成多恩達隆鹽酸鹽，即在有機相中，讓2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃與4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽進行反應(yīng)，制備多恩達隆，并且在路易斯(Lewis)酸作為催化劑存在下，水解生成多恩達隆鹽酸鹽，它回收在有機相中。
在Friedel-Crafts反應(yīng)條件下進行的反應(yīng)通常在環(huán)境溫度下與在由一種或多種溶劑組成的有機相中進行，該溶劑選自鹵代或未鹵代的烴，優(yōu)選地脂肪族類、脂環(huán)類或芳族類的烴。一般地，使用脂肪族類、脂環(huán)族類或芳族類的鹵代烴，優(yōu)選氯代烴例如像二氯甲烷、二氯乙烷或氯代苯。
另外，路易斯酸可以是氯化鋁、氯化鋅、三氟化硼、氯化錫、四氯化鈦，或優(yōu)選地氯化鐵。還可以使用這些路易斯酸的混合物。這種路易斯酸使用濃度不超過5摩爾當(dāng)量，特別地2-5摩爾當(dāng)量。更特別地，這種路易斯酸使用濃度不超過4摩爾當(dāng)量。還更特別地，這種路易斯酸使用濃度不超過3摩爾當(dāng)量，特別地2-3摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地2.5摩爾當(dāng)量。
最后，4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽使用濃度是約1-1.3摩爾當(dāng)量。
如此得到的多恩達隆鹽酸鹽這時在分離后通過用堿性劑處理轉(zhuǎn)化成多恩達隆，該堿性劑如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽，像碳酸氫鈉，這樣得到所希望的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式，無須分離臨時生成的多恩達隆鹽酸鹽，即在與制備這種鹽酸鹽的同一介質(zhì)中制備多恩達隆。
因此，根據(jù)本發(fā)明的一種方案，采用一種方法制備多恩達隆，根據(jù)這種方法，在由一種或多種選自鹵代或非鹵代烴的溶劑組成的有機相中，讓2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃與4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽進行反應(yīng)，并且在最大5摩爾當(dāng)量，特別地最大4摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地最大3摩爾當(dāng)量路易斯酸作為催化劑存在下進行這個反應(yīng)，經(jīng)水解無須分離臨時地得到多恩達隆鹽酸鹽，它回收在有機相中，再用堿性劑處理所生成的鹽酸鹽，這樣得到多恩達隆。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，用2-丁基-5-硝基-苯并呋喃為原料，通過實施三個步驟的方法，可以得到多恩達隆。
因此，本發(fā)明的另一個目的涉及從2-丁基-5-硝基-苯并呋喃制備多恩達隆，其制備方法是a)在適當(dāng)催化劑存在下，氫化2-丁基-5-硝基-苯并呋喃，生成5-氨基-2-丁基-苯并呋喃，b)讓如此得到的化合物與甲基磺酰氯或甲基磺酸酐進行反應(yīng)，該反應(yīng)在酸受體存在下進行，生成2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃，c)在由一種或多種選自鹵代或非鹵代烴的溶劑組成的有機相中，讓如此得到的甲基磺酰胺基衍生物與4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽進行反應(yīng)，并且在最大5摩爾當(dāng)量，特別地最大4摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地最大3摩爾當(dāng)量路易斯酸作為催化劑存在下進行這個反應(yīng)，經(jīng)水解無須分離臨時地得到多恩達隆鹽酸鹽，它回收在有機相中，再用堿性劑處理所生成的鹽酸鹽，這樣得到多恩達隆。
接著，根據(jù)本發(fā)明的一種或另一種方法或方案所得到的多恩達隆，如果必要，可以用有機酸或無機酸處理，生成這種化合物在藥學(xué)上可接受的鹽。
4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽可以按照下述步驟制備得到a)1-二丁基氨基-3-氯-丙烷與對-羥基苯甲酸(C1-C4)烷基酯，例如對-羥基苯甲酸甲酯進行反應(yīng)，并且在堿性劑，例如堿金屬碳酸鹽，像碳酸鉀存在下進行反應(yīng)，生成4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯。
b)在堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉存在下皂化如此得到的酯，然后用鹽酸處理如此生成的鹽，得到4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸鹽酸鹽，c)這時用氯化劑，例如亞硫酰氯處理如此生成的鹽酸鹽，得到所希望的化合物。
這種實施制備多恩達隆的本發(fā)明方法顯示出優(yōu)于專利EP 0 471609的方法，尤其按照減少的步驟數(shù)，即三步，而不是使用2-丁基-5-硝基-苯并呋喃的五步，并且總產(chǎn)率也比較高，因為產(chǎn)率高于65％，甚至高于70％。
另一方面，本發(fā)明的這種方法在每個步驟利用結(jié)構(gòu)相對簡單、因此不太貴的苯并呋喃中間體，相反地，現(xiàn)有的方法在這些步驟中的每個步驟使用結(jié)構(gòu)相當(dāng)難制造的苯并呋喃衍生物。
下面非限制性實施例說明本發(fā)明。
制備A.1-二丁基氨基-3-氯-丙烷在1升反應(yīng)器中，加入288.4克(3.392摩爾)20％氨水，然后在10分鐘內(nèi)和在環(huán)境溫度(22±2℃)下添加618克(1.696摩爾)1-二丁基氨基-3-氯-丙烷鹽酸鹽(濃度66.5％)。在環(huán)境溫度下攪拌45分鐘，讓其傾析30分鐘。除去下層的含水相(pH-11)，再用300毫升去離子水在環(huán)境溫度下洗滌有機相。攪拌30分鐘，傾析30分鐘，取出下層的含水相(pH＝9)。
以這種方式回收346.3克所希望的化合物。
產(chǎn)率99.4％B.4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯在2升燒瓶中，加入200克(1.3摩爾)對-羥基苯甲酸甲酯和1.6升N，N-二甲基甲酰胺。攪拌混合物，往其中添加232克(1.66摩爾)碳酸鉀。加熱到100℃，然后在10分鐘內(nèi)加入在前面步驟A中制備的1-二丁基氨基-3-氯-丙烷。讓反應(yīng)介質(zhì)在100±2℃下保持1小時，然后冷卻到25℃。過濾無機鹽，用N，N-二甲基甲酰胺洗滌兩次，每次50毫升，其濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮直到溫度85℃，壓力5mmHg。
以這種方式，得到472.7克所希望的產(chǎn)物，橙色油狀。
純度(CLHP或高壓液相色譜)所希望的化合物99.7％對-羥基苯甲酸甲酯0.1％C4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸鹽酸鹽在2升燒瓶中，加入436.3克4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯和1.092升甲醇。攪拌混合物，在約5分鐘內(nèi)加入360克(1.8摩爾)20％氫氧化鈉。
在65℃加熱30分鐘，在這個溫度保持2小時。反應(yīng)介質(zhì)冷卻到30℃，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮(浴溫度30℃，壓力30mmHg)，這樣得到937克殘留物，然后添加2.8升去離子水稀釋。將溶液冷卻到10±2℃，然后在不超過20℃的條件下加入260毫升(約3摩爾)36％鹽酸。
確認(rèn)pH低于1時，將懸浮液冷卻到10±2℃。保持這個溫度30分鐘，生成的晶體脫水，濾餅再用200毫升去離子水洗滌兩次。然后在50℃通風(fēng)烘箱中干燥直到恒重(24小時)。
以這種方式得到416.2克所希望的化合物。
產(chǎn)率100％純度(CLHP)所希望的化合物99.5％4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯0.1％D.4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽在燒瓶中，加入63.3克(0.184摩爾)4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸鹽酸鹽、300毫升氯代苯和2滴N，N-二甲基甲酰胺。該混合物保持在惰性氣氛下的同時，在約45分鐘內(nèi)加入43.8克(0.368摩爾)亞硫酰氯。在85±1℃下保持1小時，然后在逐步真空下蒸餾約115克氯代苯和亞硫酰氯混合物。
以這種方式，得到所希望的化合物，油狀，粗加工狀。
實施例15-氨基-2-丁基苯并呋喃方法I在氫化設(shè)備中，加入182克2-丁基-5-硝基苯并呋喃和730毫升乙醇，然后添加9.1克約97％氧化鉑。通氫氣流并在25巴壓力下進行攪拌(溫度自發(fā)地升到60℃)，冷卻到20℃。過濾，用400毫升乙醇漂洗，然后在50℃真空下濃縮。
以這種方式得到5-氨基-2-丁基苯并呋喃。
重量產(chǎn)率99.2％方法II在密閉的反應(yīng)器中，加入1克2-丁基-5-硝基苯并呋喃和4毫升乙醇，然后添加1.48克甲酸銨和0.1克5％炭載鈀。攪拌并在50℃加熱5小時，然后冷卻到20℃，過濾。用4毫升乙醇漂洗，在50℃真空下濃縮。
以這種方式得到5-氨基-2-丁基苯并呋喃。
實施例22-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃在燒瓶中，加入100克5-氨基-2-丁基苯并呋喃、192毫升四氫呋喃和96毫升甲基叔丁基醚。在20℃下添加59.35克甲基磺酰氯，然后添加43.23克20％氨水.然后加入44.51克甲基磺酰氯，再加入86.47克20％氨水。這時添加48毫升水，傾析，用211克10％氯化鈉水溶液洗滌有機相兩次。傾析，在40℃真空下濃縮得到所希望的化合物，呈粗制形式(重量產(chǎn)率100％)。
往1220毫升甲基叔丁基醚中添加135.6克如此得到的殘留物，然后添加13.56克炭黑。
回流攪拌15分鐘，過濾，用204毫升甲基叔丁基醚漂洗。加熱濾液回流，然后冷卻到40℃。這時介質(zhì)用2-丁基-3-甲基磺酰胺基-苯并呋喃接晶種，冷卻到-5℃，在這個溫度下攪拌30分鐘。過濾，在-5℃用甲基叔丁基醚漂洗兩次，每次1個體積。
以這種方式得到所希望的化合物，重量產(chǎn)率為78.5％。
NMR譜(核磁共振)(300MHz)溶劑CDCl3濃度40毫克/毫升分析溫度300K
實施例3多恩達隆鹽酸鹽首先由8克2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃、11.9克4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽和24毫升二氯甲烷構(gòu)成混合物。然后將這種混合物加入由11.9克氯化鐵和24毫升二氯甲烷形成的介質(zhì)中。該反應(yīng)介質(zhì)升溫回流2小時，再冷卻到20℃。添加40毫升水，傾析。
以這種方式，得到多恩達隆鹽酸鹽，粗制形式。
化學(xué)產(chǎn)率90％實施例4多因達隆鹽酸鹽A.多恩達隆在前面實施例3得到的多恩達隆鹽酸鹽洗滌兩次，并且用24毫升水洗滌，然后用16毫升10％氫氧化鈉水溶液洗滌，最后用16毫升水洗滌。
以這種方式得到粗制形式的多恩達隆。
化學(xué)產(chǎn)率86％B.多恩達隆鹽酸鹽在前面步驟A得到的粗制形式的多恩達隆濃縮后，溶解于24毫升異丙醇中。添加3.24克37％鹽酸，然后冷卻到0℃。過濾，用8毫升異丙醇洗滌。
以這種方式得到多恩達隆鹽酸鹽。
實施例5多恩達隆鹽酸鹽-中試試驗制備5.1 多恩達隆鹽酸鹽首先由10千克2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃、13千克4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰鹽酸鹽和70升二氯甲烷構(gòu)成混合物。然后將這種混合物加入19.9克氯化鋁(因此使用4摩爾當(dāng)量路易斯酸；使用2.5摩爾當(dāng)量前面實施例3的氯化鐵)。該反應(yīng)介質(zhì)在25℃下攪拌2小時。再把這種介質(zhì)加入60毫升水中，傾析。
以這種方式，得到多恩達隆鹽酸鹽，粗制形式。
化學(xué)產(chǎn)率90％5.2先多恩達隆，然后多恩達隆鹽酸鹽在前面步驟得到的多恩達隆鹽酸鹽用60毫升水洗滌5次。濃縮多恩達隆，再用94升異丙醇溶解。添加1.8千克水和0.38千克鹽酸。冷卻到-5℃。過濾，用22升異丙醇洗滌。
以這種方式得到多恩達隆鹽酸鹽。
化學(xué)產(chǎn)率90％。
權(quán)利要求
1.2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃。
2.2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃的制備方法，其特征在于讓5-氨基-2-丁基-苯并呋喃與甲基磺酰氯或甲基磺酸酐進行反應(yīng)，該反應(yīng)在酸受體存在下進行，這樣得到所希望的化合物。
3.多恩達隆的制備方法，其特征在于在由一種或多種選自鹵代或非鹵代烴的溶劑構(gòu)成的有機相中，讓2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃與4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽進行反應(yīng)，并且在最高5摩爾當(dāng)量路易斯酸作為催化劑存在下進行這種反應(yīng)，然后水解生成多恩達隆鹽酸鹽，它回收在有機相中，分離，再用堿性劑處理得到所希望的化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于在最高4摩爾當(dāng)量路易斯酸存在下，讓2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃與4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽進行反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征在于在最高3摩爾當(dāng)量路易斯酸存在下，讓2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃與4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽進行反應(yīng)。
6.多恩達隆的制備方法，其特征在于在由一種或多種選自鹵代或非鹵代烴的溶劑構(gòu)成的有機相中，讓2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃與4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽進行反應(yīng)，并且在最高5摩爾當(dāng)量路易斯酸作為催化劑存在下進行這種反應(yīng)，然后水解無須分離并臨時地得到多恩達隆鹽酸鹽，它回收在有機相中，用堿性劑處理，這樣得到所希望的化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于在最高4摩爾當(dāng)量路易斯酸存在下，讓2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃與4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽進行反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其特征在于在最高3摩爾當(dāng)量路易斯酸存在下，讓2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃與4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽進行反應(yīng)。
9.多恩達隆的制備方法，其特征在于a)在適當(dāng)催化劑存在下，氫化2-丁基-5-硝基-苯并呋喃，生成5-氨基-2-丁基-苯并呋喃，b)讓如此得到的化合物與甲基磺酰氯或甲基磺酸酐進行反應(yīng)，該反應(yīng)在酸受體存在下進行，生成2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃，c)在由一種或多種選自鹵代或非鹵代烴的溶劑組成的有機相中，讓如此得到的甲基磺酰胺基衍生物與4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽進行反應(yīng)，并且在最大5摩爾當(dāng)量路易斯酸作為催化劑存在下進行這個反應(yīng)，經(jīng)水解無須分離并臨時地得到多恩達隆鹽酸鹽，它回收在有機相中，再用堿性劑處理，這樣得到所希望的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于在步驟C)，在最大4摩爾當(dāng)量路易斯酸存在下，讓如此得到的甲基磺酰胺基衍生物與4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽進行反應(yīng)。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的方法，其特征在于在步驟C)，在最大3摩爾當(dāng)量路易斯酸存在下，讓如此得到的甲基磺酰胺基衍生物與4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽進行反應(yīng)。
12.根據(jù)權(quán)利要求3-11中任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于有機相由一種或多種選自脂肪族、脂環(huán)族或芳族類鹵代烴的溶劑組成。
13.根據(jù)權(quán)利要求3-12中任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于路易斯酸選自氯化鋁、氯化鋅、三氟化硼、氯化錫、四氯化鈦、氯化鐵及其混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求3-13中任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于路易斯酸是氯化鐵。
15.根據(jù)權(quán)利要求3、6、9、13和14中任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于路易斯酸使用量是2-5摩爾當(dāng)量。
16.根據(jù)權(quán)利要求3-11、13和14中任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于路易斯酸使用量是2-3摩爾當(dāng)量。
17.根據(jù)權(quán)利要求3-16中任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽使用濃度是約1-1.3摩爾當(dāng)量。
18.根據(jù)權(quán)利要求3-17中任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于堿性劑是氫氧化鈉或碳酸氫鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及2－丁基－5－甲基磺酰胺基－苯并呋喃，它的制備方法及其應(yīng)用。這種化合物尤其是制備多恩達隆的合成中間體。
文檔編號C07D307/79GK1479735SQ01820383
公開日2004年3月3日 申請日期2001年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月11日
發(fā)明者N·菲諾, C·勒魯瓦, N 菲諾, 懲 申請人:圣諾菲-合成實驗室公司