專利名稱：酰胺衍生物和它們在治療血栓栓塞性疾病和腫瘤中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物和它們的藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物， 其中D為苯基或吡啶基，它們各自未被取代或被Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2或CON(R2)2單取代或多取代，R1為H、Ar、Het、環(huán)烷基或A，它可以被OR2、SR2、N(R2)2、Ar、Het、環(huán)烷基、CN、COOR2或CON(R2)2取代，R2為H或A，E為亞苯基，它可被Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2或CON(R2)2單取代或多取代，或為哌啶-1，4-二基，W為Ar、Het或N(R2)2，并且如果E＝哌啶-1，4-二基，作為備選W為R2或環(huán)烷基，X為NH或O，A為具有1-10個碳原子的未支化或支化烷基，其中一個或兩個CH2基團可被O或S原子和/或被-CH＝CH-基團代替和/或另外1-7個H原子可被F代替，Ar為未取代或被以下基團單取代、二取代或三取代的苯基Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2、SO3H或S(O)mA，Het為具有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基團，它可以未被取代或被以下基團單取代、二取代或三取代Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2、SO3H、S(O)mA和/或羰基氧，Hal為F、Cl、Br或I，n為0或1，m為0、1或2。
本發(fā)明也涉及這些化合物的旋光體、外消旋物、非對映異構(gòu)體以及水合物和溶劑合物，例如醇合物。
本發(fā)明的目標是找到具有有價值性質(zhì)的新化合物，特別是那些可用于制備藥物的化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物和它們的鹽具有很有價值的藥理學(xué)性質(zhì)并具有很好的耐受性。詳細地說，它們表現(xiàn)出Xa因子抑制性質(zhì)并因此可用于抵抗和預(yù)防血栓栓塞性疾病，如血栓開成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后的再狹窄和間歇性跛行。
本發(fā)明的式I化合物還是血液凝固級聯(lián)中凝血因子VIIa因子、IXa因子和凝血酶的抑制劑。
其它的芳族酰胺描述于WO 99/00121和WO 00/39118中。具有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物公開于例如EP 0 540 051 B1中。治療血栓栓塞性疾病的環(huán)狀胍描述于例如WO 97/08165中。具有Xa因子抑制活性的芳族雜環(huán)化合物公開于例如WO 96/10022中。作為Xa因子抑制劑的取代的N-[(氨基亞氨基甲基)苯基烷基]氮雜雜環(huán)基酰胺描述于WO 96/40679中。
本發(fā)明化合物的抗血栓形成和抗凝固作用歸因于對稱為Xa因子的活化凝血蛋白酶的抑制作用，或?qū)ζ渌幕罨z氨酸蛋白酶如VIIa因子、IXa因子或凝血酶的抑制。
Xa因子是參與復(fù)雜的血液凝固過程的蛋白酶之一。Xa因子促進凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶。凝血酶將纖維蛋白原分裂為纖維蛋白單體，這些單體在交聯(lián)后初步促成血栓形成。凝血酶的活化可導(dǎo)致血栓栓塞性疾病的發(fā)生。可是，凝血酶的抑制可抑制參與血栓形成的纖維蛋白的形成。例如，可通過G.F.Cousins等，在Circulation 1996，94，1705-1712中的方法測量凝血酶的抑制作用。
因此Xa因子的抑制可防止凝血酶的形成。
本發(fā)明的式I化合物和它們的鹽通過抑制Xa因子參與血液的凝固過程并因此抑制血栓的形成。
本發(fā)明的化合物對Xa因子的抑制以及抗凝固和抗血栓形成活性的測量可通過常規(guī)的體外或體內(nèi)方法確定。例如J.Hauptmann等，在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中描述了一種適宜的方法。
Xa因子的抑制可通過例如T.Hara等在Thromb.Haemostas.1994，71，314-319中的方法測量。
凝血因子VIIa在與組織因子結(jié)合后，啟動凝固級聯(lián)的外源性部分并促使X因子活化而給出Xa因子。因此VIIa因子的抑制防止Xa因子的形成和接下來的凝血酶的形成。
本發(fā)明的化合物對VIIa因子的抑制以及抗凝固和抗血栓形成活性的測量可通過常規(guī)的體外或體內(nèi)方法確定。例如H.F.Ronning等在Thrombosis Research 1996，84，73-81中描述了測量VIIa因子的抑制的常規(guī)方法。
凝血因子IXa在固有的凝固級聯(lián)中產(chǎn)生并同樣參與X因子的活化而給出Xa因子。因此，IXa因子的抑制可以不同的方式防止Xa因子的形成。
本發(fā)明的化合物對IXa因子的抑制以及抗凝固和抗血栓形成活性的測量可通過常規(guī)的體外或體內(nèi)方法確定。例如，J.Chang等在Journalof Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中描述了一種適宜的方法。
本發(fā)明的化合物還可用于治療腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41(MolecularPathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中已經(jīng)指出了組織因子TF/VIIa因子和各種類型的癌癥的發(fā)展之間的相關(guān)性。
以下列出的出版物描述了TF-VII和Xa因子抑制劑對各種類型腫瘤的抗腫瘤活性K.M.Donnelly等，Thromb.Haemost.1998；791041-1047；E.G.Fischer等，J.Clin.Invest.1041213-1221(1999)；B.M.Mueller等，J.Clin.Invest.1011372-1378(1998)；M.E.Bromberg等，Thromb.Haemost.1999；8288-92。
式I化合物可在人和獸藥中用作藥物活性成分，特別是用于治療和預(yù)防血栓栓塞性疾病，如血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后的再狹窄、間歇性跛行、靜脈血栓形成、肺栓塞、動脈血栓形成、心肌缺血、基于血栓形成的不穩(wěn)定的絞痛和中風(fēng)。
本發(fā)明的化合物也用于治療或預(yù)防動脈粥樣硬化疾病，如冠狀動脈疾病、腦動脈疾病或外周動脈疾病。在心肌梗塞的情況下所述化合物也與其它溶栓劑聯(lián)合應(yīng)用，進一步預(yù)防血栓溶解、經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)(PTCA)和冠狀旁路手術(shù)后的再閉塞。
本發(fā)明的化合物進一步在顯微外科中用于防止再次形成血栓，另外還作為與人造器官有關(guān)的抗凝劑或在血液透析中作為抗凝劑。
所述化合物進一步用于清潔導(dǎo)尿管和患者體內(nèi)的醫(yī)療輔助器，或作為抗凝劑用于體外保存血液、血漿和其它血液產(chǎn)品。本發(fā)明的化合物進一步用于其中血液凝固對該疾病的過程起重要作用或代表繼發(fā)癥理學(xué)的根源的疾病，如癌癥，包括轉(zhuǎn)移；炎性疾病，包括關(guān)節(jié)炎；和糖尿病。
在所述疾病的治療中，本發(fā)明的化合物也與其它溶栓活性化合物聯(lián)合應(yīng)用，如與“組織纖維蛋白溶酶原活化劑”t-PA、修飾的t-PA、鏈激酶或尿激酶聯(lián)合應(yīng)用。本發(fā)明的化合物在所述其它物質(zhì)的同時、之前或之后給予。
特別優(yōu)選與阿司匹林同時給藥以防止血塊形成的復(fù)發(fā)。
本發(fā)明的化合物也與抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受體(IIb/IIIa)拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用。
本發(fā)明涉及式I化合物和它們的鹽，涉及制備權(quán)利要求1的式I化合物和它們的鹽的方法，該方法的特征在于a)使式II化合物 其中R1、E、W、X和n如權(quán)利要求1定義，與式III化合物反應(yīng)，D-N=C=O III其中D如權(quán)利要求1定義；或b)使式IV化合物H2N-(CH2)n-E-W IV其中E、W和n如權(quán)利要求1定義，與式V化合物反應(yīng)， 其中L為Cl、Br、I或游離或反應(yīng)性功能修飾的OH基團，R1、X和D如權(quán)利要求1定義；或d)通過用溶解分解或氫解試劑處理從式I化合物的一種官能衍生物中釋放出式I化合物；或c)將式I的堿或酸轉(zhuǎn)化為它的一種鹽。
本發(fā)明也涉及這些化合物的旋光體(立體異構(gòu)體)、對映異構(gòu)體、外消旋物、非對映異構(gòu)體以及水合物和溶劑合物。術(shù)語化合物的溶劑合物意指惰性溶劑分子加合到所述化合物上，這種形式歸因于它們的相互吸引力。溶劑合物為例如單水合物、二水合物或醇合物。
術(shù)語藥學(xué)上可用的衍生物意指例如，本發(fā)明化合物的鹽及所謂的前藥化合物。
術(shù)語前藥衍生物意指例如，已經(jīng)用如烷基或?；鶊F、糖或寡肽修飾的式I化合物，它們在有機體內(nèi)迅速裂解得到本發(fā)明的有效化合物。如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述，這些前藥衍生物也包括本發(fā)明化合物的可生物降解的聚合物衍生物。
本發(fā)明也涉及本發(fā)明的式I化合物的混合物，例如兩種非對映異構(gòu)體的混合物，如比例為1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，1∶10，1∶100或1∶1000的混合物。這些是特別優(yōu)選的立體異構(gòu)化合物的混合物。
對于所有出現(xiàn)不止一次的基團，它們的含義是彼此獨立的。
在上下文中，基團或參數(shù)R1、D、E、W和n如以下的式I所定義，除非特別說明。
A為烷基，為未支化(線性的)或支化的烷基，并具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子。A優(yōu)選為甲基，另外為乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，另外也為戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，另外優(yōu)選為例如三氟甲基。
A特別優(yōu)選為具有1-6個碳原子的烷基，優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基或三氟甲基。
例如，環(huán)烷基優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
Hal優(yōu)選為F、Cl或Br，但是也為I。
例如，Ar為苯基，鄰-、間-或?qū)?甲苯基，鄰-、間-或?qū)?乙基苯基，鄰-、間-或?qū)?丙基苯基，鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基，鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯基，鄰-、間-或?qū)?羥基苯基，鄰-、間-或?qū)?硝基苯基，鄰-、間-或?qū)?氨基苯基，鄰-、間-或?qū)?(N-甲基氨基)苯基，鄰-、間-或?qū)?(N-甲基氨基羰基)苯基，鄰-、間-或?qū)?乙酰氨基苯基，鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基，鄰-、間-或?qū)?乙氧基苯基，鄰-、間-或?qū)?乙氧基羰基苯基，鄰-、間-或?qū)?(N，N-二甲基氨基)-苯基，鄰-、間-或?qū)?(N，N-二甲基氨基羰基)-苯基，鄰-、間-或?qū)?(N-乙基氨基)-苯基，鄰-、間-或?qū)?(N，N-二乙基氨基)-苯基，鄰-、間-或?qū)?氟苯基，鄰-、間-或?qū)?溴苯基，鄰-、間-或?qū)?氯苯基，鄰-、間-或?qū)?(甲基亞磺酰氨基)苯基，鄰-、間-或?qū)?(甲基磺?；?-苯基，另外優(yōu)選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基，2，3-二氨基苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羥基-3，5-二氯苯基，對-碘苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar優(yōu)選為例如未取代的或被以下基團單取代、二取代或三取代的苯基Hal、A、OR2、SO2A、COOR2或CN苯基。
Ar特別優(yōu)選為例如未取代的或被以下基團單取代或二取代的苯基Hal、A、OA、SO2A、SO2NH2、COOR2或CN，如苯基、2-甲基磺?；交?-氨基-磺?；交?、2-、3-或4-氯苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-氰基苯基或4-乙氧基羰基苯基。
Ar更特別優(yōu)選為未取代的苯基、4-氯苯基或2-甲基磺?；交?。
Het為例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-異噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基；另外優(yōu)選為1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-異吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，另外優(yōu)選為1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基，1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
所述雜環(huán)基團也可部分或全部氫化。因此，Het也可為例如2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氫-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基，四氫-2-或-3-噻吩基，2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氫-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氫-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-嗎啉基，四氫-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基，六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基，六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基，另外優(yōu)選為2，3-亞甲基二氧基苯基，3，4-亞甲基二氧基苯基，2，3-亞乙基二氧基苯基，3，4-亞乙基二氧基苯基，3，4-(二氟亞甲基二氧基)苯基，2，3-二氫苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代亞甲基二氧基)苯基或備選為3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚烯-6-或-7-基，另外優(yōu)選為2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
Het優(yōu)選為具有1-2個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基團，它可以是未取代的或被羰基氧單取代。Het優(yōu)選為例如呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基、哌嗪基、吡嗪基、哌啶基或吡咯烷基，任選被羰基氧取代，如3-氧代-嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基或2-氧代吡咯烷-1-基。
Het特別優(yōu)選為噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、嗎啉基、四氫吡喃-4-基、3-氧代嗎啉-4-基、2-氧代-2H-吡嗪-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基。
D特別為例如未取代的或被以下基團單取代或二取代的苯基Hal、A、羥基、甲氧基、乙氧基、羥基-羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，或D為未取代的或被Hal單取代的吡啶基。
D特別優(yōu)選為4-氯苯基或3-氯-2-吡啶基。
R1優(yōu)選為例如H、苯基或具有1-6個碳原子的烷基，可被以下基團取代噻吩、咪唑、吲哚、SR2、環(huán)烷基或苯基。
R1特別為例如H、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基、環(huán)丙基甲基、噻吩-2-基甲基、咪唑-4-基甲基、甲硫基乙基、苯基、芐基、吡啶-3-基甲基、吲哚-3-基甲基、氨基丙基或3-氰基芐基，另外為吡啶-2-基、2-或4-氟苯基或4-羥基苯基。
R2優(yōu)選為例如H或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。
n優(yōu)選為0或1。
m優(yōu)選為2。
E優(yōu)選為例如1，4-亞苯基或1，4-哌啶基。
W優(yōu)選為例如2-甲基磺酰基苯基、4-吡啶基、四氫吡喃-4-基、2-氧代哌啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、二甲基氨基、二乙基氨基、哌嗪基、嗎啉-4-基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌啶-1-或-4-基或苯基。
如果E為1，4-哌啶基，則W備選地優(yōu)選為異丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
所述式I化合物可具有一個或多個手性中心并因此以多種立體異構(gòu)形式出現(xiàn)。式I包括所有這些形式。
因此，詳細地說本發(fā)明涉及其中至少一個所述基團具有一種上面指出的優(yōu)選含義的式I化合物。一些優(yōu)選的化合物和它們的藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物以及立體異構(gòu)體，包括它們的所有比例的混合物可用以下Ia-Im的子式表示，這些子式與式I一致并且其中沒有更詳細指定的基團如在式I下所定義，但是其中在Ia中D為未取代的或被Hal、A、OR2或COOR2單取代或二取代的苯基，或者D為未取代的或被Hal單取代的吡啶基；在Ib中Het為具有1-2個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基團，它可以是未取代的或被羰基氧單取代；在Ic中Ar為未取代的或被以下基團單取代、二取代或三取代的苯基Hal、A、OR2、SO2A、SO2NH2、COOR2或CN；在Id中D為未取代的或被Hal、A、羥基、甲氧基、乙氧基、羥基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基單取代或二取代的苯基，或者D為未取代的或被Hal單取代的吡啶基；在Ie中R1為H、苯基或具有1-6個碳原子的烷基，可被以下基團取代噻吩、咪唑、吲哚、SR2、環(huán)烷基或苯基；在If中E為1，4-亞苯基或1，4-哌啶基；在Ig中Ar為未取代的或被以下基團單取代、二取代或三取代的苯基Hal、A、OR2、SO2A、SO2NH2、COOR2或CN，Het為具有1-2個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基團，它可以是未取代的或被羰基氧單取代，
W為Ar、Het或N(R2)2，并且，如果E＝哌啶-1，4-二基，作為備選W為R2；在Ih中Ar為未取代的或被以下基團單取代或二取代的苯基Hal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2或CN，Het為噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、吡嗪基、2-氧代-2H-吡嗪-1-基、嗎啉基、四氫吡喃-4-基、3-氧代嗎啉-4-基、2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基，W為Ar、Het或N(R2)2，并且，如果E＝哌啶-1，4-二基，作為備選W為R2；在Ii中D為未取代的或被以下基團單取代或二取代的苯基Hal、A、OR2或COOR2，或者D為未取代的或被Hal單取代的吡啶基；R1為H、苯基或具有1-6個碳原子的烷基，可被以下基團取代噻吩、咪唑、吲哚、SR2、環(huán)烷基或苯基，R2為H或A，E為1，4-亞苯基或1，4-哌啶基，W為Ar、Het或N(R2)2，并且，如果E＝哌啶-1，4-二基，作為備選W為R2，A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或CF3，Ar為未取代的或被以下基團單取代或二取代的苯基Hal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2或CN，Het為噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、吡嗪基、2-氧代-2H-吡嗪-1-基、嗎啉基、四氫吡喃-4-基、3-氧代嗎啉-4-基、2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基，Hal為F、Cl或Br，n為0或1。
m為1或2；在Ij和它們的藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物中D為未取代的或被Hal單取代的苯基，或者D為未取代的或被Hal單取代的吡啶基，
R1為H、苯基或具有1-6個碳原子的烷基，可被以下基團取代噻吩、咪唑、吲哚、SR2、環(huán)烷基或苯基，R2為H或A，E為1，4-亞苯基，W為2-甲基磺?；交琗為NH或O，A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或CF3，n為0；在Ik中D為未取代的或被Hal單取代的苯基，或者D為未取代的或被Hal單取代的吡啶基，R1為H、苯基或具有1-6個碳原子的烷基，可被以下基團取代噻吩、咪唑、吲哚、SR2、環(huán)烷基或苯基，R2為H或A，E為1，4-哌啶基，W為Het，Het為噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、吡嗪基、2-氧代-2H-吡嗪-1-基、四氫吡喃-4-基、3-氧代嗎啉-4-基或2-氧代哌啶-1-基，X為NH或O，A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或CF3，n為0或1；在Il中R1為H、苯基或具有1-6個碳原子的烷基，可被以下基團取代噻吩、咪唑、吲哚、SR2、環(huán)烷基或苯基，或者R1為被Hal或OH單取代的苯基或吡啶基；在Im中D為未取代的或被Hal單取代的苯基，或者D為未取代的或被Hal單取代的吡啶基，R1為H、苯基或具有1-6個碳原子的烷基，可被以下基團取代噻吩、咪唑、吲哚、SR2、環(huán)烷基或苯基，
R2為H或A，E為1，4-哌啶基，W為Het、R2或環(huán)烷基，Het為噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、吡嗪基、2-氧代-2H-吡嗪-1-基、嗎啉基、四氫吡喃-4-基、3-氧代嗎啉-4-基或2-氧代哌啶-1-基，X為NH或O，A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或CF3，n為0或1。
另外，式I化合物及其制備原料通過本身已知的方法制備，如文獻(例如在標準操作，如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有機化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述，在已知的并適宜所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下準確進行。也可使用本身已知的方法的變化方法進行，但在此沒有更詳細敘述。
如果需要，也可就地形成所述原料從而無需從反應(yīng)混合物中分離，而是立即進一步轉(zhuǎn)化為式I化合物。
優(yōu)選通過使式II化合物與式III化合物反應(yīng)獲得式I化合物。
通常在酸結(jié)合劑的存在下，在惰性溶劑中進行該反應(yīng)，所述酸結(jié)合劑優(yōu)選為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或堿金屬或堿土金屬，優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫的弱酸的其他鹽。有機堿如三乙基胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉的加入也是可用的。根據(jù)使用的條件，反應(yīng)時間在幾分鐘至14天之間，并且反應(yīng)溫度在約0℃至150℃之間，通常在20℃至130℃之間。
適宜的惰性溶劑的實例為水；烴，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，如乙二醇甲醚或乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亞砜，如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯；或所述溶劑的混合物。
式II和III的原料化合物通常是已知的。可是，如果它們是新的，可通過本身已知的方法制備它們。
通過使式IV化合物與式V化合物反應(yīng)也可獲得式I化合物。在式V化合物中，L優(yōu)選為Cl、Br、I或為反應(yīng)性修飾的OH基團，如活化酯、imidazolide或具有1-6個碳原子的烷基磺?；趸?優(yōu)選甲基磺?；趸蛉谆酋；趸?或具有6-10個碳原子的芳基磺?；趸?優(yōu)選苯基或?qū)妆交酋；趸?。
通常在酸結(jié)合劑的存在下，在惰性溶劑中進行該反應(yīng)，所述酸結(jié)合劑優(yōu)選為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或堿金屬或堿土金屬，優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫的弱酸的其他鹽。有機堿如三乙基胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉或過量的式IV的胺組分的加入也是可用的。根據(jù)使用的條件，反應(yīng)時間在幾分鐘至14天之間，并且反應(yīng)溫度在約0℃至150℃之間，通常在20℃至130℃之間。
適宜的惰性溶劑的實例為烴，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，如乙二醇甲醚或乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亞砜，如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯；或所述溶劑的混合物。
式I化合物也可通過用溶劑分解試劑或氫解試劑處理，從式I化合物的一種功能衍生物中釋放式I化合物而獲得。
用于溶劑解或氫解的優(yōu)選原料為那些與式I一致，但含有相應(yīng)的被護氨基和/或羥基基團而不是一個或多個游離氨基和/或羥基基團的化合物，優(yōu)選那些帶有氨基保護基團而不是連接到N原子上的H的化合物，詳細地說是那些帶有R′-N基團(其中R′為氨基保護基團)而不是HN基團的化合物，和/或那些帶有羥基保護基團而不是羥基基團上的H原子的化合物，例如那些與式I一致但帶有-COOR″基團(其中R″為羥基保護基團)而不是-COOH基團的化合物。
原料的分子中存在多個相同的或不同的被護氨基和/或羥基基團也是可能的。如果存在的保護基團彼此不同，在許多情況下它們可以選擇性地裂解除去。
術(shù)語“氨基保護基團”是已知的普通術(shù)語，涉及適于保護(阻斷)氨基基團發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，但是在所需的化學(xué)反應(yīng)已在該分子的別處進行后容易除去的基團。詳細地說，此類基團的代表為未取代的或取代的?；?、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基基團。因為所述氨基保護基團在所需反應(yīng)(或系列反應(yīng))后被除去，它們的類型和尺寸不是至關(guān)緊要的，可是，優(yōu)先選擇那些具有1-20，特別是1-8個碳原子的基團。術(shù)語“?；鶊F”在與本方法有關(guān)的最廣泛的意義上理解。它包括由脂族、芳脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸衍生而來的?；鶊F，并且特別是烷氧基羰基、芳氧基羰基，尤其是芳烷氧基羰基基團。此類?；鶊F的實例為烷?；?，如乙?；?、丙?；投□；?；芳烷酰基，如苯基乙?；?；芳?；?，如苯甲?；图妆交?；芳氧基烷?；鏟OA；烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧基羰基)和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，如CBZ(“芐氧羰基(carbo-benzoxy)”)、4-甲氧基芐氧基羰基和FMOC；和芳基磺?；?，如Mtr。優(yōu)選的氨基保護基團為BOC和Mtr，另外還有CBZ、Fmoc、芐基和乙酰基。
根據(jù)所用的保護基團，例如使用強酸，優(yōu)選使用TFA或高氯酸，但也使用其它的強無機酸如鹽酸或硫酸，強有機羧酸如三氯乙酸或磺酸，如苯磺酸或?qū)妆交撬釓氖絀化合物的功能衍生物中釋放出式I化合物。另外一種惰性溶劑的存在是可能的，但不是必須的。適宜的惰性溶劑優(yōu)選有機溶劑，如羧酸如乙酸，醚如四氫呋喃或二噁烷，酰胺如DMF，鹵化烴如二氯甲烷，另外還有醇如甲醇、乙醇或異丙醇，以及水。另外上述溶劑的混合物也是適宜的。優(yōu)選過量使用TFA而無需加入另外的溶劑，而高氯酸優(yōu)選以乙酸和70％高氯酸的9∶1混合物形式使用。所述裂解的反應(yīng)溫度在約0℃至50℃之間較為有利，優(yōu)選在15℃至30℃之間(室溫)。
BOC、OBut和Mtr基團可例如，優(yōu)選在15℃-30℃下，使用TFA的二氯甲烷溶液或使用大約3-5N HCl的二噁烷溶液裂解除去，而FMOC基團可在15℃-30℃下，使用大約5到50％的二甲基胺、二乙基胺或哌啶的DMF溶液裂解除去。
可氫解除去的保護基團(例如CBZ、芐基或脒基從其噁二唑衍生物中的釋放)可例如，通過在催化劑(如貴金屬催化劑，如鈀，在載體如碳上較為有利)的存在下用氫處理裂解除去。這里的適宜溶劑為那些上面指出的溶劑，詳細地說，例如醇如甲醇或乙醇，或酰胺如DMF。所述氫解通常在約0℃至100℃之間的溫度及大約1至200巴之間的壓力下，優(yōu)選在20-30℃和1-10巴下進行。CBZ基團的氫解例如，在5到10％Pd/C的甲醇中或使用甲酸銨(代替氫)在Pd/C的甲醇/DMF中于20-30℃很好地進行。
適宜惰性溶劑的實例為烴，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，如乙二醇甲醚或乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯；或所述溶劑的混合物。
聯(lián)苯基-SO2NH2基團優(yōu)選以其叔丁基衍生物的形式應(yīng)用。叔丁基基團例如，用TFA在加入或不加入惰性溶劑，優(yōu)選加入少量苯甲醚(1-10％體積)的情況下裂解除去。
還可以通過將一個或多個R1、D、E和/或W基團轉(zhuǎn)化為一個或多個R1、D、E和/或W基團，例如通過使氨基基團?；?qū)⑾趸鶊F還原為氨基基團(例如通過在阮內(nèi)鎳或Pd/碳上在惰性溶劑，如甲醇或乙醇中氫化)將式I化合物轉(zhuǎn)化為另一種式I化合物。
酯可以例如，用乙酸或用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中、于0至100℃之間皂化。
游離的氨基基團可進一步通過常規(guī)的方法用酰氯或酸酐?；?，或者在惰性溶劑如二氯甲烷或THF中和/或在堿如三乙胺或吡啶的存在下、于-60至+30℃之間用未取代的或取代的烷基鹵化物烷基化。
如果W為1，4-哌啶基，該哌啶氮的烷基化可通過還原性胺化的常規(guī)方法進行。
式I化合物的堿可用酸轉(zhuǎn)化為相關(guān)的酸加成鹽，例如通過使等量的堿與酸在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)，隨后蒸發(fā)。詳細地說，適宜該反應(yīng)的酸為那些生成生理學(xué)上可接受的鹽的酸。因此，可使用無機酸如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸，或氨基磺酸，還可使用有機酸，詳細地說，脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘單或二磺酸和月桂基硫酸。與生理學(xué)上不可接受的酸形成的鹽如苦味酸鹽可用于分離和/或純化式I化合物。
在另一方面，式I化合物可用堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，或轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。也可使用生理學(xué)上可接受的有機堿如乙醇胺。
本發(fā)明的式I化合物由于它們的分子結(jié)構(gòu)可以是手性的，因此可出現(xiàn)不同的對映異構(gòu)形式。因此它們可以以外消旋的形式或以旋光體的形式存在。
由于本發(fā)明化合物的外消旋體或立體異構(gòu)體的藥學(xué)活性可能不同，可能需要使用這些對映異構(gòu)體。在這些情況下，終產(chǎn)物或甚至中間體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的化學(xué)或物理方法分離為對映異構(gòu)化合物或甚至原樣用于合成中。
在外消旋胺的情況下，通過與旋光拆解試劑反應(yīng)由所述混合物形成非對映異構(gòu)體。適宜的拆解試劑的實例為旋光性酸，如酒石酸、二乙?；剖?、二苯甲?；剖帷⒈馓宜?、蘋果酸、乳酸、適宜的N-保護的氨基酸(例如N-苯甲?；彼峄騈-苯磺?；彼?的R和S形式，或者各種旋光性樟腦磺酸。在旋光拆解試劑(例如二硝基苯甲?；交拾彼?、纖維素三乙酸酯或碳水化合物的其它衍生物或固定在硅膠上的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)的幫助下層析拆分對映異構(gòu)體也是比較有利的。適宜該目的的洗脫劑的實例為水或醇的溶劑混合物，如己烷/異丙醇/乙腈，如比例為82∶15∶3。
本發(fā)明還涉及式I化合物和/或它們的生理學(xué)上可接受的鹽在制備藥物制劑，特別是通過非化學(xué)方法制備藥物制劑中的用途。在此它們可與至少一種固體、液體和/或半流體賦形劑或輔助劑一起轉(zhuǎn)化為適宜的劑型，并且如果需要可與一種或多種其他活性成分結(jié)合。
本發(fā)明還涉及含有至少一種式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們的所有比例的混合物以及任選的賦形劑和/或輔助劑的藥物。
這些藥物可用于人或獸藥。適宜的賦形劑為適宜腸內(nèi)(例如口服)、胃腸外或局部給藥并不與所述新化合物反應(yīng)的有機或無機物，例如水、植物油、苯甲醇、烷撐二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石或凡士林。詳細地說，適宜口服給藥的劑型為片劑、丸劑、包衣片、膠囊劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、果汁劑或滴劑，適宜直腸給藥的劑型為栓劑，適宜胃腸外給藥的劑型為溶液劑，優(yōu)選油基或水性溶液劑，還有混懸劑、乳劑或植入物，而適宜局部應(yīng)用的劑型為軟膏、乳膏或散劑或也為鼻噴霧劑。所述新化合物也可冷凍干燥并且將所得的冷凍干燥物用于例如制備注射制劑。上述制劑可以滅菌和/或含有輔助劑，如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、改變滲透壓的鹽、緩沖物、著色劑和調(diào)味劑和/或多種其它活性成分，例如一種或多種維生素。
式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽可用于抵抗血栓栓塞性疾病，如血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后的再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
通常，本發(fā)明的物質(zhì)優(yōu)選以每劑量單位在約1至500mg之間，特別是在5至100mg之間的劑量給予。日劑量優(yōu)選在約0.02至10mg/kg體重之間?？墒牵總€患者的具體劑量取決于許多因素，例如取決于具體使用的化合物的功效、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥的時間和方法、排泄速率、藥物聯(lián)用和該治療所應(yīng)用的具體疾病的嚴重性。優(yōu)選口服給藥。
本發(fā)明還涉及含有至少一種式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們的所有比例的混合物以及至少一種其他藥物活性成分的藥物。
本發(fā)明也涉及由下述物質(zhì)的單獨包裝組成的藥劑盒(a)有效量的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們的所有比例的混合物，和(b)有效量的另一種藥物活性成分。
所述藥劑盒包括適宜的容器如盒子、單獨的瓶子、袋子或安瓿。該藥劑盒可例如包括單獨的多個安瓿，各個安瓿含有有效量的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們的所有比例的混合物，以及含有有效量的溶解或凍干形式的其它藥物活性成分。
本發(fā)明還涉及與至少一種其它藥物活性成分結(jié)合的式I化合物和/或它們的藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們的所有比例的混合物在制備治療以下疾病的藥物中的用途血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后的再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
在上下文中所有的溫度皆以℃給出。在以下實施例中，“常規(guī)后處理”意指需要時加入水，需要時調(diào)節(jié)pH到2至10之間，根據(jù)終產(chǎn)物的組成，用乙酸乙酯或二氯甲烷提取所述混合物，分離各相，有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，并且通過在硅膠上層析和/或通過重結(jié)晶純化產(chǎn)品。在硅膠上的Rf值；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9∶1。
質(zhì)譜(MS)EI(電子電離)M+ESI(電噴霧電離)(M+H)+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+實施例11.1將1.08g 4-甲基嗎啉加入到3.0g(R)-2-芐氧基羰基氨基-3-苯基丙酸(Z-D-苯基丙氨酸)、2.52g 2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基胺、1.93gN-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DAPECI)和1.43g 1-羥基苯并三唑(HOBt)在25ml DMF中的溶液中，并在室溫下攪拌該混合物另外40小時。將該反應(yīng)混合物引入水中并濾除沉淀，得到[(R)-1-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-2-苯基乙基]氨基甲酸芐酯(“AA”)，ESI 529， 1.2用披鈀活性炭作為催化劑氫化4.39g“AA”的甲醇(50ml)溶液。分離出該催化劑，除去溶劑并將殘余物在硅膠柱上層析(石油醚/乙酸乙酯)，得到(R)-2-氨基-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺(“AB”)ESI 395， 1.3將81mg異氰酸4-氯苯基酯加入到200mg“AB”的二氯甲烷(5ml)溶液中并在室溫下攪拌該混合物另外4小時。隨后加入200mg三(2-氨基乙基)胺-聚苯乙烯(聚胺樹脂)，在室溫下攪拌該混合物另外18小時并分離出該樹脂。除去溶劑得到(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 548， IC50(Xa)＝8.6×10-8M；IC50(VIIa)＝6.5×10-8M。實施例2將3.0g(R)-2-氨基丙酸(D-丙氨酸)和5.63g碳酸氫鈉在50ml水中的溶液加熱到80°。加入10.3g異氰酸4-氯苯基酯并在80°攪拌該混合物另外1小時。常規(guī)后處理得到(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]丙酸(“BA”)，ESI 243。
將28mg 4-甲基嗎啉加入到68mg“BA”、62mg 2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基胺(“BB”)、54mg DAPECI和38mg HOBt在1ml DMF中的溶液中，并在室溫下攪拌該混合物40小時。將該反應(yīng)混合物引入水中并濾除沉淀，得到(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-丙酰胺，ESI 472。
“BB”與以下化合物的類似反應(yīng)1 (S)-2-(3-吡啶-2-基脲基)戊酸，2 (R)-2-(3-苯基脲基)戊酸，3 2-(3-苯基脲基)-3-(噻吩-2-基)丙酸，4 2-(3-苯基脲基)-3-(3H-咪唑-4-基)丙酸，5 2-(3-苯基脲基)己酸，6 2-(3-苯基脲基)-4-(甲硫基)丁酸，7 2-(3-苯基脲基)-2-苯基乙酸，8 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，9 (R)-2-[3-(4-甲基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，10 (R)-2-(3-吡啶-4-基脲基)戊酸，11 (S)-2-(3-吡啶-4-基脲基)戊酸，12 (R)-2-(3-吡啶-2-基脲基)戊酸，13 (S)-2-(3-苯基脲基)戊酸，14 (R)-2-(3-吡啶-3-基脲基)戊酸，15 (S)-2-(3-苯基脲基)-3-(吡啶-3-基)丙酸，16 (S)-2-(3-苯基脲基)-3-(吲哚-3-基)丙酸，17 2-(3-苯基脲基)丙酸，18 2-(3-苯基脲基)乙酸，19 (S)-243-(3-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，20 (S)-2-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，21 (S)-2-[3-(2-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，22 (S)-2-[3-(4-乙氧基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，23 (S)-2-[3-(4-甲基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，24 (S)-2-[3-(2-甲氧基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，25 (S)-2-[3-(4-乙氧基羰基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，26 (R)-2-[3-(3-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，27 (R)-2-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，28 (R)-2-[3-(2-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，29 (R)-2-[3-(4-乙氧基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，30 (R)-2-[3-(2-甲氧基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，31 (R)-2-[3-(4-乙氧基羰基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，32 2-(3-苯基脲基)-5-BOC-氨基戊酸，33 (S)-2-(3-苯基脲基)-3-苯基丙酸，34 (R)-2-(3-苯基脲基)-3-苯基丙酸，35 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-環(huán)丙基丙酸，36 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-(甲硫基)丁酸，37 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]丙酸，38 2-[3-(4-氯苯基)脲基]乙酸，39 (R)-2-[3-(5-氯吡啶-2-基)脲基]-3-苯基丙酸，40 (R)-2-[3-(4-溴苯基)脲基]-3-苯基丙酸，41 (R)-2-[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，42 2-[3-(4-氯苯基)脲基]己酸，43 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酸，44 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-甲基戊酸，45 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-甲基戊酸，46 (S)-2-[3-(4-甲氧基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，47 (S)-2-[3-(4-溴苯基)脲基]-3-苯基丙酸，48 (S)-2-[3-(4-氟苯基)脲基]-3-苯基丙酸，49 (S)-2-[3-(4-氟苯基)脲基]-3-苯基丙酸，50 (S)-2-[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，51 (R)-2-[3-(4-甲氧基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，52 (R)-2-[3-(4-溴苯基)脲基]-3-苯基丙酸，53 (R)-2-[3-(4-碘苯基)脲基]-3-苯基丙酸，54 (R)-2-[3-(4-氟苯基)脲基]-3-苯基丙酸，55 (S)-2-[3-(3-三氟苯基)脲基]-3-苯基丙酸，56 (R)-2-[3-(3-三氟苯基)脲基]-3-苯基丙酸，得出以下化合物1 (S)-2-(3-吡啶-2-基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)戊酰胺，ESI467；IC50(Xa)＝3.8×10-6M；IC50(VIIa)＝2.7×10-6M；2 (R)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)戊酰胺，ESI 466；IC50(Xa)＝2×10-6M；IC50(VIIa)＝9.3×10-7M；3 2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-(噻吩-2-基)丙酰胺，ESI 520；IC50(Xa)＝1.2×10-6M；IC50(VIIa)＝7.5×10-7M；4 2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-(3H-咪唑-4-基)丙酰胺，ESI 504；IC50(Xa)＝2×10-6M；IC50(VIIa)＝2×10-6M；5 (R)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)己酰胺，ESI 480；IC50(Xa)＝3×10-6M；IC50(VIIa)＝1.7×10-7M；6 2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-4-甲硫基丁酰胺，ESI498；IC50(Xa)＝2.3×10-6M；IC50(VIIa)＝1.8×10-6M；7 2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-2-苯基乙酰胺，ESI500；IC50(Xa)＝2.3×10-6M；IC50(VIIa)＝2×10-6M；8 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 548；9 (R)-2-[3-(4-甲基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 528；10 (R)-2-(3-吡啶-4-基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-戊酰胺，ESI467；11 (S)-2-(3-吡啶-4-基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-戊酰胺，ESI
467；12 (R)-2-(3-吡啶-2-基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-戊酰胺，ESI467；13 (S)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-戊酰胺，ESI 466；14 (R)-2-(3-吡啶-3-基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-戊酰胺，ESI467；15 (S)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-(吡啶-3-基)丙酰胺，ESI 515；16 (S)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-(吲哚-3-基)丙酰胺，ESI 553；17 2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)丙酰胺，ESI 438；18 2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)乙酰胺，ESI 424；19 (S)-2-[3-(3-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 548；20 (S)-2-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 582；21 (S)-2-[3-(2-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 548；22 (S)-2-[3-(4-乙氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 558；23 (S)-2-[3-(4-甲基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 528；24 (S)-2-[3-(2-甲氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 544；25 (S)-2-[3-(4-乙氧基羰基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 586；26 (R)-2-[3-(3-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 548；27 (R)-2-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 582；28 (R)-2-[3-(2-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 548；29 (R)-2-[3-(4-乙氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 558；30 (R)-2-[3-(2-甲氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 544；31 (R)-2-[3-(4-乙氧基羰基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 586；32 2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-5-BOC-氨基戊酰胺，33 (S)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 514；34 (R)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 514；35 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-環(huán)丙基丙酰胺；36 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-4-甲硫基丁酰胺，ESI 532；37 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-丙酰胺，ESI 472；38 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-乙酰胺，ESI458；39 2-[3-(5-氯吡啶-2-基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺；40 (R)-2-[3-(4-溴苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺；41 (R)-2-[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-
3-苯基丙酰胺，ESI 562；42 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-己酰胺，ESI514；43 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-2-苯基乙酰胺，ESI 534；44 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-4-甲基戊酰胺；45 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-4-甲基戊酰胺；46 (S)-2-[3-(4-甲氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 544；47 (S)-2-[3-(4-溴苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺；48 (S)-2-[3-(4-氟苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 640；49 (S)-2-[3-(4-氟苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 532；50 (S)-2-[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺；51 (R)-2-[3-(4-甲氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 544；52 (R)-2-[3-(4-溴苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺；53 (R)-2-[3-(4-氟苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 640；54 (R)-2-[3-(4-碘苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 532；55 (S)-2-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 582；56 (R)-2-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 582。實施例2a從2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-5-BOC-氨基戊酰胺除去BOC保護基團，得到化合物2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-5-氨基戊酰胺鹽酸鹽，ESI 481.實施例34-(嗎啉-4-基)苯胺與以下化合物的類似反應(yīng)1 (S)-2-(3-苯基脲基)-3-苯基丙酸，2 2-(3-苯基脲基)戊酸，3 (R)-2-(3-苯基脲基)-3-苯基丙酸，4 2-(3-苯基脲基)-3-(3-氰基苯基)丙酸，5 2-[3-(4-氯苯基)脲基]己酸，6 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-(甲硫基)丁酸，7 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]丙酸，8 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-甲基戊酸，9 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-甲基戊酸，得出以下化合物(S)-2-(3-苯基脲基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，ESI 445 2 2-(3-苯基脲基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]戊酰胺，ESI 397；3 (R)-2-(3-苯基脲基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，ESI445；4 2-(3-苯基脲基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(3-氰基苯基)丙酰胺，ESI470；5 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]己酰胺，ESI 445；6 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-4-甲硫基丁酰胺，ESI463；7 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酰胺，ESI 403；8 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，ESI 445；9 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，ESI 445。實施例41-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基胺與以下化合物反應(yīng)1 (S)-2-(3-苯基脲基)-3-苯基丙酸，2 (R)-2-(3-苯基脲基)-3-苯基丙酸，3 2-(3-苯基脲基)戊酸，4 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酸，5 2-[3-(4-氯苯基)脲基]己酸，6 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-(甲硫基)丁酸，7 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]丙酸，8 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-(噻吩-2-基)丙酸，9 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-(吲哚-3-基)丙酸，10 2-[3-(4-氯苯基)脲基]戊酸，11 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-甲基戊酸，12 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-甲基戊酸，13 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酸，14 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-甲基丁酸，15 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-甲基丁酸，16 (R)-2-[3-(3-氯吡啶-6-基)脲基]-2-苯基乙酸，17 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3，3，3-三氟丙酸，18 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(吡啶-2-基)乙酸，19 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(叔丁基)乙酸，20 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(叔丁基)乙酸，21 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(2-氟苯基)乙酸，22 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(4-氟苯基)乙酸，23 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(4-氟苯基)乙酸，24 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(4-羥基苯基)乙酸，25 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(4-羥基苯基)乙酸，26 2-[3-(4-氯苯基)脲基]乙酸，27 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，28 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，29 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)乙酸，類似實施例2獲得以下化合物(S)-2-(3-苯基脲基)-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3-苯基丙酰胺，ESI 458； 2 (R)-2-(3-苯基脲基)-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3-苯基丙酰胺，ESI 458；3 2-(3-苯基脲基)-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]戊酰胺，ESI 410；4 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，ESI 478；5 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]己酰胺，ESI 458；6 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-4-甲硫基丁酰胺，ESI 476；7 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]丙酰胺，ESI 416；8 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3-(噻吩-2-基)丙酰胺，ESI 498；9 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3-(吲哚-3-基)丙酰胺，ESI 531；10 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]戊酰胺，ESI444；IC50(Xa)＝5.8×10-7M；11 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-4-甲基戊酰胺，ESI 459；12 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-4-甲基戊酰胺，ESI 459；IC50(Xa)＝4.1×10-7M；13 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，ESI 478；IC50(Xa)＝5.5×10-8M；14 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-4-甲基丁酰胺，ESI 444；15 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-4-甲基丁酰胺，ESI 444；16 (R)-2-[3-(3-氯吡啶-6-基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，17 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3，3，3-三氟丙酰胺，18 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺，ESI 479；19 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(叔丁基)乙酰胺，ESI 458；20 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(叔丁基)乙酰胺，21 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，ESI 496；22 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，ESI 496；23 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，24 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(4-羥基苯基)乙酰胺，ESI 494；25 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(4-羥基苯基)乙酰胺，26 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]乙酰胺，ESI402；27 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3-苯基丙酰胺，ESI 492；28 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3-苯基丙酰胺，ESI 492；29 2-[3-(3-氯吡啶-6-基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)乙酰胺，ESI 536。實施例5C-聯(lián)苯-2-基-甲基胺與以下化合物反應(yīng)1 (S)-2-(3-苯基脲基)-3-苯基丙酸，2 (R)-2-(3-苯基脲基)-3-苯基丙酸，3 2-(3-苯基脲基)戊酸，類似實施例2獲得以下化合物1 (S)-2-(3-苯基脲基)-N-(聯(lián)苯-2-基-甲基)-3-苯基丙酰胺，ESI 450；2 (R)-2-(3-苯基脲基)-N-(聯(lián)苯-2-基-甲基)-3-苯基丙酰胺，ESI 450；3 2-(3-苯基脲基)-N-(聯(lián)苯-2-基-甲基)戊酰胺，ESI 402。實施例62′-甲基磺?；?lián)苯-4-基-甲基胺類似于實施例2與以下化合物反應(yīng)1 (S)-2-(3-苯基脲基)-3-苯基丙酸，2 (R)-2-(3-苯基脲基)-3-苯基丙酸，3 2-(3-苯基脲基)戊酸，獲得以下化合物；1 (S)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基-甲基)-3-苯基丙酰胺，ESI 528；2 (R)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基-甲基)-3-苯基丙酰胺，ESI 528；3 2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基-甲基)戊酰胺，ESI
480。實施例71-(吡啶-4-基)哌啶-4-基胺類似實施例2與以下化合物反應(yīng)1 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，2 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酸，3 2-[3-(4-氯苯基)脲基]戊酸，4 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，獲得以下化合物1 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，2 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 464；3 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基]戊酰胺，ESI430；4 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽，ESI 478。實施例82′-叔丁基氨基磺?；?lián)苯-4-基胺類似于實施例2與(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸反應(yīng)，得到以下化合物(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-叔丁基氨基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，除去保護基團獲得下述化合物(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-氨基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺。實施例91-(四氫吡喃-4-基)哌啶-4-基胺類似于實施例2與(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸反應(yīng)，獲得以下化合物(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(四氫吡喃-4-基)哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺。實施例101-異丙基哌啶-4-基胺與以下化合物反應(yīng)1 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，2 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，3 2-[3-(4-氯苯基)脲基]戊酸，4 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酸，類似于實施例2獲得以下化合物1 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-異丙基哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽；2 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-異丙基哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽；ESI 443；3 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-異丙基哌啶-4-基]戊酰胺鹽酸鹽；ESI395；4 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-異丙基哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽；ESI 429。實施例111-(四氫吡喃-4-基)哌啶-4-基甲胺與以下化合物反應(yīng)1 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，2 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酸類似于實施例2獲得以下化合物1 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(四氫吡喃-4-基)-哌啶-4-基甲基]-3-苯基丙酰胺，2 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(四氫吡喃-4-基)-哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，ESI 471。實施例124-(2-氧代哌啶-1-基)苯胺與以下化合物反應(yīng)1 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，2 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，類似于實施例2獲得以下化合物1 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，ESI 491；2 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，ESI 491。實施例134-(3-氧代嗎啉-4-基)苯胺與(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸反應(yīng)，類似于實施例2獲得以下化合物(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-3-苯基丙酰胺。實施例1414.1將2.0g異氰酸氯苯基酯和100mg二月桂酸二丁基錫加入到2.0g D/L-扁桃酸的二氯甲烷(20ml)溶液中，并且在室溫下攪拌該混合物18小時。常規(guī)后處理得到2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-苯基乙酸(“CA”)，ESI 306。
14.2將36ml 4-甲基嗎啉加入到100mg“CA”、63mg 1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基胺、63mg DAPECI和45mg HOBt在2ml DMF中的溶液中，并且在室溫下攪拌該混合物18小時。常規(guī)后處理得到2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，ESI 479， IC50(Xa)＝7.1×10-8M。
類似地，從(R)-和(S)-扁桃酸獲得以下化合物(S)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 479和(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 479。
1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基胺與以下化合物的類似反應(yīng)1 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]乙酸，2 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]丙酸，3 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-(2-氟苯基)乙酸，4 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-(4-氯苯基)乙酸，5 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-(2-氯苯基)乙酸，6 (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-(3-氯苯基)乙酸，得到以下化合物1 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]乙酰胺，ESI 403；2 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]
丙酰胺，ESI 417；3 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-(2-氟苯基)-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]乙酰胺，ESI 497；4 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-(4-氯苯基)-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]乙酰胺，ESI 513；5 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-(2-氯苯基)-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]乙酰胺，ESI 513；6 (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-(3-氯苯基)-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]乙酰胺，ESI 513。實施例151-環(huán)戊基哌啶-4-基胺與以下化合物反應(yīng)1 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，2 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，3 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酸，類似于實施例2得到以下化合物1 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-環(huán)戊基哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，ESI 469；2 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-環(huán)戊基哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，ESI 469；3 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-環(huán)戊基哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺，ESI 455。
實施例164-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯胺與以下化合物反應(yīng)1 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，2 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，
類似于實施例2得到以下化合物1 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，ESI 477；2 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺。實施例174-(哌啶-1-基)苯胺與以下化合物反應(yīng)1 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，2 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，3 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酸，類似于實施例2得到以下化合物1 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(哌啶-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，ESI 477；2 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(哌啶-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，ESI 477；3 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 463。實施例184-二乙基氨基苯胺與以下化合物反應(yīng)1 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，2 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，3 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酸，類似于實施例2得到以下化合物1 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-二乙基氨基苯基]-3-苯基丙酰胺，
ESI 465；2 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-二乙基氨基苯基]-3-苯基丙酰胺，ESI 465；3 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-二乙基氨基苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 451。
類似地獲得以下化合物1 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-二甲基氨基苯基]-3-苯基丙酰胺，ESI 437；2 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-二甲基氨基苯基]-3-苯基丙酰胺，ESI 437。實施例191-(四氫吡喃-4-基)哌啶-4-基胺與(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸反應(yīng)，類似于實施例2獲得以下化合物(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(四氫吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，ESI 485。實施例204-氨基甲基-1-BOC-哌啶與以下化合物反應(yīng)1 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，2 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，3 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-甲基戊酸，4 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-甲基戊酸，5 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酸，類似于實施例2獲得以下化合物1 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(1-BOC-哌啶-4-基甲基)-3-苯基丙酰胺，2 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(1-BOC-哌啶-4-基甲基)-3-苯基丙酰胺，3 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(1-BOC-哌啶-4-基甲基)-4-甲基戊酰胺，4 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(1-BOC-哌啶-4-基甲基)-4-甲基戊酰胺，5 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(1-BOC-哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰胺、ESI 501。實施例20a在二噁烷中用HCl從實施例20獲得的化合物中除去保護基團BOC，得到以下哌啶衍生物1 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(哌啶-4-基甲基)-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽，ESI 415；2 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(哌啶-4-基甲基)-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽，ESI 415；3 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(哌啶-4-基甲基)-4-甲基戊酰胺鹽酸鹽，ESI 381；4 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(哌啶-4-基甲基)-4-甲基戊酰胺鹽酸鹽，ESI 381；5 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 401。實施例21(1-異丙基哌啶-4-基)甲基胺與以下化合物反應(yīng)1 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，2 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，3 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-甲基戊酸，4 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-甲基戊酸，5 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酸，類似于實施例2獲得以下化合物1 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-異丙基-哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，ESI 457；2 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-異丙基-哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，ESI 457；3 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-異丙基-哌啶-4-基]-4-甲基戊酰胺，ESI 423；4 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-異丙基-哌啶-4-基]-4-甲基戊酰胺，ESI 423；5 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-異丙基-哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺，ESI 443。實施例21a在乙酸乙酯和1N NaOH之間分配(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，隨后除去溶劑，得到游離的堿。將120mg(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰胺溶解于4ml二氯甲烷和2ml丙酮中，并加入0.1ml乙酸和300mg三乙酸基硼氫化鈉，在室溫下攪拌該混合物18小時。然后加入飽和的氯化銨水容液并分離出有機相。除去溶劑得到(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-異丙基-哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺，ESI 443。實施例224-(4-BOC-哌嗪-1-基)苯胺與以下化合物反應(yīng)1 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，2 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，類似于實施例2獲得以下化合物1 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(4-BOC-哌嗪-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽；2 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(4-BOC-哌嗪-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽；并從其中除去BOC基團得到1 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽；ESI 478，2 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽；ESI 478。實施例231-環(huán)己基哌啶-4-基胺與以下化合物反應(yīng)1 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，2 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，3 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酸，類似于實施例2獲得以下化合物1 (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-環(huán)己基哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽；ESI 483；2 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-環(huán)己基哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽；ESI 483；3 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-環(huán)己基哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺。實施例244-(嗎啉-4-基)苯胺與以下化合物反應(yīng)1 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]乙酸，2 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]丙酸，3 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-苯基乙酸，類似于實施例14獲得以下化合物1 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]乙酰胺，ESI 390；2 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酰胺，ESI 404；3 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 466。實施例25“BB”與以下化合物反應(yīng)1 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]乙酸，2 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]丙酸，3 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-苯基乙酸，類似于實施例14獲得以下化合物1 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)乙酰胺，ESI 459；2 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)丙酰胺，ESI 473；3 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-2-苯基乙酰胺。實施例26類似于實施例14獲得以下化合物1 (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰胺三氟乙酸鹽，ESI 402；2 (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(1-異丙基哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 444；3 (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(4-二甲基氨基芐基)-2-苯基乙酰胺，ESI 438；4 (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(嗎啉-4-基)芐基]-2-苯基乙酰胺，ESI 480；5 (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(1-環(huán)己基哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 485；6 (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(四氫吡喃-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 485；7 (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 470；8 (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 458；9 (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(1-乙基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 472；10 (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)芐基]-2-苯基乙酰胺，ESI 488；11 (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 492；12 2-[N-(4-氰基苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，ESI 470；13 2-[N-(3-氰基苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，ESI 470；14 (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 478；15 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-環(huán)己基乙酰胺，ESI 485；16 (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 466；17 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3，3，3-三氟丙酰胺，ESI 471；18 (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(哌嗪-4-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 465；19 (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[3-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 478；20 (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 479；21 2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺，ESI 485。實施例27類似于實施例4獲得以下化合物1 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，ESI 478；2 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-4，4，4-三氟丁酰胺，ESI 484；3 2-(3-苯基脲基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯基]-3-(4-氰基苯基)丙酰胺，ESI 482；4 2-(3-苯基脲基)-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-3-(3-氰基苯基)丙酰胺，ESI 483；5 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-3-(3-氰基苯基)丙酰胺，ESI 517；6 2-(3-苯基脲基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯基]-3-(3-氨基羰基苯基)丙酰胺，ESI 500；7 2-(3-苯基脲基)-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-3-(3-氨基羰基苯基)丙酰胺，ESI 501；8 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-3-(3-氨基羰基苯基)丙酰胺，ESI 535；9 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 477；10 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 491；11 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)-苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 478；12 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺，ESI 484；13 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)-苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺，ESI 484；14 2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺，ESI 480；15 (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-異丙基哌啶-4-基甲基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺，ESI 449。
以下實施例涉及藥劑。實施例A注射管形瓶劑用2N鹽酸將100g式I的活性成分與5g磷酸氫二鈉在3升雙蒸水中的溶液調(diào)節(jié)到pH6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移到注射管形瓶中，在無菌條件下冷凍干燥并在無菌條件下密封。每個注射管形瓶含有5mg活性成分。
權(quán)利要求
1.式I化合物和它們的藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物， 其中D為苯基或吡啶基，它們各自未被取代或被Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2或CON(R2)2單取代或多取代，R1為H、Ar、Het、環(huán)烷基或A，它可以被OR2、SR2、N(R2)2、Ar、Het、環(huán)烷基、CN、COOR2或CON(R2)2取代，R2為H或A，E為亞苯基，它可被Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2或CON(R2)2單取代或多取代，或者為哌啶-1，4-二基，W為Ar、Het或N(R2)2，并且如果E＝哌啶-1，4-二基，作為備選W為R2或環(huán)烷基，X為NH或O，A為具有1-10個碳原子的未支化或支化烷基，其中一個或兩個CH2基團可被O或S原子和/或被-CH＝CH-基團代替和/或另外1-7個H原子可被F代替，Ar為未取代或被以下基團單取代、二取代或三取代的苯基Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2、SO3H或S(O)mA，Het為具有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基團，它可以是未取代的或被以下基團單取代、二取代或三取代Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2、SO3H、S(O)mA和/或羰基氧，Hal為F、Cl、Br或I，n為0或1，m為0、1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物和它們的藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中D為未取代的或被Hal、A、OR2或COOR2單取代或二取代的苯基，或者D為未取代的或被Hal單取代的吡啶基。
3.權(quán)利要求1的化合物和它們的藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Het為具有1-2個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基團，它可以是未取代的或被羰基氧單取代。
4.權(quán)利要求1的化合物和它們的藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Ar為未取代的或被以下基團單取代、二取代或三取代的苯基Hal、A、OR2、SO2A、SO2NH2、COOR2或CN。
5.權(quán)利要求1的化合物和它們的藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中D為未取代的或被Hal、A、羥基、甲氧基、乙氧基、羥基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基單取代或二取代的苯基，或者D為未取代的或被Hal單取代的吡啶基。
6.權(quán)利要求1的化合物和它們的藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R1為H、苯基或具有1-6個碳原子的烷基，它可被以下基團取代噻吩、咪唑、吲哚、SR2、環(huán)烷基或苯基。
7.權(quán)利要求1的化合物和它們的藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中E為1，4-亞苯基或1，4-哌啶基。
8.權(quán)利要求1的化合物和它們的藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Ar為未取代的或被以下基團單取代、二取代或三取代的苯基Hal、A、OR2、SO2A、SO2NH2、COOR2或CN，Het為具有1-2個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基團，它可以是未取代的或被羰基氧單取代，W為Ar、Het或N(R2)2，并且，如果E＝哌啶-1，4-二基，作為備選W為R2。
9.權(quán)利要求1的化合物和它們的藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Ar為未取代的或被以下基團單取代的苯基Hal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2或CN，Het為噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、2-氧代-2H-吡嗪-1-基、2-氧代哌嗪基、嗎啉基、四氫吡喃-4-基、3-氧代嗎啉-4-基、2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基，W為Ar、Het或N(R2)2，并且，如果E＝哌啶-1，4-二基，作為備選W為R2。
10.權(quán)利要求1的化合物和它們的藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中D為未取代的或被以下基團單取代或二取代的苯基Hal、A、OR2或COOR2，或者D為未取代的或被Hal單取代的吡啶基；R1為H、苯基或具有1-6個碳原子的烷基，它可被以下基團取代噻吩、咪唑、吲哚、SR2、環(huán)烷基或苯基，R2為H或A，E為1，4-亞苯基或1，4-哌啶基，W為Ar、Het或N(R2)2，并且，如果E＝哌啶-1，4-二基，作為備選W為R2，A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或CF3，Ar為未取代的或被以下基團單取代或二取代的苯基Hal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2或CN，Het為噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、吡嗪基、2-氧代-2H-吡嗪-1-基、嗎啉基、四氫吡喃-4-基、3-氧代嗎啉-4-基、2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基，Hal為F、Cl或Br，n為0或1，m為1或2。
11.權(quán)利要求1的化合物和它們的藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中D為未取代的或被Hal單取代的苯基，或者D為未取代的或被Hal單取代的吡啶基，R1為H、苯基或具有1-6個碳原子的烷基，它可被以下基團取代噻吩、咪唑、吲哚、SR2、環(huán)烷基或苯基，R2為H或A，E為1，4-亞苯基，W為2-甲基磺酰基苯基，X為NH或O，A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或CF3，n為0。
12.權(quán)利要求1的化合物和它們的藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中D為未取代的或被Hal單取代的苯基，或者D為未取代的或被Hal單取代的吡啶基，R1為H、苯基或具有1-6個碳原子的烷基，它可被以下基團取代噻吩、咪唑、吲哚、SR2、環(huán)烷基或苯基，R2為H或A，E為1，4-哌啶基，W為Het，Het為噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、吡嗪基、2-氧代-2H-吡嗪-1-基、嗎啉基、四氫吡喃-4-基、3-氧代嗎啉-4-基或2-氧代哌啶-1-基，X為NH或O，A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或CF3，n為0或1。
13.權(quán)利要求1的化合物和它們的藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R1為H、苯基或具有1-6個碳原子的烷基，它可被以下基團取代噻吩、咪唑、吲哚、SR2、環(huán)烷基或苯基，或者R1為被Hal或OH單取代的苯基或吡啶基。
14.權(quán)利要求1的化合物和它們的藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中D為未取代的或被Hal單取代的苯基，或者D為未取代的或被Hal單取代的吡啶基，R1為H、苯基或具有1-6個碳原子的烷基，它可被以下基團取代噻吩、咪唑、吲哚、SR2、環(huán)烷基或苯基，R2為H或A，E為1，4-哌啶基，W為Het、R2或環(huán)烷基，Het為噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、吡嗪基、2-氧代-2H-吡嗪-1-基、嗎啉基、四氫吡喃-4-基、3-氧代嗎啉-4-基或2-氧代哌啶-1-基，X為NH或O，A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或CF3，n為0或1。
15.權(quán)利要求1的化合物和它們的藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，1.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，2.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-丙酰胺，3.(S)-2-(3-吡啶-2-基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)戊酰胺，4.(R)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)戊酰胺，5.2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-(噻吩-2-基)丙酰胺，6.2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-3-(3H-咪唑-4-基)丙酰胺，7.(R)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)己酰胺，8.2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-4-甲硫基丁酰胺，9.2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-2-苯基乙酰胺，10.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，11.(R)-2-[3-(4-甲基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，12.(R)-2-(3-吡啶-4-基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-戊酰胺，13.(S)-2-(3-吡啶-4-基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-戊酰胺，14.(R)-2-(3-吡啶-2-基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-戊酰胺，15.(S)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-戊酰胺，16.(R)-2-(3-吡啶-3-基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-戊酰胺，17.(S)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-(吡啶-3-基)丙酰胺，18.(S)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-(吲哚-3-基)丙酰胺，19.2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)丙酰胺，20.2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)乙酰胺，21.(S)-2-[3-(3-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，22.(S)-2-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，23.(S)-2-[3-(2-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，24.(S)-2-[3-(4-乙氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，25.(S)-2-[3-(4-甲基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯4-基)-3-苯基丙酰胺，26.(S)-2-[3-(2-甲氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，27.(S)-2-[3-(4-乙氧基羰基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，28.(R)-2-[3-(3-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，29.(R)-2-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，30.(R)-2-[3-(2-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，31.(R)-2-[3-(4-乙氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，32.(R)-2-[3-(2-甲氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，33.(R)-2-[3-(4-乙氧基羰基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，34.2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-5-BOC-氨基戊酰胺，35.(S)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，36.(R)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，37.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-環(huán)丙基丙酰胺，38.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-4-甲硫基丁酰胺，39.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-丙酰胺，40.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-乙酰胺，41.2-[3-(5-氯吡啶-2-基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，42.(R)-2-[3-(4-溴苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，43.(R)-2-[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，44.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-己酰胺，45.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-2-苯基乙酰胺，46.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-4-甲基戊酰胺；47.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-4-甲基戊酰胺，48.(S)-2-[3-(4-甲氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，49.(S)-2-[3-(4-溴苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，50.(S)-2-[3-(4-碘苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，51.(S)-2-[3-(4-氟苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，52.(S)-2-[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，53.(R)-2-[3-(4-甲氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，54.(R)-2-[3-(4-溴苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，55.(R)-2-[3-(4-碘苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，56.(R)-2-[3-(4-氟苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，57.(S)-2-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，58.(R)-2-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，59.2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基)-5-氨基戊酰胺，60.(S)-2-(3-苯基脲基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，61.2-(3-苯基脲基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-戊酰胺，62.(R)-2-(3-苯基脲基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，63.2-(3-苯基脲基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-(3-氰基苯基)丙酰胺，64.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]己酰胺，65.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-4-甲硫基丁酰胺，66.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酰胺，67.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，68.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，69.(S)-2-(3-苯基脲基)-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3-苯基丙酰胺，70.(R)-2-(3-苯基脲基)-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3-苯基丙酰胺，71.2-(3-苯基脲基)-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]戊酰胺，72.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，73.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]己酰胺，74.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-4-甲硫基丁酰胺，75.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶4-基甲基]丙酰胺，76.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3-(噻吩-2-基)丙酰胺，77.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3-(吲哚-3-基)丙酰胺，78.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]戊酰胺，79.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-4-甲基戊酰胺，80.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-4-甲基戊酰胺，81.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，82.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-4-甲基丁酰胺，83.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-4-甲基丁酰胺，84.(R)-2-[3-(3-氯吡啶-6-基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，85.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3，3，3-三氟丙酰胺，86.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺，87.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(叔丁基)乙酰胺，88.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶4-基甲基]-2-(叔丁基)乙酰胺，89.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，90.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，91.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，92.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(4-羥基苯基)乙酰胺，93.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(4-羥基苯基)乙酰胺，94.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]乙酰胺，95.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3-苯基丙酰胺，96.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3-苯基丙酰胺，97.2-[3-(3-氯吡啶-6-基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)乙酰胺，98.(S)-2-(3-苯基脲基)-N-(聯(lián)苯-2-基-甲基)-3-苯基丙酰胺，99.(R)-2-(3-苯基脲基)-N-(聯(lián)苯-2-基-甲基)-3-苯基丙酰胺，100.2-(3-苯基脲基)-N-(聯(lián)苯-2-基-甲基)戊酰胺，101.(S)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基甲基)-3-苯基丙酰胺，102.(R)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基-甲基)-3-苯基丙酰胺，103.2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺?；?lián)苯-4-基-甲基)戊酰胺，104.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，105.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺，106.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基]戊酰胺，107.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，108.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-叔丁基氨基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，109.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-氨基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，110.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(四氫吡喃-4-基)哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺111.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-異丙基哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，112.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-異丙基哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，113.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-異丙基哌啶-4-基]戊酰胺，114.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-異丙基哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺，115.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(四氫吡喃-4-基)-哌啶-4-基甲基]-3-苯基丙酰胺，116.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(四氫吡喃-4-基)-哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，117.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，118.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，119.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，120.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，121.(S)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，122.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，123.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]乙酰胺，124.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]丙酰胺，125.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-(2-氟苯基)-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]乙酰胺，126.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-(4-氯苯基)-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]乙酰胺，127.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-(2-氯苯基)-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]乙酰胺，128.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-(3-氯苯基)-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]乙酰胺，129.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-環(huán)戊基哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，130.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-環(huán)戊基哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，131.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-環(huán)戊基哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺，132.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，133.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，134.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(哌啶-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，135.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(哌啶-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，136.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，137.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-二乙基氨基苯基]-3-苯基丙酰胺，138.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-二乙基氨基苯基]-3-苯基丙酰胺，139.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-二乙基氨基苯基]-2-苯基乙酰胺，140.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-二甲基氨基苯基]-3-苯基丙酰胺，141.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-二甲基氨基苯基]-3-苯基丙酰胺，142.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(四氫吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，143.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(1-BOC-哌啶-4-基甲基)-3-苯基丙酰胺，144.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(1-BOC-哌啶-4-基甲基)-3-苯基丙酰胺，145.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(1-BOC-哌啶-4-基甲基)-4-甲基戊酰胺，146.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(1-BOC-哌啶-4-基甲基)-4-甲基戊酰胺，147.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(1-BOC-哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰胺，148.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(哌啶-4-基甲基)-3-苯基丙酰胺，149.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(哌啶-4-基甲基)-3-苯基丙酰胺，150.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(哌啶-4-基甲基)-4-甲基戊酰胺，151.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(哌啶-4-基甲基)-4-甲基戊酰胺，152.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰胺，153.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-異丙基-哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，154.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-異丙基-哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，155.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-異丙基-哌啶-4-基]-4-甲基戊酰胺，156.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-異丙基-哌啶-4-基]-4-甲基戊酰胺，157.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-異丙基-哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺，158.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-異丙基-哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺，159.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(4-BOC-哌嗪-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，160.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(4-BOC-哌嗪-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，161.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，162.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，163.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-環(huán)己基哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，164.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-環(huán)己基哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，165.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-環(huán)己基哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺，166.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]乙酰胺，167.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酰胺，168.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，169.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，170.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)丙酰胺，171.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(2′-甲基磺酰基聯(lián)苯-4-基)-2-苯基乙酰胺，172.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰胺，173.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(1-異丙基哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰胺，174.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(4-二甲基氨基芐基)-2-苯基乙酰胺，175.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(嗎啉-4-基)芐基]-2-苯基乙酰胺，176.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(1-環(huán)己基哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰胺，177.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(四氫吡喃-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，178.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰胺，179.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，180.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(1-乙基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，181.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)芐基]-2-苯基乙酰胺，182.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，183.2-[N-(4-氰基苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，184.2-[N-(3-氰基苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，185.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，186.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-環(huán)己基乙酰胺，187.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，188.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3，3，3-三氟丙酰胺，189.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(哌嗪-4-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，190.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[3-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，191.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，192.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺，193.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，194.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-4，4，4-三氟丁酰胺，195.2-(3-苯基脲基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯基]-3-(4-氰基苯基)丙酰胺，196.2-(3-苯基脲基)-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-3-(3-氰基苯基)丙酰胺，197.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-3-(3-氰基苯基)丙酰胺，198.2-(3-苯基脲基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯基]-3-(3-氨基羰基苯基)丙酰胺，199.2-(3-苯基脲基)-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-3-(3-氨基羰基苯基)丙酰胺，200.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-3-(3-氨基羰基苯基)丙酰胺，201.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯基]-2-苯基乙酰胺，202.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯基]-2-苯基乙酰胺，203.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)-苯基]-2-苯基乙酰胺，204.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺，205.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)-苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺，206.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺，207.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-異丙基哌啶-4-基甲基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺。
16.制備權(quán)利要求1-15的式I化合物和它們的藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于a)使式II化合物 其中R1、E、W、X和n如權(quán)利要求1定義，與式III化合物反應(yīng)，D-N＝C＝O III其中D如權(quán)利要求1定義；或b)使式IV化合物H2N-(CH2)n-E-W IV，其中E、W和n如權(quán)利要求1定義，與式V化合物反應(yīng)， 其中L為Cl、Br、I或游離或反應(yīng)性功能修飾的OH基團，R1、X和D如權(quán)利要求1定義，或d)通過用溶解分解或氫解試劑處理從式I化合物的一種功能衍生物中釋放出式I化合物，或c)將式I化合物的堿或酸轉(zhuǎn)化為它的一種鹽。
17.作為凝血因子Xa的抑制劑的權(quán)利要求1至15中一項或多項的式I化合物。
18.作為凝血因子VIIa的抑制劑的權(quán)利要求1至15中一項或多項的式I化合物。
19.含有至少一種權(quán)利要求1至15中一項或多項的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，以及任選的賦形劑和/或輔助劑的藥物。
20.含有至少一種權(quán)利要求1至15中一項或多項的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，以及至少一種其它藥物活性成分的藥物。
21.權(quán)利要求1至15中一項或多項的式I化合物和/或它們的藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物在制備治療以下疾病的藥物中的用途血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后的再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
22.由下述物質(zhì)的單獨包裝組成的藥劑盒，(a)有效量的權(quán)利要求1至15中一項或多項的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們的所有比例的混合物，和(b)有效量的其他藥物活性成分。
23.與至少一種其他藥物活性成分結(jié)合的權(quán)利要求1至15中一項或多項的式I化合物和/或它們的藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物在制備治療以下疾病的藥物中的用途血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后的再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
全文摘要
式I化合物為凝血因子Xa的抑制劑并可用于預(yù)防和/或治療血栓栓塞性疾病和用于治療腫瘤，式(I)中各變量具有以下含義D為苯基或吡啶基，它們各自未被取代或被Hal、A、OR
文檔編號C07D207/26GK1481358SQ01820671
公開日2004年3月10日 申請日期2001年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月16日
發(fā)明者D·多爾施, W·梅德爾斯基, C·察克拉基迪斯, B·切贊尼, J·格萊茨, C·巴尼斯, D 多爾施, 崴, 弈, 死 纖, 炒, 露 夠 申請人:默克專利股份公司