專利名稱：作為多巴胺d的制作方法
本項發(fā)明是關(guān)于一種新型四氫苯并氮雜衍生物、其制備工藝、該工藝中所用中間體、包含此物質(zhì)的藥物組合物，以及作為多巴胺D3受體調(diào)節(jié)劑，尤其作為精神抑制藥在治療上的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
美國專利第5,294,621號描述了如下分子式的四氫吡啶的衍生物 其中 是選擇性取代的噻吩基或選擇性取代的苯環(huán)；R1、R2和R3都是H原子；X是(CH2)mNR7CO，其中m為2-4；Ar1是選擇性取代的雜環(huán)或選擇性取代的苯環(huán)。據(jù)說此化合物可用作抗心率不齊藥物。
專利EPA 431,580描述了一些多巴胺能試劑(dopaminergic agent)，其可用作安定藥、抗高血壓藥等。專利WO 95/10513描述了苯并噻吩衍生物及其相關(guān)化合物，其可用作雌激素激動藥。
專利EP 0 494 623 Al(葛蘭素藥物實驗室，Laboratories Glaxo)公開具有下列通常分子式的吖啶(氮蒽)衍生物
其中A是O、S、化學(xué)鍵或者CH2NR9；B代表選擇性取代的C1-4亞烷基鏈，m為1或2；R3是H或者烷基，且R7是H，或者R3和R7共同形成(CH2)n基團(tuán)，其中n為1或2。有很多這種-A-B-CH2-鏈的例子，包括-S(CH2)3-。較佳化合物是四氫異喹啉吖啶類。據(jù)稱這些物質(zhì)，有使抗多數(shù)藥劑的癌細(xì)胞對化療藥物敏感的能力。很明顯，還沒有公開這些化合物與多巴胺D3受體有密切關(guān)系，或者可以用于治療精神病癥。
專利WO 93/03025(EP 0 596 120)、專利WO 93/13105(EP 0 596 125)和專利JP 07070135-A(三者都?xì)w屬于Yoshitomi制藥公司)公開了抗精神病的噻吩和濃縮的噻吩化合物。專利WO 93/20099(Ferring公司)公開了CCK和/或胃泌激素受體配合體來治療潰瘍、焦慮和精神疾病等。專利WO98/07421(屬于Ishihara Sangyo Kaisha公司)公開了用環(huán)烷基異喹啉酮和異吲哚酮化合物作為氨基-肽酶N-酶的抑制劑。
專利WO 97/43262、專利WO 98/06699、專利WO 98/49145、專利WO98/50363、專利WO 98/50364、專利WO98/51671、專利WO 99/64412、專利WO 00/24717(都?xì)w屬于SmithKline Beecham公司)、文獻(xiàn)N.E.Austin等人，Bioorg Med.Chem.Lett.，1999，9(2)，179-184、文獻(xiàn)G.Stemp等人，J.Med.Chem.，2000，43(9)、1878-1885，文獻(xiàn)C.Reavill等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2000，294(3)，11541165，以及文獻(xiàn)C.R.Ashby等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2000，294(3)，1166-1174公開了對多巴胺D3受體有親和性的四氫異喹啉衍生物。專利WO 00/21950公開了也有類似親和性的異吲哚。專利WO96/30333、專利WO 97/47602、專利WO 94/03426、專利WO 94/24129、專利WO 95/00508、專利WO 95/16674、專利WO 95/21 165、專利WO 95/22542、專利WO 97/00243(都屬于SmithKline Beecham)和文獻(xiàn)K.Y.Avenell等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9(18)，2715-2720、K.Y.Avenell等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8(20)，2859-2864、文獻(xiàn)I.Boyfield等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，7(15)，1995-1998、文獻(xiàn)D.Bolton等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，7(4)，485-488以及文獻(xiàn)I.Boyfield等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，7(3)，327-330也都公開了另外的D3調(diào)節(jié)劑。
另外的一些出版物也公開了某些化合物，宣稱與多巴胺受體有親合性，這些出版物有專利JP 10287631 A2、EP 773223 Al(屬于Adir)、JP 09291034A2(屬于Yoshitomi)、WO 97/38989、WO 97/34889、WO 97/31916、US5633376、WO 96/25411、WO 96/16040、WO 96/10018(都屬于Neurogen)，WO 97/34889、US 5414010(屬于Waruer-Lambert)、WO 95/29891、WO95/08533(屬于Yamanouchi)和專利US 5478934(屬于Jun Yuan)。
專利WO 00/42036(屬于BASF)公開了通過不同的連接基團(tuán)連接在四氫異喹啉或異吲哚上的一系列1、2、4-三唑化合物。四氫異喹啉和異吲哚與多巴胺D3受體具親合性。WO 00/42037、WO 00/42038、DE 19728996 A1、WO 96/02519、WO 97/25324、WO 96/02249、WO 96/02246、WO 96/02520和DE 4425146(都屬于BASF)公開了另外一些聲稱D3調(diào)節(jié)劑。
WO 00/21951(屬于SmithKline Beecham)公開具有下列分子結(jié)構(gòu)的四氫苯并氮雜化合物。
其中R1和R2獨(dú)立地是H或者不同的取代基團(tuán)；q是1或2；A代表式(a)、(b)、(c)或(d)的基團(tuán)； 其中Ar指選擇性取代的苯環(huán)，或者選擇性取代的5元或6元的芳香族雜環(huán)，或選擇性取代的雙環(huán)體系；Ar1和Ar2各指選擇性取代的苯環(huán)，或選擇性取代的5元或6元的芳香族雜環(huán)；Y代表化學(xué)鍵或者不同的連接基團(tuán)；r和s分別指從0到3的整數(shù)，并且r和s的和等于從1到4的整數(shù)；V是化學(xué)鍵、O或者S。這些化合物表現(xiàn)出與多巴胺D3受體的親合性，并指出其可用于治療精神病癥，例如精神分裂癥。
文獻(xiàn)N.E.Austin等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2000，10，2553-2555也公開了一種與D3受體有親和性的化合物N-(環(huán)己基乙基)-四氫苯并氮雜。
WO 01/23357(屬于Amgen)公開苯并氮雜衍生物，可用于治療，粘合素調(diào)節(jié)的疾病、癥狀或功能紊亂，如動脈硬化癥、再狹窄、發(fā)炎、癌癥、骨質(zhì)疏松及其他類似的病癥。似乎并沒有公開這些化合物與多巴胺D3受體有親和性，或者可以用與治療精神疾病。
發(fā)明概述我們現(xiàn)發(fā)現(xiàn)一類新型四氫苯并氮雜衍生物，這些化合物與多巴胺受體，尤其是多巴胺D3受體有親和性。因此，這些衍生物對治療一些癥狀有潛力，其中D3受體的調(diào)節(jié)、特別是其拮抗作用/抑制作用是有利的，例如作為精神抑制藥。
首先，本發(fā)明提供分子式(I)的化合物或其鹽 分子式(I)其中R2和R3分別各自代表氫原子或鹵原子；羥基、氰基、硝基、肟、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基-C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷氧羰基、C1-4-烷基磺?；1-4烷基磺酰氧基、C1-4-烷基磺?；鵆1-4烷基、芳基磺?；⒎蓟酋Ｑ趸?、芳基磺酰基C1-4烷基、C1-4-烷基磺酰氨基、C1-4烷酰氨基、C1-4烷基磺酰氨基C1-4烷基、C1-4-烷酰氨基C1-4烷基、芳磺酰氨基、芳基酰氨基、芳基磺酰氨基C1-4烷基、芳酰氨基C1-4烷基、芳?；?、芳?；鵆1-4烷基或芳基C1-4烷?；鶊F(tuán)；基團(tuán)R5OCO(CH2)p、R5CON(R6)(CH2)p、R5R6NCO(CH2)p或R5R6NSO2(CH2)p，其中p代表0或從1到4的整數(shù)，并且(對全部的四個基團(tuán))R5和R6分別代表氫原子或C1-4烷基基團(tuán)，或者(在基團(tuán)R5CON(R6)(CH2)p、R5R6NCO(CH2)p和R5R6NSO2(CH2)P中)R5CONR6或R5R6N共同組成4、5、6或7元的氮雜環(huán)基團(tuán)，該氮雜環(huán)基團(tuán)任選另含有一個O、N或S原子和并且具有3-8個碳原子(包括氮雜環(huán)取代基上的碳原子)；或另一個Ar3-Z基團(tuán)，其中Ar3代表選擇性取代的苯基或選擇性取代的5或6元芳香雜環(huán)，Z代表化學(xué)鍵、O、S、SO2或CH2；R1和R4分別代表H、F、Cl、Br、C1-2烷基、C1-烷氧基、OH、CN或者NO2；B代表硫原子或者-CH2-基團(tuán)；t代表3或4；A代表選擇性取代的5或6元的芳香雜環(huán)，或者選擇性取代的雙雜環(huán)體系，在這個雙雜環(huán)體系中，至少與B基團(tuán)(在分子式(I)中)相連的環(huán)是芳香性的。
在上式(I)的化合物中，所提到的烷基或者烷基部分可以是直鏈的或者帶支鏈的，并且包括帶有1、2、3，或更多氟取代基的烷基?？捎玫耐榛谆⑷谆?、乙基、五氟乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基或它們的任何有支鏈化的異構(gòu)體，比如異丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、異丁基等。
相應(yīng)含義(包括任選氟取代基)適于“烷氧基”、“亞烷基”，類似衍生于烷基的基團(tuán)。例如，“烷氧基”包括甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基以及列于上述烷基的氧基衍生物。“烷基磺?；保热鏑1-4-烷基磺?；?，包括甲基磺酰基、乙基磺?；⑷谆酋；?、五氟乙基磺?；耙陨鲜鐾榛苌钠渌酋；！巴榛酋Ｑ趸北热鏑1-4烷基磺酰氧基，包括甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、五氟乙基磺酰氧基等。
“環(huán)烷基”，比如C3-6環(huán)烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基等。
化合物(I)中的鹵原子，可以是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
B為硫原子較佳。
t為3較佳。
更優(yōu)選是，B為硫原子，t為3。則本發(fā)明是分子式(IA)的化合物或其鹽。
式(IA)
任選地，A代表選擇性取代的5或6元芳香雜環(huán)，或選擇性取代的雙芳香雜環(huán)體系(也就是，選擇性取代的雙雜環(huán)體系中的兩個環(huán)都是芳香環(huán))。A為選擇性取代的5元或6元的芳香雜環(huán)較佳，A為選擇性取代的5元芳香雜環(huán)更佳。
A優(yōu)選選自于基團(tuán)(i)、(ii)或(iii)之一 其中基團(tuán)(i)、(ii)或(iii)中，X1和X2是獨(dú)立的N或CR8，X3是NR8、O或S；Y1和Y3是獨(dú)立的N或者CR9，Y2是NR9、O或S；Z1是NR10、O或者S，Z2和Z3是獨(dú)立的N或CR10；并且，其中R7是H、鹵原子、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亞烷基二氧、C1-4烷酰基、C1-4-烷磺?；⑦x擇性取代的3、4、5或6元環(huán)烷基或者式(a)、(b)、(c)或(d)的基團(tuán) 其中，Ar代表選擇性取代的苯環(huán)；或者選擇性取代的5元或6元芳香雜環(huán)；或者選擇性取代的雙環(huán)體系，Ar1和Ar2分別獨(dú)立地代表選擇性取代的苯環(huán)，或選擇性取代的5元或6元芳香雜環(huán)；Y代表化學(xué)鍵、-NHCO-、-CONH-、-CH2-、或-(CH2)mYA(CH2)n-，其中YA指O、S、SO2或CO，m和n分別是0或1，并且m+n的和是0或1，r和s分別是0到3的整數(shù)，并且r+s是1到4的整數(shù)，V代表化學(xué)鍵、O或S；R9是H、鹵原子、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亞烷基二氧、C1-4烷酰基、或者C1-4-烷磺?；⒖蛇x擇取代的3、4、5或6元的環(huán)烷基、或者如上定義的式(a)、(b)、(c)或(d)的基團(tuán)；條件是當(dāng)R9與N相連時，其不是鹵原子、OH、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4亞烷基二氧；
或者R9與R7以及基團(tuán)(i)、(ii)或(iii)中所示的5元雜環(huán)上的插入原子共同構(gòu)成條件是5、6或7元環(huán)烷基或雜環(huán)的一部分；R8是H、OH或C1-2烷基，當(dāng)R8與N相連時，R8是H或C1-2烷基；R10為H、OH、C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、C1-2烷氧基C1-4烷基、苯基C1-4烷基、3、4、5或6元的環(huán)烷基或苯基；其中，在苯基、苯基C1-4烷基或環(huán)烷基中的環(huán)可選擇地被一個或者兩個氟取代基或C1烷基取代，條件是當(dāng)R10與N相連時，R10不是OH。
注意，在(i)、(ii)和(iii)基團(tuán)上，每個基團(tuán)左邊的側(cè)鍵(pendant bond)表明分子式(I)的B基團(tuán)和位于X1，2，3和Z1，2，3之間的雜環(huán)碳原子之間，有一直接化學(xué)鍵相連。
在式(a)、(b)、(c)或(d)的任何一個基團(tuán)上，Ar、Ar1或Ar2代表的環(huán)或者環(huán)體系各優(yōu)選被一個或多個下列基團(tuán)選擇性地獨(dú)立地取代，這些基團(tuán)可以是鹵素原子、羥基、氧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亞烷基二氧、C1-4烷?；?、C1-4烷基磺?；1-4烷基磺酰氧基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基硫代或R13SO2N(R14)-、R13R14NSO2-、R13R14N-、R13R14NCO-或R13CON(R14)-基團(tuán)，其中，R13和R14各獨(dú)立代表H或C1-4烷基基團(tuán)，或者R13和R14共同構(gòu)成C3-6亞烷基鏈。
另外的或可選擇的是，Ar和Ar2可以被一個或多個的5或6元的芳香雜環(huán)取代基獨(dú)立地可選擇性地取代，例如下面所介紹的，可被C1-2烷基或者R13R14N-基團(tuán)取代，其中的R13和R14如上文所定義。
環(huán)中互為鄰位的Ar和Ar2取代基可連起來，構(gòu)成5元或6元環(huán)。此種情況下，Ar和Ar2是可選擇性取代的苯環(huán)較佳。并且，相連的兩個鄰位取代基可形成例如苯并噁嗪酮環(huán)體系。
優(yōu)選，環(huán)Ar、Ar1或Ar2每一個都是獨(dú)立地被一個或者多個選自下列的取代基取代或未被取代，這些取代基可以是鹵原子、氰基、C1-2烷基(例如甲基或三氟甲基)、C1-2烷氧基(如甲氧基或三氟甲氧基)、C1-2亞烷基二氧(如亞甲基二氧)、C2-3烷?；?例如乙?；?、C2烷酰氨基(例如乙酰氨基)、C1烷磺?；?例如甲基磺酰基或三氟甲基磺?；?、C1烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基)、C1-烷氨磺酰基(例如甲基氨基磺?；?、C1-烷磺酰氨基(例如甲基磺酰氨基)、C1-烷基氨基羰基(例如甲基氨基羰基)基團(tuán)。
在例如R7、R9及后來的R11中的3、4、5或者6元的環(huán)烷基(除非另作說明)可被一個或兩個F或C1-2烷基基團(tuán)，或R15R16N-基團(tuán)選擇性地取代；其中的R15R16獨(dú)立地代表氫原子或者C1-4烷基，或者R15和R16共同構(gòu)成一個C3-6的亞烷基鏈。
R7不是氫原子較佳。R7是分子式(a)、(b)、(c)或(d)代表的基團(tuán)較佳。這些含芳基的R7基團(tuán)被認(rèn)為有利于增加這種化合物與多巴胺D3受體的親和性。R7是如分子式(a)、(b)、(c)的基團(tuán)，將更為有利。R7是如分子式(a)或(b)的基團(tuán)，將更為有利。
當(dāng)R7是(a)或(b)代表的基團(tuán)，并且Ar或Ar1是選擇性取代的苯環(huán)時，與基團(tuán)(i)，(ii)或(iii)所示的5元雜環(huán)對位的Ar或Ar1沒有取代基，或者而此對位取代基為氟或C1烷基基團(tuán)(例如CF3)。此對位上無取代或者為氟取代基較佳。
R7是可選擇被取代的3、4、5或6元的環(huán)烷基；例如可選擇性取代的環(huán)己基，也是有利的。
R9不與R7及插入的環(huán)原子共同構(gòu)成選擇性取代的5、6或7元碳環(huán)或者雜環(huán)的一部分較佳。R9是H或此處定義的式(a)的基團(tuán)較佳，其是H或者選擇性取代的苯基更好。
當(dāng)R9和/或R7，特別是R7，是式(a)的基團(tuán)時，則Ar為選擇性取代的苯基、喹啉基(例如2-、3-、4-、5-或6-喹啉基)、呋喃基(例如2-呋喃)、噻吩基(例如2-噻吩基)、吡啶基(例如4-吡啶基)、吲哚基、吡唑嘧啶基(例如吡唑并[1，5-a]嘧啶基)，肉啉基，苯并[b]呋喃基或吡咯并吡啶基較佳。R7是選擇性取代的苯基，特別是未取代的苯基或氟代苯基(例如4-氟苯基)，或選擇性取代的喹啉基(例如6-喹啉基)更好。
當(dāng)R7和/或R9，特別是R7，是式(b)的基團(tuán)時，Ar1為選擇性取代的苯基較佳，和/或Y為化學(xué)鍵較佳，和/或Ar2優(yōu)選為選擇性取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、或至少含一個N和一個O原子的5元的芳香雜環(huán)(例如異噁唑基、噁唑基或噁二唑基)。一個很好的實施方案為Ar1是選擇性取代的苯環(huán)基(優(yōu)選苯基)；Y是化學(xué)鍵；Ar2是選擇性取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑。最佳為Ar2是選擇性取代的異噁唑基，如異噁唑-5-基(即1，2-異噁唑-5-基)、噁唑基(1，3-噁唑-2-基)，噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑-3-基)。
優(yōu)選Ar2無取代基，或者被C1烷基如甲基取代。此任選的取代基優(yōu)選位于從連接點到Ar1-Y-(例如Ar1基團(tuán))兩個Ar2-環(huán)-原子。例如，Ar2是5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基(參見實施例30)、5-甲基-1，3-噁唑-2-基或4-甲基-1，3-噁唑-2-基較佳。
對(b)基團(tuán)，Ar2-Y-連接到Ar1環(huán)兩原子的原子上較佳，該兩原子是指遠(yuǎn)離與主環(huán)A連接的Ar1原子，例如，當(dāng)Ar1是選擇性取代的苯基，Ar2-Y-連接在相對于主環(huán)A(例如三唑，酰亞胺唑)的苯環(huán)的間位較佳。比如下文中的實施例30。
當(dāng)R7和/或R9，特別是R7，是(c)基團(tuán)，Ar的優(yōu)選例子包括可選擇性取代的苯基。
當(dāng)R7和/或R9，特別是R7，是(d)基團(tuán)，r優(yōu)選為1或2，V是化學(xué)鍵，S為0，即(d)基團(tuán)為-(CH2)r-Ar，其中的r為1或者2。
當(dāng)R9與R7，以及式(i)、(ii)或(iii)表示的5元雜環(huán)的插入原子，共同構(gòu)成選擇性取代的5、6或7元碳環(huán)或者雜環(huán)的一部分時，則后一個環(huán)優(yōu)選為6元環(huán)，其為苯環(huán)更好(比如實施例18、23)。
R10優(yōu)選為H、C1-4烷基、環(huán)丙基，其為H、C1烷基更好(例如甲基或者三氟甲基)。
X1和X2獨(dú)立為N或CR8，X3是NR8較佳。X1和X2分別獨(dú)立為N，X3為NR8更好。
Y1和Y3獨(dú)立為N或者CR9，Y2是NR9較佳。
Z1為NR10，Z2和Z3獨(dú)立為N較佳。
對于A，基團(tuán)(i)所示的互變異構(gòu)形式較佳。(i)基團(tuán)中，X1和Y1中的一個或兩個為N較佳。
不受將來理論所限，據(jù)信X1/X2/X3和Y1/Y2/Y3中的一個或兩個是或含有雜環(huán)原子，最好為N原子，以利于與D3成鍵是較佳的。
優(yōu)選A是式(i)基團(tuán)，且Z1＝NR10，這種情況下，R1優(yōu)選為H、C1-4烷基或環(huán)丙基。
B是S原子，t是3，A是基團(tuán)(i)，X1＝Y(jié)1＝N，Z1是NR10更好，這樣A是選擇性取代的1，2，4-三唑-3-基，并且本發(fā)明化合物為分子式為(IB)化合物或其鹽
分子(IB)R7是如式(a)的基團(tuán)較佳，特別是選擇性取代的雙環(huán)或苯環(huán)，更優(yōu)選為喹啉基(例如2-，3-，4-，5-或6-喹啉基)另外較佳方案為B為S原子，t＝3，A為基團(tuán)(i)，X1是N，Y1是CR9，Z1是NR10，所以本發(fā)明化合物為式(IC)化合物或者其鹽。
分子式(IC)分子(IC)中，優(yōu)選R9不與R7以及插入環(huán)原子共同構(gòu)成任選取代的5、6、7元碳環(huán)或者雜環(huán)的一部分。這樣A為取代的咪唑-2-基。R7是(a)基團(tuán)較佳，特別是選擇性取代的雙環(huán)或選擇性取代的苯環(huán)，尤其是喹啉基(例如2-、3-、4-、5-或6-喹啉基)。
較佳方案還可為B為S原子，t＝3，A是基團(tuán)(i)，X1是CR8，Y1是N，Z1是NR10，所以本發(fā)明化合物為式(ID)化合物或者其鹽。
式(ID)
在(ID)分子中，A為選擇性取代的咪唑-4-或咪唑-5-基，優(yōu)選R8為H較佳，優(yōu)選R7為基團(tuán)(a)，特別是選擇性取代雙環(huán)基或選擇性取代的苯環(huán)，尤其是喹啉基(例如2-，3-，4-，5-或6-喹啉基)。
另外一種實施方案中的A為以下(iv)基團(tuán) 其中R11與此處的R7(基本和優(yōu)選)定義相同(但包括H，而R7不包括H)；X4是CR12a或N，X5是CR12b或N，且X6是CR12c或N，條件是X4和X5不都是N)；其中R12a，b，c相互獨(dú)立地為以下所述基團(tuán)A的選擇性取代基(即包括H作為一種可能性)；和/或其中的(a)X4和X5，或(b)X5，R11，以及插入的碳原子，或(c)X6，R11和插入的碳原子，構(gòu)成選擇性取代的5-，6-或7元的碳環(huán)或者雜環(huán)的部分(例如，正如當(dāng)R7和R9構(gòu)成環(huán)時，(i)、(ii)和(iii)基團(tuán))的優(yōu)選定義)。
優(yōu)選R11與此處R7定義相同(但是包括H，而R7不包括H)；X4是CR12a或N，X5是CR12b或N，且X6是CR12c或N(條件是X4和X5不全是N)；并且其中R12a，b，c相互獨(dú)立地為如下所定義A基團(tuán)的選擇性取代基(即包含H作為一種可能性)，即不存在另外選擇性取代的5-、6-或7-元的C環(huán)或者雜環(huán)與上面所說的基團(tuán)連接。
優(yōu)選X6是N，和/或R11是H或C1-4烷基(例如CF3)。
接下來的特征，對分子式為(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)的化合物或其鹽，是優(yōu)選的或可選的。
由A、Ar、Ar1、Ar2或Ar3基團(tuán)所定義的選擇性取代的5或6元的芳香雜環(huán)，可包含選自O(shè)、N和S的雜原子，數(shù)目為1到4個，優(yōu)選為1到3個。當(dāng)該環(huán)含2-4個雜原子時，其中的一個雜原子從O、N和S中選擇，余下的雜原子為N較佳。5或6元雜環(huán)基的例子有呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基。對于A基團(tuán)，優(yōu)選實例有三唑基(特別是1，2，4-三唑-3-基)，咪唑基(特別是咪唑-2-基)。對于Ar基團(tuán)，優(yōu)選實例包括呋喃基(例如2-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基)、吡啶基(例如4-吡啶基)。
A基團(tuán)的雙環(huán)體系的實例包括芳香族雙雜環(huán)體系，例如吲唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基(例如苯并咪唑-2-基)、苯并噁唑基(例如苯并噁唑-2-基)、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、喹啉基、喹喔啉基(quinoxolinyl)喹唑啉基、肉啉基、異喹啉基。
對于Ar(例如在(i)、(ii)或(iii)基團(tuán)中的R7、R9等基團(tuán))的雙環(huán)體系的實例包括芳香雙環(huán)(例如雙雜環(huán))體系，環(huán)體系，如萘基(例如2-萘基)，吲唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基(例如苯并咪唑-2-基)、苯并噁唑基(例如苯并噁唑-2-基)、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、喹啉基(例如2-、3-、4-、5-或6-喹啉基)、喹喔啉基(quinoxolinyl)、喹唑啉基、肉啉基、異喹啉基、二氮雜萘基、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1，5-a]嘧啶基)、吡咯并吡啶基(例如吡咯并[3，2-b]吡啶基，或者吡咯并[3，2-c]吡啶基)、噻吩并噻吩基(例如噻吩[3，2-b]噻吩基)(thieno[3，2-b]thiophenyl)、1，2-氫-2-氧-2-喹啉基、3，4-二氫-3-氧-2H-苯并噁唑基、1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚基。優(yōu)選的實例有喹啉基、包括2-、3-、4-、5-或6-喹啉基，或者噻吩并吡啶基。
A或Ar3基團(tuán)/環(huán)/環(huán)系，可以獨(dú)立被一個或者更多的基團(tuán)選擇性取代，這些基團(tuán)選自鹵素原子、羥基、氧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亞烷二氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷基磺酰基。
另外，環(huán)/環(huán)系A(chǔ)也可以被一個或多個基團(tuán)(a)、(b)、(c)或(d)取代，和/或被一個或多個非芳香族的3-、4-、5-、6-或7元的雜環(huán)或碳環(huán)基取代(這些環(huán)任選被一個或兩個F或C1-2烷基，或者R15R16N基團(tuán)取代，其中的R15和R16分別代表H原子或C1-4的烷基，或者R15和R16共同構(gòu)成的C3-6亞烷基鏈。
在A基團(tuán)上，鄰位取代基之間，可以互相連接組成一個5元或6元環(huán)。
A或Ar3基團(tuán)可獨(dú)立地選擇性地被一個或更多以下取代基取代是較佳的鹵原子、氰基、C1-2烷基(例如甲基或三氟甲基)、C1-2烷氧基(例如甲氧基)、C1-2亞烷二氧基(例如亞甲二氧基)、C2-3烷?；?例如乙?；?、C2烷?；被?例如乙?；?、C1烷基磺?；?例如甲基磺?；蛉谆酋；?。Ar3被一個C1烷基(例如甲基)取代更好。
當(dāng)R2和/或R3代表芳基-C1-4烷氧基、芳基磺酰基、芳磺酰氧基、芳磺?；?C1-4烷基、芳磺酰氨基、芳基烷酰氨基、芳磺酰氨基-C1-4烷基、芳基烷酰氨基-C1-4烷基、芳?；?、芳?；?C1-4烷基、芳基-C1-4烷酰基；芳基部分可以選自選擇性取代的苯基，或選擇性取代的5或6元的雜環(huán)。在基團(tuán)R2和/或R3中，芳基可以被一個或多個基團(tuán)任選取代，這些基團(tuán)是H、鹵素原子、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氨基、C1-4-二烷基氨基、C1-4烷酰氨基、C1-4烷?；騌17R18NCO(其中的R17和R18分別代表H原子或C1-4烷基)。
當(dāng)R2和/或R3獨(dú)立地代表基團(tuán)R5CON(R6)(CH2)p、R5R6NCO(CH2)p或R5R6NSO2(CH2)p基團(tuán)(其中的R5CONR6或R5R6N構(gòu)成4-、5-、6-或7元的氮雜環(huán)基團(tuán))，它們的特征是(i)氮雜環(huán)基團(tuán)包含另外一個O、N或S原子，比如氮雜環(huán)基團(tuán)為1，4-嗎啉-4-基；和/或(ii)含有1-2個任選的C1-2烷基取代基，它們的碳原子是氮雜環(huán)的C原子之一。雜環(huán)可以被1，2或者更多的F原子取代。氮雜環(huán)基應(yīng)該被理解為僅包括穩(wěn)定的氮雜環(huán)，比如1，4-嗎啉和哌嗪，不包括比如1，3-嗎啉。飽和氮雜環(huán)，特別是哌啶基、吡咯烷基、1，4-嗎啉基，包括相應(yīng)的α-氧-氮雜環(huán)R5CONR6為優(yōu)選。
R2和R3取代基，可以相同，也可以不同。R2不為H原子較佳。
R2為選自鹵原子、氰基、乙?；⑷谆?、五氟乙基、三氟甲氧基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基磺酰氧基，或R5R6NSO2基團(tuán)較佳(其中的R5和R6分別是H原子或者C1-4烷基，或R5R6N共同構(gòu)成4-、5-、6-或7元的，選擇性包含一個另外的O、N或S原子，有3-8個C原子的氮雜環(huán))；或Ar3Z基團(tuán)，其中的Z是化學(xué)鍵，Ar3是任選取代的5或6元的芳香雜環(huán)。
更優(yōu)選，R2選自下列取代基C1-4烷基磺?；?例如甲基磺?；?、三氟甲基磺?；蛞一酋；?、C1-4烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)；R5R6NSO2基團(tuán)，其中的R5和R6分別代表H原子或C1-4烷基(例如N，N-二甲基氨基磺?；?，或R5R6N共同構(gòu)成4-、5-、6-或7元的選擇性包含另外一個O、N或S原子，含3-8個碳原子的氮雜環(huán)基(例如哌啶-1-基磺酰基、吡咯烷-1-基磺?；?、1，4-嗎啉-4-基磺?；?；或Ar3Z基團(tuán)，其中的Z是化學(xué)鍵，Ar3是任選取代的5或6元的芳香雜環(huán)。
優(yōu)選R2代表一個甲基磺酰基、乙基磺?；，N-二甲基氨基磺酰基、吡咯-1-基磺?；?，4-嗎啉-4-基磺酰基、甲基磺酰氧基、或代表吡嗪-2-基、5-甲基-噁唑-2-基、5-甲基-異噁唑-3-基。
R3是氫原子，或者R2的優(yōu)選取代基較佳。R3是氫原子更好。
至少R1和R4中的一個是H較佳，R1和R4都為H原子更好，R1、R3和R4都是H最佳。
應(yīng)予了解，使本發(fā)明化合物的鹽用于藥物，其應(yīng)該是藥物上可接受的，即生理上可接受的。適合的藥物可接受的鹽對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說是清楚的，其包括與無機(jī)酸、有機(jī)酸形成的酸加成鹽，該無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；有機(jī)酸，例如丁二酸、蟻酸、乙酸、反丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸、安息香酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、甲基磺酸、萘磺酸。另外一些非藥物可接受的鹽，例如草酸鹽，可以用于比如分離本發(fā)明化合物，因此其也包括在本發(fā)明中。本發(fā)明還包括該化合物的溶劑化物、水合物、絡(luò)合物和前藥。
本發(fā)明的某些化合物，可與該酸的一個或多當(dāng)量的酸形成酸加成鹽。本發(fā)明包括其范圍內(nèi)的所有可能化學(xué)計量和非化學(xué)計量的形式。發(fā)明包括的基團(tuán)/取代基可以以其異構(gòu)體形式出現(xiàn)。本發(fā)明在其范圍內(nèi)的異構(gòu)體有外消旋物質(zhì)、對映異構(gòu)體和其混合物。當(dāng)A代表(c)基團(tuán)，該化合物也可以以雙鍵處幾何異構(gòu)體的形式存在；盡管(c)中雙鍵處反式幾何異構(gòu)體為優(yōu)選，所有的異構(gòu)體都包括在其中。
化合物分子量為800或者小于800較佳。其分子量為600或小于600更好。通常(但是不限于此)，這種化合物有更高的口服生物利用度，有時具有更高的溶解性，和/或腦滲透性。這里的分子量指非溶劑化的游離堿化合物，其不包括加成鹽、溶劑(例如水)分子、體內(nèi)分離的前藥分子片斷提供的分子量。
分子式(I)化合物中包含的取代雜環(huán)體系可以以一個或多個互變異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明包含所有的這種互變異構(gòu)體形式，也包括其混合物。例如，當(dāng)R7、R8、R9和/或R10是OH，在上述A基團(tuán)(i)、(ii)或(iii)中，5元環(huán)可能是酮或烯醇的形式。
通常，本發(fā)明化合物或其鹽應(yīng)解釋為不包括以下化合物，其或本身，或在水中，是化學(xué)不穩(wěn)定的。通過全部給藥路線，不論是口服，還是注射或其它途徑，這些化合物顯然是不適合作為藥物的。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知這類化合物。然而，體外穩(wěn)定的前藥或者化合物，以及在哺乳動物(例如人)體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的物質(zhì)，都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明的一些特定化合物或鹽，包括表1中的特例、實施例173到177，及下文特別舉出和命名的例子。例如甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；3-[3-(4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-腈；7-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-3-[3-(4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜??；7-甲基磺酰基-3-[3-(4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜??；7-甲基磺酰基-3-[3-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜??；7-甲基磺酰基-3-[3-(4-甲基-5-(喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜??；甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(呋喃-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(噻吩-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(吡啶-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-三唑)-丙基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(4-叔丁基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(5-甲基-異噁唑-3-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(2，4-二氯-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(4-氯-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(5-(吡啶-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基硫)-丙基]2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(苯并噁唑-2-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸[3-(2，5-二甲基-呋喃-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(吡啶-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(嘧啶-2-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(異喹啉-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(4-苯基-嘧啶-2-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(5-苯基-噠嗪-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(3-((5-甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(3-苯腈)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-((2-甲基)-喹啉-5-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；或其鹽。
本發(fā)明包括的進(jìn)一步特定的化合物及鹽有甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(喹啉-3-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(3-甲基-4-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-2-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(3-甲基-4，5-二苯基-3H-咪唑-2-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(2-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)丙基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(3-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(3，4-二氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3 基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-環(huán)己基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基酯；7-甲基基硫-3-[3-(4-甲基-5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜；7-甲基磺?；?3-[3-(4-苯基)-噻唑-2-基硫]-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H苯并[d]氮雜??；7-甲基磺?；?3-[3-(4-甲基-5-(2-(4-氟-苯基)-乙烯基)-4H-[1，2，4]三唑-3基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜；7-乙基磺?；?3-[3-(4-甲基-5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜?。?-乙基磺?；?3-[3-(4-甲基-5-(喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜?。?br> 7-乙基磺?；?3-[3-(3-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜；7-(吡咯-1-磺?；?-3-[3-(4-甲基-5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜；7-(吡咯-1-磺?；?-3-[3-(4-甲基-5-(喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜；7-(吡咯-1-磺?；?-3-[3-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜??；7-(嗎啉-4-磺酰基)-3-[3-(4-甲基-5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜；7-(嗎啉-4-磺?；?-3-[3-(4-甲基-5-(喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑-3基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜；7-吡嗪-2-基-3-[3-(4-甲基-5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜?。?-吡嗪-2-基-3-[3-(4-甲基-5-(喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜??；3-[3-(4-甲基-5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-磺酸二甲酰胺；3-[3-(4-甲基-5-(喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-磺酸-二甲酰胺；7-甲基磺?；?3-[3-(4-甲基-5-(喹啉-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜；7-乙磺?；?3-[3-(4-甲基-5-(3-((5-甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜??；7-乙基磺酰基-3-[3-(4-甲基-5-((2-甲基)-喹啉-5-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜?。?-乙磺?；?3-[3-(4-甲基-5-(2-(4-氟-苯基)-乙烯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜??；7-(5-甲基-噁唑-2-基)-3-[3-(4-甲基-5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜??；7-(5-甲基-噁唑-2-基)-3-[3-(4-甲基-5-(喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜??；7-(5-甲基-異噁唑-3-基)-3-[3-(4-甲基-5-(4-氟-苯基)-4H[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜；7-(5-甲基-異噁唑-3-基)-3-[3-(4-甲基-5-(喹啉-6-基)-4H[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜?。?-(5-甲基-異噁唑-3-基)-3-{4-[4-甲基-5-(2-甲基-喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑3-基]-丁基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜??；3-{4-[5-(4-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-丁基}-7-(5-甲基-異噁唑-3-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜??；7-乙磺?；?3-[4-(4-甲基-5-喹啉-6-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丁基]2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜??；7-(5-甲基-異噁唑-3-基)-3-[4-(4-甲基-5-喹啉-6-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丁基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜??；7-(3-甲基-異噁唑-5-基)-3-[4-(4-甲基-5-喹啉-6-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丁基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜，或者它們對應(yīng)的鹽。
上面的化合物名稱中，嗎啉指1，4-嗎啉。
這些化合物可以處于自由堿狀態(tài)，或者是藥物(即生理學(xué))可接受的鹽。
本發(fā)明也提供一種制備分子式為(I)的化合物或其鹽的方法，其中B是S原子，t等于3，也就是分子式為(IA)化合物；該方法包括(a)將式(II)化合物 式(II)其中R1-R4如上定義，X是離去基團(tuán)；與式(III)化合物A-SH式(III)(其中A如上定義)反應(yīng)；或(b)制備式(IA)化合物(其中的R2是Ar3-Z，Z是化學(xué)鍵)；方法是將化合物(IV)
式(IV)其中R1、R3、R4和A如上定義，W是鹵原子或者三氟甲基磺酰氧基，或是M基團(tuán)，其選自硼衍生物(例如硼酸功能團(tuán)B(OH)2)，或金屬功能團(tuán)，例如三烷基錫烷基(比如三丁基錫)、鹵化鋅或鹵化鎂；與化合物Ar3-W1反應(yīng)，其中當(dāng)W是基團(tuán)M時，W1為鹵原子或者三氟甲基磺酰氧基，或當(dāng)W是鹵素原子或者三氟甲基磺酰氧基時，W1是上面所定義的M基團(tuán)；(c)制備式(IA)化合物，其中R3是Ar3-Z，Z是O或S；方法是將化合物(V) 式(V)其中R1、R3、R4和A如上定義；與可引入Ar3基團(tuán)的試劑反應(yīng)；(d)把化合物(IA)轉(zhuǎn)換為不同的化合物(I)，例如通過如下方法(i)把一個或多個R1-R4基團(tuán)的烷氧基，如甲氧基，轉(zhuǎn)換為羥基；(ii)把一個或多個R2或R3基團(tuán)，從羥基轉(zhuǎn)換為磺酰氧基，例如烷基磺酰氧基(比如甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)；(iii)把以上定義過的一種化合物(其中A基團(tuán)被一個或多個基團(tuán)(b)取代，而Y代表S)轉(zhuǎn)換為一種化合物(其中Y代表SO2)；(iv)在一化合物(其中的A基團(tuán)被一個或多個基團(tuán)(b)取代)中，將Y基團(tuán)自CO轉(zhuǎn)換為CH2；或(e)制備化合物(IA)(其中A被一個或多個如所定義的基團(tuán)(b)取代，其中Y是一化學(xué)鍵)；方法是
式(VI)使化合物(VI)(其中R1-R4和Ar1如此處所定義，W如上述在(c)中所定義，A1如此處定義的基團(tuán)A相同，但是取代基是Ar1-W，而不是產(chǎn)物中基團(tuán)(b)的一個或多個取代基中的一個)與化合物Ar2-W1(當(dāng)W是M基團(tuán)時，W1為一鹵原子或三氟甲基磺酰氧基；當(dāng)W如上述(c)中定義的是鹵素原子或三氟甲基磺酰氧基時，W1是基團(tuán)M)反應(yīng)，也可選擇性地隨后轉(zhuǎn)化為分子式(I)的鹽。
使用傳統(tǒng)方法實施工藝(a)形成硫醚。離去基團(tuán)X可以是鹵素原子，例如氯原子。另外，X也可為磺酰氧基，例如C1-4烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)，或者Ar4-磺酰氧基，其中Ar4是選擇性被取代的苯基，選擇性被取代的5或6元芳香雜環(huán)，或選擇性被取代的雙環(huán)體系，優(yōu)選選擇性被取代的苯基；其中，在這些情況中，該選擇性取代基是一個或多個C1-2烷基，例如對-甲苯磺酰氧基。如果X是鹵素原子，則可用堿，如氫氧化鋰，在一溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明也提供了化合物(II) 式(II)其中R1-R4如此處所定義，條件是R1-R4不全是H，且X是離去基團(tuán)。離去基團(tuán)正如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所理解的，即在比如SN2或SN1型的反應(yīng)中，可被一親核試劑取代的基團(tuán)。X可以是如上面所定義的。
所關(guān)心的特定的實施例在下文有所描述。
根據(jù)工藝(b)，化合物(IV)與Ar3-W1的反應(yīng)，或根據(jù)工藝(e)，化合物(VI)與Ar2-W1的反應(yīng)，可在過渡金屬催化劑，比如鈀催化劑，如二氯化雙-三苯基膦鈀或四-三苯基膦鈀(O)的存在下，實現(xiàn)。
當(dāng)M是硼酸功能團(tuán)，例如B(OH)2，反應(yīng)可在堿性條件下進(jìn)行，例如使用水性碳酸納，在適合溶劑如二氧雜環(huán)乙烷中進(jìn)行。當(dāng)M是三烷基甲錫烷基，反應(yīng)可在惰性溶劑中進(jìn)行，如二甲苯或二氧雜環(huán)乙烷，還可選擇加入LiCl。當(dāng)M是鹵化鋅或鹵化鎂，反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行，可能會實現(xiàn)。取代基W優(yōu)選為鹵素原子，例如溴；或者磺酰氧基如三氟甲基磺酰氧基；W1優(yōu)選為M基團(tuán)，例如三烷基甲錫烷基或B(OH)2。
在工藝(c)中，引入Ar3基團(tuán)的試劑優(yōu)選為式Ar3-Hal的化合物(其中的Hal為鹵素原子)。在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，在堿，如碳酸鉀，的存在下，進(jìn)行反應(yīng)。
使用現(xiàn)有技術(shù)熟知的方法，根據(jù)工藝(d)的互變反應(yīng)會實現(xiàn)。
式(VII)化合物(II)可以用化合物(VII)(其中R1-R4如此處所定義的)與化合物(VIII)LCH2CH2CH2X 式(VIII)(其中的X如此處定義，L為離去基，例如溴原子)反應(yīng)來制備。至于反應(yīng)條件，參考本發(fā)明中的實施例描述20。
分子式為(III)的化合物A-SH可以用現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)熟知的方法制備(很多種硫醇是市場上可以得到的)。當(dāng)(III)化合物是HS-(1，2，4-三唑基)-R7( ，用于制備化合物(IA)，R10可以是甲基)，化合物(III)可以用標(biāo)準(zhǔn)的方法，由R7-CO2H或?qū)?yīng)的酯，或?；葋碇苽?。例如，用R7CO2Et與肼反應(yīng)，然后用R10-NCS(例如MeNCS)處理，所得R7CONHNHC(＝S)NH-R10，在堿性條件下環(huán)化得到的預(yù)期的三唑?；騌7COCl與NH2NHC(＝S)NH-R10在吡啶中反應(yīng)，得到R7CONHNHC(＝S)NH-R10(參見J.Het.Chem.，1995，32，183；R10＝Me)。
當(dāng)用來制備(IB)化合物的式(III)化合物是咪唑如， 時，可用標(biāo)準(zhǔn)的方法，將酮類物質(zhì)R7COMe轉(zhuǎn)化為R7COCH2NH2制得，并且將氨基酮與MeNCS(或另外的R10-NCS)反應(yīng)，得到預(yù)期的咪唑(參見Acta.Chem.Scared.，1969，23，2879)。當(dāng)用于制備化合物(IC)的化合物(III)是咪唑時如 該化合物可以用以下方法制備，或者通過把母體咪唑氯磺化，然后把ClSO2-基團(tuán)還原為HS-基團(tuán)(參見J.Het.Chem.，1998，35，141)；或者通過用比如P2S5或Lawesson試劑(參見J.Med.Chem.，1993，36，3371)，把對應(yīng)的咪唑酮(參見Tetrahedron，1989，45，6375)轉(zhuǎn)化為咪唑硫酮(imidazolthione)來制備該化合物。
分子式為(IV)、(V)或(VI)的化合物，可以用以上描述的(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的相似方法制備?；衔顰r2W1、Ar3W1和Ar3Hal市場可得，也可用標(biāo)準(zhǔn)方法制取。
將化合物(VII)(其中的R2或R3是氰基或乙?；?轉(zhuǎn)化為化合物(VII)(其中的R2或R3是Ar3Z基，Ar是噁二唑或異噁唑環(huán)，Z是化學(xué)鍵)，可以用以下方法進(jìn)行(i)用標(biāo)準(zhǔn)方法，把化合物(VII)轉(zhuǎn)化為用N-Boc保護(hù)的化合物(IX)(其中R1-R4如此處定義的)；(ii)用已知方法，把R2或R3基團(tuán)，從氰基轉(zhuǎn)化為噁二唑基，或用已知方法，把乙?；D(zhuǎn)化為異噁唑基；(iii)用標(biāo)準(zhǔn)方法，將化合物(IX)去掉保護(hù)基團(tuán)，轉(zhuǎn)化為化合物(VII)。
化合物(IX) 式(IX)
某種特定的化合物(VII)，是用于合成此處公開的化合物(I)的中間體。這種化合物相對于WO 00/21951公開的內(nèi)容是新穎的。因此，本發(fā)明也提供了化合物(X)，或其仲胺保護(hù)的衍生物，或該化合物的鹽或其衍生物。
式(X)其中R19＝乙基、N，N-二甲基氨基、吡咯烷-1-基 或1，4-嗎啉-4-基 這些化合物可以用下述比如描述15a、21-22、21-22(a)和21-22(b)的方法制得。在保護(hù)的衍生物中存在的適合仲胺保護(hù)基，對本領(lǐng)域普通化學(xué)技術(shù)人員而言是熟知的。其包括烷氧基-羰基(例如N-叔丁氧基-羰基，Boc)和烷?；?例如乙?；?，或三氟乙?；?。被保護(hù)的衍生物可用標(biāo)準(zhǔn)的對化合物(X)保護(hù)的基團(tuán)來制備，例如描述3(Boc保護(hù))或描述12(乙?；Ｗo(hù))的方法制備，或改變用于該描述的保護(hù)基的方法(而用其他的保護(hù)基團(tuán))。
本發(fā)明也提供了化合物(XI)，或其仲胺保護(hù)的衍生物，或該化合物的鹽或衍生物。
式(XI)這些吡嗪-2-基化合物和衍生物可用例如描述27和28的方法制備。
本發(fā)明也提供了制備化合物(I)或其鹽的方法。該方法包括(a)將化合物(VII)
式(VII)與化合物(XII)OHC(CH2)t-1B-A 式(XII)(其中的R1-R4、t、B和A如此處所定義)反應(yīng)?；衔?VII)與化合物(XII)的反應(yīng)可用還原性氨化的方法進(jìn)行，并使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)行該反應(yīng)。比如用三乙酰氧基硼氫化鈉，在一溶劑如1，2-二氯乙烷中進(jìn)行。化合物(XII)醛可用現(xiàn)有技術(shù)已知的方法制備，例如用描述173(a-f部分)和描述175(a和b部分)的工藝步驟。
發(fā)現(xiàn)化合物(I)與多巴胺受體，特別是D3受體有親和性，并且被期望用于治療需要這些受體調(diào)節(jié)的疾病癥狀，如精神癥狀。還發(fā)現(xiàn)很多化合物(I)與多巴胺D3受體比與D2受體更有親和性。現(xiàn)在可以獲得的抗精神病的藥物(精神安定劑，neuroleptics)的治療效果被認(rèn)為是借由D2受體的封鎖而獲得。但是這種機(jī)理被認(rèn)為對于人們不希望的，與很多精神安定藥有關(guān)系的錐體束外負(fù)作用(eps)，負(fù)有責(zé)任。最近表明，在突破理論限制的情況下，特征化多巴胺受體的阻塞作用，可能會產(chǎn)生有益的安定作用，而且不會出現(xiàn)強(qiáng)烈的eps效應(yīng)(參考文獻(xiàn)Sokoloff等人，Nature，1990；347146-151；和Schwartz等人，Clinical Neuropharmacology，Vol 16，No.4，295-314，1993)。優(yōu)選的本發(fā)明化合物是那些與多巴胺D3受體比與多巴胺D2受體有更高(如≥10倍或100倍更高)的親和性的化合物。這種親和性可用標(biāo)準(zhǔn)方法，例如用此處的復(fù)制多巴胺受體來檢測。所提到的化合物可方便的用作D3受體的選擇性調(diào)節(jié)劑。
化合物(I)在作為精神抑制藥，治療如精神分裂癥、與精神分裂有關(guān)的情感紊亂癥狀、精神壓抑癥、顛狂、妄想狂、感覺混亂癥，有潛在的應(yīng)用價值。并且，它們可用于治療帕金森病的輔助藥物，特別是與比如L-DOPA和可能多巴胺能激動劑一起使用，可減少這些治療手段的長期使用所造成的副作用(例如參見Schwartz等人，Brain Res.Reviews，1998，26，236242)。由于D3受體的局限(localisation)，這種化合物在治療與D3受體有關(guān)的藥物濫用方面，也有作用(例如參見Levant，1997，Pharmacol.Rev.，49，231-252)。這些藥物濫用的種類有酒精、可卡因、海洛因和尼古丁。另外一些可用這些化合物治療的癥狀有運(yùn)動障礙癥，如帕金森癥、服用精神抑制藥引起的震顫(性)麻痹、遲緩性運(yùn)動障礙、抑郁癥、焦慮癥、認(rèn)知能力損害癥，包括記憶混亂，如阿爾茨海默氏癡呆癥、進(jìn)餐混亂癥、性功能紊亂、健忘癥、睡眠紊亂、嘔吐、動作紊亂、注意力不集中癥、侵略癥、孤獨(dú)癥、眩暈、癡呆、生理節(jié)奏紊亂、胃功能紊亂，例如IBS。
更進(jìn)一步，本發(fā)明提供了治療使用多巴氨受體(特別是多巴胺D3受體)的調(diào)節(jié)方法(特別是拮抗和抑制)可有效的癥狀，其包括給予哺乳動物(例如人)所需要的有效量的化合物(I)或者該化合物藥物(例如生理上)上可接受的鹽。這些癥狀特別包括精神病/精神病的癥狀，例如精神分裂癥和藥物濫用。
本發(fā)明也提供化合物(I)或藥物可接受的鹽的在制備用于治療哺乳動物的病癥的藥物中的應(yīng)用，對于該病癥，多巴胺受體(特別是多巴胺D3受體)的調(diào)節(jié)(特別是拮抗和抑制)是有益的。
本發(fā)明也提供用于治療哺乳動物病癥的化合物(I)或藥物可接受的鹽，對于該病癥，多巴胺受體(特別是多巴胺D3受體)的調(diào)節(jié)(特別是拮抗和抑制)是有益的。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的用于D3受體拮抗藥的應(yīng)用，在于治療精神病，例如精神分裂癥或者治療藥物濫用。
這樣，本發(fā)明更進(jìn)一步提供了治療精神病癥狀(例如精神分裂癥)或者藥物濫用的方法，其包括給予哺乳動物(例如人)所需要的有效量的化合物(I)或者藥物(例如生理上)上可接受的鹽。
本發(fā)明也提供了化合物(I)或者其藥物上可接受的鹽，在制造用于治療哺乳動物的精神病(例如精神分裂癥)或藥物濫用的藥物上的應(yīng)用。
本發(fā)明也提供了化合物(I)或者其藥物上可接受的鹽，在治療哺乳動物的精神病癥狀(例如精神分裂癥)或者藥物濫用上的應(yīng)用。
本發(fā)明也提供了化合物(I)或者其藥物上可接受的鹽，作為活性治療劑治療哺乳動物疾病，例如此處所描述的各種癥狀上。
“治療”包括預(yù)防，當(dāng)對于相關(guān)的癥狀是合適時。
為了用于醫(yī)藥，本發(fā)明的化合物通常制成標(biāo)準(zhǔn)的藥物組合物。本發(fā)明因此提供了包含化合物(I)、其醫(yī)藥(例如生理上)上可接受的鹽或醫(yī)藥(例如生理上)上可接受的載體的藥物組合物。這種藥物組合物可用于治療發(fā)明中描述的任一癥狀。
化合物(I)可以用任何一種方便的方法使用，例如口服、(如靜脈注射)、頰、舌下、鼻、直腸、經(jīng)皮施用。藥物組合物可相應(yīng)地調(diào)整。
化合物(I)及其鹽具有口服活性時，可以制成液體或者固體，例如糖漿、懸浮液、乳液、藥片、膠囊或藥錠。
液體制劑通常包括在適合液體載體上的化合物(I)或者其藥物上可接受的鹽的懸浮液或溶液。合適的液體載體包括例如水性溶劑如水、乙醇或甘油，或者非水性溶劑，如聚乙二醇或油。制劑也包含懸浮劑、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑。
片劑可使用任一適合制造固體配方的藥劑載體而制備。這些載體包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖、纖維素。
膠囊形式的藥物成分，可以用常規(guī)的包囊步驟制備。例如，包含藥物活性成分的小球可用標(biāo)準(zhǔn)的載體制作，然后裝入硬質(zhì)明膠膠囊；也可以用適合的醫(yī)藥載體，如水性膠、纖維素、硅酸鹽或油制成分散體或懸浮液，然后，裝入軟性明膠膠囊。
典型的腸胃外組合物，包括化合物或其藥用鹽在消毒的水性載體或腸胃外使用的油中制成的溶液或懸浮液。可腸胃外使用的油有聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。也可將溶液凍干，然后在使用前用適合的溶劑將其恢復(fù)。
鼻用的藥物成分，可以很方便的制成氣溶膠、液滴劑、凝膠、粉末。氣溶膠制劑包含活性藥物成分在藥用水性或者非水性的溶劑中的溶液或者細(xì)懸浮液。并且制成單或多劑量的無菌形式，裝入密封的容器。容器為藥筒(refcu)用噴霧器來使用。另外，密封容器為單一的分配器，如單劑鼻吸器，或者裝有計量閥的氣溶膠分配器，容器中的物質(zhì)用完后，就廢棄。如果制劑形式包括氣溶膠分配器，那么它還應(yīng)包含推進(jìn)劑，其可以是壓縮氣體，如壓縮空氣或有機(jī)推進(jìn)劑如氟氯烴。氣溶膠制劑形式也可為泵噴霧器。
適于腋或者舌下的使用的藥物組合物，包括藥片、藥塊、錠片，其中的活性藥物成分用載體如糖、樹膠、黃芷膠、明膠或甘油等制成配方的形式。
直腸使用的藥物組合物以栓劑形式制造。栓劑包含通常的栓劑基體，如可可脂。
合適的皮膚滲透的藥物包括藥膏、明膠和貼片。
組合物被制成單位劑量的形式，如藥片、膠囊或安瓿是較佳的。
口服藥，每劑量單位，優(yōu)選包含1-250mg(對于腸胃外形式，每劑量含有0.1-25mg較佳。)化合物(I)或可醫(yī)藥使用的鹽，此量以游離堿的形式計算。
本發(fā)明藥物可接受的化合物，為正常的每日使用(對于成年病人)，按照游離堿的形式計算，化合物(I)或藥物可接受的鹽的劑量，口服制劑為1-500mg，優(yōu)選10-400mg，例如10-250mg；靜脈注射、皮下注射、肌肉注射制劑為0.1-100mg，優(yōu)選0.1-50mg，例如1-25mg。本化合物每日使用1-4次。本化合物最好持續(xù)使用一個療程，例如一周或更長時間。
生物測試方法在克隆(cloned)的多巴胺受體(如D2、D3和D4)上的結(jié)合試驗。
化合物對人類多巴胺受體D2/D3/D4的選擇性結(jié)合能力，可以通過測定它們對克隆受體的結(jié)合體現(xiàn)。被測化合物取代[125I]-碘(舒必利與表達(dá)在CHO細(xì)胞中的人類多巴胺受體D2、D3)和代替[3H]-YM-09151與表達(dá)在CHO細(xì)胞中的多巴胺受體D4結(jié)合的抑制常數(shù)Ki，可用以下的方法測定。沒有被細(xì)菌、真菌和真菌體液素污染的細(xì)胞線，各用液氮冰凍儲存。
培養(yǎng)細(xì)胞在標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)中，以單層或懸浮物的形式生長。細(xì)胞通過刮離(從單層上)或離心過濾(從懸浮液中)獲得。用磷酸鹽緩沖懸浮液洗2-3次，然后用離心過濾的方法收集。細(xì)胞小球儲存在-80℃。原細(xì)胞膜用均一法制備，并高速離心分離。用放射性配體結(jié)合對克隆受體進(jìn)行表征。
CHO細(xì)胞膜的制備細(xì)胞小球在室溫下緩慢解凍，然后懸浮在約20倍體積的冰冷的提取緩沖液(5mM EDTA，50mM預(yù)先結(jié)晶Trizma(pH7.4，在37℃)，1mM MgCl2，5mM KCl，120mM NaCl)中。懸浮液用Ultra-Turrax全速均質(zhì)化15秒，使其均勻。在Sorvall RC5C離心機(jī)上，以18,000轉(zhuǎn)/分鐘，于4℃離心分離15分鐘，將懸浮液離心分離。上清液丟棄，勻漿則重新懸浮于提取緩沖液中，然后重復(fù)離心分離。最后得到的細(xì)胞球懸浮在50mM的Trizma預(yù)置晶體中(pH7.4，37℃)，并且儲存在-80℃，1ml的等分試管中(D2＝3.0E+08細(xì)胞，D3＝7.0E+07細(xì)胞且D4＝I.0E+08細(xì)胞)。蛋白質(zhì)成分用BCA協(xié)議和牛血清白蛋白為標(biāo)準(zhǔn)來測定(參見Smith，P.K.等人，使用二金雞納酸測定蛋白質(zhì)，Anal.Biochem.，150，76-85(1985))。
結(jié)合實驗原D2/D3細(xì)胞膜用0.03nM[125I]-碘舒必利(大約2000 Ci/mmol；Amersham，U.K.)培養(yǎng)；D4細(xì)胞膜用0.8nM[3H]-YM-09151(大約85Ci/mmol；NEN，UK)培養(yǎng)；待測化合物置于緩沖液(含有50mM Trizma預(yù)置晶體(pH7.4，37℃)，120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，0.3％(重量/體積)牛血清白蛋白)中。總的體積為0.2ml，用37℃水浴保溫40分鐘。培養(yǎng)后，試樣用一個Canberra Packard Filtermate過濾器過濾到GF/B Unifilter上，并且用冰冷的50mM Trizma預(yù)置晶體(pH7.4，37℃)清洗4次。濾器上的放射性用Canberra Packard Topcount Scintillation計數(shù)器測量。非特異性的結(jié)合以10μM SKF-102161(YM-09151)確定。對于競爭曲線，應(yīng)用競爭冷藥的10個連續(xù)的log濃度(稀釋范圍10μM至10pM)。競爭曲線用Inflexion(Excel中的曲線擬合程序)來分析。結(jié)果表示為pKi值，且pKi＝-log10[Ki]。
作為例子的化合物的pKi值，對多巴胺D3受體的范圍是7.5-9.5。所選特別優(yōu)選的化合物pKi值為8.0-9.5。pKi結(jié)果精確到約±0.2-0.3。
實施例1，5，8，13，14，22，51，61，63，67，70，72，74，91，93，95，96，99，100，126，130，131，133，135，137，138，143，146，168，169，173，176。
對克隆多巴胺受體的功能活性化合物對人類D2和D3受體上的功能活性(即激動性和拮抗性)，可以用Cytosensor微生理功能測定儀(參見McConnell HM等人，Science，1992，257，1906-1912)來測定。在微生理功能測定實驗中，細(xì)胞(hD2_CHO或hD3_CHO)被植入含300000細(xì)胞/杯的牛胚胎血清介質(zhì)中的12毫米Transwell嵌入體(costar)中。細(xì)胞在轉(zhuǎn)入不含F(xiàn)CS的介質(zhì)前，在5％CO2，37℃中培養(yǎng)6小時。再過16-18小時，杯子放入Cytosensor微生理功能測定儀的傳感室中。傳感室預(yù)先充滿流動介質(zhì)(不含碳酸氫鹽的，Dulbecco改良的Eagles介質(zhì)，含2mM谷氨酸鹽和44mM NaCI)，流動介質(zhì)的流動速率為100微升/分鐘。每一次泵循環(huán)持續(xù)90秒。先將泵運(yùn)轉(zhuǎn)60秒，然后用Cytosoft程序測定68-88秒間的酸化速率。被測化合物在流動介質(zhì)中稀釋。在測定激動活性的試驗中，細(xì)胞間隔半小時被暴露一次(人類D2受體為4.5分鐘，人類D3受體為7.5分鐘)，以增加假定存在的激動藥的濃度。使用假定存在的激動藥的7個濃度值。用Robofit[參見Tilford，N.S.，Bowen，W.P.和Baxter，G.S.Br.J.Pharmacol.(1995)，Vol.115，160P]來測定每個激動藥濃度的酸化峰值，并擬合濃度響應(yīng)曲線。在測定拮抗性傾向試驗中，在暴露于最低假定存在拮抗藥濃度前，細(xì)胞每隔30分鐘一次，用次最大濃度的quinpirole(人類D2細(xì)胞用100nM，人類D3細(xì)胞用30nM)進(jìn)行5次脈沖處理。在下一個30分鐘間隔結(jié)束時，在暴露于下一次最高拮抗?jié)舛戎?，?xì)胞再次用quinpirole脈沖處理(在拮抗劑持續(xù)存在下)?？偣?，每個試驗試用5個拮抗劑濃度。用Robofit來測定每個激動藥濃度的峰值酸化率，并擬合濃度抑制曲線。
實施例本發(fā)明由下列非限制實施例體現(xiàn)。
實施例描述12，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜將溶于乙醇(150ml)的1，2-亞苯基二乙腈(7.5g，48mmol)，加入到用乙醇(3×20ml)洗過的Raney Ni(2g)中?；旌衔镉?0℃，50psi壓力，在攪動下，氫化24小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后用硅藻土(kieselguhr)墊過濾，用酒精(100ml)清洗。濾液在真空中蒸發(fā)，得到褐色油狀物，油狀物用硅膠(100g)色譜柱，用2-10％甲醇的二氯甲烷液萃取，得到褐色油狀的標(biāo)題化合物(2.45g，35％)。
質(zhì)譜(API+)結(jié)果實測值148(MH+)。C10H13N期望值147。
實施例描述2將7-羥基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜，氫溴酸鹽7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(10g)(公開于M.Kanao等人，Chem.Pharm.Bull.1982，30，180-188)溶于48％的氫溴酸水溶液(350ml)。在100℃下，將混合物攪拌4小時。混合物冷卻到20℃，然后在真空下蒸發(fā)干燥，得到褐色固體標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(API+)實測值164(MH+)。C10H13NO期望值163。
1H NMR(DMSO)δ2.80-3.25(8H，m)，4.42(2H，br s)，6.50-6.70(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，8.86(1H，br s)。
實施例描述33-(叔丁氧羰基)-7-羥基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜。
在四氫呋喃(100ml)和水(70ml)中溶有7-羥基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜氫溴酸鹽(14.5g)的溶液中，加入三乙胺(8g)，再加入二-叔丁基碳酸氫酯(14g)的四氫呋喃(20ml)溶液。所得混合物在20℃下，攪拌16小時。然后用醋酸乙酯(200ml)和水(200ml)將其分離。水層用醋酸乙酯(100ml)洗滌。合并有機(jī)提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)清洗，用Na2SO4干燥，再在真空中脫水干燥。得到的油狀物用硅膠色譜純化，用醋酸乙酯的正己烷溶液(10％-30％)洗脫，得到標(biāo)題化合物(8g)。
質(zhì)譜(API+)實測值164(MH+-Boc)。C15H21NO3期望值263。
1H NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.75-2.87(4H，m)，3.40-3.60(4H，m)，4.95(1H，s)，6.50-6.62(2H，m)，6.96(1H，d，J＝8Hz)。
實施例描述43-(叔-丁氧羰基)-7-三氟甲基磺酰氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜。
將3-(叔-丁氧羰基)-7-羥基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(7g)與三乙胺(5.4ml)溶于無水二氯甲烷的混合物，置于氬氣保護(hù)下，溫度為-20℃。邊攪拌混合物，邊滴入三氟甲基磺酸酐(5ml)?；旌衔镌?6小時內(nèi)，逐漸加熱到20℃，然后倒入飽和的碳酸氫鈉溶液(200ml)中，再用二氯甲烷(每次150ml，兩次)進(jìn)行萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水(150ml)清洗，用Na2SO4干燥，真空脫水，得到琥珀色的油狀物。得到的油狀物用硅膠色譜柱，用醋酸乙酯的正己烷溶液(10％-30％)洗脫，得到琥珀色的油狀目標(biāo)化合物(7g)。
質(zhì)譜(API+)實測值396(MH+)。C16H20F3NO5S期望值395。
1H NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.85-2.95(4H，m)，3.5-3.65(4H，m)，7.00-7.05(2H，m)，7.1 5-7.27(1H，m)。
實施例描述53-(叔-丁氧羰基)-7-氰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜。
3-(叔-丁氧羰基)-7-三氟甲基磺酰氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(4.78g，12.1mmol)、氰化鋅(1.42g，15.6mmol)和四-三苯基膦鈀(O)(1.4g，1.2mmol，10mol％)的混合物溶于無水的二甲基甲酰胺(50ml)。將此混合物于氬氣保護(hù)下，在100℃攪拌3小時。混合物冷卻到室溫，然后用醋酸乙酯(120ml)稀釋并過濾。濾液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)、水(2×50ml)、鹽水(50ml)清洗。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，得到褐色的油狀物。得到的油狀物用硅膠色譜柱，醋酸乙酯的正己烷溶液(20％-100％)洗脫，得到褐色的油狀物標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(API+)實測值173(MH+-Boc)。C16H20N2O2期望值272。
1HNMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.93(4H，m)，3.56(4H，m)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.42(2H，m)。
實施例描述67-氰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜。
3-(叔-丁氧羰基)-7-氰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(765mg，2.81mmol)和三氟乙酸(2ml)于二氯甲烷(20ml)中的混合物在40℃攪拌1小時。反應(yīng)后的混合物在真空中蒸干，并用醋酸乙酯(50ml)和水(50ml)分配。水相用碳酸鉀堿化，并用醋酸乙酯(2×30ml)再次萃取。合并的堿性的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)，得到無色的油狀標(biāo)題化合物(212mg，44％)。
質(zhì)譜(API+)實測值173(MH+)。C11H12N2期望值172。
1HNMR(CDCl3)δ2.04(1H，br s)，2.95(8H，m)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，m)。
實施例描述73-(叔-丁氧羰基)-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜。
向氬氣保護(hù)下的甲醇鈉(0.6g，11mmol)的無水甲醇(0.6g，11mmol)的懸浮液中，加入鹽酸羥胺(0.76g，11mmol)，再加入3-(叔-丁氧羰基)-7-氰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(1.5g，5.5mmol)?；旌衔镌跀嚢柘拢亓?6小時，然后冷卻到室溫。將混合物在真空中蒸發(fā)掉甲醇，得到的剩余物用二氯甲烷(100ml)和水(100ml)分配。水相用二氯甲烷(100ml)清洗。合并的有機(jī)萃取液干燥，并在真空中蒸發(fā)，得到固體(1.8g)。將此固體與醋酸酐(15ml)混合，并在120℃加熱2小時。過多的醋酸酐在真空脫去，剩余的油性剩余物用二氯甲烷(250ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(250ml)分配。有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液(250ml)清洗，干燥，蒸發(fā)得到油。經(jīng)重力硅膠色譜柱，用醋酸乙酯的正己烷溶液(20％-100％)洗脫，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(3.2g，73％)。
1HNMR(CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.65(3H，s)，2.96(4H，m)，3.58(4H，m)，7.22(1H，d，J＝8 Hz)，7.80(2H，m)。
實施例描述87-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜。
將3-(叔-丁氧羰基)-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(1.2g，3.6mmol)溶于二氯甲烷(15ml)和三氟乙酸(15ml)。溶液加熱回流2小時。溶劑于真空中脫去，殘余物用二乙基醚(50ml)和水(50ml)分配。將水相用碳酸鉀飽和溶液洗滌，然后用二氯甲烷(2×100ml)萃取。將反應(yīng)所得的有機(jī)萃取物干燥，真空脫水，得到油狀的標(biāo)題化合物(0.74g，88％)。
質(zhì)譜(API+)實測值230(MH+)。C13H15N3O期望值229。
1H NMR(CDCl3)δ1.80(1H，br s)，2.65(3H，s)，2.90-3.00(8H，m)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.75-7.85(2H，m)。
實施例描述97-(3-(叔-丁氧羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜基)酰胺。
向冰浴的3-(叔-丁氧羰基)-7-氰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(5.44g，20mmol)的溶液中，加入碳酸鉀的水溶液(碳酸鉀0.4g，水1ml)，再滴入30％重量比的過氧化氫(2.4ml)。所得的混合物于5℃下，攪拌5分鐘，然后撤掉冰浴。另攪拌5分鐘后，加入水(100ml)。將固體沉淀物過濾出來并干燥，得到無色的固體標(biāo)題化合物(4.35g，75％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.96(4H，m)，3.56(4H，m)，5.60-6.30(2H，br d)，7.19(1H，d，J＝8 Hz)，7.50-7.80(2H，m)。
實施例描述103-(叔-丁氧羰基)-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜。
將7-(3-(叔-丁氧羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜基酰胺(4.29g，14.8mmol)與N，N-二甲基乙酰胺二甲基縮醛(6ml，41mmol)的混合物，在氬氣保護(hù)下，加熱到125℃。經(jīng)蒸餾冷凝器2小時除去反應(yīng)中的甲醇。反應(yīng)混合物進(jìn)一步在真空中蒸發(fā)，得到稠狀褐色油狀的殘余物。在殘余物中，依次加入二噁烷(10ml)，5M的氫氧化鈉溶液(4ml)，鹽酸羥胺(1.4g，20mmol)和70％的醋酸水溶液(20ml)。合并后的混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后在90℃下攪拌1小時?；旌衔镉盟?100ml)處理，并用二氯甲烷(2×150ml)萃取。得到的有機(jī)萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)清洗，干燥并在真空下脫水，得到油狀物。用重力硅膠色譜柱和醋酸乙酯的環(huán)己烷溶液洗脫，得到無色固體標(biāo)題化合物(3.9g，80％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.47(3H，s)，2.98(4H，m)，3.60(4H，m)，7.27(1H，d，J＝8 Hz)，7.80-7.90(2H，m)。
實施例描述117-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜。
將3-(叔-丁氧羰基)-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(3.8g，11.6mmol)溶于二氯甲烷(50ml)和三氟乙酸(12ml)的溶液加熱回流2小時。在真空下脫去溶劑，殘余物用二乙基醚(200ml)和水(200ml)分配。水相用碳酸鉀飽和，然后用二氯甲烷(3×200ml)萃取。得到的有機(jī)萃取液經(jīng)干燥，并真空脫水，得到無色固體標(biāo)題化合物(2.4g，91％)。
質(zhì)譜(API+)實測值230(MH+)。C13H15N3O期望值229。
1H NMR(CDCl3)δ1.86(1H，br s)，2.47(3H，s)，3.00(8H，m)，7.25(1H，d，J＝8Hz)，7.80-7.90(2H，m)。
實施例描述123-乙酰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜。
將乙酸酐(6.37g，0.062mol)溶于二氯甲烷(50ml)的溶液滴入攪拌下的2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(8.35g，0.057mol)與三乙胺(8.7ml)的二氯甲烷(50ml)的溶液中。溫度為0℃，并在氬氣保護(hù)下進(jìn)行。然后在室溫下攪拌18小時，再加入水(80ml)，并將有機(jī)層分離出來。有機(jī)層依次用0.5M的鹽酸溶液(50ml)，飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)，水(50ml)清洗，然后用Na2SO4干燥。將溶劑于真空下脫去，得到凝固的黃色油狀標(biāo)題化合物(10.24g，95％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.18(3H，s)，2.85-3.00(4H，m)，3.55-3.60(2H，m)，3.72-3.80(2H，m)，7.10-7.20(4H，m)。
質(zhì)譜AP+實測值190(MH+)。C12H15NO期望值189。
實施例描述133-乙?；?7-氯磺?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜。
將3-乙酰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(4.0g，0.021mol)的二氯甲烷(25ml)溶液滴入攪拌下的氯磺酸的二氯甲烷(25ml)溶液，溫度為-70℃，并在氬氣保護(hù)下進(jìn)行。將溶液升溫到室溫，并在攪拌下反應(yīng)18小時，然后置于冰/水中(200ml)中止反應(yīng)。得到的混合物用醋酸乙酯(3×100ml)萃取，然后用Na2SO4干燥，并在真空下脫去溶劑，得到淺黃色的固體標(biāo)題化合物(2.74g，45％)。
1H NMRδ(CDCl3)2.21(3H，s)，3.0-3.10(4H，m)，3.60-3.70(2H，m)，3.74-3.80(2H，m)，7.35-7.40(1H，m)，7.80-7.85(2H，m)。
質(zhì)譜AP+實測值288和290(MH+)。C12H14NSO2Cl期望值287和289。
實施例描述143-乙?；?7-甲基磺?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜攪拌水(25ml)中溶有亞硫酸鈉(1.60g，12.6mmol)和碳酸氫鈉(1.14g，13.56mmol)的溶液，并加入溶有3-乙基-7-氯磺酸基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(2.6g，9.04mmol)的四氫呋喃(10ml)。反應(yīng)混合物加熱到75℃，并持續(xù)2小時，冷卻到30℃，加入甲基碘(2.8ml，45.20mmol)。50℃攪拌24小時后，冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)分配。分離出水層，并用乙酸乙酯(2×80ml)進(jìn)一步萃取，合并有機(jī)相用Na2SO4干燥，在真空中除去溶劑，得到淺黃色固體目標(biāo)化合物。
1H NMR(CDCl3)2.20(3H，s)，2.99-3.05(4H，m)，3.06(3H，s)，3.61-3.64(2H，m)，3.73-3.77(2H，m)，7.32-7.37(1H，m)，7.7-7.75(2H，m)。
質(zhì)譜AP+實測值268(MH+)。C13H17NSO3期望值267。
實施例描述157-甲基磺?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜將5M鹽酸中溶有3-乙基-7-甲基磺?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(1.75g，6.55mmol)的溶液回流加熱18小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入碳酸鉀堿化到pH＝12，真空中蒸發(fā)溶劑。固體殘余物用乙酸乙酯提取(5×60ml)，用Na2SO4干燥合并的有機(jī)物。真空中蒸發(fā)溶劑后，得到淺黃色油狀目標(biāo)化合物(450mg，32％)。
1HNMR(CDCl3)1.88(1H，br s)，2.95-3.13(8H，m)，3.04(3H，s)，7.25-7.30(1H，d)，7.65-7.72(2H，m)。
質(zhì)譜AP+實測值226(MH+)。C11H15NSO2期望值225。
實施例描述15a7-乙基磺?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜此化合物以與描述14和15相同的方式制備，只不過用乙基碘代替甲基碘。
質(zhì)譜AP+實測值240(MH+)。C12H17NSO2期望值239。
實施例描述163-三氟乙酰基-7-(5-甲基-異噁唑-3-基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(a)在0℃下，將三氟乙酸酐(13.2ml)加入到7-氰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(14.5g)和三乙胺(14.2ml)的二氯甲烷(300ml)溶液中。經(jīng)過1.5小時，反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，然后用飽和碳酸氫鈉溶液(300ml)洗滌，有機(jī)相干燥、蒸發(fā)得到黃色油狀3-三氟乙酰基1-7-氰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(20.3g)。
(b)將3-三氟乙?；?7-氰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(20.3g)和鎳鋁合金(35.5g)的75％甲酸水溶液(400ml)加熱到80℃并持續(xù)3小時。反應(yīng)體系冷卻，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥、蒸發(fā)得到黃色油狀3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醛(20.0g)。
(c)將3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醛(20.0g)和鹽酸羥胺(6.1g)的吡啶(140ml)溶液攪拌過夜，反應(yīng)體系真空蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯和10％碳酸鈉溶液分配，合并有機(jī)相、干燥、蒸發(fā)，得到黃色固體3-三氟乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醛肟(17.2g)。
(d)向3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醛肟(17.2g)的氯仿溶液(700ml)中，用5分鐘分批加入N-溴代琥珀酰亞胺(11.8g)?；旌衔飻嚢?.5小時。加入2-氯丙烯(30.3ml)，并將反應(yīng)體系冷卻至-20℃。用10分鐘加入溶有三乙胺(25.1ml)的氯仿溶液。室溫下將反應(yīng)體系攪拌18小時。用2M HCl洗滌溶液。干燥并蒸發(fā)，殘余物用硅膠色譜層析，用10-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，得到黃色油狀目標(biāo)化合物(7.1g)。
質(zhì)譜(AP+)實測值325[MH+]。C16H15N2O2F3期望值324。
實施例描述177-(5-甲基-異噁唑-3-基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜將1∶1甲醇∶水(400ml)中溶有3-三氟乙?；?7-(5-甲基-異噁唑-3-基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(7.1g)和K2CO3(12.1g)的混合物加熱到50℃，持續(xù)1小時。冷卻混合物，傾入水(500ml)，并用二氯甲烷提取。合并有機(jī)相干燥，真空蒸發(fā)得到黃色油狀目標(biāo)化合物(3.9g)。
質(zhì)譜(AP+)實測值229[MH+]。C14H16N2O期望值228。
實施例描述17a7-(5-甲基-異噁唑-3-基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜a)7-(1-羥亞氨基-乙基)-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-3-羧酸叔-丁酯將7-乙?；?3-(叔-丁氧羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(8.9g，30.8mmol)溶于吡啶(30ml)，加入鹽酸羥胺(2.3g，33mmol)，室溫下攪拌該混合物2小時。蒸發(fā)溶劑，加入己烷(300ml)和水(100ml)，過濾無色沉淀，并用己烷洗滌(3×100ml)，真空干燥該化合物，得到目標(biāo)化合物(6.23g，66％)。
質(zhì)譜AP+實測值205([M-Boc]+)。C17H24N2O3期望值304。
b)7-(5-甲基-異噁唑-3-基)-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-3-羧酸叔-丁酯在氬氣下，將四氫呋喃(70ml)中的7-(1-羥亞氨基-乙基)-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-3-羧酸叔-丁酯(2.89g，9.5mmol)冷卻到0℃。滴加丁基鋰(7.6ml，2.5M，溶于己烷中，19mmol)，得到橙色溶液，攪拌1小時，在3分鐘時間，滴加溶于四氫呋喃(30ml)中的N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(824mg，8mmol)。攪拌混合物1小時，傾入水(27ml)和濃硫酸(3ml)。得到的混合物加熱回流1小時，冷卻并用碳酸氫鈉固體中和。用二氯甲烷(200ml)和水(100ml)分配混合物。水相用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并的有機(jī)提取物進(jìn)行蒸發(fā)。殘余物用二氯甲烷(50ml)和二-叔丁基碳酸氫酯(2.18g，10mmol)處理，攪拌混合物20分鐘，用水(50ml)洗滌并蒸發(fā)。殘余物用吡啶(10ml)和鹽酸羥胺(0.77g，11mmol)處理，混合物攪拌1小時。溶劑蒸發(fā)后，殘余物溶于二氯甲烷(50ml)，用稀鹽酸(3×50ml，0.5M)洗。溶劑蒸發(fā)后，殘余物用硅膠色譜(洗脫液二氯甲烷)純化，得到無色固體目標(biāo)化合物(447mg，61％)。
質(zhì)譜AP+實測值229([M-Boc]+)。C19H24N2O3期望值328。
c)7-(5-甲基-異噁唑-3-基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜鹽酸化物先用乙醇(20ml)，然后用飽和的乙醇鹽酸溶液(20ml)處理7-(5-甲基-異噁唑-3-基)-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-3-羧酸叔-丁酯(1.9g，5.8mmol)?；旌衔飻嚢?2小時，直到出現(xiàn)沉淀，加入乙醚(100ml)，過濾沉淀，真空干燥后，得到無色固體目標(biāo)化合物(1.25g，81％)。
質(zhì)譜AP+實測值229([M+H]+)。C14H16N2O期望值228。
1H NMR(MeOD)δ2.47(3H，s)，3.20(4H，m)，3.33(4H，m)，6.55(1H，s)，7.34(1H，d，J＝8 Hz)，7.64(1H，d，J＝8 Hz)，7.68(1H，s)。
實施例描述18
3-(叔-丁氧羰基)-7-甲磺酰氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜室溫下將3-(叔-丁氧羰基)-7-羥基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(3.0g，0.011mol)、甲磺酰氯(1.44g，0.013mol)、三乙胺(1.27g，0.013mol)和二氯甲烷(50ml)的溶液攪拌18小時。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(50ml)和飽和的碳酸氫鈉溶液(50ml)分配。分離出有機(jī)相，用水(50ml)洗滌，用Na2SO4干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到淺黃色油狀目標(biāo)化合物(3.85g，99％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.86-2.92(4H，m)，3.13(3H，s)，3.53-3.56(4H，m)，7.00-7.03(2H，m)，7.13-7.16(1H，m)。
質(zhì)譜(AP+)實測值242[M-BOC]H+。C16H23NSO5期望值341。
實施例描述197-甲磺酰氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜將3-(叔-丁氧羰基)-7-甲磺酰氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(3.8g，0.011mol)、三氟乙酸(3.76g，0.033mol)和二氯甲烷(50ml)的溶液加熱到50℃，并保持5小時。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用水(200ml)和乙酸乙酯(150ml)分配。移去水層，并用乙酸乙酯(100ml)洗滌，然后用40％氫氧化鈉堿化到pH14。懸浮液用乙酸乙酯(3×150ml)提取，合并有機(jī)相用Na2SO4干燥，溶劑真空蒸發(fā)，得到無色油狀目標(biāo)化合物(2.15g，80％)。
1HNMR(CDCl3)δ2.88-3.00(8H，m)，3.13(3H，s)，6.99-7.03(2H，m)，7.12(1H，d)。
質(zhì)譜(AP+)實測值242(MH)+。C11H15NSO3期望值241。
實施例描述203-(3-氯丙基)-7-甲磺酰氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜將無水四氫呋喃(25ml)中的7-甲基磺酰氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(1.75g，7.3mmol)、1-溴-3-氯丙烷(0.80ml，8.1mmol)和三乙胺(3ml，21.5mmol)混合物加熱回流5小時。混合物冷卻，真空蒸發(fā)，殘余物用水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)分配，水相用乙酸乙酯(100ml)萃取，合并有機(jī)物用鹽水(150ml)洗滌，用Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)。用硅膠色譜純化(采用10-70％乙酸乙酯的己烷液梯度洗脫)，得到淺橙色油狀目標(biāo)化合物(1.22g，53％)。
質(zhì)譜(API+)實測值318(MH+)。C14H2035ClNO3S期望值317。
1H NMRδ1.85-2.05(2H，m)，2.55-2.70(6H，m)，2.85-2.95(4H，m)，3.12(3H，s)，3.60-3.66(2H，t，J＝6.5 Hz)，6.95-7.15(3H，m)。
下列化合物由與實施例描述20相同的方式制備(a)3-(3-氯丙基)-7-氰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜。
質(zhì)譜(API+)實測值249(MH+)。C14H1735ClN2期望值248。
其由實施例描述6的化合物制備得到。
(b)3-(3-氯丙基)-7-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜。
質(zhì)譜(API+)實測值306(MH+)。C16H2035ClN3O期望值305。
其由實施例描述8的化合物制備得到。
(c)3-(3-氯丙基)-7-甲基磺酰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜。
質(zhì)譜(API+)實測值302(MH+)。C14H2035ClNO2S期望值301。
其由實施例描述15的化合物制備得到。
(d)3-(3-氯丙基)-7-(嗎啉-4-基)磺?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜質(zhì)譜(API+)實測值373(MH+)。C17H2535ClN2O3S期望值372。
其由實施例描述22的化合物制備得到。
(e)3-(3-氯丙基)-7-(5-甲基-噁唑-2-基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜質(zhì)譜(API+)實測值305(MH+)。C17H2135ClN2O期望值304。
其由實施例描述25的化合物制備得到。
(f)3-(3-氯丙基)-7-乙基磺?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜質(zhì)譜(API+)實測值316(MH+)。C15H2235ClNO2S期望值315。
其由實施例描述15a的化合物制備得到。
(g)3-(3-氯丙基)-7-(吡咯烷-1-磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜質(zhì)譜(API+)實測值357(MH+)。C17H2535ClN2O2S期望值356。
其由實施例描述22(a)的化合物制備得到。
(h)3-(3-氯丙基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酸二甲酰胺質(zhì)譜(API+)實測值331(MH+)。C15H2335ClN2O2S期望值330。
其由實施例描述22(b)的化合物制備得到。
(i)3-(3-氯丙基)-7-吡嗪-2-基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜質(zhì)譜(API+)實測值302(MH+)。C17H2035ClN3期望值301。
其由實施例描述28的化合物制備得到。
(j)3-(3-氯丙基)-7-(5-甲基-異噁唑-3-基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜質(zhì)譜(API+)實測值305(MH+)。C17H2135C1N2O期望值304。
其由實施例描述17的化合物制備得到。
實施例描述213-乙?；?7-(嗎啉-4-基)磺酰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜將四氫呋喃(120ml)中的3-乙?；?7-氯磺酰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(4.0g，13.9mmol)、嗎啉(1.8ml，20.8mmol)和三乙胺(2.14ml，15.3mmol)的混合物加熱到60℃，并持續(xù)3小時。反應(yīng)混合物冷卻后過濾，濾液在真空中蒸發(fā)，得到一黃色固體。從二氯甲烷/正己烷結(jié)晶出來后，制得灰白色固體狀目標(biāo)化合物(4.4g，94％)。
質(zhì)譜AP+實測值339(MH+)。C16H22N2SO4期望值338。
實施例描述227-(嗎啉-4-基)磺?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜5M鹽酸中溶有3-乙?；?7-(嗎啉-4-基)磺?；?2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(3.0g，8.9mmol)的溶液回流加熱18小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用碳酸鉀堿化到pH＝12，溶劑在真空中蒸發(fā)，然后用乙酸乙酯萃取(5×100ml)，合并有機(jī)物用Na2SO4干燥。溶劑真空蒸發(fā)，得到淺黃色油狀目標(biāo)化合物(1.49g，57％)。
質(zhì)譜AP+實測值297(MH+)。C14H20N2SO3期望值296。
下列化合物由與實施例描述21和22相似的方式制備(a)7-(吡咯烷-1-磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜質(zhì)譜AP+實測值281(MH+)。C14H20N2SO2期望值280。
使用吡咯烷，代替實施例描述21中的嗎啉。
(b)2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酸二甲酰胺質(zhì)譜AP+實測值255(MH+)。C12H18N2SO2期望值254。
使用二甲胺制備，代替實施例描述21中的嗎啉。
實施例描述233-(叔-丁氧羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-羧酸丙-2-炔基酰胺在乙醇(100ml)和水(20ml)中的3-(叔-丁氧羰基)-7-氰基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(10g，37mmol)和KOH(4.1g，73mmol)混合物加熱回流24小時。混合物冷卻并真空蒸發(fā)，殘余物重新溶于水中(150ml)。溶液酸化到pH4，沉淀過濾并干燥。粗產(chǎn)物酸(5g，17mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，氬氣條件下，加入炔丙基胺(0.77g，14mmol)，EDC(2.9g，15mmol)和HOBT(200mg)，并攪拌18小時。加入飽和NaHCO3溶液(100ml)，分離出有機(jī)層。水層用二氯甲烷重新萃取，合并有機(jī)層、干燥并真空蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜純化(梯度洗脫，己烷/乙酸乙酯)，得到無色固體目標(biāo)化合物(3.8g)。
質(zhì)譜AP+實測值327([M-H]+)。C19H24N2O3期望值328。
實施例描述243-(叔丁氧羰基)-7-(5-甲基-噁唑-2-基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜冰醋酸中的2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-羧酸丙-2-炔基酰胺(3.8g)和乙酸汞(II)(350mg)的混合物加熱回流1.5h。冷卻后，真空除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯(200ml)和飽和NaHCO3溶液(100ml)分配。水相用乙酸乙酯再萃取。合并有機(jī)層、干燥并真空蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜(梯度洗脫，己烷/EtOAc)純化，得到無色油狀目標(biāo)化合物(2.35g)。
質(zhì)譜AP+實測值229([M-Boc]+)。C19H24N2O3期望值328。
實施例描述257-(5-甲基-噁唑-2-基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜通過與實施例描述6相似的過程，由實施例描述24制備而來。
質(zhì)譜AP+實測值229(MH+)。C14H16N2O期望值228。
實施例描述267-乙酰基-3-(叔-丁氧羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜在室溫和氬氣條件下，向攪拌的無水二甲基甲酰胺(100ml)中的3-(叔-丁氧羰基)-7-三氟甲基磺酰氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(10g，25.3mmol)溶液中，順序加入三乙胺(7.05ml，50.6mmol)、丁基乙烯基醚(16.4ml，126.6mmol)、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(0.412g，1mmol)和醋酸鈀(0.202g，0.9mmol)。得到的混合物85℃加熱1.5小時，然后冷卻到室溫。加入4％鹽酸水溶液(150ml)，持續(xù)攪拌0.5小時。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(3×300ml)萃取，合并有機(jī)物用水(4×500ml)洗滌，用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)得到褐色膠。通過硅膠色譜，使用0-30％乙酸乙酯-己烷梯度洗脫，得到無色固體目標(biāo)化合物(5.8g，79％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.58(3H，s)，2.96(4H，m)，3.57(4H，m)，7.21(1H，d，J＝8 Hz)，7.72(2H，m)。
實施例描述273-(叔-丁氧羰基)-7-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜
攪拌二噁烷(60ml)中的7-乙酰基-3-(叔-丁氧羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(12g，42mmol)溶液，加入二氧化硒(4.61g，42mmol)的二噁烷(60ml)和水(15ml)溶液。混合物加熱回流18小時。冷卻后，過濾固體殘余物。濾液真空蒸發(fā)，殘余物與甲苯共沸，得到橙色膠，將其溶于乙醇，滴加到0℃的攪拌下的乙二胺(3g，50mmol)的乙醇溶液中。加入完成之后，加入KOH(2.6g，46mmol)，反應(yīng)體系回流加熱3小時。反應(yīng)混合物冷卻并真空干燥。殘余物用水和二氯甲烷分配，干燥合并有機(jī)提取物，真空干燥后得到褐色膠。用硅膠色譜純化(洗脫劑20％乙酸乙酯己烷)，得到黃色油狀目標(biāo)化合物(3.5g)。
質(zhì)譜AP+實測值226([M-Boc]+)。C19H23N3O2期望值325。
實施例描述287-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜通過和實施例描述6相似的工藝，由實施例描述27制備而來。
質(zhì)譜AP+實測值226(MH+)。C14H14N3期望值225。
實施例描述295-異喹啉-1-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇向溶有4-甲基-3-氨基硫脲(0.061g)和1-異喹啉羧酸(0.10g)的二甲基甲酰胺(3ml)的冷卻溶液(0℃)中，順序加入羥基苯并三唑(0.078g)，1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(0.11g)以及三乙胺。加入后，移去冷水浴，室溫下攪拌混合物至過夜，反應(yīng)混合物蒸發(fā)干燥。該殘余物中加入氫氧化鈉溶液(0.5M，5ml)，混合物在80℃下攪拌3小時，混合物冷卻到室溫，用鹽酸溶液(2M)調(diào)整pH＝6，過濾得到的沉淀，并真空干燥得到灰白色固體目標(biāo)化合物(0.11g，78％)。
質(zhì)譜AP+實測值243([MH]+)。C12H10N4S期望值242。
1H NMR(DMSO)δ3.65(3H，s)，7.78(1H，t，J＝8 Hz)，7.89(1H，t，J＝8Hz)，8.08(1H，d，J＝6 Hz)，8.13(1H，d，J＝8 Hz)，8.51(1H，d，J＝8 Hz)，8.71(1H，d，J＝6 Hz)，14.21(1H，br s)。
實施例下表實施例中化合物均采用下述方法制備將實施例描述20中的適合氯丙基苯并氮雜(1.57mmol)、硫醇(1.57mmol)以及氫氧化鋰(1.57mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物，并保持加熱100℃2小時，用水和乙酸乙酯分配冷卻的反應(yīng)混合物，有機(jī)層用Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)。硅膠色譜(30-100％乙酸乙酯的已烷溶液梯度洗脫)純化得到目標(biāo)化合物。










實施例1737-(5-甲基-異噁唑-3-基)-3-{4-[4-甲基-5-(2-甲基-喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-丁基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜a)4-[1，3]二噁烷-2-基-丁酸甲酯在迪安和斯塔克(Dean-stark)條件下，在甲苯(100ml)中，加熱甲基5，5-二甲氧基戊酸酯(20.0g，0.114mol)、丙-1，3-二醇(13g，0.17mol)和對甲苯磺酸(2.17g，0.0114mol)4小時?；旌衔锢鋮s到室溫，用乙醚(100ml)稀釋，然后用固體碳酸氫鈉中和，固體過濾，蒸發(fā)濾液得到淺黃色油狀物(22.3g)。取此物10克，用硅膠色譜純化(洗脫液30％乙酸乙酯己烷)，得到無色油狀目標(biāo)化合物(6.82g)。
b)4-[1，3]二噁烷-2-基-丁酸攪拌下，在氫氧化鈉(1.87g，0.047mol)的水(30ml)和甲醇(30ml)的溶液中，加入4-[1，3]二噁烷-2-基-丁酸甲酯(6.8g，0.036mol)，室溫下將該混合物攪拌18小時，然后蒸發(fā)溶劑。得到的殘余物用乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)分配，并冷卻到0℃?；旌衔镉名}酸(1M)酸化到pH2，分離有機(jī)層和水層。水層進(jìn)一步用冷卻的乙酸乙酯(100ml)萃取，合并有機(jī)層、用鹽水(100ml)洗滌，并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到的粗制固體(5.56g)用于下一步。
c)4-[1，3]二噁烷-2-基-N-甲基-丁酰胺在溶有4-[1，3]二噁烷-2-基-丁酸(2.55g，0.015mol)的二氯甲烷(200ml)溶液中，加入甲胺(2M，于四氫呋喃中，8.1ml，0.016mol)、鹽酸化1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亞胺(3.09g，0.016mol)和羥基苯并三唑(2.16g，0.016mol)室溫下攪拌該混合物過夜。用飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)洗滌有機(jī)層，用二氯甲烷(4×50ml)萃取水層。合并有機(jī)物、用Na2SO4干燥，蒸發(fā)得到無色油狀物質(zhì)(3.2g)。
質(zhì)譜AP+實測值188([MH]+)。C9H17NO3期望值187。
d)2-乙基-喹啉-6-羧酸N′-(4-[1，3]二噁烷-2-基-1-甲基亞氨基-丁基)-酰肼(hydrazide)氬氣條件下，在無水的二氯甲烷(10ml)中，將4-[1，3]二噁烷-2-基-N-甲基-丁酰胺(1g，5.35mmol)冷卻到-78℃，并滴加磷酰氯(0.65ml，7mmol)?；旌衔锛訜岬绞覝?，得到一琥珀色溶液，將其重新冷卻到0℃。將該混合物滴加到2-甲基-喹啉-6-羧酸酰肼(1g，5mmol)的氯仿(20ml)懸浮液中，并將該混合物室溫攪拌過夜。該混合物倒入水中(300ml)，用氫氧化鈉溶液(5M)堿化，并用二氯甲烷萃取(3×200ml)。合并的有機(jī)物部分用Na2SO4干燥，過濾、蒸發(fā)得到想要的褐色油狀化合物(1.28g，83％)。
質(zhì)譜AP+實測值369([M-H])。C20H26N4O3期望值370。
e)6-[5-(3-[1，3]二噁烷-2-基-丙基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-喹啉在乙酸乙酯(20ml)中，加熱2-甲基-喹啉-6-羧酸N′-(4-[1，3]二噁烷-2-基-1-甲基亞氨基-丁基)-酰肼(1.28g，3.4mmol)4小時。蒸發(fā)溶劑，用硅膠色譜純化殘余物(洗脫液20％甲醇乙酸乙酯)，得到褐色固體目標(biāo)化合物(109mg，10％)。
質(zhì)譜AP+實測值353([MH]+)。C20H24N4O2期望值352。
f)4-[4-甲基-5-(2-甲基-喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-丁醛在水(20ml)和濃硫酸(0.5ml)中，加熱6-[5-(3-[1，3]二噁烷-2-基-丙基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-喹啉(109mg，0.31mmol)，至100℃并持續(xù)3小時?；旌衔锢鋮s至室溫，用固體碳酸氫鈉堿化，用二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并有機(jī)物、用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)得到灰白色固體目標(biāo)化合物(76mg，84％)。
質(zhì)譜AP+實測值295([MH]+)。C17H18N4O期望值294。
g)7-(5-甲基-異噁唑-3-基)-3-{4-[4-甲基-5-(2-甲基-喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-丁基}-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜將二氯甲烷(5ml)中的4-[4-甲基-5-(2-甲基-喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-丁醛(76mg，0.25mmol)和7-(5-甲基-異噁唑-3-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(55mg，0.24mmol)在室溫下攪拌30分鐘。然后加入三乙酰氧硼氫化鈉(55mg，0.26mmol)，混合物攪拌過周末(兩天)，然后用二氯甲烷(50ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)洗滌。水層用另外二氯甲烷(50ml)萃取，合并有機(jī)部分用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)得到灰白色固體目標(biāo)化合物(26mg)。
質(zhì)譜AP+實測值507([MH]+)。C31H34N6O期望值506。
1H NMR(CDCl3)δ1.72(2H，m)，1.93(2H，m)，2.46(3H，s)，2.57(3H，t，J＝7Hz)，2.66(4H，m)，2.79(3H，s)，2.91(6H，m)，3.64(3H，s)，6.26(1H，s)，7.16(1H，d，J＝8Hz)，7.37(1H，d，J＝9Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.8Hz)，7.54(1H，s)，7.89(1H，dd，J＝2.9Hz)，8.11(3H，m)。
下列化合物由與實施例173相似的方法制備實施例1743-14-[5-(4-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-丁基}-7-(5-甲基異噁唑-3-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜質(zhì)譜(API+)實測值460(MH+)。C27H30N5OF期望值459。
實施例1757-乙磺?；?3-[4-(4-甲基-5-喹啉-6-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)丁基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜a)6-{5-[3-(5，5-二甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙基硫]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-喹啉在二甲基甲酰胺中，于100℃，加熱4-甲基-5-喹啉-6-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(0.5g，2.07mmol)、2-(3-溴丙基)-5，5-二甲基-[1，3]二噁烷(0.49g，2.07mmol)以及氫氧化鋰(50mg)3小時，冷卻混合物，并用水(80ml)和乙酸乙酯(100ml)分配。分開水層和有機(jī)層后，水層用乙酸乙酯(100ml)再萃取。合并有機(jī)相用鹽水洗滌(100ml)，并用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)得到無色油狀物質(zhì)。用硅膠色譜純化(洗脫液乙酸乙酯-10％甲醇乙酸乙酯)，得到無色固體目標(biāo)化合物(0.53g，65％)。
質(zhì)譜AP+實測值399([MH]+)。C21H26N4SO2期望值398。
b)4-(4-甲基-5-喹啉-6-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丁醛在水(30ml)和硫酸(1.92mmol)中，于100℃加熱6-{5-[3-(5，5-二甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙基硫]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-喹啉(0.51g，1.28mmol)3小時。冷卻混合物，并用碳酸鈉堿化，用二氯甲烷(3×50ml)萃取該含水混合物，合并有機(jī)部分用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)后，得到無色油狀目標(biāo)化合物(0.38g，95％)。
質(zhì)譜AP+實測值313([MH]+)。C16H16N4SO期望值312。
c)7-乙磺酰基-3-[4-(4-甲基-5-喹啉-6-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)丁基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜室溫下，在二氯甲烷(4ml)中，攪拌4-(4-甲基-5-喹啉-6-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丁醛(0.1g，0.32mmol)和7-乙磺?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜(0.1Ig，0.45mmol)20分鐘。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(71mg，0.34mmol)，該混合物攪拌過夜，并用二氯甲烷(50ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)洗滌，水層用另外的二氯甲烷(50ml)萃取，合并有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾干燥得到黃色油狀物質(zhì)。用硅膠色譜純化(洗脫液10％甲醇乙酸乙酯)，得到無色油狀化合物(35mg，21％)。
質(zhì)譜AP+實測值536([MH]+)。C28H33N5S2O2期望值535。
1HNMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7 Hz)，1.71(2H，m)，1.90(2H，m)，2.54(2H，t，J＝7Hz)，2.65(4H，m)，2.99(4H，m)，3.10(2H，t，7Hz)，3.37(2H，t，J＝7Hz)，3.69(3H，s)，7.26(1H，d，J＝8Hz)，7.50(1H，m)，7.61(1H，s)，7.64(1H，d，J＝8 Hz)，7.97(1H，d，J＝8 Hz)，8.16(1H，s)，8.24(2H，d，J＝9 Hz)，9.00(1H，m)。
下列化合物以與實施例描述175相似的方法制備實施例1767-(5-甲基-異噁唑-3-基)-3-[4-(4-甲基-5-喹啉-6-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丁基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜質(zhì)譜AP+實測值525([MH]+)。C30H32N6SO期望值524。
實施例1777-(3-甲基-異噁唑-5-基)-3-[4-(4-甲基-5-喹啉-6-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丁基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜質(zhì)譜AP+實測值525([MH]+)。C30H32N6SO期望值524。
權(quán)利要求
1.一種分子式(I)的化合物 分子式(I)其中，R2和R3分別各自代表氫原子或鹵原子；羥基、氰基、硝基、肟、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基-C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷氧羰基、C1-4-烷基磺?；?、C1-4烷基磺酰氧基、C1-4-烷基磺?；鵆1-4烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺?；鵆1-4烷基、C1-4-烷基磺酰氨基、C1-4烷酰氨基、C1-4烷基磺酰氨基C1-4烷基、C1-4-烷酰氨基C1-4烷基、芳磺酰氨基、芳酰氨基、芳基磺酰氨基C1-4烷基、芳酰氨基C1-4烷基、芳?；?、芳?；鵆1-4烷基或芳基C1-4烷酰基基團(tuán)；下式的基團(tuán)R5OCO(CH2)p、R5CON(R6)(CH2)p、R5R6NCO(CH2)p或R5R6NSO2(CH2)p，其中p代表0或從1到4的整數(shù)，并且R5和R6分別代表氫原子或C1-4烷基基團(tuán)，或者R5CONR6和R5R6N共同形成4，5，6或7元的氮雜環(huán)基團(tuán)，該氮雜環(huán)基團(tuán)在氮雜環(huán)上還可選擇性地另含有一個O、N或S原子和并且有3-8個碳原子；或Ar3-Z基團(tuán)，其中Ar3代表選擇性取代的苯環(huán)或選擇性取代的5或6元芳香雜環(huán)，Z代表鍵、O、S、SO2或CH2；R1和R4分別代表H、F、Cl、Br、C1-2烷基、C1-烷氧基、OH、CN或者NO2；B代表硫原子或者-CH2-基團(tuán)；A代表選擇性取代的5或6元的芳香雜環(huán)，或者選擇性取代的雙雜環(huán)體系，在這個雙雜環(huán)體系中，至少與分子式(I)中B基團(tuán)相連的環(huán)是芳香性的。
2.分子式(IA)的化合物或其鹽 分子式(IA)其中，R1至R4及A如權(quán)利要求1所定義。
3.如權(quán)利要求1或2中的化合物或鹽，其中A選自基團(tuán)(i)、(ii)或(iii)之一 其中，X1和X2獨(dú)立地是N或CR8，X3是NR8、O或S；Y1和Y3獨(dú)立地是N或者CR9，Y2是NR9、O或S；Z1是NR10、O或者S，Z2和Z3獨(dú)立地是N或CR10；并且，其中R7是H、鹵原子、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亞烷基二氧、C1-4烷?；?、C1-4-烷基磺酰基、選擇性取代的3、4、5或6元環(huán)烷基或者式(a)、(b)、(c)或(d)的基團(tuán) 其中，Ar代表選擇性取代的苯環(huán)；或者選擇性取代的5元或6元芳香雜環(huán)，或者選擇性取代的雙環(huán)體系，Ar1和Ar2分別獨(dú)立地代表選擇性取代的苯環(huán)，或選擇性取代的5元或6元的芳香雜環(huán)；Y代表鍵、-NHCO-、-CONH、-CH2-、或-(CH2)mYA(CH2)n-，其中YA指O、S、SO2或CO，m和n分別是0或1，并且m+n的和是0或1，r和s分別是0到3的整數(shù)，并且r+s之和是1到4的整數(shù)，V代表鍵、O或S；R9是H、鹵原子、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亞烷基二氧、C1-4烷?；?、或者C1-4-烷基磺?；?、可選擇性取代的3、4、5或6元的環(huán)烷基、或者如此處定義的式(a)、(b)、(c)或(d)的基團(tuán)，條件是當(dāng)R9與N相連時，其不是鹵原子、OH、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4亞烷基二氧；或者R9與R7以及基團(tuán)(i)、(ii)或(iii)中所示的5元雜環(huán)上的插入原子共同構(gòu)成5、6或7元環(huán)烷基或雜環(huán)的一部分；R8是H、OH或C1-2烷基，條件是當(dāng)R8與N相連時，R8是H或C1-2烷基；R10為H、OH、C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、C1-2烷氧基C1-4烷基、苯基C1-4烷基、3、4、5或6元的環(huán)烷基或苯基；其中，在苯基、苯基C1-4烷基或環(huán)烷基中的環(huán)可選擇性地被一個或者兩個氟取代基或C1烷基取代，條件是當(dāng)R10與N相連時，R10不是OH。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中在(i)、(ii)和(iii)基團(tuán)上，X1/X2/X3和Y1/Y2/Y3中的一個或兩個都是或含有環(huán)雜原子。
5.如權(quán)利要求3或4所述的化合物，其中X1和X2獨(dú)立地為N或CR8，X3是NR8；Y1和Y3獨(dú)立地為N或者CR9，Y2是NR9；并且Z1為NR10，Z2和Z3獨(dú)立地為N。
6.式(IB)的化合物或其鹽 分子式(IB)其中，R1至R4如權(quán)利要求1所定義，R7和R8如權(quán)利要求3所定義。
7.式(IC)的化合物或其鹽 分子式(IC)其中，R1至R4如權(quán)利要求1所定義，R7、R9和R10如權(quán)利要求3所定義。
8.式(ID)的化合物或其鹽 分子式(ID)其中R1至R4如權(quán)利要求1所定義，R7、R8和R10如權(quán)利要求3所定義。
9.如權(quán)利要求1至8任一項所述的化合物或其鹽，其中在R7或R9的式(a)、(b)、(c)或(d)的任意基團(tuán)中，環(huán)或環(huán)體系A(chǔ)r、Ar1或Ar2每一個都獨(dú)立地選擇性地被一個或多個下述取代基取代鹵素原子、羥基、氧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亞烷基二氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氧基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷硫基、R13SO2N(R14)-、R13R14NSO2-、R13R14N-、R13R14NCO-或R13CON(R14)基團(tuán)；其中，R13和R14均獨(dú)立地代表鹵原子或C1-4烷基基團(tuán)，或者R13R14聯(lián)合形成C3-6亞烷基鏈；并且在環(huán)Ar和Ar2中，任何相互鄰位的取代基可選擇性地連接形成5元或6元環(huán)，其中R7和R9中任一3-，4-，5-或6-元環(huán)烷基環(huán)可獨(dú)立地被一個或兩個下述的取代基選擇性地取代F或C1-2烷基或R15R16N-，其中R15和R16各獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基，或者R15R16一起形成C3-6亞烷基鏈。
10.如權(quán)利要求1至9任一項所述的化合物，其中R7是式(a)、(b)、(c)或(d)的基團(tuán)，或者是選擇性取代的3-、4-、5-、或6-元環(huán)烷基環(huán)。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物或其鹽，其中R7是式(a)或(b)的基團(tuán)。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物或其鹽，其中R7是式(a)的基團(tuán)，該基團(tuán)是選擇性取代的苯環(huán)或者選擇性取代的喹啉環(huán)體系；或者R7是式(b)的基團(tuán)，其中Ar1是選擇性取代的苯基，Y是鍵，Ar2是選擇性取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或者是含有至少一個N和一個O原子的5-元芳香雜環(huán)。
13.如權(quán)利要求1至12中任意一項所述的化合物或其鹽，其中R9是H或者式(a)的基團(tuán)。
14.如權(quán)利要求1至13中任意一項所述的化合物或其鹽，其中R2代表選自如下的取代基鹵原子、氰基、乙?；?、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基磺酰氧基，或R5R6NSO2基團(tuán)，其中的R5和R6各獨(dú)立地是H原子或者C1-4烷基，或R5R6N共同構(gòu)成4-、5-、6-或7元的氮雜環(huán)基團(tuán)，在氮雜環(huán)中選擇性包含一個另外的O、N或S原子，并含有3-8個碳原子；或Ar3Z基團(tuán)，其中的Z是鍵，Ar3是選擇性取代的5或6元的芳香雜環(huán)。
15.如權(quán)利要求1至14中任意一項所述的化合物或其鹽，其中R1、R3和R4都是H。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中A是基團(tuán)(iv) 其中，R11如權(quán)利要求3中對R7的定義；X4是CR12a或N，X5是CR12b或N，且X6是CR12c或N，條件是X4和X5不都是N；并且其中R12a、R12b、R12c相互獨(dú)立地為H、鹵素原子、羥基、氧、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亞烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷基磺?；?、如權(quán)利要求3中定義的式(a)、(b)、(c)或(d)基團(tuán)；或非芳香族的3-、4-、5-、6-或7元的雜環(huán)或碳環(huán)基，這些環(huán)任選被一個或兩個F或C1-2烷基，或者R15R16N基團(tuán)取代，其中的R15和R16獨(dú)立地代表H原子或C1-4的烷基，或者R15和R16共同構(gòu)成C3-6亞烷基鏈；并且/或者其中，或者(a)X4和X5，或者(b)X5，R11，以及插入的碳原子，或者(c)X6，R11和插入的碳原子，共同構(gòu)成選擇性取代的5-、6-或7-元的碳環(huán)或者雜環(huán)的部分。
17.一種藥物組合物，其包括如權(quán)利要求1至16中任意一項所定義的式(I)化合物，或者其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體。
18.如權(quán)利要求1至16中任意一項所定義的化合物(I)，或者其藥物可接受的鹽，可用作哺乳動物的活性治療物質(zhì)。
19.如權(quán)利要求1至16中任意一項所定義的化合物(I)，或者其藥物可接受的鹽，在一種藥物生產(chǎn)中的應(yīng)用，該藥物用于治療哺乳動物的一種癥狀，多巴胺D3受體的調(diào)節(jié)對該癥狀有好處。
20.如權(quán)利要求1至16中任意一項所定義的化合物(I)，或者其藥物可接受的鹽，在一種藥物生產(chǎn)中的應(yīng)用，該藥物用于治療哺乳動物精神病癥或者藥物濫用。
21.如權(quán)利要求21所要求的應(yīng)用，其中所述精神病癥是精神分裂癥。
22.一種治療病癥的方法，多巴胺D3受體的調(diào)節(jié)作用對該病癥有好處，該方法包括對需要的哺乳動物提供有效劑量的如權(quán)利要求1至16中任意一項所定義的化合物(I)，或者其藥物可接受的鹽。
23.一種治療精神癥狀或者藥物濫用的方法，其包括對需要的哺乳動物提供有效劑量的如權(quán)利要求1至16中任意一項所定義的化合物(I)，或者其藥物可接受的鹽。
24.一種分子式(II)的化合物 式(II)其中，R1至R4如權(quán)利要求1至16中任意一項所定義，條件是R1至R4不都是H，并且X是一離去基團(tuán)。
25.一種分子式(X)或者(XI)的化合物 式(X) 式(XI)其中，R19＝乙基、N，N-二甲基氨基、吡咯烷-1-基、或者嗎啉-4-基；或者其仲胺保護(hù)的衍生物，或者該化合物的鹽或其衍生物。
全文摘要
本發(fā)明提供了分子式為(I)的化合物，其中R
文檔編號C07D223/16GK1486309SQ01821985
公開日2004年3月31日 申請日期2001年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月14日
發(fā)明者邁克爾·S·哈德利, 邁克爾 S 哈德利, P 萊特富特, 安德魯·P·萊特富特, 爾 J 麥克唐納, 格雷戈爾·J·麥克唐納, 斯坦普, 杰弗里·斯坦普 申請人:史密斯克萊·比奇曼公司, 史密斯克萊 比奇曼公司