專利名稱：吡唑并[4,3-d]嘧啶衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備[7-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基-甲氧基]乙酸的方法。這種物質(zhì)尤其用于抑制cGMP磷酸二酯酶(PDEV)。
式I化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物為已知的， 式中R1和R2各自相互獨立為H、A、OH、OA或Hal，或者，R1和R2一起為具有3-5個碳原子的亞烷基，-O-CH2-CH2-，-CH2-O-CH2-，-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4各自相互獨立為H或A，X為R5、R6或R7，其各自為R8單取代，R5為具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中一個或兩個CH2基團(tuán)可以被-CH＝CH-基團(tuán)、O、S或SO取代，R6為具有5-12個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基亞烷基，R7為苯基或苯甲基，R8為COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A為具有1-6個碳原子的烷基，并且Hal為F、Cl、Br或I，例如從EP 201 188或WO 93/06104中可知其它嘧啶衍生物。
式I化合物及它們的鹽具有極高的藥理學(xué)性質(zhì)和很好的耐受性。更詳細(xì)地講，它們對cGMP磷酸二酯酶(PDE V)呈現(xiàn)出特異性的抑制。
具有cGMP磷酸二酯酶抑制活性的喹啉類化學(xué)物可見于如J.MedChem.36，3765(1993)和相同雜志的37，2106(1994)中描述。
式I化合物的生物活性可以通過如WO 93/06104中所述方法來測定。本發(fā)明化合物對cGMP和cAMP磷酸二酯酶的親合性通過測量它們的IC50值(達(dá)到50％酶活性抑制率所需的抑制劑的濃度)來測定。該測定可以采用通過已知方法分離出來的酶來進(jìn)行(例如，W.J.Thompson等，Biochem.1971，10，311)。可以采用改進(jìn)的W.J.Thompson和M.M.Appleman(Biochem.1979，18，5228)的間歇法來進(jìn)行該實施。
因此，所述化合物適于治療心血管系統(tǒng)的疾病，尤其是心機(jī)能不全，以及處理和/或治療性功能障礙(勃起障礙)。
例如在WO 94/28902中描述了使用取代的吡唑并嘧啶酮治療陽萎的方法。
所述化合物為兔子海綿體標(biāo)本內(nèi)苯腎上腺素介導(dǎo)的收縮的有效抑制劑。該生物活性例如可通過F.Holmquist等人在J.Urol.，150，1310-1315(1993)中所述的方法進(jìn)行說明。該收縮的抑制作用說明了本發(fā)明化合物可有效地用于治療性功能疾病。
式I化合物可以用作人類和動物藥物中的藥物活性成分。它們可以進(jìn)一步用作其它藥物活性成分制備中的中間體。嘧啶-5-基甲氧基]乙酸已被證實為非常合適和非常有效的物質(zhì)。這種物質(zhì)不僅在治療勃起障礙上具有很好的作用，而且可有利地用于治療肺動脈高血壓(pulmonary hypertension)。
由于這種物質(zhì)具有非常好的前景，所以其制備方法極其引人關(guān)注。這類物質(zhì)的制備描述見如EP 463756和EP 526004。相似中間體的制備方法如在EP 819678中公開。
因此尋找一種制備[7-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸的改進(jìn)方法具有很大的意義。因此，本發(fā)明的目標(biāo)是找到一種新的、有效的用于所述PDE V抑制劑的不同合成方法。
因此本發(fā)明涉及一種制備[7-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸的方法， 其中a)使1-甲基-3-丙基-4-氨基-5-氨基羰基-1H-吡唑(“Z6”)與二乙醇酸酐(diglycolic anhydride)反應(yīng)，得到[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲?；?甲氧基]乙酸(“Z7”)或者，a’)使“Z6”與下式化合物(“Z7B”)反應(yīng)L-CO-CH2-O-CH2-COOA“Z7B”式中L為Cl、Br、OH、SCH3或活性酯化OH基團(tuán)，并且A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基，得到[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲?；?甲氧基]乙酸A酯(“Z7B”)式中A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基，然后b)通過環(huán)化，將“Z7”或“Z7B”轉(zhuǎn)化為(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸(“Z8”)，然后c)將“Z8”轉(zhuǎn)化為(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸A酯(“Z9”)，其中A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基，接著d)通過氧-氯交換，將“Z9”轉(zhuǎn)化為(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸A酯(“Z10”)，其中A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基，然后e)使“Z10”與3-氯-4-甲氧基芐胺反應(yīng)，得到[7-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸A酯(“Z11”)，其中A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基，最后f)水解“Z11”，得到[7-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸(“Z12”)。
此外，用于制備[7-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸的原料可通過描述于文獻(xiàn)中的眾所周知的方法來制備(例如在標(biāo)準(zhǔn)方法中，如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)精確的反應(yīng)條件為人熟知并且適于所述反應(yīng)。也可以采用眾所周知的不同方法，但在此不作更詳細(xì)的提及。氨基酰胺”Z6”在文獻(xiàn)中是已知的化合物。
在有或者無惰性溶劑的存在下，在約-20至約150°，優(yōu)選20-100°的溫度下，實施”Z6”與二乙醇酸酐的反應(yīng)，得到”Z7”。收率約為90％。
同樣，在有或者無惰性溶劑的存在下，在約-20至約150°，優(yōu)選20-100°的溫度下，實施”Z6”與式”Z7B”化合物的反應(yīng)。如果L為活性酯化OH，優(yōu)選它為具有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選為甲基磺酰氧基)或者具有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基-或?qū)?甲苯磺酰氧基，還有2-萘基磺酰氧基)。
合適的惰性溶劑的例子為烴，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二氧六環(huán)；二元醇醚，如乙二醇單甲醚或單乙醚、二甘醇二甲醚(diglyme)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或者所述溶劑的混合物。
在堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物的水溶液中，在約-20至約150°，優(yōu)選20至120°，非常優(yōu)選在80°至110°的溫度下，實施”Z7”向”Z8”的轉(zhuǎn)化。優(yōu)選在氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液中，實施所述環(huán)化。收率約為93％。
通過已知方法，在約-20至約150°，優(yōu)選20至100°的溫度下，采用相應(yīng)的醇，來實施”Z8”向”Z9”的酯化。收率約為95％。
優(yōu)選采用三氯氧化磷(類似Houben Weyl E9b/2)，在添加有機(jī)堿如N-乙基二異丙胺、三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉下，在約-20°至約100°，優(yōu)選0-60°的溫度下，實施”Z9”向”Z10”的轉(zhuǎn)化。
還可以如上所述添加惰性溶劑。收率約為90％。
在有或者無惰性溶劑的存在下，在約-20至約150°，優(yōu)選20-100°的溫度下，實施”Z10”與3-氯-4-甲氧芐胺的反應(yīng)，得到”Z11”。
添加酸-結(jié)合劑，如堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者堿金屬或堿土金屬(優(yōu)選鉀、鈉或鈣)的其它弱酸鹽，或者添加有機(jī)堿，如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉，或者過量的胺組分，可能是有利的。合適的惰性溶劑如上所述。
例如可以使用氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液、水/THF或水/二氧六環(huán)，在0至100°的溫度下，將”Z11”水解為”Z12”。
將”Z12”轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽可以通過使用堿，例如通過等當(dāng)量的酸和堿在惰性溶劑(如乙醇)中反應(yīng)，然后蒸發(fā)進(jìn)行。用于該反應(yīng)的合適的堿尤其為提供生理學(xué)上可接受的鹽的那些堿。因此，采用堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)，可以將式I的酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，尤其是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或者相應(yīng)的銨鹽。提供生理學(xué)上可接受的鹽的有機(jī)堿(如乙醇胺)也尤其適用于本反應(yīng)。
具體而言，本發(fā)明涉及一種制備[7-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸的方法， 其中a)使草酸二乙酯與甲基丙基酮反應(yīng)，得到2，4-二氧代庚酸乙酯(“Z1”)，然后b)將“Z1”轉(zhuǎn)化為3-丙基-5-乙氧基羰基-1H-吡唑(“Z2”)，然后c)通過甲基化和水解，將“Z2”轉(zhuǎn)化為1-甲基-3-丙基-5-羧基-1H-吡唑(“Z3”)，然后d)通過硝化，由“Z3”得到1-甲基-3-丙基-4-硝基-5-羧基-1H-吡唑(“Z4”)，然后e)將“Z4”轉(zhuǎn)化為酰胺1-甲基-3-丙基-4-硝基-5-氨基羰基-1H-吡唑(“Z5”)，然后f)通過還原，將“Z5”轉(zhuǎn)化為1-甲基-3-丙基-4-氨基-5-氨基羰基-1H-吡唑(“Z6”)，接著，g)使1-甲基-3-丙基-4-氨基-5-氨基羰基-1H-吡唑(“Z6”)與二乙醇酸酐反應(yīng)，得到[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)甲氧基]乙酸(“Z7”)或者，g’)使“Z6”與下式化合物(“Z7B”)反應(yīng)L-CO-CH2-O-CH2-COOA“Z7B”式中L為Cl、Br、OH、SCH3或活性酯化OH基團(tuán)，并且
A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基，得到[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)甲氧基]乙酸A酯(“Z7B”)其中A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基，然后h)通過環(huán)化，將“Z7”轉(zhuǎn)化為(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸(“Z8”)，然后i)將“Z8”轉(zhuǎn)化為(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸A酯(“Z9”)，其中A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基，接著j)通過氧-氯交換，將“Z9”轉(zhuǎn)化為(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸A酯(“Z10”)，其中A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基，然后k)使“Z10”與3-氯-4-甲氧基芐胺反應(yīng)，得到[7-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸A酯(“Z11”)，其中A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基，最后1)水解“Z11”，得到[7-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸(“Z12”)。
文獻(xiàn)中已知化合物”Z1”至”Z6”。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及下列新的中間體及其鹽和溶劑化物a)[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲?；?甲氧基]乙酸；b)[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲?；?甲氧基]乙酸A酯，其中A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基；c)(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸；
d)(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸A酯，其中A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基；e)(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸A酯，其中A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基；f)[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸A酯，其中A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基；g)[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸。
此外，用于制備[7-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸的原料可通過描述于文獻(xiàn)中的眾所周知的方法來制備(例如在標(biāo)準(zhǔn)方法中，如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)精確的反應(yīng)條件為人熟知并且適于所述反應(yīng)。也可以采用眾所周知的不同方法，但在此不作更詳細(xì)的提及。
術(shù)語”式I化合物的溶劑合物”是指通過相互吸引力，將惰性溶劑分子加合至式I化合物上形成的物質(zhì)。例如溶劑合物為一水合物或二水合物或醇合物。
A為具有1-6個碳原子的烷基。
在上面的化合物中，烷基優(yōu)選為非支鏈并且具有1、2、3、4、5或6個碳原子，并且優(yōu)選為甲基、乙基或丙基，還優(yōu)選為異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，還有正戊基、新戊基、異戊基或己基。
全文中的溫度均為攝氏度。在下面的實施例中，“常規(guī)后處理”是指如果需要，添加水，如果需要，根據(jù)最終產(chǎn)物的組成，調(diào)節(jié)pH至2-10，采用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分離各相，用硫酸鈉干燥有機(jī)相并且蒸發(fā)，通過硅膠層析和/或結(jié)晶純化產(chǎn)物。
質(zhì)譜(MS)EI(電子撞擊離子化)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+實施例11.1在15°下，將13.5克二乙醇酸酐加至20.5克1-甲基-3-丙基-4-氨基-5-氨基羰基-1H-吡唑(“Z6”)的400毫升二氯甲烷溶液中，進(jìn)一步攪拌所述混合物1小時。將所述混合物進(jìn)行常規(guī)后處理，得到32.5克[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基羰基)甲氧基]乙酸(“Z7”)。
1.2將10.0克”Z7”和3.9克氫氧化鈉的217毫升水溶液加熱至95°1.5小時。將所述混合物冷卻并進(jìn)行常規(guī)后處理，得到9克(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸(“Z8”)。
1.3將0.3毫升的硫酸(95°-97％)加至7.0克“Z8”的80毫升乙醇溶液中，回流混合物2小時。除去溶劑，所述混合物進(jìn)行常規(guī)后處理得到7克(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸乙酯。
1.4將110毫升磷酰氯加入14.8克(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸乙酯中，然后在10°、攪拌下，加入9.5毫升的N-乙基二異丙基胺，進(jìn)一步在50°下攪拌所述混合物3小時。除去溶劑，然后加入冰水，所述混合物進(jìn)行常規(guī)后處理，得到14克油狀物的(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸乙酯。
1.5a在60°下，在碳酸鉀的存在下，將3克(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸乙酯和1.9克3-氯-4-甲氧基芐胺在50毫升二甲基甲酰胺(DMF)中攪拌12小時。過濾后，除去溶劑，所述混合物進(jìn)行常規(guī)后處理，得到4.6克[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-b]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸乙酯?；蛘?br> 1.5b在110°下，將20毫升N-甲基吡咯烷酮中的1.8克(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸乙酯和1.5克3-氯-4-甲氧基芐胺的混合物溫?zé)嶂?10°下4小時。冷卻后，所述混合物進(jìn)行常規(guī)后處理，得到2.2克[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸乙酯。
1.6將4.3克[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸乙酯溶于30毫升四氫呋喃(THF)中，加入10毫升10％的氫氧化鈉，在60°下，攪拌所述混合物8小時。加入10％的鹽酸后，分離出沉淀出的晶體，并在甲醇中重結(jié)晶，得到3.7克[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸。
與溶于甲醇中的等當(dāng)量的乙醇胺一起蒸發(fā)，得到[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸，乙醇胺鹽，熔點138°。
權(quán)利要求
1.制備[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸的方法， 其中a)1-甲基-3-丙基-4-氨基-5-氨基羰基-1H-吡唑(“Z6”)與二乙醇酸酐反應(yīng)，得到[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲?；?甲氧基]乙酸(“Z7”)或者，a’)“Z6”與下式化合物(“Z7B”)反應(yīng)L-CO-CH2-O-CH2-COOA “Z7B”式中L為Cl、Br、OH、SCH3或活性酯化OH基團(tuán)，并且A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基，得到[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲?；?甲氧基]乙酸A酯(“Z7B”)式中A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基，然后b)通過環(huán)化，將“Z7”或“Z7B”轉(zhuǎn)化為(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸(“Z8”)，然后c)將“Z8”轉(zhuǎn)化為(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸A酯(“Z9”)，其中A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基，接著d)通過氧-氯交換，將“Z9”轉(zhuǎn)化為(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸A酯(“Z10”)，其中A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基，然后e)使“Z10”與3-氯-4-甲氧基芐胺反應(yīng)得到[7-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸A酯(“Z11”)，其中A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基，最后f)水解“Z11”，得到[7-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸(“Z12”)。
2.制備[7-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸的方法， 其中a)草酸二乙酯與甲基丙基酮反應(yīng)，得到2，4-二氧代庚酸乙酯(“Z1”)，然后b)將“Z1”轉(zhuǎn)化為3-丙基-5-乙氧基羰基-1H-吡唑(“Z2”)，然后c)通過甲基化和水解，將“Z2”轉(zhuǎn)化為1-甲基-3-丙基-5-羧基-1H-吡唑(“Z3”)，然后d)通過硝化，由“Z3”得到1-甲基-3-丙基-4-硝基-5-羧基-1H-吡唑(“Z4”)，然后e)將“Z4”轉(zhuǎn)化為酰胺1-甲基-3-丙基-4-硝基-5-氨基羰基-1H-吡唑(“Z5”)，然后f)通過還原，將“Z5”轉(zhuǎn)化為1-甲基-3-丙基-4-氨基-5-氨基羰基-1H-吡唑(“Z6”)，接著，g)使1-甲基-3-丙基-4-氨基-5-氨基羰基-1H-吡唑(“Z6”)與二乙醇酸酐反應(yīng)，得到[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲?；?甲氧基]乙酸(“Z7”)或者，g’)使“Z6”與下式化合物(“Z7B”)反應(yīng)L-CO-CH2-O-CH2-COOA “Z7B”式中L為Cl、Br、OH、SCH3或活性酯化OH基團(tuán)，并且A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基，得到[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)甲氧基]乙酸A酯(“Z7B”)，其中A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基，然后h)通過環(huán)化，將“Z7”轉(zhuǎn)化為(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸(“Z8”)，然后i)將“Z8”轉(zhuǎn)化為(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸A酯(“Z9”)，其中A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基，接著j)通過氧-氯交換，將“Z9”轉(zhuǎn)化為(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸A酯(“Z10”)，其中A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基，然后k)使“Z10”與3-氯-4-甲氧基芐胺反應(yīng)，得到[7-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸A酯(“Z11”)，其中A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基，最后l)水解“Z11”，得到[7-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸(“Z12”)。
3.選自以下的化合物及其鹽和溶劑合物，它們包括a)[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)甲氧基]乙酸；b)[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲?；?甲氧基]乙酸A酯，其中A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基；c)(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸；d)(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸A酯，其中A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基；e)(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸A酯，其中A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基；f)[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸A酯，其中A為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或為芐基；g)[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸。
4.權(quán)利要求3的化合物及其鹽和溶劑合物，它們選自a)[(5-氨基羰基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)甲氧基]乙酸乙酯；b)(7-氧代-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸乙酯；c)(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基)乙酸乙酯；d)[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備[7－(3－氯－4－甲氧基芐基氨基)－1－甲基－3－丙基－1H－吡唑并[4，3－d]嘧啶－5－基甲氧基]乙酸及其中間體的方法。
文檔編號C07D231/38GK1531536SQ01822275
公開日2004年9月22日 申請日期2001年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月27日
發(fā)明者H·－M·埃根維勒, H -M 埃根維勒 申請人:默克專利股份公司