專利名稱：制備5－(3－氰基苯基)－3－甲?；郊姿峄衔锏姆椒?br> 技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及制備5-(3-氰基苯基)-3-甲?；郊姿峄衔锏姆椒ā８唧w來說，本發(fā)明涉及通過可易于在工業(yè)上實施的操作而以高收率和低成本制備5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物的方法。
5-(3-氰基苯基)-3-甲?；郊姿峄衔镉米髟谂R床上適用的抗選擇性活化凝血因子X(在下文中稱為FXa)的抑制劑的中間體。
背景技術(shù)：
目前，人們使用抗凝血酶劑來作為血栓形成抑制劑?？鼓竸┰诒憩F(xiàn)出抗凝血活性的同時還具有抗凝血酶的血小板凝固作用的抑制活性。因此，已知抗凝血酶劑可表現(xiàn)出促進流血的趨勢，因此控制常規(guī)凝血酶劑抗血凝的抑制作用并不容易。
鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)狀況，現(xiàn)在試圖開發(fā)出基于不同于常規(guī)凝血酶劑的血凝抑制活性的活化機制的新的血凝抑制劑。例如，WO 99/26918公開了具有抗血凝活性的聯(lián)苯脒(biphenylamidine)衍生物。
作為合成具有聯(lián)苯骨架，并且用作聯(lián)苯脒衍生物—FXa抑制劑的中間體的化合物的方法，WO 99/26918公開了一種方法，包括由3-溴芐腈制備3-氰基苯基硼酸，將3-氰基苯基硼酸與3-碘-3-(羥基甲基)苯甲酸化合物進行偶聯(lián)反應，以獲得5-(3-氰基苯基)-3-羥基甲基苯甲酸化合物。然而，該方法在工業(yè)上有缺點，因為3-氰基苯基硼酸的合成需要在-78℃的極低溫度下進行的反應，而這種極低溫度的反應難以在工業(yè)上進行，偶聯(lián)反應需要采用昂貴的碘化合物，并且所得目標化合物必須通過使用難以在工業(yè)上實施的柱色譜法來純化。此外，上述方法的每一個反應步驟都具有難以解決的問題。
作為苯基硼酸化合物的合成方法，其中將鹵代苯衍生物轉(zhuǎn)化成該衍生物的有機金屬化合物，然后將該有機金屬化合物與硼酸三烷基酯反應的方法是已知的，參見例如“The Chemistry of Boron”，Academic，New York，1961；“Methods of Elemento-Organic Chemistry”，North-Holland，Amsterdam，1976，Vol.1；“OrganoboraneChemistry”，Academic，New York，1975等。
在上述使用有機金屬化合物的方法中，當有機金屬化合物是鋰化合物時，鋰化合物與硼酸三烷基酯的反應必須在-78℃的極低溫度下進行。而且，當有機金屬化合物是格氏試劑，并且當鹵代苯衍生物具有氰基取代基時，難以由格氏試劑制備硼酸化合物。
第7-17937號未審查的日本專利出版物公開了僅將芳族二酯化合物的兩個酯基當中的一個選擇性地還原的方法。然而，該方法的缺點是，當使用該方法由5-溴間苯二甲酸衍生物合成5-溴-3-羥基甲基苯甲酸衍生物時，會發(fā)生這樣的副反應，其中間苯二甲酸二酯的兩個酯基都被還原，以約10摩爾％的產(chǎn)率生成副產(chǎn)物5-溴-3-羥基甲基苯甲醇。為了除去副產(chǎn)物，必須將任一后續(xù)步驟的產(chǎn)物進行難以在工業(yè)上實施的柱色譜純化。
硼酸化合物與鹵代芳族化合物的偶聯(lián)反應通常稱為SUZUKI偶聯(lián)反應(有關(guān)參考文件Acvavces in Metaal-Organic Chemistry，JAIPress Inc，vol.6，p.187-243，Organic Letters.，Vol.1，No.7，p.965-967(1999)等)。關(guān)于該偶聯(lián)反應，WO 00/69811公開了使用溴化四丁基銨來使反應反應在短時間內(nèi)完成。然而，希望不用使用溴化四丁基銨就能提高該偶聯(lián)反應效率的新方法。
在包括二氯甲烷的反應介質(zhì)中，使用便宜的二氧化錳將具有羥基甲基的芳族化合物氧化的各種方法是已知的(有關(guān)參考文件Polish J.Chem.，53，1889(1975)和Lectures of Experimental Chemistry，Vol.23，p.21)。這些常規(guī)方法的缺點是，使用具有低沸點的二氯甲烷使得二氯甲烷難以回收，并且二氯甲烷對人體有害。因此，希望開發(fā)出這樣的新方法，其中采用不同于二氯甲烷并且沒有上述缺點的反應介質(zhì)來代替二氯甲烷。
本發(fā)明公開本發(fā)明的目的是提供通過簡單操作以高收率和低成本制備5-(3-氰基苯基)-3-甲?；郊姿峄衔锏姆椒ā?br> 制備5-(3-氰基苯基)-3-甲?；郊姿峄衔锏谋景l(fā)明方法使得上述目的得以實現(xiàn)。
制備5-(3-氰基苯基)-3-甲?；郊姿峄衔锏谋景l(fā)明方法包括以下步驟將式(I)所示5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸化合物 在式(I)中，R代表氫原子或具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，與二氧化錳反應，以制得式(II)所示5-溴-3-甲酰基苯甲酸化合物 在式(II)中，R如上所定義；和將所得5-溴-3-甲?；郊姿峄衔锱c式(III)所示3-氰基苯基硼酸在鈀絡合物存在下反應 以制得式(IV)所示5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物
在式(IV)中，R如上所定義。
在制備5-(3-氰基苯基)-3-甲?；郊姿峄衔锏谋景l(fā)明方法中，式(III)所示3-氰基苯基硼酸優(yōu)選是通過將式(V)所示3-甲酰基苯基硼酸 與羥基胺鹽酸鹽反應而制備的。
在制備5-(3-氰基苯基)-3-甲?；郊姿峄衔锏谋景l(fā)明方法中，式(V)所示3-甲?；交鹚醿?yōu)選是通過以下方法制備的將式(VI)所示3-(二烷氧基甲基)溴苯 在式(VI)中，R1代表具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，與鎂金屬反應，以制得3-(二烷氧基甲基)溴苯的有機鎂化合物；然后將所得有機鎂化合物與硼酸三烷基酯反應。
在制備5-(3-氰基苯基)-3-甲?；郊姿峄衔锏谋景l(fā)明方法中，式(I)所示5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸化合物優(yōu)選是通過將式(VII)所示5-溴間苯二甲酸化合物 在式(VII)中，R如上所定義，與硼氫化鈉反應而制備的。
在制備5-(3-氰基苯基)-3-甲?；郊姿峄衔锏谋景l(fā)明方法中，優(yōu)選使用包含醇和苯衍生物的混和溶劑來純化通過將式(VII)所示5-溴間苯二甲酸化合物與硼氫化鈉反應而制備的5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸化合物。
實施本發(fā)明的最佳方式制備5-(3-氰基苯基)-3-甲?；郊姿峄衔锏谋景l(fā)明方法包括(A)將式(I)所示5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸化合物 在式(I)中，R代表氫原子或具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，與二氧化錳反應，以制得式(II)所示5-溴-3-甲?；郊姿峄衔?在式(II)中，R如上所定義；和(B)將所得5-溴-3-甲酰基苯甲酸化合物與式(III)所示3-氰基苯基硼酸在鈀絡合物存在下反應
以制得式(IV)所示5-(3-氰基苯基)-3-甲?；郊姿峄衔?在式(IV)中，R如上所定義。
在上述步驟(A)中，式(I)所示5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸化合物包括5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸以及該酸的C1-C10直鏈或支鏈烷基酯。也就是說，在式(I)中，R代表氫原子或C1-C10直鏈或支鏈烷基。5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸化合物與二氧化錳的反應優(yōu)選在包含至少一種選自下列的有機溶劑中進行例如甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮(MEK)和四氫呋喃(THF)。在該反應中，反應溫度優(yōu)選為30-180℃，更優(yōu)選為80-150℃。該反應可在常壓、減壓或加壓條件下進行。該反應通常在常壓下進行。反應時間可根據(jù)反應溫度適當?shù)卮_立，通常優(yōu)選為0.5-10小時。
在步驟(A)中，二氧化錳優(yōu)選以5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸化合物的2-15倍，更優(yōu)選4-8倍摩爾量使用。如果二氧化錳以小于該苯甲酸化合物的2倍摩爾量使用，則該反應在實用的反應時間內(nèi)可不完全，因此可使得有一部分原料化合物保持未反應。同樣，如果二氧化錳以大于該苯甲酸化合物的15倍摩爾量使用，則可產(chǎn)生另外的副產(chǎn)物。
在本發(fā)明方法的反應步驟(A)中，用二氧化錳將式(I)所示5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸化合物的羥基甲基氧化，并轉(zhuǎn)化成甲?；灾频?-溴-3-甲?；郊姿峄衔铩７磻瓿珊?，將該液體反應混合物冷卻至室溫，并過濾。
將所得濾液濃縮，獲得5-溴-3-甲?；郊姿峄衔?。
在本發(fā)明方法的反應步驟(B)中，將在步驟(A)中制得的式(II)所示5-溴-3-甲?；郊姿峄衔锱c式(III)所示3-氰基苯基硼酸在鈀絡合物(催化劑)存在下反應，以制得目標化合物，即通式(IV)所示5-(3-氰基苯基)-3-甲?；郊姿峄衔?。鈀絡合物優(yōu)選選自例如零價鈀絡合物如四(三苯基膦)鈀，和二價鈀絡合物例如二乙酸鈀、二氯化鈀和二氯化二(三苯基膦)鈀，二乙酸鈀更優(yōu)選用于本發(fā)明。按在反應步驟(B)中使用的5-溴-3-甲酰基苯甲酸化合物的摩爾量計，鈀絡合物優(yōu)選以0.001-50摩爾％，更優(yōu)選0.1-5摩爾％的摩爾量使用。在步驟(B)的反應中，按5-溴-3-甲酰基苯甲酸化合物的摩爾量計，如果鈀催化劑的用量小于0.001摩爾％，則完成反應所需的反應時間可變得太長，如果鈀催化劑的用量大于50摩爾％，則所得目標化合物可難以純化。對于反應步驟(B)，反應混合物優(yōu)選含有堿性化合物作為中和劑。對于堿性化合物，優(yōu)選使用至少一種選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀和磷酸鉀氫化物的化合物。在這些化合物當中，優(yōu)選使用碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀。堿性化合物優(yōu)選以3-氰基苯基硼酸摩爾量的2-5倍，更優(yōu)選2-4倍摩爾量使用。對于反應步驟(B)，反應溶劑優(yōu)選包含至少一種選自下列的溶劑含有水的二甲基甲酰胺、含有水的二甲基乙酰胺、含有水的N-甲基吡咯烷酮、含有水的N，N-二甲基咪唑烷酮和含有水的THF。特別是，更優(yōu)選使用含有水的二甲基甲酰胺。
步驟(B)的反應優(yōu)選在非反應性氣氛下進行，例如在惰性氣氛下如氬氣氛下或氮氣氛下進行。步驟(B)的反應溫度優(yōu)選為30-150℃，更優(yōu)選為50-100℃。而且，步驟(B)的反應壓力可以為常壓、減壓和加壓，通常優(yōu)選給步驟(B)的反應施加常壓。對于步驟(B)，反應時間可根據(jù)反應溫度適當?shù)卮_立，優(yōu)選為0.1-24小時，更優(yōu)選為0.5-10小時。
步驟(B)的反應完成后，將所得液體反應混合物在熱條件下過濾，將所得濾液加熱至50-100℃，向加熱的液體反應混合物中加入水，通過例如過濾收集所得沉淀，以獲得目標化合物。
任選在50-100℃將所收集的沉淀熱溶解在含有水的四氫呋喃(THF)中，并將所得溶液與具有1-3個碳原子的烷基醇混和，以重結(jié)晶和純化目標化合物。
含有水的THF優(yōu)選具有0.5-10％重量，更優(yōu)選1-5％重量的水含量。含有水的THF優(yōu)選以所收集的沉淀重量的1-6倍重量使用。烷基醇優(yōu)選選自甲醇、乙醇、2-丙醇和1-丙醇。特別優(yōu)選使用2-丙醇來純化目標化合物。烷基醇優(yōu)選以含水THF重量的1-10倍重量使用。
用于本發(fā)明方法的反應步驟(A)的通式(I)所示5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸化合物可通過常規(guī)制備方法制得。該化合物優(yōu)選通過將通式(VII)所示5-溴間苯二甲酸化合物與硼氫化鈉(NaBH4)反應來制得。用于上述反應的硼氫化鈉優(yōu)選以式(VII)所示5-溴間苯二甲酸化合物摩爾量的0.5-2倍，更優(yōu)選0.8-1.4倍的摩爾量使用。如果硼氫化鈉的摩爾量小于式(VII)化合物摩爾量的0.5倍，則該反應在實用的反應時間內(nèi)可不完全，并且如果NaBH4的摩爾量大于式(VII)化合物摩爾量的2倍，則可生成太大量的副產(chǎn)物。反應壓力可以為常壓、減壓或加壓。通常優(yōu)選在常壓下進行該反應。優(yōu)選在包含至少一種選自例如四氫呋喃、乙醚和二氧雜環(huán)己烷的溶劑的反應溶劑中進行該反應。
可通過例如萃取操作將所得5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸化合物從上述反應中分離出來。萃取介質(zhì)可包含乙酸酯溶劑，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸異丙酯；芳族溶劑，例如甲苯和二甲苯；醚類溶劑，例如THF和乙醚；和酮類溶劑，例如甲基乙基酮。
通過上述操作從液體反應混合物中分離出來的5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸化合物的粗產(chǎn)物含有作為反應副產(chǎn)物的5-溴-3-(羥基甲基)苯甲醇。為了通過分離除去該副產(chǎn)物來純化5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸化合物，使用包含醇與苯衍生物的混和溶劑來進一步純化5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸化合物的粗產(chǎn)物。上述醇包括甲醇、乙醇和/或乙二醇。其中，優(yōu)選使用在水與苯衍生物中具有高溶解度，并且對于副產(chǎn)物具有高溶解性的甲醇。用于該混和溶劑的苯衍生物優(yōu)選包含烷基化苯化合物，例如二甲苯或甲苯。更優(yōu)選使用對于醇具有高溶解性的二甲苯。
在上述純化操作中，將5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸化合物的粗產(chǎn)物溶解在醇例如甲醇中，將該溶液與水混和，將所得液體混合物與苯衍生物例如甲苯或二甲苯混和，以提取在該液體混合物的有機相部分中的5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸化合物。將所得萃取液洗滌、干燥和濃縮，以收集純化的5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸化合物。
用于本發(fā)明方法的步驟(B)的式(III)所示3-氰基苯基硼酸可通過適當方法制得。3-氰基苯基硼酸優(yōu)選通過將式(V)所示3-甲?；交鹚崤c羥基胺鹽酸鹽反應來制得。在該制備方法中，3-甲?；交鹚崤c羥基胺鹽酸鹽的反應優(yōu)選在包含至少一種選自甲酸、乙酸和丙酸的溶劑的有機溶劑中進行，更優(yōu)選在甲酸中進行。有機溶劑優(yōu)選以進行該反應的3-甲?；交鹚嶂亓康?-15倍重量使用。該反應在90℃-反應的加熱回流溫度進行，反應時間為0.5-24小時，更優(yōu)選為5-8小時。反應完成后，可通過重結(jié)晶目標化合物來從所得反應混合物中收集目標化合物例如式(III)所示3-氰基苯基硼酸。上述制備3-氰基苯基硼酸的方法無需在極低的溫度下進行，并且可通過簡單的反應操作來進行，因此由該方法制備的3-氰基苯基硼酸具有高純度優(yōu)點。
在上述制備3-氰基苯基硼酸的反應中用作原料的式(V)所示3-甲?；交鹚峥赏ㄟ^適當方法制得。特別是，3-甲?；交鹚醿?yōu)選通過以下方法制得將3-(二烷氧基甲基)溴苯與鎂金屬反應，其中烷氧基甲基中的烷氧基中的烷基優(yōu)選選自C1-C4直鏈和支鏈烷基，更優(yōu)選選自甲基和乙基，以制得其有機鎂化合物，然后將所得有機鎂化合物與硼酸三烷基酯化合物反應。制備上述有機鎂化合物的反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑不限于特定種類的溶劑，只要溶劑能夠溶解其中的3-(二烷氧基甲基)溴苯，并且對于3-(二烷氧基甲基)溴苯與鎂金屬的反應是惰性的即可。通常，該有機溶劑優(yōu)選包含醚，所述醚選自例如乙醚、四氫呋喃、叔丁基甲基醚和二異丙基醚或上述醚化合物的混合物，更優(yōu)選乙醚、四氫呋喃、叔丁基甲基醚或其混合物。對于該反應，鎂金屬優(yōu)選以3-(二烷氧基甲基)溴苯摩爾量的0.6-3倍摩爾量使用。
如果鎂金屬的用量小于0.6倍摩爾量，則目標化合物可以以令人不滿意的產(chǎn)率獲得，并且如果鎂金屬的用量大于3倍摩爾量，則可產(chǎn)生不需要的副產(chǎn)物，并且所得反應混合物難以后處理。與鎂金屬的反應優(yōu)選在0-100℃進行0.5-24小時，更優(yōu)選在10-80℃進行0.5-10小時。該反應可在任何壓力條件下進行，例如在常壓、減壓或加壓條件下進行。該反應優(yōu)選在常壓下進行。
將從上述反應獲得的有機鎂化合物與硼酸三烷基酯反應。用于該反應的硼酸三烷基酯優(yōu)選選自例如硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三異丙酯和硼酸三正丁酯，更優(yōu)選硼酸三甲酯。
有機鎂化合物與硼酸三烷基酯的反應優(yōu)選在-70℃-+20℃進行0.5-24小時，更優(yōu)選在-10℃-+20℃進行0.5-12小時。
制備3-甲?；交鹚峄衔锏纳鲜龇椒ǖ膬?yōu)點在于無需低溫反應，并且所得3-甲?；交鹚峄衔锞哂懈呒兌葍?yōu)點。
實施例通過下列實施例來進一步解釋本發(fā)明，這些實施例不是為了以任何方式顯著本發(fā)明的范圍。
制備實施例1制備和純化5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸甲酯(式(I))向2升容量的三頸燒瓶中加入109.2g 5-溴間苯二甲酸二甲酯，然后加入400ml四氫呋喃(THF)，以制備5-溴間苯二甲酸二甲酯的溶液。將該溶液與16.6g硼氫化鈉混和，將所得液體混合物攪拌，同時用冰片冷卻該液體混合物。單獨地，將40.5ml甲醇溶解在150ml THF中，將所得溶液在冰冷卻的液體混合物中混和。然后將所得液體反應混合物攪拌5小時，同時用冰片冷卻。向該液體反應混合物中加入380ml水以終止該反應，然后與1摩爾(mole)鹽酸溶液混和以把該液體反應混合物的pH值調(diào)節(jié)至7.0。依次用380ml乙酸乙酯和200ml乙酸乙酯萃取所得液體反應混合物。將所得有機萃取液彼此混和，將所得混和的萃取液依次用300ml水和80ml飽和食鹽水溶液洗滌，用由無水硫酸鎂組成的干燥劑將所得洗滌過的萃取液干燥。
將干燥過的萃取液過濾以分離出干燥劑，將所得濾液濃縮。獲得了96.5g目標化合物，即5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸甲酯的粗產(chǎn)物。通過NMR測定發(fā)現(xiàn)，在粗產(chǎn)物中，目標化合物，即5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸甲酯與由5-溴-3-(羥基甲基)苯甲醇組成的副產(chǎn)物的重量比為88∶10。
將該粗產(chǎn)物溶解在160ml甲醇中；將所得溶液置于分液漏斗中，與160ml水和100ml二甲苯混和；將所得混和液體進行相分離。收集所得有機相部分，依次用160ml體積比為1∶1的甲醇水溶液、160ml水和160ml飽和食鹽水溶液洗滌。用由無水硫酸鎂組成的干燥劑將該洗滌過的有機相部分干燥。將該干燥過的溶液進行過濾，以把干燥劑從有機相部分中除去。然后將濾液濃縮。獲得了81.98g目標化合物，即5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸甲酯。產(chǎn)率為83.3％。通過NMR測定發(fā)現(xiàn)，在所得純化的產(chǎn)物中，目標化合物，即5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸甲酯與副產(chǎn)物，即5-溴-3-(羥基甲基)苯甲醇的重量比為96∶1.8。1H-NMR測定(200MHz，δppm，CDCl3)的結(jié)果如下。
3.93(s，3H)，4.74(d，J＝5.6Hz，2H)7.73(s，1H)，7.95(s，1H)，8.09(s，lH).
制備實施例2制備3-甲酰基苯基硼酸(式(V))向2升容量的三頸燒瓶中加入24.9g鎂金屬。單獨地，通過將215.34g3-(二甲氧基甲基)溴苯溶解在1095ml THF中來制備溶液。
向含有鎂金屬的三頸燒瓶中進一步加入75ml上述THF溶液，然后加入1.07ml由1，2-二溴乙烷組成的反應引發(fā)劑。當該三頸燒瓶內(nèi)的反應混合物中開始放熱反應時，把剩余量的THF溶液逐漸滴加到燒瓶內(nèi)，控制滴加速度使得該反應混合物中度回流。THF溶液的滴加操作完成后，將燒瓶內(nèi)的所得液體反應混合物在室溫攪拌1小時。獲得了由3-(二甲氧基甲基)溴苯的鎂化合物組成的格式試劑。
單獨地，向3升容量的三頸燒瓶中加入154.8ml硼酸三甲酯，然后加入915ml THF以制備硼酸三甲酯的THF溶液。攪拌該溶液，同時向燒瓶中通入氮氣流，并用冰冷卻該溶液。將該冰冷卻的THF溶液與格式試劑混和，經(jīng)由不銹鋼管加到該3升燒瓶中。
在冰冷卻下將所得液體反應混合物攪拌1小時，然后進一步與由30ml濃硫酸和480ml水制備的硫酸水溶液混和。將所得液體混合物的溫度升至室溫，然后將該液體混合物在室溫攪拌2小時。然后，停止攪拌，讓所得液體反應混合物在室溫靜置過夜。
通過過濾除去在該反應混合物中生成的沉淀，將所得濾液濃縮。將所得濃縮殘余物與水混和，其中水的體積與濃縮殘余物的體積相等，將所得液體混合物在室溫攪拌1小時。通過過濾從該液體混合物中收集所得固體部分，并干燥。獲得了123.46g目標化合物3-甲?；交鹚帷．a(chǎn)率為88％。所得目標化合物的1H-NMR測定(200MHz，δppm，CDCl3)的結(jié)果如下。
7.54(t，J＝7.5Hz，lH)，7.93(d，J＝6.1Hz，1H)，7.9-8.1(br.d，1H)，8.2-8.3(br.s，1H)，10.04(s，lH)制備實施例3制備3-氰基苯基硼酸(式(III))向3升容量的三頸燒瓶中加入123.4g在制備實施例2中制得的3-甲?；交鹚帷?8.6g羥基胺鹽酸鹽、1050ml甲酸和112.1g甲酸鈉，并彼此混和。在回流狀態(tài)下將所得液體混合物加熱8小時。讓所得液體反應混合物在常壓下靜置過夜。然后，當液體反應混合物中生成沉淀時，在冰冷卻下攪拌該液體混合物，當該液體反應混合物中不產(chǎn)生任何沉淀時，將該液體混合物與少量沉淀接種顆?；旌筒嚢?。通過過濾從所得液體反應混合物中收集固體沉淀，并干燥。獲得了82.0g目標化合物3-氰基苯基硼酸。產(chǎn)率為68％。所得目標化合物的1H-NMR測定(200MHz，δppm，CDCl3)的結(jié)果如下。
7.47(t，J＝7.7Hz，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.9-8.0(br.d，1H)，8.0-8.1(br.s，1H)實施例5-(3-氰基苯基)-3-甲?；郊姿峒柞ゲ襟E(A)制備5-溴-3-甲?；郊姿峒柞ハ?升容量的三頸燒瓶中加入253.11g5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸甲酯，與2000ml甲苯混和，攪拌所得混合物以制備溶液。將所得溶液與44g二氧化錳混和，將所得液體反應混合物加熱至105℃，并攪拌7小時。讓所得液體反應混合物冷卻至室溫，過濾以除去固體部分，將所得濾液濃縮。獲得了236.79g目標化合物5-溴-3-甲?；郊姿峒柞?，產(chǎn)率為94.3％。所得化合物的1H-NMR(200MHz，δppm，CDCl3)結(jié)果如下。
3.98(s，3H)，8.1-8.3(m，1H)，8.3-8.6(m，2H)，10.0(s，lH)
步驟(B)制備5-(3-氰基苯基)-3-甲?；郊姿峒柞ハ?升容量的三頸燒瓶中加入67.65g3-氰基苯基硼酸和116.0g碳酸氫鈉，然后加入在步驟(A)中制得的111.9g 5-溴-3-甲?；郊姿峒柞ピ?42ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液。將在該燒瓶中的所得液體混合物與592ml DMF和149ml水混和。將燒瓶氣密封閉，用氬氣置換其中的空氣，然后向燒瓶中加入0.2231g乙酸鈀。將在燒瓶中的所得液體反應混合物加熱至80℃，在該溫度下攪拌6.5小時。
然后將所得液體反應混合物趁熱過濾，以把不溶部分從該液體反應混合物中除去，將所得濾液加熱至80℃，并攪拌。向該加熱和攪拌著的濾液中逐漸加入585ml水，讓所得濾液混合物冷卻至室溫。通過過濾收集在濾液混合物中生成的沉淀，用590ml水洗滌所收集的沉淀，然后干燥。獲得了103.15g目標化合物5-(3-氰基苯基)-3-甲?；郊姿峒柞サ拇之a(chǎn)物，產(chǎn)率為84.5％。
對所得粗產(chǎn)物進行如下所述的純化操作。
將50g干燥的粗產(chǎn)物置于2升容量的三頸燒瓶中，與水分含量為3％的150ml含水THF混和。將所得混合物加熱至80℃以提供粗產(chǎn)物的溶液。將該溶液趁熱過濾。再次將濾液加熱至80℃，與750ml 2-丙醇混和。讓所得液體混合物冷卻至室溫以重結(jié)晶出目標化合物。冷卻后，通過過濾收集在冷卻的液體混合物中生成的沉淀。獲得了45.19g目標化合物5-(3-氰基苯基)-3-甲?；郊姿峒柞サ募兓a(chǎn)品，相應于重結(jié)晶的收率為90％。該純化產(chǎn)物的1H-NMR(200MHz，δppm，CDCl3)結(jié)果如下。
4.02(s，3H)，7.5-7.8(m，2H)，7.8-8.0(m，2H)，8.2-8.3(s，1H)，8.4-8.6(m，2H)，10.2(s，lH)本發(fā)明的工業(yè)實用性本發(fā)明制備5-(3-氰基苯基)-3-甲?；郊姿峄衔锏姆椒ㄊ沟媚軌蛲ㄟ^適于工業(yè)實施的簡單操作制得用作藥物，特別是抗選擇性活化凝血因子X(FXa)的抑制劑的中間體的5-(3-氰基苯基)-3-甲?；郊姿峄衔?，并且不包括任何柱色譜純化步驟，具有高產(chǎn)率和低成本，因此非常適用于工業(yè)實施。
權(quán)利要求
1.制備5-(3-氰基苯基)-3-甲?；郊姿峄衔锏姆椒?，所述方法包括以下步驟將式(I)所示5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸化合物 在式(I)中，R代表氫原子或具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，與二氧化錳反應，以制得式(II)所示5-溴-3-甲酰基苯甲酸化合物 在式(II)中，R如上所定義；和將所得5-溴-3-甲?；郊姿峄衔锱c式(III)所示3-氰基苯基硼酸在鈀絡合物存在下反應 以制得式(IV)所示5-(3-氰基苯基)-3-甲?；郊姿峄衔?在式(IV)中，R如上所定義。
2.權(quán)利要求1的制備5-(3-氰基苯基)-3-甲酰基苯甲酸化合物的方法，其中式(III)所示3-氰基苯基硼酸是通過將式(V)所示3-甲酰基苯基硼酸 與羥基胺鹽酸鹽反應而制備的。
3.權(quán)利要求2的制備5-(3-氰基苯基)-3-甲?；郊姿峄衔锏姆椒?，其中式(V)所示3-甲?；交鹚崾峭ㄟ^以下方法制備的將式(VI)所示3-(二烷氧基甲基)溴苯 在式(VI)中，R1代表具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，與鎂金屬反應，以制得3-(二烷氧基甲基)溴苯的有機鎂化合物；然后將所得有機鎂化合物進一步與硼酸三烷基酯反應。
4.權(quán)利要求1的制備5-(3-氰基苯基)-3-甲?；郊姿峄衔锏姆椒?，其中式(I)所示5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸化合物是通過將式(VII)所示5-溴間苯二甲酸化合物 在式(VII)中，R如上所定義，與硼氫化鈉反應而制備的。
5.權(quán)利要求4的制備5-(3-氰基苯基)-3-甲?；郊姿峄衔锏姆椒?，其中使用包含醇和苯衍生物的混和溶劑來純化通過將式(VII)所示5-溴間苯二甲酸化合物與硼氫化鈉反應而制備的5-溴-3-(羥基甲基)苯甲酸化合物。
全文摘要
通式(IV)所示5－(3－氰基苯基)－3－甲?；郊姿峄衔锸峭ㄟ^以下方法制備的將通式(I)所示5－溴－3－羥基甲基苯甲酸化合物與二氧化錳反應，以制得通式(II)所示5－溴－3－甲?；郊姿峄衔?，并將通式(II)化合物與通式(III)所示3－氰基苯基硼酸在鈀絡合物存在下反應(在式中，R是氫或C
文檔編號C07C67/31GK1582272SQ0182394
公開日2005年2月16日 申請日期2001年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月30日
發(fā)明者田部昌泰, 美濃島徹 申請人:帝人株式會社