專利名稱：制備順式－6－十六碳烯酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備順式-6-十六碳烯酸的方法。
順式-6-十六碳烯酸(sapienic acid)是人類皮脂中存在的最常見的不飽和脂肪酸。由于其具有抗菌作用，順式-6-十六碳烯酸是化妝品和皮膚病學(xué)應(yīng)用所需的活性成分。
為了制備順式-6-十六碳烯酸及其酯，已知有微生物學(xué)方法和化學(xué)方法。
例如，WO96/13591描述了通過微生物從棕櫚基酯上立體選擇性消除氫。
得到順式-6-十六碳烯酸的一種化學(xué)合成途徑描述于WO98/16104中。然而，該多級合成僅得到小收率且此外使用安全性存在問題的試劑，例如液氨和氰化鉀。
本發(fā)明的目的是提供一種制備順式-6-十六碳烯酸的新方法，該方法能以高Z/E選擇性進(jìn)行且不具有迄今已知的方法在安全性上的缺點。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這一目的可以通過如下一種制備式I的順式-6-十六碳烯酸的方法實現(xiàn) 該方法包括a1)使式II的三苯基鏻鹽R1OOC-(CH2)5-P(R2)3+X-II其中取代基各自獨立地具有下列含義R1為C1-C12-烷基、芳基；R2為芳基；以及X-為無機(jī)酸或有機(jī)酸的陰離子等價物；與式III的癸醛
H3C-(CH2)8-CH＝O III以維悌希(Wittig)反應(yīng)方式反應(yīng)，或a2)使式IV的三苯基鏻鹽H3C-(CH2)9-P(R2)3+X-IV其中取代基R2和X-各自獨立地具有上面所給的含義；與式V的醛R1OOC-(CH2)4-CH＝O V其中R1具有上面所給的含義，以維悌希反應(yīng)方式反應(yīng)，以及b)皂化由工藝步驟a1)或a2)形成的式VI的酯 其中R1具有上面所給的含義。
對R1可以提及的烷基是支化或未支化的C1-C12-烷基鏈，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。優(yōu)選的烷基是C1-C4-烷基，特別是甲基、乙基、正丙基和1-甲基乙基，非常特別優(yōu)選甲基和乙基。
R1下的芳基應(yīng)理解為是指在環(huán)體系中具有6-18個碳原子的芳環(huán)或環(huán)體系，例如苯基或萘基，其可以任選被一個或多個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)例如為鹵素如氟、氯或溴，氰基，硝基，氨基，C1-C4-烷基氨基，C1-C4-二烷基氨基，羥基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基或其他基團(tuán)。優(yōu)選苯基、甲氧基苯基和萘基。
R2下的術(shù)語芳基是指在膦和鏻鹽中存在的常規(guī)芳基，如苯基、甲苯、萘基，在各種情況下任選被取代，優(yōu)選苯基。
基團(tuán)X-為無機(jī)酸或有機(jī)酸的陰離子等價物，優(yōu)選強(qiáng)無機(jī)酸或有機(jī)酸的陰離子等價物。
術(shù)語強(qiáng)酸包括氫鹵酸(特別是鹽酸和氫溴酸)，硫酸，磷酸，磺酸和其他具有類似離解度的無機(jī)酸或有機(jī)酸。就此而論，強(qiáng)有機(jī)酸還應(yīng)理解為是指C1-C6-鏈烷酸。
特別優(yōu)選選自如下的酸的陰離子鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸和磺酸。非常特別優(yōu)選Cl-、Br-、CnH2n+1-SO3-(其中n＝1-4)、Ph-SO3-、p-Tol-SO3-或CF3-SO3-。
本發(fā)明尤其提供一種制備順式-6-十六碳烯酸的方法，其中在工藝步驟a)中，使式II的三苯基鏻鹽與式III的癸醛反應(yīng)。
本發(fā)明方法的另一優(yōu)選實施方案涉及使用式IIa的三苯基鏻鹽R1OOC-(CH2)4-P(Ph)3+X-IIa其中取代基各自獨立地具有下列含義R1為C1-C4-烷基，特別是甲基、乙基、正丙基和1-甲基乙基；Ph為苯基；X-為強(qiáng)無機(jī)酸或有機(jī)酸的陰離子等價物，特別是Cl-、Br-、其中n＝1-4的CnH2n+1-SO3-、Ph-SO3-、p-Tol(對甲苯)-SO3-或CF3-SO3-。
鏻鹽II-IV反應(yīng)得到式VI的順式-6-十六碳烯酸酯可以在維悌希反應(yīng)常用的條件下進(jìn)行。
在步驟a)中的反應(yīng)通常在-30℃至+50℃，優(yōu)選-10℃至+30℃，特別優(yōu)選+10℃至+25℃的溫度下進(jìn)行。
就此而論，可以首先將兩種原料化合物(鏻鹽和醛)引入溶劑中并加入堿或首先引入鏻鹽的溶液、加入堿并隨后僅加入醛的溶液。
可以使用的堿是維悌?？s合反應(yīng)常用的所有堿，例如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰；堿金屬氫化物如氫化鈉或氫化鉀。
還適合用作堿的是有機(jī)鋰化合物，如正丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰或堿金屬氨化物，如氨基鋰、氨基鉀或氨基鈉，二異丙基氨基鋰以及堿金屬六甲基二硅氮烷基化物(disilazide)。根據(jù)本發(fā)明用于維悌希反應(yīng)的優(yōu)選堿是六甲基二硅氮烷基化鈉或六甲基二硅氮烷基化鉀，以及氨基鉀或氨基鈉。
堿的用量通常為0.8-5mol，優(yōu)選1-3mol/1mol所用式II或IV鏻鹽。
適用于工藝步驟a)的溶劑尤其是芳烴如甲苯、二甲苯或苯，環(huán)狀或開鏈醚，如二乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二噁烷或THF，以及DMF或DMSO。優(yōu)選的溶劑是甲苯、THF和/或DMSO。
當(dāng)轉(zhuǎn)化完全時，將反應(yīng)混合物水解，并通過萃取從水溶液中取出形成的酯。
所用萃取劑有利的是己烷、庚烷或乙酸乙酯。然而，還可以在萃取時使用所有其他水不混溶性有機(jī)溶劑，如醚類、脂族烴類、鹵代烴類和芳烴類。
溶劑，尤其DMF或DMSO在萃取過程中大量殘留于水相中且還在水相中大量殘留在維悌希反應(yīng)中形成的三苯基氧化膦。
本發(fā)明方法的顯著性在于下一事實在工藝步驟a)中的維悌希反應(yīng)以大于90/10的Z/E選擇性進(jìn)行，優(yōu)選Z/E選擇性為92/8-99/1，特別優(yōu)選94/6-97/3。
工藝步驟b)中的皂化通常通過首先將順式-6-十六碳烯酸酯引入C1-C6-醇，優(yōu)選乙醇、正丙醇、異丙醇或丁醇，特別優(yōu)選乙醇中并加入堿如堿金屬或堿土金屬氫氧化物的水溶液或含水醇溶液，優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀的含水乙醇溶液而進(jìn)行。
在步驟b)中的反應(yīng)溫度在0℃至溶劑的沸點范圍內(nèi)，優(yōu)選為10℃-100℃，特別優(yōu)選為30℃-80℃。
用于酯的皂化的催化劑量為0.01-5mol％，優(yōu)選0.02-1mol％，基于原料VI。
通過參考下列實施例來更詳細(xì)地說明本發(fā)明方法。
權(quán)利要求
1.一種制備式I的順式-6-十六碳烯酸的方法 包括a1)使式II的三苯基鏻鹽R1OOC-(CH2)5-P(R2)3+X-II其中取代基各自獨立地具有下列含義R1為C1-C12-烷基、芳基；R2為芳基；以及X-為無機(jī)酸或有機(jī)酸的陰離子等價物；與式III的癸醛H3C-(CH2)8-CH＝O III以維悌希反應(yīng)形式反應(yīng)，或a2)使式IV的三苯基鏻鹽H3C-(CH2)9-P(R2)3+X-IV其中取代基R2和X-各自獨立地具有上面所給的含義；與式V的醛R1OOC-(CH2)4-CH＝O V其中R1具有上面所給的含義；以維悌希反應(yīng)方式反應(yīng)，以及b)皂化由工藝步驟a1)或a2)形成的式VI的酯 其中R1具有上面所給含義。
2.如權(quán)利要求1所要求的方法，其中在工藝步驟a)中使式II的三苯基鏻鹽與式III的癸醛反應(yīng)。
3.如權(quán)利要求2所要求的方法，其中使用式IIa的三苯基鏻鹽R1OOC-(CH2)4-P(Ph)3+X-IIa其中取代基相互獨立地具有下列含義R1為C1-C4-烷基；Ph為苯基；X-為強(qiáng)無機(jī)酸或有機(jī)酸的陰離子等價物。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所要求的方法，其中X-為選自氫鹵酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸和磺酸的酸的陰離子等價物。
5.如權(quán)利要求4所要求的方法，其中X-為Cl-、Br-、其中n＝1-4的CnH2n+1-SO3-、Ph-SO3-、p-Tol-SO3-或CF3-SO3-。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項所要求的方法，其中工藝步驟a)中的維悌希反應(yīng)以大于90/10的Z/E選擇性進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式I的順式－6－十六碳烯酸的方法,包括a
文檔編號C07C67/343GK1369473SQ0210049
公開日2002年9月18日 申請日期2002年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月7日
發(fā)明者丹尼拉克萊恩, 漢斯喬治恩斯特, 于爾根克佩浩弗 申請人:巴斯福股份公司