專利名稱：非金屬類酞菁及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種類酞菁衍生物及其制備方法與應(yīng)用。
生物光療研究的核心是光敏劑的選用。目前臨床使用最普遍的光敏劑是血卟啉衍生物，它屬于第一代光敏劑。卟啉類光敏劑使用時存在很明顯的缺點(diǎn)，例如HPD進(jìn)入人體后，除滯留在腫瘤組織內(nèi)，在其他結(jié)締組織中也會大量存在，且代謝速率較慢。
取代血卟啉衍生物的第二代光敏劑必須具備以下性質(zhì)1.化學(xué)純度高；2.暗毒性小，光和熱的穩(wěn)定性高；3.對紅光有較強(qiáng)的吸收；4.對腫瘤組織選擇性高，能從正常組織迅速清除；5.可溶性好。
目前，第二代光敏劑的研制已經(jīng)有了較深入的進(jìn)展，具有代表性的化合物有內(nèi)源性卟啉、二氫卟吩類、酞菁類化合物等等。在第二代光敏劑中，酞菁是最受重視的一類化合物，目前的研究主要集中于金屬酞菁，如水溶性鋅、鋁酞菁。
本發(fā)明所提供的化合物是通式(I)的非金屬四苯并三氮雜呵羅(MTBC) 其中，R，R’為氫或磺酸基；M為P、As或Si。
這類化合物中，優(yōu)選的是所述R為氫；R’為磺酸基；M為P的化合物磷磺化四苯并三氮雜呵羅。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種制備化合物非金屬四苯并三氮雜呵羅的方法。
該方法是由鄰苯二腈制備空心酞菁，然后與非金屬鹵化物反應(yīng)得到目的產(chǎn)物。
本發(fā)明提供的化合物非金屬四苯并三氮雜呵羅與鋅、鋁等酞菁相比具有非常好的穩(wěn)定性，并且能滿足第二代光敏劑的條件。首先非金屬類酞菁在600-700nm波長范圍對紅光有強(qiáng)吸收，可以作為光敏劑應(yīng)用于光動力療法。而且作為人類所必須的元素，以非金屬磷等為中心的類酞菁化合物，能減小金屬有機(jī)絡(luò)合物對人體的異化作用。體外細(xì)胞實(shí)驗表明，在一定濃度范圍內(nèi)細(xì)胞對磷磺化四苯并三氮雜呵羅的吸收效果明顯優(yōu)于磺化鋅酞菁，同時一定濃度范圍內(nèi)的磷磺化四苯并三氮雜呵羅的光療效果遠(yuǎn)優(yōu)于磺化鋅酞菁。
下面結(jié)合附圖及具體實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。
圖2為光敏劑對細(xì)胞的光療效果與光敏劑濃度的關(guān)系圖。
在30ml二甲胺基乙醇中加入3g鄰苯二腈，攪拌使之溶解，通氨氣15分鐘，然后加熱至140℃，繼續(xù)通氨氣，回流反應(yīng)7-8小時，反應(yīng)液由淺黃變成淺綠，最后變成墨綠色。停止反應(yīng)，趁熱過濾，固體沉淀用水、甲醇、丙酮依次淋洗至濾液無色。干燥后得到1.16g紫紅色固體空心酞菁。
產(chǎn)率39％。
結(jié)構(gòu)鑒定IR(cm-1)3772，1606，1500，1437，1321，1276，1118，1092，1002，872，750，718，614。
元素分析C32H18N8測定值(計算值)C74.00(74.70)，H3.31(3.53)，N21.95(21.77)鑒定結(jié)果表明得到的產(chǎn)物正確。
2、制備磷四苯并三氮雜呵羅(POTBC)將1g空心酞菁加入無水吡啶中，通高純氮1小時后，慢慢加入17.4mlPBr3，有大量白煙產(chǎn)生。繼續(xù)通氮?dú)?，升溫?0-100℃，反應(yīng)6小時。然后冷卻至室溫，通氮?dú)庀?，?0ml去離子水，反應(yīng)體系放熱，升溫至100℃。冷卻后，過濾，干燥得綠色固體。柱層析得0.2g藍(lán)紫色固體磷四苯并三氮雜呵羅。
產(chǎn)率20％。
結(jié)構(gòu)鑒定IR(cm-1)3500，3072，2919，2849，1614，1578，1525，1425，1343，1296，1261，1118，982。
1H NMR(吡啶)8.6-9.1(m，8H)，6.9-7.6(m，8H)ppm。
31P NMR(吡啶)-200.7ppm鑒定結(jié)果表明得到的產(chǎn)物正確。
3、制備磷磺化四苯并三氮雜呵羅1gPOTBC和9.5ml氯磺酸在氮?dú)獗Ｗo(hù)下130℃攪拌反應(yīng)6小時，冷卻至85℃，逐步滴入4.2mlSOCl2?；旌衔镌?5℃下維持4小時，激烈攪拌下傾入碎冰中。過濾得產(chǎn)物，分別用水、飽和碳酸氫鈉溶液、水、乙醇洗滌，真空干燥24小時。將上述產(chǎn)物在30ml甲醇/水(v∶v＝1∶5)中回流3小時，過濾，減壓蒸餾至干，熱乙醇洗滌，100℃真空干燥，得磷磺化四苯并三氮雜呵羅產(chǎn)物0.65g。產(chǎn)率42％。
元素分析C32H16N7PO13S4測定值(計算值)C，45.11(44.39)；H，2.00(2.75)；N10.53(11.33).
31P NMR(吡啶)-200ppm鑒定結(jié)果表明得到的產(chǎn)物正確。
實(shí)施例2、細(xì)胞對光敏劑的吸收能力與光敏劑濃度的關(guān)系將人的宮頸癌細(xì)胞分別在含有不同濃度的磷磺化四苯并三氮雜呵羅(POTBCS4)和鋁酞菁(ZnPcS4)的培養(yǎng)液中培養(yǎng)2小時后，測量細(xì)胞對不同光敏劑的吸收能力。結(jié)果如

圖1所示，圖中以■表示的曲線為POTBCS4的吸收曲線，以●表示的曲線為ZnPcS4的曲線，從圖中可以看出，自光敏劑濃度達(dá)到10μg/ml時，細(xì)胞對POTBCS4的吸收明顯強(qiáng)于ZnPcS4。
實(shí)施例3、光敏劑對細(xì)胞的光療效果與光敏劑濃度的關(guān)系將人的宮頸癌細(xì)胞分別在含有不同濃度的POTBCS4和ZnPcS4的培養(yǎng)液中培養(yǎng)相同時間后，光照6小時測量活細(xì)胞量，結(jié)果如圖2所示，圖中以■表示的曲線為用POTBCS4培養(yǎng)后的活細(xì)胞數(shù)量曲線，以●表示的曲線為用ZnPcS4培養(yǎng)后的活細(xì)胞數(shù)量曲線，從圖中可以看出，在一定濃度范圍內(nèi)ZnPcS4的光療作用非常弱，POTBCS4的光療作用明顯高于ZnPcS4。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物 其中，R，R’為氫或磺酸基；M為P、As或Si。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述R為氫；R’為磺酸基；M為P。
3.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，是由鄰苯二腈制備空心酞菁，然后與非金屬鹵化物反應(yīng)得到目的產(chǎn)物。
4.權(quán)利要求1的化合物作為光敏劑的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明的名稱為非金屬類酞菁及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明涉及一種類酞菁衍生物及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明的目的是提供一種新型的具有光敏劑性質(zhì)的非金屬類酞菁。本發(fā)明所提供的化合物是通式(I)的非金屬四苯并三氮雜呵羅(MTBC)其中，R，R’為氫或磺酸基；M為P、As或Si。本發(fā)明的化合物可以作為光敏劑而得到廣泛應(yīng)用。
文檔編號C07D487/22GK1439642SQ02100679
公開日2003年9月3日 申請日期2002年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月22日
發(fā)明者張復(fù)實(shí), 宋爭林, 孫梵, 劉劍波, 唐應(yīng)武, 趙福群 申請人:清華大學(xué)