專利名稱：氯代嘧啶中間體的制作方法
本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為1995年2月3日、申請(qǐng)?zhí)枮?5191478.2發(fā)明名稱為《氯代嘧啶中間體》的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及某些新的嘧啶中間體，其制備方法和其向9-取代的-2-氨基嘌呤的轉(zhuǎn)化如某些碳環(huán)，雜環(huán)和非環(huán)嘌呤核苷類，以及其鹽，酯和藥用衍生物。
大量的2-氨基嘌呤核苷類已顯示可用于治療或預(yù)防病毒感染，例如下式(A)所示的化合物被描述為具有抗人體免疫缺乏病毒(HIV)和肝炎B病毒(HBV)的較強(qiáng)活性(EP 0434450)。 已提出的制備9-取代的-2-氨基嘌呤的方法一般從嘧啶化合物開(kāi)始，與糖類殘基偶合，并環(huán)化形成咪唑環(huán)且引入任意合適的6-取代基。
已被劃分為可用于制備9-取代的-2-氨基嘌呤的嘧啶化合物包括2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶、N，N′(4，6-二氯-2，5-嘧啶基)雙甲酰胺，也包括N-2-?；泥奏ぱ苌锶?-乙酰氨基和2-異丁酰胺衍生物(美國(guó)專利5087697)。
合成這些中間體的方法一般包括很多步驟其中一些很難實(shí)施和產(chǎn)生低產(chǎn)率，所有這些方法高于幾克，妨礙任何實(shí)際規(guī)模，因而是困難的和不經(jīng)濟(jì)的。
合成中間體2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶的方法包括用氯化氧磷直接氯化易得的2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶。此反應(yīng)的初始檢查由Temple等人進(jìn)行(J.Org.Chem.1975，403141-3142)。這些作者斷言反應(yīng)是不成功的，明顯因?yàn)猷奏きh(huán)系的降解。Hanson(SmithklineBelcham，WO 91/01310，美國(guó)專利5216161)隨后描述了在大摩爾過(guò)量的氯化季銨或胺的鹽酸鹽存在下與氯化氧磷回流而直接氧化2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶的方法。我們已檢查了此方法并重復(fù)得到比在Smithkline Beecham專利說(shuō)明書(shū)中說(shuō)明的低得多產(chǎn)率(＜10％)的粗2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶。2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶大量分解為覆蓋儀器的焦油，結(jié)合要處理大量由不溶的胺鹽產(chǎn)生的固體的問(wèn)題，構(gòu)成了明顯的缺點(diǎn)并使這樣的方法大規(guī)?；荒軐?shí)現(xiàn)。Legraverend等人的改進(jìn)(Synthesis 1990587-589)，即用乙腈作為溶劑并將五氯化磷加到氯化氧磷和氯化季銨中，結(jié)果，在我們的實(shí)踐中，以2-5克的規(guī)模分離出約30％(色譜純化后)的2，5-二氨基-4，6-二氯吡啶。同樣地，由于形成焦油狀沉淀，使得高于幾克的規(guī)模不能實(shí)現(xiàn)。
一份最近的Lonza AG專利說(shuō)明書(shū)(EP-0552758)提出當(dāng)2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶的5-氨基用烷氧羰基保護(hù)基保護(hù)時(shí)用氯化氧磷氯化可得到較高產(chǎn)率(35-65％)。此改進(jìn)被宣稱簡(jiǎn)化了氯化步驟，其中用于上面討論的前述方法中的胺和五氯化磷不需要。這產(chǎn)生了一個(gè)新問(wèn)題，即需要除去烷氧羰基保護(hù)基使嘧啶中間體能轉(zhuǎn)化為嘌呤。實(shí)際上，Lonza AG說(shuō)明書(shū)沒(méi)有顯示這類5-保護(hù)的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶可以有利的方式轉(zhuǎn)化為嘌呤。
合成N，N’-(4，6-二氯-2，5-嘧啶基)雙甲酰胺的合成方法是2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶與甲酸和乙酐反應(yīng)(Harnden等人，J.Med.Chem.1990，33187-196和美國(guó)專利5159076)。
合成N，N’-(4，6-二氯-2，5-嘧啶二基)雙甲酰胺(Temple等人，J.Org.Chem.1975，403141-3142)所需要的N-2-?；难苌?，以及2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶的五步合成途徑從2-氨基-6-氯嘧啶-4-酮開(kāi)始，并含有包括引入5-硝基和隨后處理并還原非?；顫姷?-氨基-4，6-二氯嘧啶中間體的步驟，使規(guī)模化不能實(shí)現(xiàn)。很多步驟合成這些中間體的產(chǎn)率是很低的(Legraverend等人，Synthesis1990587-589)。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些可用于制備上述的9-取代的-2-氨基嘌呤的新合成途徑和可用于合成上述已知中間體的新嘧啶中間體。
本發(fā)明的一個(gè)方面，我們提供如下可用于合成2-氨基嘌呤的新中間體，即式(I)、(II)和(III)的化合物 其中R1和R2，可以相同或不同，選自C1-8直鏈烷基、C1-8支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基，和可被非強(qiáng)制性取代，例如被C1-4烷基或鹵素(例如Cl)取代的芳基(如苯基或萘基)。在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，R1和R2都是甲基。
這些新中間體可以良好的產(chǎn)率容易地制備，并可用于制備大量不同類型的2-氨基嘌呤，包括式(A)的核苷類，famciclovir(EP 0182024)，penciclovir(EP 0141927)，H2G(EP 0343133)，(1’S，3’S，4’S)-2-氨基-1，9-二氫-9-[3，4-二羥基-3-羥甲基-1-環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮(EP 0420518)，和其它9-取代的-2-氨基嘌呤，條件是9-取代基不由糖苷鍵連接。
本發(fā)明的另一個(gè)方面，我們提供合成式(I)、(II)和(III)新中間體，和已知中間體2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(IV)的方法。這些方法在下面的簡(jiǎn)化的框圖中被舉例說(shuō)明，該框圖只說(shuō)明合成這些中間體的可能途徑2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶 本發(fā)明也提供式(I)化合物的方法，包括用式(V)的鹵代亞甲基亞銨鹽(Vilsmeier試劑)氯化2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶。 其中R1和R2如前定義。
式(V)化合物，可從大量仲胺的甲酰胺通過(guò)與各種酰鹵，如氯化氧磷、五氯化磷、氯化亞砜、光氣，和草酰氯反應(yīng)而制備，例如C.M.Marson，Tetrahedron 1992，483660-3720綜述和其中的參考文獻(xiàn)詳細(xì)描述的。
在氯化期間防止二氨基嘧啶大量分解的優(yōu)點(diǎn)通過(guò)用兩摩爾當(dāng)量的Vilsmeier試劑(V)就地保護(hù)氨基給出雙甲脒中間體(由薄層色譜檢測(cè))，反應(yīng)用額外當(dāng)量的Vilsmeier試劑進(jìn)行時(shí)隨后氯化為式(I)化合物而實(shí)現(xiàn)。這類雙甲脒衍生物的改進(jìn)的溶解性是本方法的附加的優(yōu)點(diǎn)，促進(jìn)隨后氯化為式(I)化合物和其分離和簡(jiǎn)單純化。
如在Lonza說(shuō)明書(shū)(EP0552758)中所述的用5-烷氧羰基保護(hù)基的缺點(diǎn)被避免，因?yàn)樵谑?I)化合物中的甲脒基在微和條件下以分步方式容易地水解形成中間體體(II)和(III)；或式(I)化合物可被直接水解為式(III)化合物。
化合物2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(IV)可如下制備A)式(I)化合物的水解；
B)式(II)化合物的水解；或C)式(III)化合物的水解。
(I)、(II)、或(III)水解為2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶在pH3+/-0.5通過(guò)加入水-共溶性溶劑，如乙醇方便地進(jìn)行。水解在pH1-2更有效，與在較高pH相比具有更低的反應(yīng)時(shí)間。在pH1-2是適當(dāng)?shù)模欢?，為了防?，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶水解為羥基嘧啶，當(dāng)其形成時(shí)，就將其萃取到與酸的水溶液不混溶的有機(jī)層中。當(dāng)水層的pH低于1時(shí)，將產(chǎn)物萃取到有機(jī)層中是無(wú)效的((IV)的PKa被發(fā)現(xiàn)為約0.5，而嘧啶環(huán)在低于pH1時(shí)明顯地質(zhì)子化)。優(yōu)選地，用于此水解的酸應(yīng)該是不溶于有機(jī)層的，例如磷酸或硫酸。有機(jī)溶劑應(yīng)該是對(duì)酸水溶液穩(wěn)定的，而(IV)在其中是可溶的。對(duì)有機(jī)層滿意的溶劑包括甲苯和鹵代烴溶劑如二氯甲烷，氯仿，和1，2-二氯乙烷。完成后，有機(jī)層被簡(jiǎn)單地洗滌，例如用飽和的碳酸氫鹽水溶液，干燥并濃縮，不需純化提供(IV)。
式(III)化合物可被如下制備A)式(I)化合物的選擇性水解；或B)式(II)化合物的選擇性水解。
式(I)或(II)化合物水解為(III)最有效地在酸的稀水溶液，優(yōu)選地在無(wú)機(jī)酸如硫酸、鹽酸、或磷酸的稀水溶液中進(jìn)行。應(yīng)該避免長(zhǎng)期暴露于低于1的pH，因?yàn)槁却奏きh(huán)在低于1的pH被明顯地質(zhì)子化，因而被水進(jìn)攻，產(chǎn)生不需要的羥基嘧啶副產(chǎn)物。優(yōu)選地，pH保持在高于2更最佳在3+/-0.5以有效地形成(III)。在此最佳pH范圍，(I)和(II)的甲脒基被選擇性地水解以約70％的產(chǎn)率給出(III)。當(dāng)(I)和(II)的甲脒基的水解進(jìn)行時(shí)，形成Vilsmeier試劑的腫胺(HNR1R2)并釋放并引起溶液的pH升高，因而減慢水解。另外，對(duì)于某些活潑的脂肪胺HNR1R2，如N，N-二甲基胺，需要保持pH足夠低以防止嘧啶環(huán)的氯基通過(guò)仲胺取代。我們已發(fā)現(xiàn)保持反應(yīng)混合物的pH低于4避免了氯基被仲胺的明顯取代，即使如N，N-二甲基胺這樣活潑的胺。這樣發(fā)現(xiàn)最好緩沖(I)和(II)在pH3+/-0.5水解為(III)，或貫穿水解過(guò)程加入增量的酸以使pH保持在此范圍。
任選地，式(I)或(II)化合物水解為(III)在最小量的如上所述控制pH的水中進(jìn)行。在這些條件下，(III)一旦形成就沉淀，并被簡(jiǎn)單濾出并用水洗。水解在微回流4小時(shí)，或在較低溫度較長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行。
式(II)化合物可通過(guò)式(I)化合物的選擇性水解制備。優(yōu)選地，選擇性水解用在水或乙醇中稍多于兩摩爾當(dāng)量的無(wú)機(jī)酸并溫?zé)?5-30分鐘進(jìn)行。
式(I)化合物可通過(guò)2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶與式(V)的Vilsmeier試劑反應(yīng)制備。
2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶是市售商品(Sigma，Maybridge BTB，Pfaltz和Bauer，Polyorganix)。
當(dāng)2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶(或其鹽，如鹽酸鹽或半硫酸鹽)用至少4摩爾當(dāng)量的Vilsmeier試劑(V)處理時(shí)，可以高產(chǎn)率方便地形成和分離新的式(I)雙甲脒。這些氯化反應(yīng)在極其溫和的，不形成大量焦油狀沉淀的，以直接氯化為特征的條件下進(jìn)行，如前所述用氯化氧磷和氯化氧磷/鹵化季銨進(jìn)行。2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶的Vilsmeier氯化可在惰性溶劑，如甲苯、氯代烯烴、或氯代烷烴(如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷)中進(jìn)行。優(yōu)選地溶劑是1，2-二氯甲烷、氯仿、或二氯甲烷。氯化可在0至110℃，優(yōu)選地在40-100℃，通常在所用溶劑的回流溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間典型地為12至48小時(shí)。式(I)化合物的分離是簡(jiǎn)單的并可容易地規(guī)?；ㄓ煤凶銐虻膲A，如碳酸氫鈉的水溶液簡(jiǎn)單洗滌反應(yīng)溶液，以中和形成的任何氯化氫，然后濃縮干燥的有機(jī)層得到式(I)的新的氯化的嘧啶。式(I)化合物一般是穩(wěn)定的，并可從很多溶劑，如乙酸乙酯中沉淀，不經(jīng)進(jìn)一步純化而貯存或應(yīng)用。
特別優(yōu)選的式(I)、(II)和(III)化合物的例子有a)4，6-二氯-2，5-雙[(二甲基氨基)亞甲基氨基]嘧啶b)2-氨基-4，6-二氯-5-[(二甲基氨基)亞甲基氨基]嘧啶c)N-(2-氨基-4，6-二氯-5-嘧啶基)甲酰胺根據(jù)本發(fā)明的另一方面，式(III)新的中間體可被用于2-氨基-6-氯嘌呤的合成。另外式(I)或(II)的化合物也可被用于2-氨基-6-嘌呤核苷的合成。條件是在嘧啶中間體轉(zhuǎn)化為嘌呤期間，釋放的胺HNR1R2(其中R1和R2如前定義)不夠活潑以取代產(chǎn)生的2-氨基-6-氯嘌呤的氯基。
式(III)化合物與前述N-2-酰化的衍生物共同分擔(dān)在由合適的伯胺或保護(hù)的羥胺取代氯基方面比2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶更大的活潑性。然而，與(III)(在下面更詳細(xì)地描述)的這類縮合可在與用化合物(IV)更溫和的條件下，在更低溫度和更短的反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行，這樣使胺減少分解?？s合產(chǎn)物(VI)以比在與2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(IV)縮合時(shí)形成的相應(yīng)產(chǎn)物(VIII)更高的產(chǎn)率和純度分離。與前述N-2-?；难苌锵啾龋褂弥虚g體(III)的另一優(yōu)點(diǎn)，除更易合成之外，是從(III)產(chǎn)生的嘌呤不需要脫保護(hù)，即N-2-酰基的水解(這些更長(zhǎng)的方法在美國(guó)專利5087697和5159076中描述)。 其中R3在后面定義。
式(III)化合物可被用于制備式(VI)的新中間體，它代表本發(fā)明的另一方面 其中R3可以是氫或任何不由糖苷鍵連接的基團(tuán)。
優(yōu)選地，R3是羥基或保護(hù)的羥基；或碳環(huán)基(例如C3-7碳環(huán))，其中碳原子可被一個(gè)或多個(gè)雜原子如N、O或S取代的非環(huán)基(例如C2-8烴基)、或其中至少一個(gè)碳原子被N、O，或S原子置換的雜環(huán)基(例如C4-7雜環(huán))，或其任何取代的同系物(例如這類取代基獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基或保護(hù)的羥基、疊氮基、磷酰基，或氫)，條件是這類基團(tuán)不由糖苷鍵連接。
對(duì)R3優(yōu)選的基團(tuán)是羥基或保護(hù)的羥基。
對(duì)于R3進(jìn)一步優(yōu)選的是 b.H； d.(AcOCH2)2CHCH2CH2-； 和 對(duì)于R3進(jìn)一步優(yōu)選的是 對(duì)于R3合適的基團(tuán)選自如上定義的a；b；c；d；e；和f。
“烴基”的意思是只含有氫和碳原子的基團(tuán)，它可含有雙鍵和/或叁鍵，并可以是直鏈、支鏈、環(huán)狀或芳香的。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供制備式(VI)化合物的方法，包括式(III)化合物與式R3NH2的胺反應(yīng)，其中R3如上定義。這類縮合優(yōu)選地在至少1當(dāng)量堿，如三烷基胺或碳酸鉀或碳酸鈉存在下在溶劑如乙醇、丁醇、水和乙腈中回流進(jìn)行。
隨后參考式(VIa、b、c、d、e、f、g、或h)的化合物意味著其中R3是如上定義的a、b、c、d、e、f、g或h的式(VI)化合物。
特別優(yōu)選的式(VI)化合物是(1S，4R)-4-[(2-氨基-6-氯-5-甲酰氨基-4-嘧啶基)氨基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(VIa)新中間體(VI)可通過(guò)閉環(huán)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(VII)化合物 其中R3如上定義。
(VI)閉環(huán)為(VII)用濃酸水溶液(例如2-4摩爾當(dāng)量的鹽酸、硫酸或甲磺酸)在原甲酸三烷基酯中方便地進(jìn)行。例如，(VIIa)的鹽酸鹽即其中R3代表基團(tuán)a，在幾分鐘之內(nèi)從這類式(VIa)的原甲酸酯溶液中開(kāi)始沉淀，高于90％的產(chǎn)率可通過(guò)最佳在室溫幾小時(shí)后過(guò)濾沉淀而實(shí)現(xiàn)。
9-取代的-2-氨基-6-氯嘌呤，如式(VII)化合物的合成。在此方法中代表比前面公開(kāi)的用三氨基嘧啶中間體如(VIII) 的合成，如美國(guó)專利4,916,224中所述。前述合成中間體如(VIII)的途徑更長(zhǎng)，而后更重要地在加入基團(tuán)R3之后，合成嘌呤目標(biāo)物的步數(shù)更大。而且，三氨基嘧啶中間體如(VIII)對(duì)空氣和光敏感的，并且由于其極性和金屬螯合能力而極難純化(從重氮中間體的鋅還原尤其成問(wèn)題)。新的式(VI)5-甲酰氨基中間體可以一步從式(III)化合物容易地和直接得到，并且一般為穩(wěn)定的且容易通過(guò)從合適溶劑中沉淀而純化的固體。
(1’S，3’S，4’S)-2-氨基-1，9-二氫-9-[3，4-二羥基-3-羥甲基-1-環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮(IXh)(EP 0420518)可通過(guò)式(III)化合物與4-氨基-3-環(huán)戊烯-1-甲醇(美國(guó)專利5049671)縮合形成式(VIg)化合物。接著式(VIg)化合物閉環(huán)制備式(VIIg)化合物，它用四氧化鋨/N-甲基嗎啉N-氧化物羥基化提供式(VIIh)化合物而制備。式(VIIh)化合物被水解形成式(Ixh)化合物。
2-氨基-6-氯嘌呤(VIIb)通過(guò)由式(III)化合物與氨縮合而方便合成的新2，4-二氨基-6-氯-5-甲酰氨基嘧啶(VIb)閉環(huán)制備。式(VIIb)的化合物適于合成非環(huán)抗病毒核苷，如famciclovir的中間體，其中2-氨基-6-氯嘌呤中間體(VIId)可方便地氫解為2-氨基嘌呤核苷。
碳環(huán)核苷也可從式(VIIb)化合物合成，例如Mac Keith et al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1.1993313-314和其中的參考文獻(xiàn)所述的與合適的碳環(huán)中間體Pd-催化偶合。
式(VIIa)、(VIIc)、(VIIe)、(VIIf)、(VIIg)和(VIIh)的化合物被方便地通過(guò)與堿或酸水溶液回流水解為相應(yīng)的鳥(niǎo)嘌呤。
作為本發(fā)明的另一方面，我們已發(fā)現(xiàn)直接從(VI)合成2，6-二氨基嘌呤(其中6-氨基被R4和R5取代，R4和R5可以相同或不同，選自H、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基(如苯基)，尤其是R4是H而R5是環(huán)丙基)的另一方法，它有利地消除方法中的步驟。這類2-氨基嘌呤化合物可直接從中間體(VI)通過(guò)式(VI)化合物與過(guò)量的胺(HNR4R5)在回流溶劑，如乙醇、異丙醇、正丙醇、叔丁醇或正丁醇中回流合成。
在特殊情況下，更有用的是用2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(IV)制備式(VIII)化合物，可用于合成8-修飾的2-氨基嘌呤核苷類，如8-氮雜-2-氨基嘌呤(它具有廣譜抗皰疹活性，如在Storer et al.，Spec.Publ.Roy.Soc.Chem(Rec.Adv.Chem.Anti-Infect.Agents)1993，119251-265所述的)；在這類情況下，中間體(I)、(II)和(III)可被用于提供(IV)。
本發(fā)明某些化合物的藥用酯可以用本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法酯化制備。這類方法包括，例如，用合適的酰鹵或酸酐。
本發(fā)明的化合物，包括其酯、可用適當(dāng)?shù)乃峄驂A處理以普通方法轉(zhuǎn)化為藥用鹽。本發(fā)明化合物的酯或鹽可以例如通過(guò)水解轉(zhuǎn)化為母體化合物。
下列實(shí)施例僅僅舉例說(shuō)明而不在任何意義上限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例14，6-二氯-2，5-雙{[(二甲基氨基)亞甲基]氨基}嘧啶在-2L的三頸圓底燒瓶中 裝上回流冷凝管(氮?dú)庠催B接在冷凝管的頂部)而燒瓶的另一個(gè)用作HCl氣體出口的頸連接NaOH阱，在此燒瓶?jī)?nèi)將2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶半硫酸鹽(Sigma，25.0g，0.131mol)在氯仿(AR Mallinckrodt，400ml)中攪拌。將氯化(氯亞甲基)二甲基銨(Vilsmeier試劑，Aldrich，88.0g，0.651mol，95％)用額外的氯仿(400ml)沖入燒瓶中。反應(yīng)混合物被小心地加熱回流，用氮?dú)鈱a(chǎn)生的HCl沖入阱中。當(dāng)回流約1小時(shí)后，HCl的放出減慢，停止沖洗，反應(yīng)從該點(diǎn)保持在輕微的氮?dú)庹龎合隆?4小時(shí)后，加入額外的Vilsmeier試劑(50.0g，0.370mol)，繼續(xù)再回流20小時(shí)。攪拌過(guò)的反應(yīng)混合物(帶深黃色固體的黃色溶液)被冷卻(冰浴)并用水(足以溶解固體，約300ml)稀釋。水層用氫氧化鈉或固體碳酸鈉調(diào)至pH7。分出氯仿層、用水(3×400mL)洗、干燥(硫酸鈉)、真空濃縮為深黃色固體(36g)。此固體溶于乙酸乙酯(300mL)，與木炭(1g)一起攪拌，用硅膠墊(3×3in.，包裝于乙酸乙酯中)過(guò)濾。將該墊用另外的乙酸乙酯洗滌，洗脫液真空濃縮給出標(biāo)題化合物淺棕黃色固體(30.75g，81％)；m.p.116-119℃；1H-NMR與重結(jié)晶的樣品完全相同。計(jì)算值C10H14N6Cl2.0.10 EtOAcC，41.92；H，5.01；N，28.20；Cl，23.80.實(shí)測(cè)C，42.23；H，4.95；N，28.46；Cl，24.11.這類樣品從乙酸乙酯中重結(jié)晶給出標(biāo)題化合物白色顆粒；m.p.123-125℃；MS(CI/CH4)291，289(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.49和8.69(both s，1 each，2CH)，3.16(s，3，CH3)，3.03(s，6，2CH3)，2.97(s，3，CH3)；UV(pH 7磷酸緩沖液)λmax 296nM(ε33,300)，λmin 248(5200).計(jì)算值C10H14N6Cl2C，41.54；H，4.88；N，29.06；Cl，24.52.實(shí)測(cè)C，41.59；H，4.91；N，29.01；Cl，24.47.
實(shí)施例22-氨基-4，6-二氯-5-{[(二甲基氨基)亞甲基]氨基}嘧啶將4，6-二氯-2，5-雙{[(二甲基氨基)亞甲基]氨基}嘧啶(實(shí)施例1、5.87g，20.3mmol)溶于95％乙醇(200ml)并加入6N鹽酸(13.5mL)。溶液在氮?dú)庵性谟驮≈杏?5℃加熱30分鐘，此時(shí)TLC(硅膠，5％甲醇-氯仿)顯示原料已完全轉(zhuǎn)化為低Rf產(chǎn)物。冷卻的(冰浴)溶液用濃氫氧化銨調(diào)節(jié)至pH～8，產(chǎn)生的混合物(形成白色沉淀)在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至～5mL以除去乙醇。加入額外的水(20mL)，過(guò)濾冷卻的混合物。白色沉淀用額外的水(2×20mL)洗滌并干燥給出標(biāo)題化合物白色粉末。(4.50g，95％)，m.p.＞250℃分解；MS(CI/CH4)236，234(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.59(s，1，CH)，6.90(s，2，NH2).3.00和2.94(both s，3 each，2CH3)；UV(pH7磷酸緩沖液)λmax328nM(ε4500)，255(15,800).計(jì)算值C7H9N5Cl2C，35.92；H，3.88N，29.92；Cl，30.29.實(shí)測(cè)C，35.66；H，3.86；N，29.74；Cl，30.54.
在另一實(shí)驗(yàn)中，2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶半硫酸鹽(Sigma，48.0g，0.250mol)如實(shí)施例1與更少的Vilsmeier試劑(7.2摩爾當(dāng)量)反應(yīng)，產(chǎn)生的4，6-二氯-2，5-雙{[(二甲基氨基)亞甲基]氨基}嘧啶(97％)、不經(jīng)重結(jié)晶，在95％乙醇(1L)和6N鹽酸(110mL)中水解提供與上述表征的樣品相同純度(元素分析和1H-NMR)的標(biāo)題化合物(44.2g，從2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶半硫酸鹽計(jì)總共76％)。
實(shí)施例3N-(2-氨基-4，6-二氯-5-嘧啶基)甲酰胺(III)2-氨基-4，6-二氯-5-{[(二甲基氨基)亞甲基]氨基}嘧啶(實(shí)施例2，1.50g，6.41mmol)和1.5M磷酸鉀緩沖溶液(35mL，通過(guò)加入85％磷酸將1.5M KH2PO4溶液的pH至3.2而制備)的漿狀物被輕微回流(在油浴中125℃)?；亓?小時(shí)后，混合物的pH通過(guò)加入4滴85％磷酸從4調(diào)節(jié)至3?；亓鞴?小時(shí)后，TLC(硅膠板，用5％甲醇-氯仿展開(kāi))顯示原料已經(jīng)大部分轉(zhuǎn)化為低Rf產(chǎn)物。將固體過(guò)濾并用水(5mL)，甲醇(5mL)洗滌、干燥給出標(biāo)題化合物白色固體(0.900g，68％)，m.p.＞250分解；MS(CI/CH4)209，207(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.81和9.46(s and d，J＝11Hz，total 1，NH)，8.25and8.00(s and d，J＝11Hz，total 1，CHO)，7.69和7.63(boths，total 2，NH2).計(jì)算值C5H4N4OCl2C，29.01；H，1.95；N，27.07；Cl，34.25.實(shí)測(cè)C，29.12；H，1.96；N，27.13；Cl，34.34.
在另一實(shí)驗(yàn)中，2-氨基-4，6-二氯-5-{[(二甲基氨基)亞甲基]氨基}嘧啶(實(shí)施例2，25.0g、0.107mol)在1.5M磷酸鉀緩沖溶液(300mL，如上制備)中的漿狀物被輕度回流4小時(shí)。如果需要，在整個(gè)過(guò)程中，通過(guò)加入85％磷酸保持pH3.2。沉淀被過(guò)濾，用水(3×10mL)，甲醇(2×10mL)洗滌、干燥(50℃，25mmHg)給出標(biāo)題化合物米色粉末(16.0g，72％)，純度與前述表征的樣品完全相同(元素分析和1H-NMR)。
實(shí)施例42，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(IV)在乙醇(25mL)中的4，6-二氯-2，5-雙{[(二甲基氨基)亞甲基]氨基}嘧啶(實(shí)施例1，1.00g，3.36mmol)和pH3.2的磷酸鉀緩沖溶液(1.5M，10mL，如實(shí)施例3中所述制備)被回流24小時(shí)。回流期間，如果需要，通過(guò)加入85％磷酸使pH保持約3。將乙醇真空蒸發(fā)并加入水(10mL)。將此溶液用氯仿(3×25mL)提取。將合并的氯仿層干燥(硫酸鈉)且氯仿被蒸發(fā)給出一固體(0.4g)。將此固體從乙醇-水/4∶1中結(jié)晶給出標(biāo)題化合物(IV)米色針狀物(0.324g，52％)；高于185℃變暗并收縮為黑色固體，在低于300℃不變?yōu)榱黧w；[文獻(xiàn)值198℃(Legraverend et al.，Synthesis1990587-589)和188-191℃(Temple et al.，J.Org.Chem.1975，403141-3142)]MS(CI/CH4)181，179(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)δ6.50(br s，2，NH2)，4.73(br s，2，NH2).計(jì)算C4H4N4Cl2.0.12EtOHC，27.60；H，2.58；N，30.36；Cl，38.42.實(shí)測(cè)C，27.99；H，2.39；N，30.42；Cl，38.74.
實(shí)施例52，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(IV)2-氨基-4，6-二氯-5-[(二甲基甲基氨基)亞甲基]氨基}嘧啶(實(shí)施例2，500mg，2.14mmol)，pH3.2的磷酸鉀緩沖溶液(1.5M，6mL，如實(shí)施例3所述制備)，水(1mL)，和乙醇(5mL)的混合物輕度回流28小時(shí)。在回流期間，通過(guò)加入85％磷酸保持pH約3。真空蒸發(fā)揮發(fā)物，殘留的固體分配于水(30mL，用稀氫氧化銨調(diào)節(jié)至pH8)和氯仿(75mL)之間。氯仿層被干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)氯仿給出米色固體(0.30g)。此固體從乙醇∶水/4∶1結(jié)晶給出標(biāo)題化合物淺粉色針狀物(332mg，61％)；高于185℃時(shí)變暗并收縮為黑色固體，低于300℃不變?yōu)榱黧w；1H-NMR(DMSO-d6)和質(zhì)譜與實(shí)施例4所述的完全相同。計(jì)算C4H4N4Cl2C，26.83；H，2.25；N，31.30；Cl，39.61.實(shí)測(cè)C，26.93；H，2.25；N，31.24；Cl，39.52.
實(shí)施例62，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(IV)將N-(2-氨基-4，6-二氯-5-嘧啶基)甲酰胺(實(shí)施例3，500mg，2.42mmol)在回流下溶于0.1N鹽酸(5mL，2.5摩爾當(dāng)量)和乙醇(7mL)。溶液被回流5小時(shí)。真空除去揮發(fā)物。剩余物分配于用稀氫氧化銨調(diào)至pH8的水(30mL)和乙酸乙酯(75mL)之間。將乙酸乙酯層干燥(硫酸鈉)。蒸發(fā)乙酸乙酯給出粉色固體(0.40g)。從95％乙醇重結(jié)晶給出標(biāo)題化合物(IV)淺粉色針狀物(280mg，65％)；高于180℃時(shí)變暗并收縮為黑色固體，低于300℃不變?yōu)榱黧w；1H-NMR(DMSO-d6)和質(zhì)譜與實(shí)施例4所述的完全相同。計(jì)算值C4H4N4Cl2C.26.83；H.2.25；N.31.30；Cl.39.61.實(shí)測(cè)C.26.95；H2.24；N.31.19；Cl.39.53.
實(shí)施例7(1S，4R)-[(2-氨基-6-氯-5-甲酰氨基-4-嘧啶基)氨基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(VIa)N-(2-氨基-4，6-二氯-5-嘧啶基)甲酰胺(實(shí)施例3，2.07g，10.0mmol)在氮?dú)庵性诨亓鞯慕^對(duì)乙醇(40mL)中攪拌以實(shí)現(xiàn)部分溶解。往此攪拌的混合物中加入在乙醇(15mL)中的新制備的(1S，4R)-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(PCT申請(qǐng)9204015.3，1.57g，12.5mmol，90％)，接著加入三乙胺(3.5mL，25mmol，從氫化鈣新蒸)?；亓?4小時(shí)后，產(chǎn)生的暗色溶液被冷卻并加入1N氫氧化鈉(10mL)。揮發(fā)物被真空蒸發(fā)。殘留的棕黃色固體泡沫被溶于5％甲醇-乙酸乙酯中，溶液被洗過(guò)硅膠墊、蒸發(fā)溶劑后給出標(biāo)題化合物米色固體(2.50g，88％)。固體從乙酸乙酯-甲醇(20∶1)重結(jié)晶給出標(biāo)題化合物(VIa)細(xì)白晶體。(2.29g，81％)，m.p.177-178℃；MS(CI/CH4)286，284(M+1)，190，188(B+H)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.99和18.58(s和d，J＝11.1Hz，total 1，酰胺NH)，8.11和7.80(s和d，J＝11.1Hz，total 1，酰胺 CH)，6.77和6.61(two d，J＝8.0Hz)交迭6.60和6.48(two br s，.total 3，NH和NH2)，5.85和5.70(two m，1 each，CH＝CH)，5.15-5.00(m，1，NCH)，4.71(t，J＝5.1，1，OH)，3.45-3.30(m 交迭 H2O，OCH2)，2.80-2.65(m，1，CH)，2.45-2.25和1.45-1.30(both m，1 each，CH2)；[α]20589+21.2°，[α]20578+22.2°，[α]20546+25.2°，[α]20436+41.4°，[α]20365+48.3°(c 0.50，甲醇)。計(jì)算值C11H14N5O2ClC，46.57；H，4.97；N，24.69；Cl，12.50.實(shí)測(cè)C，46.63；H，4.99；N，24.58；Cl，12.59.
實(shí)施例8(1S，4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇鹽酸鹽(VIIa)(1S，4R)-4-[(2-氨基-6-氯-5-甲酰氨基-4-嘧啶基)氨基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(實(shí)施例7，1.00g，3.50mmol)和原甲酸三乙酯(Aldrich，Sure，Seal，18mL)的混合物被攪拌，同時(shí)濃鹽酸(37％，1.25mL)被一批加入。產(chǎn)生的清亮，無(wú)色溶液在氮?dú)庵袛嚢琛?5分鐘后白色沉淀開(kāi)始形成。4小時(shí)后，溶于甲醇并用氫氧化鈉中和的反應(yīng)混合物液滴的TLC(硅膠板，以10％甲醇-氯仿展開(kāi)，用UV光指示)顯示VIa幾乎完全轉(zhuǎn)化為更高Rf的物質(zhì)。沉淀被過(guò)濾，用叔丁基甲基醚(15mL)洗滌，并在0.2mmHg/25℃干燥18小時(shí)給出標(biāo)題化合物白色粉末。(975mg，92％)，m.p.＞300℃分解；MS(CI/CH4)266(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.18(s，1，嘌呤CH)，7.2-6.7(br.s，NH2，OH與水交迭)，6.20和5.90(bothm，1 each，CH＝CH)，5.48(m，1，NCH)，3.47(d，J＝5.7Hz，2，CH2O)，2.90(m，1，CH)，2.75-2.55和1.75-1.60(both m，1 each，CH2)。計(jì)算C11H12N5OClHClC，43.73；H，4.34；N，23.18；Cl，23.48.實(shí)測(cè)C，43.62；H，4.34；N，23.07；Cl，23.53.
實(shí)施例9(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(IXa)(1S，4R)-4-氯-5-甲酰氨基-6-{[(4-羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-基]氨基}嘧啶(實(shí)施例8，250mg，0.883mmol)在氮?dú)庀略谡〈?4A分子篩干燥，5mL)中與環(huán)丙基胺(Aldrich，0.30mL，4.4mmol)輕度回流(在油浴中保持在130℃)16小時(shí)。加入第二批環(huán)丙基胺(0.15mL)并繼續(xù)回流另5小時(shí)。除去揮發(fā)物、殘余的油狀物溶于帶1N氫氧化鈉(0.5mL)的乙醇-水(1∶1)中。再次除去揮發(fā)物，剩余物用硅膠閃蒸柱(1×10″)層析。(1S，4R)-[(2，5-二氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(VIIIa，35mg，16％)用5％甲醇-乙酸乙酯洗脫。用10％甲醇-乙酸乙酯連續(xù)洗脫給出(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(IXa)淺棕黃色固體泡沫。
(160mg，60％)；H-NMR(DMSO-d6)δ7.58(s，1，嘌呤 CH)，7.25(d，J＝4.5Hz，1，NH)，6.10(m，1，＝CH)，5.80-5.75(m，3，＝CH和NH2)，5.40(m，1，NCH)，4.72(m，1，OH)，3.45(m，2，OCH2)，3.0(br m，1，CH 環(huán)丙基)，2.80(brm，1，CH)，2.70-2.50(m 交迭溶劑，CH)，1.50-1.05(m，1，CH)，0.70-0.50(m，4，2CH2 環(huán)丙基).計(jì)算值C14H18N6O.0.20H2O.0.40 CH3OHC，57.32；H，6.35；N，27.85.實(shí)測(cè)C，57.59；H，6.48；N，27.70.
實(shí)施例10(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(IXa)(1S，4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(美國(guó)專利5206435)或其鹽酸鹽(實(shí)施例8)在乙醇中與10摩爾當(dāng)量環(huán)丙基胺回流2小時(shí)。產(chǎn)生的溶液被冷至室溫，加入1N氫氧化鈉(1或2摩爾當(dāng)量，取決于原料是VIIa或VIIa的鹽酸鹽)。真空除去揮發(fā)物。(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(IXa)用5％甲醇-氯仿或10％甲醇-乙酸乙酯從硅膠墊洗出，并分離為白色固體泡沫(80％)；光譜與實(shí)施例9完全相同。
實(shí)施例11(1’S，3’S，4’S)-2-氨基-1，9-二氫-9-(3，4-二羥基-3-羥甲基-1-環(huán)戊基)-6H-嘌呤-6-酮a)(4R)-4-[(2-氨基-6-氯-5-甲酰氨基-4-嘧啶基)氨基]-1-環(huán)戊烯-1-甲醇通過(guò)實(shí)施例7的方法，N-(2-氨基-4，6-二氯-5-嘧啶基)甲酰胺(實(shí)施例3，2.56g，52.4mmol)與從通過(guò)美國(guó)專利5049671的實(shí)施例1-4和42所述的方法從(-)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(Chiroscience)得到的(4R)-4-氨基-1-環(huán)戊烯-1-甲醇(1.4g，52.4mmol)反應(yīng)。從乙酸乙酯-甲醇結(jié)晶給出標(biāo)題化合物白色晶體，m.p.148-150℃；.MS(CI/CH4〕286，284(M+1)，190188(B+H)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.97和8.55(s和d with J＝11.3Hz，total1，NHCHO)，8.12和7.80(s和 d with J＝11.5Hz，total 1，CHO)，7.00and7.78(both d，J＝7.4Hz，total 1，NH)，6.60和6.40(both 8，total 2，NH2)，5.48(s，1，＝CH)，4.74(t，J＝5.5Hz，1，OH)，4.74-4.60(m，1，NCH)，4.0-3.90(m，2，CH2O)，2.75-2.55和2.40-2.15(both m，2 each，2CH2)；[α]58920-4.4°，[α]57820-5.2°，[α]54620-4.8°，[α]43620-20.0°，[α]36520-60.4°(c0.25，甲醇)。計(jì)算值C11H14N5O2ClC，46.57；H，4.97；N，24.69；Cl，12.50.實(shí)測(cè)C，46.64；H，5.01；N，24.60；Cl，12.45.b)(4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-1-環(huán)戊烯-1-甲醇(4R)-4-[(2-氨基-6-氯-5-甲酰氨基-4-嘧啶基)氨基]-1-環(huán)戊烯-1-甲醇(部分a，1.60g，5.65mmol)和原甲酸三乙酯(29mL)的混合物被攪拌，同時(shí)一批加入濃鹽酸(37％，2.0mL)。產(chǎn)生的清亮、無(wú)色的溶液在氮?dú)庀聰嚢琛?小時(shí)后，產(chǎn)生的沉淀被過(guò)濾，并用叔丁基甲基醚(3×10mL)洗滌并干燥給出白色粉末(1.25g)。此粉末被溶于水中，通過(guò)加入1N鹽酸將pH調(diào)至3。溶液在60℃加熱4小時(shí)，冷卻，中和，蒸發(fā)為固體，將其用硅膠層析。標(biāo)題化合物用5％甲醇-氯仿洗脫，從乙醇-乙酸乙酯結(jié)晶為白色晶體，m.p.145-147℃；MS(CI/CH4)268，266(M+1)，172，170(B+H)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.09(s，1，purine CH)，6.9(br s，2，NH2)，5.64(m，1，＝CH)，5.2-5.0(m，1，NCH)，4.87(t，J＝5.5Hz，1，OH)，4.05(m，2，CH2O)，3.0-2.5(m，4，2 CH2).計(jì)算值C11H12N5OClC，49.06；H，4.64；N，26.01；Cl，13.16.實(shí)測(cè)C，49.18；H，4.63；N，26.11；Cl，13.19.c)(1S，2S，4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥甲基)-1，2-環(huán)戊二醇(4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-1-環(huán)戊烯-1-甲醇(部分b，501mg，1.89mmol)，N-甲基嗎啉N-氧化物(60％水溶液，Aldrich，0.33mL，1.89mmol)，四氧化鋨(在叔丁醇內(nèi)2.5％、Aldrich，0.47mL)，和叔丁醇(12mL)在60℃加熱1.5小時(shí)。蒸發(fā)揮發(fā)物，殘留的固體用硅膠層析。標(biāo)題化合物用10.％甲醇-氯仿洗脫為棕黃色固體(210mg)，從絕對(duì)甲醇再固化給出白色粉末，m.p.217-219℃；MS(Cl/CH4)302，300(M+1)，172，170(B+H)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.29(s，1，嘌呤 CH)，6.9(br s，2，NH2)，5.15-4.90(m，1，NCH)，4.80(d，J＝3.9Hz) 交迭 4.78(t，J＝3.5Hz，total 2，2OH)，4.30(s) 交迭 4.3-4.2(m，total 2，OH和OCH)，3.45-3.35(m，交迭水，CH2OH)，2.25-2.05(m，4，2CH2).計(jì)算值C11H14N5O3ClC，44.08；H，4.71；N，23.37；Cl，11.83.實(shí)測(cè)C，43.89；H，4.80；N，23.16；Cl，11.73.d)(1’S，3’S，4’S)-2-氨基-1，9-二氫-9-(3，4-二羥基-3-羥甲基-1-環(huán)戊基)-6H-嘌呤-6-酮(1S，2S，4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥甲基)-1，2-環(huán)戊二醇(部分c，90mg，0.27mmol)在1N鹽酸(2.7mL)中回流45分鐘。真空蒸發(fā)揮發(fā)物。幾批水被蒸發(fā)。殘余物再溶于水。用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5，將產(chǎn)生的混合物冷卻、過(guò)濾，將沉淀干燥給出標(biāo)題化合物米色粉末(51mg，68％)，m.p.＞300°分解；MS(CI/CH4)283(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)與美國(guó)專利5,233,041中所述的完全相同。
實(shí)施例12N-(2，4-二氨基-6-氯-5-嘧啶基)甲酰胺N-(2-氨基-4，6-二氯-5-嘧啶基)甲酰胺(實(shí)施例3,500mg，2.14mmol)和氨(150mL)在Parr彈中于50℃攪拌18小時(shí)。將氨蒸發(fā)，殘留的固體用水(10mL)研制。固體被干燥給出標(biāo)題化合物紅色粉末。(400mg，89％)，m.p.＞300℃；MS(CI/CH4)190，188(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.05 和 8.60(both br s，total 1，NHCHO)，8.1和7.8(both br s，total 1，NHCHO)，6.80-6.20(4 br s，total 4，2 NH2).計(jì)算值C5H6N5OClC，32.01；H，3.22；N，37.34；Cl，18.90.實(shí)測(cè)C，31.97；H，3.23；N，37.26；Cl，19.00.
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中R1和R2、可以相同或不同，選自C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基，和任選取代的芳基。
2.如權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1和R2皆為C1-8烷基。
3.式(II)化合物 其中R1和R2如權(quán)利要求1或2中定義。
4.式(III)化合物
5.制備權(quán)利要求1定義的式(I)化合物的方法，該方法包括將2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶與式(V)化合物反應(yīng) 其中R1和R2如權(quán)利要求1或2中定義。
6.制備式(II)化合物的方法 其中R1和R2權(quán)利要求1或2中定義；該方法包括水解式(I)化合物。
7.通過(guò)式(I)或(II)化合物的水解制備式(III)化合物的方法
8.通過(guò)式(I)、(II)、或(III)化合物的水解制備2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些新的嘧啶中間體和其鹽,其制備方法和轉(zhuǎn)化為可用于醫(yī)療的9－取代的－2－氨基嘌呤的方法。
文檔編號(hào)C07D473/40GK1388123SQ0210234
公開(kāi)日2003年1月1日 申請(qǐng)日期1995年2月3日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月4日
發(fā)明者S·M·達(dá)盧治, M·T·馬丁, M·J·F·富蓋特 申請(qǐng)人:惠爾康基金會(huì)集團(tuán)公司