專利名稱：制備鹵取代二芐基醇的方法、如此制備的鹵取代二芐基醇及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種從相應的鹵取代對苯二甲酸制備鹵取代二芐基醇的方法，和從該方法得到的鹵取代二芐基醇及其在制備具有藥學活性和農業(yè)化學活性的化合物方面的用途。
使用2，3，5，6-四氟二芐基醇作為起始原料用于制備家用殺蟲劑見述于，例如EP-A-0963976，EP-A-0959065，EP-A-0302612和EP-A-0926129中。
GB-A-2127013描述了從四氟對苯二甲酸的衍生物通過硼氫化還原制備2，3，5，6-四氟二芐基醇。這里，在二甘醇二甲醚中，20℃下使用硼氫化鈉還原四氟對苯二甲酸氯化物，產物四氟二芐基醇的收率只有64.4％。對純度沒有任何描述。
此外，WO-A-00/68173描述了通過催化還原相應的四氟對苯二腈，經(jīng)由中間體四氟對苯二醛四烷基縮醛和四氟對苯二醛來合成四氟二芐基醇。但是，在制備2，3，5，6-四氟二芐基醇時，純度僅為93.4％，以2，3，5，6-四氟對苯二腈為起始原料，總收率僅為48％(參見該文獻實施例15和18)。該文獻也描述了以相同方法合成2，3，5，6-四氟芐基醇，許多實施例中收率為約80％，純度＞99％，比合成相應的二芐基醇的收率和純度高得多。
未公開的德國專利申請10003320也描述了2，3，5，6-四氟二芐基醇的合成，其通過將2，3，5，6-四氟對苯二腈氫化為2，3，5，6-四氟二芐胺，隨后將所述胺經(jīng)重氮化和加熱而完成。通過這種方法得到的2，3，5，6-四氟二芐基醇的純度為74.5％；然而，對某些場合，這仍然不能完全令人滿意。根據(jù)實施例，以2，3，5，6-四氟對苯二腈為起始原料的總收率為52.1％。
WO-A-00/68173描述了一種方法，其與德國專利申請100 03320的方法可比，是從2，3，5，6-四氟芐腈制備2，3，5，6-四氟芐基醇。產物純度為99.3％，收率為85.1％，均高于相應的2，3，5，6-四氟二芐基醇合成中所獲得的純度和收率。
DE-A-3714602描述了一種制備4位上可被甲基取代的2，3，5，6-四氟芐基醇的方法，其通過4位上可被甲基取代的2，3，5，6-四氟苯甲酸與硼氫化鈉反應，然后在-20℃-150℃溫度范圍內，稀釋劑存在下與一種烷基化試劑反應得到。四氟苯甲酸的反應優(yōu)選在0-30℃下進行，隨后與烷基化試劑的反應優(yōu)選在0-100℃下進行，其中使用的烷基化試劑的量為0.5-0.9mol/mol起始原料。使用該方法得到2，3，5，6-四氟芐基醇的收率為96.7％，純度為98％。
EP-A-0749409描述了將2，3，5，6-四氟對苯二腈用硫酸水解得到2，3，5，6-四氟對苯二甲酸的方法。
如本領域技術人員所公知的，殺蟲劑，尤其是家用殺蟲劑，的使用之前必須進行大量的毒性研究。因此，希望能夠使用盡可能純的規(guī)定形式的活性化合物。在殺蟲劑的合成中，尤其是當使用2，3，5，6-四氟二芐基醇時，在芐基上不對稱取代的副產物，如1-(芐醇)-4-芐胺，1-苯甲醛-4-芐醇和1-(苯甲酸)-4-芐醇是具有破壞性的，因為這些化合物可能經(jīng)由整個合成過程甚至進入到最終產物中，并因此可能保留在活性化合物中產生不希望的毒性。
上述所有三種用于制備2，3，5，6-四氟二芐基醇的方法(GB-A-2127013，WO-A-00/68173和DE-A-10003320)具有共同的缺陷，即，始于四氟對苯二腈，該反應經(jīng)由一個以上的中間體。另一個致命的缺陷是，在所有既制備單芐基醇，又制備二芐基醇的另一些方法中，每種情況下，所得到的二芐基化合物的收率和純度都相對較差。從這些事實得出結論，很明顯，所希望的產品的二芐基化合物的功能與合成過程中形成的不對稱中間體大大影響了純度和收率。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種以相應的鹵取代對苯二甲酸為起始原料制備鹵取代二芐基醇的方法，收率高，純度高，尤其是基本不存在于1位和4位不對稱取代的化合物。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種制備通式(I)所示鹵取代二芐基醇的方法 其中，基團X相同或不同，為氫，氟，氯或溴，且至少一個X為氟，氯或溴，所述鹵取代二芐基醇由下式(II)的鹵取代對苯二甲酸與硼氫化鈉反應，然后與烷基化試劑或硫酸或烷基或芳基磺酸(硫酸或烷基或芳基磺酸含有至多5體積％的水)反應得到，且與硼氫化鈉的反應在有機溶劑存在下，0-150℃的溫度范圍內進行。 其中基團X定義同通式(I)。
本發(fā)明通式(II)所示鹵取代對苯二甲酸在上述條件下進行的硼氫化還原以及隨后的與烷基化試劑、硫酸或烷基或芳基磺酸的反應能以出人意料高的純度和收率成功進行。所得通式(I)的產品基本上沒有，或在優(yōu)選的情況下，完全沒有在1位和4位不對稱取代的化合物，尤其是鹵取代的1-(芐醇)-4-芐胺，鹵取代的1-苯甲醛-4-芐醇和鹵取代的1-(苯甲酸)-4-芐醇。
用于本發(fā)明方法的起始原料是通式(II)所示鹵取代的對苯二甲酸，其中基團X相同或不同，為氫，氟，氯或溴，且至少一個X為氟，氯或溴。優(yōu)選使用2，3，5，6-四氟對苯二甲酸和2，3，5，6-四氯對苯二甲酸，即，所有四個取代基X均為氟或氯，也可以使用具有混合取代基的對苯二甲酸，基中兩個X為氫，和在每一種情況下一個X為氯或氟。
本領域技術人員對于制備這種通式(II)所示的鹵取代對苯二甲酸是熟悉的。通式(II)所示的鹵代對苯二甲酸優(yōu)選通過通式(III)所示的鹵代對苯二腈酸性水解來制備， 其中，基團X如通式(I)所定義。
該酸性水解可以簡單的方式進行，并且純度很高。如果選擇該基團用于制備鹵取代對苯二甲酸，則根據(jù)本發(fā)明方法最終得到的鹵代二芐基醇特別純。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，這種變通特別適用于由2，3，5，6-四氟對苯二腈制備2，3，5，6-四氟對苯二甲酸。
在本發(fā)明的方法中，與硼氫化鈉的反應在0-150℃的溫度范圍內進行，優(yōu)選20-80℃，特別優(yōu)選40-65℃。
本發(fā)明與硼氫化鈉的反應在有機溶劑中進行，優(yōu)選使用非質子極性有機溶劑，如二乙醚，二異丙醚，二異丁基醚，甲基叔丁基醚，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚，四氫呋喃和1，4-二噁烷。特別優(yōu)選1，2-二甲氧基乙烷。在一個具體實施方案中，首先加入硼氫化鈉，然后加入2，3，5，6-四氟對苯二甲酸溶于該溶劑中的溶液。
硼氫化還原后加入烷基化試劑的情況下，發(fā)現(xiàn)還原中對每摩爾通式(II)所示鹵代對苯二甲酸使用2.0-2.5mol，優(yōu)選2.1-2.4mol，特別優(yōu)選2.1-2.3mol的硼氫化鈉是有用的。
相反，硼氫化還原后使用硫酸或烷基或芳基磺酸的情況下，發(fā)現(xiàn)還原中對每摩爾通式(II)所示鹵代對苯二甲酸使用2.0-4.0mol，優(yōu)選2.5-3.0mol的硼氫化鈉是有用的。
適合用作烷基化試劑的試劑為，例如，具有通式(IV)，(V)和(VI)的烷基鹵，硫酸二烷基酯或磺酸酯，R-HalRO-SO2-OR2R-SO2-OR2(IV)(V) (VI)其中，R和R2相互獨立地為甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，苯基或甲苯基，鹵取代基為Cl，Br或I。
這里，對每摩爾最初使用的通式(II)的鹵代對苯二甲酸使用1.0-2.0mol，優(yōu)選1.4-2.0mol的烷基化試劑。
在本發(fā)明的方法中，也可以不使用烷基化試劑，而使用含有至多5體積％水的硫酸或烷基或芳基磺酸。適合使用的烷基磺酸為，例如，甲基、乙基、丙基或丁基磺酸。業(yè)已發(fā)現(xiàn)苯基或甲苯基磺酸可以適用作芳基磺酸。在這種情況下，對每摩爾最初使用的通式(II)的鹵代對苯二甲酸通常使用0.5-1.0mol的硫酸或1.0-2.0mol的烷基或芳基磺酸，其中在每種情況下，硫酸或烷基或芳基磺酸含有至多5體積％的水。
也可以加入用惰性溶劑稀釋的烷基化試劑。為此，可以使用可用于硼氫化還原的極性非質子溶劑。其他適用于稀釋烷基化試劑的惰性溶劑為C5-C30，優(yōu)選C6-C12烷烴，C5-C30，優(yōu)選C6-C12環(huán)烷烴，C6-C20，優(yōu)選C6-C12芳族化合物，C2-C10酯和C2-C30醚。優(yōu)選使用己烷，庚烷，石油醚，環(huán)己烷，十氫萘，苯，甲苯，二甲苯類，氯苯，二氯苯，三氯苯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，二乙醚，四氫呋喃和二苯基醚。特別優(yōu)選甲苯和二甲苯。
在本發(fā)明的方法中，與烷基化試劑，硫酸或烷基或芳基磺酸的反應在例如0-150℃，優(yōu)選30-80℃，特別優(yōu)選40-70℃，尤其是50-65℃下進行。
本發(fā)明的方法通常在環(huán)境壓力或高達約10巴的高壓下進行。
可以用通用的方法加工和分離反應產物。優(yōu)選，用一種實質上水不溶的溶劑稀釋反應混合物。通過蒸餾進行溶劑交換也是有利的。烷基化試劑的稀釋用于此目的是特別有利的。然后可以用水或含水酸進行水解，萃取水相，如果恰好處于升高的溫度下，則產品可以從萃取劑中結晶出來，例如濃縮后或再一次溶劑交換后，從而降低產品在溶劑中的溶解，并通過過濾將產品進行分離。
在加工步驟中，例如蒸餾中，發(fā)現(xiàn)將壓力降低到0.001巴是有用的。
通過簡單的硼氫化還原以及與烷基化試劑，硫酸，烷基或芳基磺酸反應的步驟，本發(fā)明的方法能提供純度超過98.5％，同時又具有極高的收率的理想的通式(I)所示鹵代二芐基醇。
因此，本發(fā)明還提供可由本發(fā)明方法得到的通式(I)所示鹵取代二芐基醇。
這些由本發(fā)明方法得到的通式(I)所示鹵取代二芐基醇的純度至少為98.5％。它們含有至多1.0％，優(yōu)選至多0.1％，特別優(yōu)選至多0.01％的在1位和4位上不對稱取代的化合物，特別是鹵取代的1-(芐醇)-4-芐胺，鹵取代1-苯甲醛-4-芐醇和鹵取代1-(苯甲酸)-4-芐醇，和尤其是它們完全不含有這些化合物。需要達到100的這一比例是因為經(jīng)形成鹵取代對苯二甲酸的最初步驟中的起始原料進入系統(tǒng)中并會進入到最終產物中的其他雜質。
這些特別純的鹵取代二芐基醇適合作為中間體用于制備具有藥學和農業(yè)化學活性的化合物。
在這里，本領域技術人員可以查閱，例如制備家用殺蟲劑方面的大量文獻，比如，EP-A-0963976，EP-A-0959065，EP-A-0302612和EP-A-0926129。
在16升玻璃制反應器中，首先加入534.5g硼氫化鈉和3000g的1，2-二甲氧基乙烷。在60℃，氮氣氣氛下將反應器內的物料攪拌3小時，在60℃下，10小時內計量加入4200g濃度為33.3wt％的2，3，5，6-四氟對苯二甲酸的1，2-二甲氧基乙烷溶液(使用前，該溶液通過過濾除去來自水解步驟的無機組分)。在60℃下攪拌反應器中的物料直到氣體釋放停止。冷卻到50℃，之后加入2000g甲苯。然后在10小時內，50℃下加入21.5wt％的1480.9g硫酸二甲酯和5400g甲苯的溶液，在50℃下攪拌反應器物料直到氣體釋放停止。在75℃下加熱反應器內物料1小時，隨后回流，通過加入甲苯置換溶劑，同時蒸餾除去1，2-二甲氧基乙烷。
當反應器內物料通過蒸餾減少到約8升且事實上沒有更多的1，2-二甲氧基乙烷蒸出來的時候，蒸餾結束。
混合物冷卻到65℃，然后在2小時內加入4500g水，在90℃將混合物加熱并攪拌10小時，然后冷卻到60℃，加入1500g乙酸乙酯，并攪拌混合物0.5小時。分離各相，水相用乙酸乙酯萃取兩次，每次用5000g乙酸乙酯。合并有機相，并將其濃縮到12升，如果必要，可以通過蒸餾用3000g甲苯置換乙酸乙酯。在80℃下，用500g飽和碳酸鈉溶液洗滌混合物，然后將其冷卻到20℃。通過過濾分離沉淀出的溶劑，如果需要，用1000g甲苯洗滌除去附著的母液。干燥產品，得到1123.5g(90.5％)的無色固體，純度98.7％。實施例3用硫酸硼氫化還原2，3，5，6-四氟對苯二甲酸得到2，3，5，6-四氟二芐基醇在16升玻璃制反應器中，首先加入617.5g硼氫化鈉和1950g的1，2-二甲氧基乙烷。在60℃下，10小時內計量加入3900g濃度為31.5wt％的2，3，5，6-四氟對苯二甲酸的1，2-二甲氧基乙烷溶液。在60℃下攪拌反應器中的物料直到氣體釋放停止。冷卻到50℃，之后加入2000g甲苯。然后在10小時內，50℃下同時加入793g濃度為98％的硫酸和1549g甲苯，在65℃下攪拌反應器內物料直到氣體釋放停止。通過加入甲苯置換溶劑，同時蒸餾除去1，2-二甲氧基乙烷。
當反應器內物料通過蒸餾減少到約8升且事實上沒有更多的1，2-二甲氧基乙烷蒸出來的時候，蒸餾結束。
混合物冷卻到65℃，然后在2小時內加入3640g濃度為5％的氫氧化鈉水溶液，在90℃將混合物加熱并攪拌3小時，然后冷卻到60℃，加入1500g乙酸乙酯和500g水，并攪拌混合物0.5小時。分離各相，水相用4550g乙酸乙酯萃取一次。合并有機相，并將其濃縮到6升，然后冷卻到20℃。通過過濾分離沉淀出的溶劑，如果需要，用650g甲苯洗滌除去附著的母液。干燥產品，得到661.2g(60.4％)的無色固體，純度99.1％。對比例1、制備2，3，5，6-四氟苯二甲撐二胺的硫酸溶液首先將1249.5g 2，3，5，6-四氟對苯二腈(6.24mol)與750ml甲醇，5250ml水，1050g濃硫酸以及75g 5％的鈀/碳催化劑加入到10升高壓釜中，在30℃，氫氣壓力為30巴下氫化直到壓力保持恒定。過濾除去催化劑，然后在80-90℃，350毫巴下蒸餾除去甲醇，得到6690g處于硫酸中的溶液，GC分析(外標法)表明，其含有1197.2g(5.75mol)四氟苯二甲撐二胺(收率9 2％)。2、制備2，3，5，6-四氟二芐基醇如上制備的3200g四氟苯二甲撐二胺硫酸化物溶液(2.87mol化合物)用868g濃度為20％的氫氧化鈉溶液將PH值調節(jié)到4，在80-90℃下加熱反應混合物，4小時內滴加入981g濃度為40％的亞硝酸鈉溶液。使用127g濃度為30％的硫酸使溶液的PH值保持在3-5。氣體釋放停止后，用750ml乙酸乙酯將反應混合物萃取兩次，然后在減壓下將有機相濃縮。得到456g(2.17mol)2，3，5，6-四氟苯二甲撐二醇，純度為74.5％，收率為76％。
權利要求
1.制備通式(I)所示鹵取代二芐基醇的方法 其中，基團X相同或不同，為氫，氟，氯或溴，且至少一個X為氟，氯或溴，所述鹵取代二芐基醇由通式(II)的鹵取代對苯二甲酸與硼氫化鈉反應，然后與烷基化試劑或硫酸或烷基或芳基磺酸反應得到，其中硫酸或烷基或芳基磺酸含至多5體積％的水，且與硼氫化鈉的反應在有機溶劑存在下，0-150℃的溫度范圍內進行， 其中基團X定義同通式(I)。
2.權利要求1的方法，其特征在于所用通式(II)的鹵代對苯二甲酸為2，3，5，6-四氟對苯二甲酸或2，3，5，6-四氯對苯二甲酸。
3.權利要求1的方法，其特征在于所用通式(II)的鹵代對苯二甲酸中兩個X為氫，且每一種情況下一個X為氯或氟。
4.權利要求1-3中一項或多項的方法，其特征在于通式(II)的鹵代對苯二甲酸由通式(III)的鹵代對苯二腈的酸水解得到， 其中基團X定義同通式(I)。
5.權利要求1-4中一項或多項的方法，其特征在于與硼氫化鈉的反應在20-80℃，優(yōu)選40-65℃下進行。
6.權利要求1-5中一項或多項的方法，其特征在于有機溶劑為非質子極性有機溶劑，優(yōu)選為二乙醚，二異丙醚，二異丁基醚，甲基叔丁基醚，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚，四氫呋喃和1，4-二噁烷。
7.權利要求1-6中一項或多項的方法，其特征在于對每摩爾通式(II)所示鹵代對苯二甲酸使用2.0-2.5mol，優(yōu)選2.1-2.4mol，特別優(yōu)選2.1-2.3mol的硼氫化鈉，然后加入烷基化試劑。
8.權利要求1-6中一項或多項的方法，其特征在于對每摩爾通式(II)所示鹵代對苯二甲酸使用2.0-4.0mol，優(yōu)選2.5-3.0mol的硼氫化鈉，然后加入硫酸或烷基或芳基磺酸。
9.權利要求1-7中一項或多項的方法，其特征在于所用烷基化試劑為具有通式(IV)，(V)和(VI)的烷基鹵，硫酸二烷基酯或磺酸酯，R-HalRO-SO2-OR2R-SO2-OR2(IV)(V) (VI)其中，R和R2相互獨立地為甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，苯基或甲苯基，鹵取代基為Cl，Br或I。
10.權利要求1-8中一項或多項的方法，其特征在于所用烷基磺酸為甲基、乙基、丙基或丁基磺酸，或所用芳基磺酸為苯基或甲苯基磺酸。
11.權利要求1-10中一項或多項的方法，其特征在于與烷基化試劑，硫酸或烷基或芳基磺酸的反應在0-150℃，優(yōu)選30-80℃，特別優(yōu)選40-70℃，尤其是50-65℃下進行。
12.根據(jù)權利要求1-11中一項或多項方法得到的具有通式(I)的鹵取代二芐基醇， 其中，基團X相同或不同，為氫，氟，氯或溴，且至少一個X為氟，氯或溴。
13.具有通式(I)的鹵取代二芐基醇， 其中，基團X相同或不同，為氫，氟，氯或溴，且至少一個X為氟，氯或溴，其特征在于它們含有至多1.0％，優(yōu)選至多0.1％，特別優(yōu)選至多0.01％的在1位和4位上不對稱取代的化合物，優(yōu)選是鹵取代的1-(芐醇)-4-芐胺，鹵取代1-苯甲醛-4-芐醇和鹵取代1-(苯甲酸)-4-芐醇，和尤其是它們完全不含有這些化合物。
14.權利要求12或13的鹵取代二芐基醇作為中間體用于制備具有藥學和農業(yè)化學活性化合物的用途。
全文摘要
一種新型的通過還原相應的鹵取代對苯二甲酸和與烷基化試劑,硫酸,烷基或芳基磺酸反應制備高純度鹵取代二芐基醇的簡單方法。所得高純鹵取代二芐基醇特別適合用于制備具有藥學和農業(yè)化學活性化合物。
文檔編號C07C29/147GK1380275SQ0210546
公開日2002年11月20日 申請日期2002年4月5日 優(yōu)先權日2001年4月6日
發(fā)明者L·羅德菲爾德 申請人:拜爾公司