專利名稱：抗腫瘤藥物比卡魯胺合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機化合物制備工藝改進(jìn)，更具體地說是新藥比卡魯胺(Bicalutamide)的合成工藝改進(jìn)。
比卡魯胺具有光學(xué)活性，藥理學(xué)研究表明，其左旋異構(gòu)體的活性是右旋異構(gòu)體的60倍，在體內(nèi)過程中，主要是左旋異構(gòu)體產(chǎn)生作用，與受體蛋白結(jié)合率高。同樣的療效，如果采用左旋異構(gòu)體，可至少減少一半用量。因此利用單一異構(gòu)體可有效地降低治療劑量，降低副作用。
文獻(xiàn)報導(dǎo)的消旋比卡魯胺合成的方法(Howard TuckerJ.Med.Chem.1988，31，954-959，Howard Tucker USP463605)是由4-氰基-3-三氟甲基苯胺與2-甲基丙烯酰氯?；悯０?，間氯過氧苯甲酸(Mcpba)氧化1得環(huán)氧化合物2，開環(huán)接對氟苯硫酚得3，3再經(jīng)間氯過氧苯甲酸(Mcpba)氧化得比卡魯胺4。(反應(yīng)式1如下) 文獻(xiàn)報導(dǎo)左旋比卡魯胺合成的方法(Leonid Kirkovsky.etal.J.Med.Chem.2000，43，581-590)是由D-脯氨酸與2-甲基丙烯酰氯?；?，NBS溴化得6，酸化開環(huán)得旋光化合物7，7與4-氰基-3-三氟甲基苯胺反應(yīng)得旋光化合物8，接對氟苯硫酚得R-3，再經(jīng)間氯過氧苯甲酸(MCPA)氧化得旋光比卡魯胺R-4。(反應(yīng)式2如下) 其他文獻(xiàn)如WO0128990，WO134563，WO9519770和US5985868，也有相似制備左旋比卡魯胺的報導(dǎo)。
在上述比卡魯胺和左旋比卡魯胺的制備方法中，都涉及硫醚化合物3和R-3(2-羥基-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)硫]丙酰胺)氧化成砜的過程，所報導(dǎo)道的方法中，采用了過氧酸間氯過氧苯甲酸為氧化劑，使用低沸點有毒溶劑二氯甲烷為溶劑；但由于產(chǎn)物比卡魯胺和氧化劑在二氯甲烷中的溶解度不高，且氧化劑MCPA用量大，反應(yīng)中要用大量溶劑；另外氧化劑反應(yīng)后產(chǎn)生大量的間氯苯甲酸為固體廢棄物，工業(yè)化生產(chǎn)時對環(huán)境造成很的污染。而且上述方法得到的產(chǎn)物不純，仍需重結(jié)晶才可得純品。氧化硫醚成砜的方法多采用有機過氧酸，如過氧乙酸，過氧苯甲酸，過氧三氟乙酸，間氯過氧苯甲酸等，但這些氧化劑易產(chǎn)生大量的固體廢棄物，造成極大的環(huán)境污染，并且過氧酸具有爆炸性，使用不安全，造成操作困難。
本發(fā)明在氧化硫醚成砜的方法中采用過氧化氫作為氧化劑，過氧化氫是一種工業(yè)上常用的氧化劑，其價格低廉，反應(yīng)后產(chǎn)生水，不產(chǎn)生廢棄物，不會造成污染。由于沒有其他有機物產(chǎn)生，產(chǎn)品純化簡單。在通常條件下，過氧化氫只能將硫醚氧化成亞砜。但在適當(dāng)?shù)拇呋瘎?J.Drabowicz et alSynthesis，1978，758)存在下，過氧化氫也可將硫醚直接氧化成砜，用于硫醚氧化成砜的催化劑有 SeO2，V2O5，TiCl3，VO(acac)2，Na2WO4，Na2MoO4。
本發(fā)明以過氧化氫為氧化劑，在合適的催化劑及溶劑條件下，將硫醚化合物3或R-3氧化成砜類化合的，即比卡魯胺4或左旋比卡魯胺R-4。該方法有氧化條件溫和，收率高，時間短，沒有污染，產(chǎn)品純度高等優(yōu)點。 按文獻(xiàn)報導(dǎo)的方法，可以制得比卡魯胺和左旋比卡魯胺的前體化合物3和R-3?；衔?和R-3在催化劑的條件下可以被過氧化氫氧化成為砜類化合物。 本發(fā)明可以使用的催化劑有SeO2，V2O5，TiCl3，VO(acac)2，Na2WO4，Na2MoO4，其中Na2WO4，Na2MoO4最優(yōu)，也可以使用與鎢酸和鉬酸成鹽的金屬所生成的鹽，如鉀鹽、鎂鹽、鋰鹽等。催化劑可以直接使用鎢酸鹽和鉬酸鹽，也可以使用氧化鎢和氧化鉬在反應(yīng)時現(xiàn)場制備。氧化鎢和氧化鉬可以和氫氧化物等堿生成相應(yīng)的鹽。催化劑的用量可為反應(yīng)物硫醚0.005-1當(dāng)量(摩爾)的量使用，約0.01當(dāng)量的量時更優(yōu)選。
反應(yīng)可在水中進(jìn)行，為使反應(yīng)物有好的溶解性，反應(yīng)可選用適當(dāng)溶劑，反應(yīng)溶劑可選用任何與水互溶的溶劑，如水、丙酮、甲醇、乙醇、醋酸、DMSO、DMF、DMA、二氧六環(huán)、乙腈等，其中丙酮是最優(yōu)選的。溶劑與硫醚用量之比為1∶50倍(體積/重量)，其中5倍是特別優(yōu)選的。
過氧化氫的濃度優(yōu)選5％-70％，其中30％是最優(yōu)選的，過氧化氫的量優(yōu)選以相對于硫醚2-10當(dāng)量(摩爾)的量使用，約2.5當(dāng)量的量是特別優(yōu)選的。
反應(yīng)溫度可落在-78℃到回流的范圍，其中室溫是特別優(yōu)選的。
氧化反應(yīng)進(jìn)行15分鐘-24小時，但通常在約0.5小時內(nèi)完成。
反應(yīng)結(jié)束后，可將反應(yīng)混合物倒入適量的水中，直接可析出所需產(chǎn)品，收率在90％以上。產(chǎn)品的純度可以達(dá)到99.5％以上，不需進(jìn)行重結(jié)晶。而相應(yīng)的左旋比卡魯胺的光學(xué)純度可達(dá)到99％以上。
本發(fā)明優(yōu)點本發(fā)明有反應(yīng)易于操作，條件溫和，后處理簡便，不需要重結(jié)晶。無環(huán)境污染，成本低等優(yōu)點，且收率接近100％。純度大提高，可達(dá)到99.5％以上。解決了文獻(xiàn)方法的安全性差，污染環(huán)境，成本高等缺點，從而提供了一條制備消旋和旋光比卡魯胺的新方法。本方法可適用大規(guī)模生產(chǎn)。
實施例1硫醚3(5克)溶于丙酮25毫升中，加入催化劑鎢酸鈉(40毫克)，室溫滴加雙氧水(30％)3.8毫升，滴畢攪拌0.5小時，反應(yīng)物傾入水中，抽濾得固體比卡魯胺5.24克。收率99％，白色固體，溶點191-193℃。HPLC含量99.6％1HNMR(CDCl3)1.41(s，3H)，3.84(dd，2H)，6.40(s，1H)，7.36(dd，2H)，7.93(dd，2H)，8.08ppm(d，1H)，8.22(dd，1H)，8.43(d，1H)，10.38(s，1H)ppm實施例2硫醚3-R(2克)溶于丙酮10毫升中，加入催化劑鎢酸鈉(15毫克)，室溫滴加雙氧水(30％)1.5毫升，滴畢攪拌0.5小時，反應(yīng)物傾入水中，抽濾得固體左旋比卡魯胺1.97克。收率99％，白色固體，HPLC含量99。3％，ee值99。5％，溶點179-180℃，[a]-80.04°。
1HNMR(CDCl3)1.41(s，3H)，3.84(dd，2H)，6.40(s，1H)，7.36(dd，2H)，7.93(dd，2H)，8.08(d，1H)，8.22(dd，1H)，8.43(d，1H)，10.38(s，1H)。
實施例3合成比卡魯胺，將溶劑換為甲醇，其他操作同實施例1.
實施例4合成左旋比卡魯胺，將溶劑換為甲醇，其他操作同實施例2.
實施例5合成比卡魯胺，將溶劑換為乙醇，其他操作同實施例1.
實施例6合成左旋比卡魯胺，將溶劑換為乙醇，其他操作同實施例2.
權(quán)利要求
1.一種由4-氰基-3-三氟甲基苯胺或由D-脯氨酸為起始原料，經(jīng)?；葦?shù)步反應(yīng)制備抗腫瘤藥物比卡魯胺的合成工藝，其特征在于采用過氧化氫作為氧化劑，在適當(dāng)?shù)娜軇┲校诖呋瘎┑拇嬖谙?，一定反?yīng)溫度及適當(dāng)反應(yīng)時間內(nèi)將比卡魯胺前體化合物硫醚(3)或左旋比卡魯胺的前體硫醚(R-3)氧化成比卡魯胺或左旋比卡魯胺；
2.根椐權(quán)利要求1所述的抗腫瘤藥物比卡魯胺的合成工藝其特征在于氧化反應(yīng)的催化劑為SeO2，V2O5，TiCl3，VO(acac)2，鎢酸鹽、鉬酸鹽，WO3，MoO3；其中Na2WO4，Na2MoO4為最佳；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗腫瘤藥物比卡魯胺的合成工藝其特征在于氧化反應(yīng)的催化劑用量與比卡魯胺前體化合物硫醚(3)或比卡魯胺前體硫醚(R-3)之比為0.005-1.0；
4.根椐權(quán)利要求1所述的抗腫瘤藥物比卡魯胺的合成工藝其特征在于氧化反應(yīng)的溶劑為水、丙酮、甲醇、乙醇、醋酸、DMSO、DMA、二氧六環(huán)、乙腈以及任何可與水互溶的溶劑；
5.根椐權(quán)利要求1所述的抗腫瘤藥物比卡魯胺的合成工藝其特征在于氧化反應(yīng)溫度為-78℃至反應(yīng)溶劑回流；
6.根椐權(quán)利要求1所述的抗腫瘤藥物比卡魯胺的合成工藝其特征在于氧化反應(yīng)時間為15分鐘至24小時；
7.根椐權(quán)利要求1所述的抗腫瘤藥物比卡魯胺的合成工藝其特征在于氧化反應(yīng)中氧化劑過氧化氫的用量為比卡魯胺前體化合物硫醚(3)或左旋比卡魯胺前體化合物硫醚(R-3)2-10倍；
8.根椐權(quán)利要求1所述的抗腫瘤藥物比卡魯胺的合成工藝其特征在于氧化反應(yīng)中過氧化氫的濃度為5-70％。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種抗腫瘤藥物比卡魯胺合成新工藝。比卡魯胺合成中需要將硫醚中間體氧化成砜，硫醚氧化成砜工業(yè)上都采用過氧化酸作氧化劑來制備比卡魯胺，有機過氧酸價格昂貴并有爆炸危險，產(chǎn)生污染。本發(fā)明采用過氧化氫為氧化劑，在適當(dāng)催化劑、合適的溶劑中，一定溫度下，反應(yīng)即得產(chǎn)品。本發(fā)明是產(chǎn)品得率純度高，無任何環(huán)境污染，操作、處理簡單，適合工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07C317/00GK1458146SQ0211168
公開日2003年11月26日 申請日期2002年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月15日
發(fā)明者呂偉, 朱勤, 夏穎, 潘俊芳 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所, 上海華拓醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司