專利名稱：一種新的奧美沙坦的制備方法
技術領域：
一種新的奧美沙坦的制備方法本發(fā)明涉及一種新的有機化學合成方法，特別是一種奧美沙坦的制備方法。
奧美沙坦是一種新型的降低血壓的藥物，是一種非肽類血管緊張素受體II拮抗劑，可有效地抑制血管緊張素與其受體結合，從而抑制腎素——血管緊張素系統(tǒng)，以達到降低血壓的作用。
其化學名為4-[(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯英文名稱Olmesartan Medoxomil分子式C30H29N6O6分子量558.59外觀白色粉末結晶化學結構式 背景技術日本公開特許JP[31]27098、歐洲專利EP503785、中國專利CN1065063A，Journol of Medicinal chemistry，1996，Vol.39，No.1 323-338上都報道了奧美沙坦的制備方法，它是以咪唑部分與聯苯部分連接而成，它的兩部分連接時，反應不完全，必須通過柱色譜才能分離得到產物。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種新的奧美沙坦的制備方法，該方法反應完全，且產物分離方便。本發(fā)明是通過將(I) 式中R1為丙基，R2為-COORa，Ra為1至6個碳原子的烷基或為-C(CH3)2ORb，Rb為氫原子，?；Ｗo基或為硅烷保護基；R3為-COORc，Rc氫原子，1至6個碳原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基。與式(II)化合物反應， 式中X代表鹵原子。得到如下式(III)化合物， 其中R1，R2，R3，X定義如上所述；式(III)與式(IV)在催化劑的作用下縮合 式中R4為芳烷基。得到式(V)
式中R1，R2，R3，R4定義如上所述；并且可在任一步驟移去保護基，R2可在任一步驟轉化為-C(CH3)2OH，為-C(CH3)2OH，R3也可在任一步驟轉化為羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯；當式中R2為-C(CH3-)2OH，R3為羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯時，脫去四唑基保護基R4，即得到目的產物-奧美沙坦。更詳細地，本發(fā)明可通過下列反應圖式A至C所述方法制備。反應圖式A 本反應圖式中，式(V)化合物是通過式(I)的咪唑-5-羧酸或其酯與式(II)反應制備式(III)，然后再與式(IV)縮合得到。
上述反應圖式中，Rb，R4和X的定義如上所述，R4為芳烷基，但優(yōu)選為三苯甲基，二苯甲基或芐基，最優(yōu)選為三苯甲基。X代表鹵原子，優(yōu)選為氯，溴，碘，最優(yōu)選為溴。
A1中，反應通常優(yōu)選在惰性溶劑中并最好在堿存在下進行。反應通常優(yōu)選在有溶劑條件下進行，但對所用溶劑的性質沒有特別限制，只要對反應或所用試劑沒有副作用即可；并且能夠溶解，至少一定程度上溶解所用試劑。適宜的溶劑有烴類，優(yōu)選為芳香烴，如甲苯；醚類，如四氫呋喃；酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，或N-甲基-2-吡咯烷酮；酮類，如丙酮或甲基乙基酮；氰類，如乙氰；亞砜類，如二甲亞砜。其中最優(yōu)選為酰胺類，酮類，氰類和亞砜類。
反應中所用的堿的性質不重要，任何能與氫鹵酸反應的堿都可以用于該反應中。所用堿的優(yōu)選有堿金屬碳酸鹽，如碳酸鉀，碳酸鈉；堿金屬氫化物，氫化鈉；堿金屬醇鹽，甲醇鈉等。
反應溫度可以在一定寬度的范圍內，精確的溫度對本反應并不重要。通常為-10℃至80℃，優(yōu)選為-5℃至50℃。反應時間因溶劑于反應溫度不同而不同，通常優(yōu)選為2至8小時。
反應完成后，所要的式(III)化合物可用常規(guī)方法回收，如反應液回收溶劑，加水，有機溶劑萃取，干燥提取液，再除去溶劑，得到產物。本發(fā)明中此反應完全，得到的產物經溶劑洗滌后可用于下一步反應。
步驟A2中，此反應中式(III)與式(IV)在鈀(二價)-三烷基磷催化下縮合，催化劑優(yōu)選如下鈀(二價)-三苯基磷復合物，如氯化鈀-三苯基磷，醋酸鈀-三苯基磷，在制備鈀-三苯基磷復合物時，為得到均相溶液，提高催化效率，可在制備時加入亞磷酸三異丙酯或二乙基鋅；鈀-三環(huán)己基磷，如氯化鈀-三環(huán)己基磷，醋酸鈀-三環(huán)己基磷；鈀-三異丙基磷，如氯化鈀-三異丙基磷，醋酸鈀-三異丙基磷等；此反應在弱堿存在下可提高收率，如堿金屬碳酸鹽，碳酸鉀，碳酸鈉，堿金屬磷酸鹽，磷酸鉀二水合物，磷酸鈉十二水合物等。
反應通常優(yōu)選在有溶劑條件下進行。反應溶劑對所用溶劑的性質沒有特別限制，只要對反應或所用試劑沒有副作用即可，并且能夠溶解，至少一定程度上溶解所用試劑。適宜的溶劑有烴類，優(yōu)選為芳烴，如甲苯，醇類，如乙醇；酮類，如丙酮，甲基異丁基酮；縮醛類，如二乙氧基甲烷；酰胺類，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，或N-甲基-2-吡咯烷酮；最優(yōu)選為酮類，酰胺類，縮醛類。
反應溫度與所選溶劑有關，選擇不同的溶劑，反應溫度不同，優(yōu)選的溫度50℃至150℃。
反應時間與所選催化劑，所用溶劑有關。反應在優(yōu)選的溶劑和溫度下，通常為2至10小時，較優(yōu)選為2至8小時。
反應產物可以用常規(guī)方法分離得到，如在反應液中加水，再用有機溶劑提取，無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，用重結晶得到產物。更好的方法是在反應液中加入一定量的水，在低溫下析出產物結晶，過濾得到。
步驟A3可以包括任何一個或(如果合適)多個下列反應(i)除去5位羧酸保護基Rb；(ii)用4-溴(或氯)甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯與5位羧酸或羧酸鹽反應形成酯；(iii)除去四唑保護基R4(i)除去5位羧酸保護基Rb(V)通過用堿(優(yōu)選為堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀，或堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀)在惰性溶劑中(優(yōu)選為醇，如甲醇或乙醇；醚類，四氫呋喃或二氧六環(huán)；水；或水與一種或多種上述有機溶劑)水解。反應溫度可以在一定寬度的范圍內，精確的溫度對本反應并不重要。通常在0℃至100℃，較優(yōu)選為0℃至60℃。反應時間以反應完全為準，通常為30分鐘至24小時。(ii)用4-溴(或氯)甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯與5位羧酸或羧酸堿金屬鹽反應形成酯由(i)得到的鹽或游離酸在堿(優(yōu)選為堿金屬碳酸鹽，如碳酸鉀或碳酸鈉；堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鉀，碳酸氫鈉)的催化下在在惰性溶劑中(優(yōu)選的溶劑酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；酮類，如丙酮或甲基乙基酮；或醚，如四氫呋喃，二氧六環(huán))與4-溴(或氯)甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯形成酯。反應溫度可以在一定寬度的范圍內，精確的溫度對本反應并不重要。通常在0℃至120℃，較優(yōu)選為20℃至80℃。在優(yōu)選條件下，通常反應時間只需15分鐘至5小時。(iii)除去四唑保護基R4(V)在酸的作用下脫去R4后得到(VI)-奧美沙坦，此處的酸的性質并沒有特別限制，只要具有作為質子酸的普通功能即可。有機酸如乙酸，甲酸，草酸等；無機酸如鹽酸，硫酸，磷酸。優(yōu)選為乙酸，甲酸，鹽酸。反應通常優(yōu)選在有溶劑條件下進行。反應溶劑對所用溶劑的性質沒有特別限制，只要對反應或所用試劑沒有副作用即可，并且能夠溶解，至少一定程度上溶解所用試劑。適宜的溶劑有水；有機酸；如乙酸，酮類，如丙酮或甲基乙基酮；或醚，如四氫呋喃，二氧六環(huán)；或任何兩種或多種這些溶劑的混合物。其中，優(yōu)選為水，有機酸，醇或它們的混合物。反應溫度可以在一定寬度的范圍內，精確的溫度對本反應并不重要。通常在-10℃至120℃，較優(yōu)選為0℃至100℃。在優(yōu)選的條件下，通常反應只需0.5至24小時，較優(yōu)選為1至16小時圖式B 上述圖式中，Ra，Rb，R4，X代表如上所述。
在該反應圖式中，步驟B1中，式(I)a與(II)在堿的作用下制備式(III)a化合物，所用堿的性質，反應溶劑，反應溫度，反應時間都與上面圖式A中的步驟A1相似。步驟B2中，(III)a化合物通過與式CH3MgX反應得到(III)b化合物，上式中X代表鹵原子。
此反應優(yōu)選在溶劑存在下反應。優(yōu)選的溶劑有鹵代脂肪烴，如二氯甲烷；醚類，如四氫呋喃，乙醚。
反應溫度可在較寬的范圍進行，精確的溫度對本反應并不重要。優(yōu)選地-10℃至50℃，更優(yōu)選地-10℃至10℃進行是有利的。反應時間也變化較大，依賴于許多因素，主要是反應溫度與反應溶劑的性質。反應在優(yōu)選的條件下進行，通常30分鐘至24小時，更優(yōu)選地1至6小時將足夠。
上述反應完成后，產物可以用常規(guī)手段從反應混合物中回收。例如，反應混合物與氯化銨水溶液混合，在室溫下攪拌，然后用乙酸乙酯萃取，并用干燥劑如無水硫酸鈉干燥。蒸去溶劑；如果需要，產品可用常規(guī)手段進一步純化，如重結晶。本步反應完全，重結晶后即可得到較純的產物，用于下一步。
B3與反應圖式A中的A2相同，B4與反應圖式A中A3相同?？捎孟嗤脑噭┖头磻獥l件進行。反應圖式C 上圖式中，Ra，Rb，R4，X的定義如前。在此反應圖中，步驟C1與前圖B中的步驟B1相同?？捎孟嗤脑噭┖头磻獥l件進行。在此反應圖的步驟C2中，式(III)a與式(IV)縮合得到式(V)a，此反應基本上與反應圖A中的步驟A2所述的條件相同，并可用相同的試劑和反應條件進行。
在此反應圖的步驟C3中，按步驟C2得到的(V)a與約2當量的式CH3MgX(其中X的定義如前)反應給出式(V)b化合物。此反應基本上與反應圖B中，步驟B2相同，并可用相同的試劑和反應條件進行。
在此反應圖的步驟C4中，與反應圖A中步驟A3相同，可用相同的試劑和反應條件進行。本發(fā)明采用的工藝，反應完全，產物分離方便，純化方便，毋須柱色譜純化。
具體實施例方式
實施例11(a).1-溴-4-[2’-丙基-4’-(1-羥基-1-甲基乙基)-5’羧酸乙酯咪唑基]甲苯的制備將12.5g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯和12.5g加入到反應瓶中，加入70ml N，N-二甲基甲酰胺，溶解，冰鹽浴冷卻至-8℃，加入碳酸鉀粉末8.2g，分四次加入，15分鐘加完。然后在-6℃攪拌2小時，再在至溫下攪拌2小時至反應完全，加水，再加乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸去乙酸乙酯，得到糖漿狀物，放置，析出晶體。少量異丙醚—石油醚混合液洗滌，干燥后，測熔點為82-83℃。NMR(CDCl3)δppm0.95(3H，三重峰)；1.17(3H，三重峰)；1.62(6H，單重峰)；1.65-1.73(2H，六重峰)；2.61(2H，三重峰)；4.22(2H，四重峰)；5.4(2H，單峰)；5.71(1H，單峰)；6.80(2H，雙峰)；7.44(2H，雙峰)。1(b).催化劑的制備53mg氯化鈀，157.5mg三苯基磷，加入到20ml無水甲苯中，通過真空/氮氣系統(tǒng)除氣3次，在60℃下加熱30分鐘。再加入0.15ml亞磷酸三異丙酯，再在60℃下加熱，直至所有的氯化鈀都溶解為止(0.5至1小時)1(c).4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯的制備將5.5g 2-(2’-三苯甲基四唑-5-基)苯基硼酸加入到20ml甲苯中，再加入0.5ml水，然后將此混懸液室溫下攪拌30分鐘，加入3.5g碳酸鉀粉末，接著加入4.0g 1-溴-4-[2’-丙基-4’-(1-羥基-1-甲基乙基)-5’羧酸乙酯咪唑基]甲苯，然后將反應液用真空/氮氣系統(tǒng)除氣3次，再將步驟1(b)制備好的催化劑加入。加熱至80-85℃，保溫2-5小時，至1-溴-4-[2’-丙基-4’-(1-羥基-1-甲基乙基)-5’羧酸酯咪唑基]甲苯反應完全，停止加熱，冷卻至40℃，加水，分出有機層，無水硫酸鈉干燥，然后蒸去溶劑，經溶劑處理后得到白色固體。此固體用異丙醚—正己烷重結晶后，熔點為165-166℃。NMR(CDCl3)δppm0.88(3H，三重峰)；1.08(3H，三重峰)；1.65(6H，單峰)；1.64-1.70(2H，多重峰)；2.54(2H，三重峰)；4.13(2H，四重峰)；5.36(2H，單峰)；5.80(1H，單峰)；6.72(2H，雙重峰)；6.91-7.49(20H，多重峰)；7.86(1H，雙重峰)。1(d).4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯的制備將5.0g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯溶于58ml二氧六環(huán)，加入28ml水，再加入0.45g氫氧化鋰一水合物，5-10℃浴下攪拌20小時。加氯化鈉固體至飽和，加乙酸乙酯，分出乙酸乙酯層，無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到白色粉末狀固體，50℃真空干燥。然后溶于18ml N，N-二甲基乙酰胺，加入1.0g碳酸鉀粉末，再滴入1.8g 4-溴甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯的N，N-二甲基乙酰胺(5ml)溶液，室溫下攪拌3小時，加水，加乙酸乙酯，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到淡黃色固體，乙酸乙酯—異丙醚重結晶后，測得熔點102-104℃。NMR(CDCl3)δppm0.91(3H，三重峰)；1.64(6H，單峰)；1.67-1.73(2H，多重峰)；1.98(3H，單峰)；2.61(2H，三重峰)；4.71(2H，單峰)；5.31(2H，單峰)；5.62(1H，單峰)；6.69(2H，雙重峰)；6.96-7.51(20H，多重峰)；7.87(1H，雙重峰)1(e).奧美沙坦的制備由步驟1(d)得到的產物，用75％(V/V)的乙酸水溶液處理后，冷卻后濾去三苯基苯甲醇，濃縮濾液，近干時，加甲苯帶去剩余的水分和乙酸，剩余物用乙酸乙酯重結晶，得到淡黃色晶體。再用乙醇重結晶后得白色結晶，測得熔點179-181℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.87(3H，三重峰)；1.47(6H，單峰)；1.55-1.60(2H，多重峰)；2.07(3H，單峰)；2.61(2H，三重峰)；5.06(2H，單峰)；5.22(1H，單峰)；5.42(2H，單峰)；6.86(2H，雙重峰)；7.04(2H，雙重峰)；7.53-7.68(4H，多重峰)。
實施例22(a).1-溴-4-[2’-丙基-4’，5’-二羧酸二乙酯咪唑基]甲苯的制備將10.0g2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯，10.0g1-溴-4’-溴甲苯溶于100mlN，N-二甲基乙酰胺中，加入8.5g碳酸鉀粉末，室溫下攪拌3小時，加水，加乙酸乙酯，分出乙酸乙酯層，干燥，濃縮，得到油狀物，用乙酸乙酯-石油醚結晶，得到白色片狀結晶。測熔點64-66℃。NMR(CDCl3)δppm0.94(3H，三重峰)；1.25(3H，三重峰)；1.38(3H，三重峰)；1.72(2H，六重峰)；2.63(2H，三重峰)；4.24(2H，四重峰)；4.39(2H，四重峰)；5.36(2H，單峰)；6.88(2H，雙重峰)；7.44(2H，雙重峰)。2(b).1-溴-4-[2’-丙基-4’-(1-羥基-1-甲基乙基)-5’羧酸乙酯咪唑基]甲苯的制備通氮氣下，2.1g鎂混懸于無水四氫呋喃中，滴加13.5g碘甲烷的無水四氫呋喃溶液，稍溫熱，引發(fā)反應，攪拌2小時后得到灰色溶液，加熱回流0.5小時。然后在通氮氣下，將制好的灰色溶液滴加到10.0g1-溴-4-[2’-丙基-4’，5’-二羧酸二乙酯咪唑基]甲苯的二氯甲烷溶液中，控制反應液溫度在0-10℃。10-15℃攪拌1小時，加乙酸乙酯，加氯化銨水溶液，分出乙酸乙酯層，干燥，濃縮，得到油狀物，放置，析出結晶。少量異丙醚—石油醚混合液洗滌，干燥后，測熔點為83-84℃。NMR與實施例1中1(a)相同。2(c).催化劑的制備三苯基磷(262mg，1.0mmol)溶于20ml四氫呋喃中，用真空-氮氣系統(tǒng)除氣三次，再加入醋酸鈀(56mg，0.25mmol)，再除氣三次，于60℃下加熱30分鐘，冷卻至室溫。2(d).4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯的制備將加入12.8g 2-(2’-三苯甲基四唑-5-基)苯基硼酸混懸于二乙基甲烷(DEM)中，加水0.55ml，室溫下放置30分鐘，再加入0.55ml水，然后加入碳酸鉀粉末8.6g和1-溴-4-[2’-丙基-4’-(1-羥基-1-甲基乙基)-5’羧酸乙酯咪唑基]甲苯9.3g，室溫下攪拌30分鐘，除氣，加入步驟2制備好的催化劑，加熱回流(76-79℃)，回流4-8小時，至反應液中已無1-溴-4-[2’-丙基咪唑-4’，5’-二羧酸二乙酯基]甲苯時，加水，加四氫呋喃，然后在55-60℃下攪拌，分出水層，有機層用水洗后，干燥，蒸去溶劑，經溶劑法處理后得到白色固體。此固體用異丙醚-正己烷重結晶后，熔點為165-166℃。NMR(CDCl3)δppm0.88(3H，三重峰)；1.08(3H，三重峰；1.65(6H，單峰)；1.65-1.71(2H，多重峰)；2.54(2H，三重峰)；4.13(2H，四重峰)；5.35(2H，單峰)，5.75(1H，單峰)；6.71(2H，雙重峰)；6.90-7.49(20H，多重峰)；7.87(1H，雙重峰)。2(e).4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯的制備將5.0g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯溶于58ml二氧六環(huán)，加入28ml水，再加入0.45g氫氧化鋰一水合物，5-10℃浴下攪拌20小時。加氯化鈉固體至飽和，加乙酸乙酯，分出乙酸乙酯層，無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到白色粉末狀固體，50℃真空干燥。然后溶于18ml N，N-二甲基乙酰胺，加入1.0g碳酸鉀粉末，再滴入1.8g 4-溴甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯的N，N-二甲基乙酰胺(5ml)溶液，室溫下攪拌3小時，加水，加乙酸乙酯，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到淡黃色固體，乙酸乙酯—異丙醚重結晶后，測得熔點102-104℃。NMR(CDCl3)δppm0.90(3H，三重峰)；1.64(6H，單峰)；1.66-1.73(2H，多重峰)；1.98(3H，單峰)；2.60(2H，三重峰)；4.71(2H，單峰)；5.31(2H，單峰)；5.62(1H，單峰)；6.69(2H，雙重峰)；6.96-7.51(20H，多重峰)；7.87(1H，雙重峰)。2(f).奧美沙坦的制備由步驟2(e)得到的產物，用75％(V/V)的乙酸水溶液處理后，冷卻后濾去三苯基苯甲醇，濃縮濾液，近干時，加甲苯帶去剩余的水分和乙酸，剩余物用乙酸乙酯重結晶，得到淡黃色晶體。再用乙醇重結晶后得白色結晶，測得熔點179-181℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.88(3H，三重峰)；1.48(6H，單峰)；1.56-1.61(2H，多重峰)；2.08(3H，單峰)；2,61(2H，三重峰)；5.06(2H，單峰)；5.22(1H，單峰)；5.43(2H，單峰)；6.86(2H，雙重峰)；7.05(2H，雙重峰)；7.52-7.68(4H，多重峰)。
權利要求
1.一種新的奧美沙坦的制備方法，其特征是將(I) 式中R1為丙基，R2為-COORa，Ra為1至6個碳原子的烷基或為-C(CH3)2ORb，Rb為氫原子，?；Ｗo基或為硅烷基保護基；R3為-COORc，Rc為氫原子，1至6個碳原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基。與式(II)化合物反應， 式中X代表鹵原子。得到如下式(III)化合物， 其中R1，R2，R3，X定義如上所述；式(III)與式(IV)在催化劑的作用下縮合 式中R4為芳烷基。得到式(V) 式中R1，R2，R3，R4定義如上所述；并且可在任一步驟移去保護基，R2可在任一步驟轉化為-C(CH3)2OH，R3也可在任一步驟轉化為羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯；當式中R2為-C(CH3)2OH，R3為羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯時，脫去四唑基保護基R4，即得到目的產物-奧美沙坦。
2.根據權利要求1的方法，其特征是式(I)與式(II)在堿的作用下得到式(III)。
3.根據權利要求1的方法，其特征是式(III)與式(IV)縮合的催化劑為鈀(二價)-三烷基磷復合物。
全文摘要
本發(fā)明為一種新的奧美沙坦的制備方法,它包括1－溴－4－[2’－丙基－4’－(1－羥基－1－甲基乙基)－5’羧酸酯咪唑基]甲苯的制備,以及它與2－(2’－三苯甲基四唑－5－基)苯基硼酸在催化劑的作用下縮合成4－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－{4－[2－(三苯甲基四唑－5－基)苯基]苯基}甲基咪唑－5－羧酸酯,然后在堿的作用下5位羧酸酯水解形成羧酸鹽,再在碳酸鉀的作用下與4－溴甲基－5－甲基－2－氧代－1,3－二氧雜環(huán)戊烯縮合,最后脫去三苯甲基保護基得到目的產物－奧美沙坦。本發(fā)明的奧美沙坦的制備方法科學合理。
文檔編號C07D405/10GK1381453SQ0211175
公開日2002年11月27日 申請日期2002年5月17日 優(yōu)先權日2002年5月17日
發(fā)明者沈正榮, 李強 申請人:浙江省醫(yī)學科學院