專利名稱：頭孢噻肟鈉的合成方法
技術領域：
本發(fā)明屬藥物合成技術領域。具體涉及一種頭孢噻肟鈉的合成方法。
以苯并噻唑活性酯(MEAM，III)的方法合成頭孢噻肟鈉在歐洲專利(EP-0037380)和世界專利(WO96/20198)中已有報道，其中WO96/20198對EP-0037380的方法有所改進，省去了頭孢噻肟酸合成反應中的硅酯化的過程，并且在反應過程中用同一溶劑——丙酮。根據(jù)WO96/20198所提供的實例，實驗可按照下面的過程來進行(1)將7-ACA(II)與丙酮-水配成懸濁液，攪拌后加入三乙胺及MEAM進行反應，反應完全后滴加酸調節(jié)溶液的酸度，析出頭孢噻肟酸，必要時加入適量的晶種。(2)頭孢噻肟酸(IV)與三水合乙酸鈉在丙酮-水溶液中反應生成頭孢噻肟鈉，丙酮作為結晶溶劑，在結晶過程中加入晶種析出頭孢噻肟鈉(I)。
該實驗過程反應條件比較溫和，操作也比較簡便，但該過程頭孢噻肟酸的合成收率較低(最高89.4％)，第二步成鹽結晶易形成膠體，而且在結晶過程中需要加入晶種，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明提供了一種頭孢噻肟鈉的合成方法，本發(fā)明的方法包括下列步驟(1)將7-氨基頭孢烷酸(II)與苯并噻唑活性酯(III)在反應溶劑中混合，加入三乙胺及催化劑，攪拌反應2h，有機相用適量的水萃取，用3N鹽酸調節(jié)pH，析出白色晶體，即得到頭孢噻肟酸(IV)；(2)將三水合乙酸鈉與頭孢噻肟酸(IV)溶于60％異丙醇溶液中，加入活性碳脫色，過濾，濾液緩慢滴加到異丙醇溶液中并不斷攪拌，即可形成頭孢噻肟鈉(I)。
本發(fā)明的方法中第一步所用的催化劑為吡啶或N-甲基嗎啉；7-氨基頭孢烷酸(II)與苯并噻唑活性酯(III)的克分子比為1∶1-1.2；頭孢噻肟酸(IV)與三水合乙酸鈉的克分子比為1∶1-1.3，反應溶劑為二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，結晶溶劑為乙醇或異丙醇，其中最佳為異丙醇。
本發(fā)明的方法具有下列特點(1)第一步反應中加入相轉移催化劑，使得該步的收率超過97％。(2)改用異丙醇作為頭孢噻肟鈉的結晶溶劑，克服了易形成膠體的弱點。(3)省去了加晶種這一操作，使操作過程更為簡便。
IR(KBr，cm-1)1780(C＝O)1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)2.1(s，3H)，3.6(bs，2H)，3.9(s，3H)，4.9(m，2H)，5.2(d，1H，J＝5Hz)，5.8(dd，1H，J＝5.8Hz)，6.8(s，1H)，9.6(d，1H，J＝8Hz)實施例2、頭孢噻肟酸的制備按實施例1的程序，改用1.0ml N-甲基嗎啉作為相轉移催化劑，得頭孢噻肟酸16.4g。收率98.04％，含量95.20％，水分1.24％。
實施例3、頭孢噻肟酸的制備按實施例2的程序，改用150ml二氯甲烷作為溶劑，得頭孢噻肟酸16.50g。收率98.64％，含量95.80％，水分1.28％。
IR和1H-NMR圖譜數(shù)據(jù)同實施例1。
實施例4、頭孢噻肟酸的制備按實施例3的程序，改用1.0ml吡啶作為相轉移催化劑，得頭孢噻肟酸16.4g。收率98.04％，含量95.22％，水分1.69％。
實施例5、頭孢噻肟鈉的制備3.5g三水合乙酸鈉溶于20ml60％乙醇溶液中，加入10.00g頭孢噻肟酸并不斷攪拌，溶解完全后加入1.7g活性碳攪拌30min。過濾，用10ml80％乙醇溶液洗滌濾餅，濾液緩慢滴加到200ml乙醇溶液中，有大量晶體析出，養(yǎng)晶1h，抽濾，25ml丙酮洗滌2次，真空干燥，得頭孢噻肟鈉8.0g。收率76.24％，含量92.3％，[藥典標準含量＞86％]水分2.4％。[藥典標準含量＜6％]實施例6、頭孢噻肟鈉的制備按實施例5的程序，用異丙醇取代乙醇，得頭孢噻肟鈉9.6g。收率91.49％，含量92.83％，水分3.96％。
權利要求
1.一種頭孢噻肟鈉的合成方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)將7-氨基頭孢烷酸(II)與苯并噻唑活性酯(III)在反應溶劑中混合，加入三乙胺及催化劑，攪拌反應2h，有機相用適量的水萃取，用3N鹽酸調節(jié)pH，析出白色晶體，即得到頭孢噻肟酸(IV)；(2)將三水合乙酸鈉與頭孢噻肟酸(IV)溶于60％異丙醇溶液中，加入活性碳脫色，過濾，濾液緩慢滴加到異丙醇溶液中并不斷攪拌，即可形成頭孢噻肟鈉(I)。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種頭孢噻肟鈉的合成方法，其特征在于其中所述的第一步中所用的催化劑為吡啶或N-甲基嗎啉。
3.根據(jù)權利要求1所述的一種頭孢噻肟鈉的合成方法，其特征在于其中所述的7-氨基頭孢烷酸(II)與苯并噻唑活性酯(III)的克分子比為1∶1-1.2；頭孢噻肟酸(IV)與三水合乙酸鈉的克分子比為1∶1-1.3，結晶溶劑為異丙醇。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物合成技術領域。本發(fā)明公開了一種頭孢噻肟鈉的合成方法。該方法是將7－氨基頭孢烷酸(7－ACA)與苯并噻唑活性酯(MEAM)在有機溶劑中，用三乙胺做縮合劑，在相轉移催化劑催化下縮合而成頭孢噻肟酸，頭孢噻肟酸再與三水合乙酸鈉反應，生成頭孢噻肟鈉。本方法原料來源方便，反應條件緩和，操作簡便，收率高，生產(chǎn)周期短，宜于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D501/04GK1394863SQ0211239
公開日2003年2月5日 申請日期2002年7月5日 優(yōu)先權日2002年7月5日
發(fā)明者方時亮, 丁自更 申請人:上海新亞藥業(yè)有限公司