專利名稱：抗纖維化吡啶酮藥物及其生產(chǎn)工藝方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療纖維化疾病的化學(xué)合成藥物及其生產(chǎn)工藝方法，尤其涉及治療纖維化疾病的吡啶酮類合成藥物及合成工藝方法的改進(jìn)。
背景技術(shù)：
纖維化疾病如腎纖維化、肝硬化、心肌纖維化等是一類嚴(yán)重危害人類生命健康的重要疾病，隨著全球工業(yè)化以及人們生活、飲食方式的改變，纖維化疾病的發(fā)病率正逐漸增加，相應(yīng)地，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者針對(duì)纖維化的發(fā)病環(huán)節(jié)，從化學(xué)藥物、天然藥物、生物制劑、基因治療等不同領(lǐng)域進(jìn)行了大量抗纖維化藥物的研究，目前為止，已發(fā)現(xiàn)吡啶酮類化合物是一類有效的抗纖維化化合物；美國(guó)專利(6090822)、(5789426)，國(guó)際專利(0044381)以及歐洲專利(1138329A2)分別公布了一些用于治療器官纖維化疾病的吡啶酮類化合物，其結(jié)構(gòu)是可用式(0)的通式表示的1-單取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮 其中，取代基R數(shù)目為1，代表硝基、氯原子、烷基；此類吡啶酮類抗纖維化藥物的藥效較弱，作用范圍及適應(yīng)癥較窄，僅能對(duì)腎纖維化疾病有較強(qiáng)的治療作用，而對(duì)其他器官的纖維化疾病作用很小，不能適應(yīng)醫(yī)療臨床的要求。
此外，美國(guó)專利(5789426號(hào))公開(kāi)了一種工藝方法，是以(IV)式的5-甲基-2(IH)吡啶酮為原料，與(V)式的單取代基-碘苯進(jìn)行反應(yīng)而生成(0)式的1-苯系取代基-5-甲基-2(IH)吡啶酮類藥物，反應(yīng)過(guò)程如下
美國(guó)專利(6090833號(hào))對(duì)上述工藝方法的反應(yīng)條件進(jìn)行了改進(jìn)，并公開(kāi)了(IV)式的化合物的不同制備方法；但其缺點(diǎn)是反應(yīng)起始原料在中國(guó)市場(chǎng)上難以獲得，價(jià)格昂貴，且結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，難以推廣。
中國(guó)專利(1086514A)公開(kāi)了一種制備式(IV)的方法，是以(VI)式的1-腈基-1-丁烯與(VII)式的1，1-雙二甲基胺-甲醚作為起始原料，反應(yīng)生成(VIII)式的1-二甲基胺-2-甲基-4-腈基-1，3-丁二烯的中間體，在強(qiáng)酸條件下再行環(huán)化，生成(IV′)式及(IV)式的所需化合物，反應(yīng)過(guò)程如下 上述方法雖然對(duì)以前的一些方法又作了進(jìn)一步改進(jìn)，但仍然存在(VI)式的化合物不穩(wěn)定、易發(fā)生聚合，(VII)式的化合物不易獲得的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的上述缺點(diǎn)，本發(fā)明的技術(shù)解決方案之一是要提供一種抗纖維化作用強(qiáng)、且具有廣泛的器官適用性的抗纖維化吡啶酮藥物；本發(fā)明的技術(shù)解決方案之二是要提供一種采用市場(chǎng)上易得且分子穩(wěn)定的起始原料生產(chǎn)抗纖維化吡啶酮藥物的工藝方法。
為此，本發(fā)明的技術(shù)解決方案是一種抗纖維化吡啶酮藥物，其特征在于其具有如式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮化合物。

所述的取代基團(tuán)R表示鹵族元素F、Cl、Br、I，飽和直鏈烴基，氧代飽和直鏈烴基、鹵代飽和直鏈烴基。
所述的n取值為1～2；所述的取代基團(tuán)R在苯環(huán)上的位置具有鄰位、間位、對(duì)位等方式。
所述的工藝方法是采用(II)式的2-胺基-5-甲基吡啶作為初始原料， 在加入強(qiáng)酸的極性溶劑中，以亞硝酸鈉作為重氮化劑進(jìn)行重氮化等反應(yīng)，最終生產(chǎn)得到式(I)的吡啶酮化合物。
所述的強(qiáng)酸是無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸如鹽酸、硫酸、冰醋酸，其中優(yōu)選硫酸、冰醋酸，特別優(yōu)選硫酸；所述的極性溶劑是冰醋酸或水，其中優(yōu)選水。
其中的反應(yīng)步驟及相應(yīng)的中間產(chǎn)物依次是a、重氮化反應(yīng)生成(IX)式的2-重氮胺基-5-甲基吡啶式硫酸鹽； b、(IX)式的2-重氮胺基-5-甲基吡啶式硫酸鹽經(jīng)水解反應(yīng)生成(IV′)式的2-羥基-5-甲基吡啶；c、(IV′)式的2-羥基-5-甲基吡啶經(jīng)平衡反應(yīng)生成(IV)式的5-甲基-2(IH)吡啶酮如下； d、(IV)式的5-甲基-2(IH)吡啶酮溶液中加入(V)式的多取代基-碘苯進(jìn)行親核取代反應(yīng)， 生成產(chǎn)品即所需式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮藥物。
所述的重氮化反應(yīng)溫度范圍控制在-20℃～30℃，優(yōu)選-10℃～10℃，特別優(yōu)選-5℃～5℃；所述的水解及平衡反應(yīng)溫度范圍控制在50℃～150℃，優(yōu)選90℃～100℃，特別優(yōu)選100℃；水解及平衡反應(yīng)的終點(diǎn)，采用無(wú)水Na2CO3中和反應(yīng)液后采用萃取、吸附或冷析，得到(III)式的5-甲基-2(IH)吡啶酮結(jié)晶。
本發(fā)明的藥物及其生產(chǎn)工藝方法具有如下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明的藥物即式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮，由于采用了多種/多個(gè)合適的基團(tuán)在苯環(huán)上取代，使該系列藥物具有更廣的適應(yīng)性，更好的療效；本發(fā)明公開(kāi)的生產(chǎn)工藝方法，起始原料分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，儲(chǔ)藏運(yùn)輸方便，在中國(guó)市場(chǎng)上易得，反應(yīng)過(guò)程簡(jiǎn)單易控，更適合于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1，式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮中，n＝1，R＝Br，如1-(2-溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(3-溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(4-溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，實(shí)施例2，式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮中，n＝2，R＝Br、Cl，如1-(2，3-二溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，4-二溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，5-二溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，6-二溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(3，4-二溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(3，5-二溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，3-二溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，3-二氯苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，5-二氯苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(3，5-二氯苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，實(shí)施例3，式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮中，n＝1，R＝三氟甲基，如1-(2-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，實(shí)施例4，式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮中，n＝2，R＝三氟甲基，如1-(2，3-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，4-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，5-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，6-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(3，4-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，5-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，實(shí)施例5，式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮中，n＝1，R＝甲基，如1-(2-甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(3-甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡比啶酮，實(shí)施例6，式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮中，n＝2，R＝甲基，如1-(2，3-二甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(2，5-二甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，6-二甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，5-二甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，實(shí)施例7，式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮中，n＝1，R＝甲氧基，如1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，實(shí)施例8，式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮中，n＝2，R＝甲氧基，如1-(2，3-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，5-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，6-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，實(shí)施例9，取10g(0.1mol)(II)式的2-胺基-5-甲基吡啶，加入17ml H2O和17ml濃H2SO4組成的溶液，用冰鹽浴冷卻至10℃以下，攪拌滴加17.2g(0.25mol/l)NaNO2與30mlH2O混合組成的溶液，控制反應(yīng)溫度在0℃～5℃，加畢，繼續(xù)反應(yīng)至完全，加入80ml水，回流約15min，冷卻；攪拌下加入無(wú)水Na2CO3，使反應(yīng)液呈現(xiàn)中性，蒸干溶液，殘?jiān)靡掖蓟亓魈崛?，活性炭脫色蒸去乙醇得?IV)式的5-甲基-2(IH)吡啶酮溶液，溶液中加入(V)式的多取代基-碘苯進(jìn)行親核取代反應(yīng)，生成所需產(chǎn)品即式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮藥物。
權(quán)利要求
1.一種抗纖維化吡啶酮藥物，其特征在于其具有如式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的抗纖維化吡啶酮藥物，其特征在于所述的取代基團(tuán)R表示鹵族元素F、Cl、Br、I，飽和直鏈烴基，氧代飽和直鏈烴基，鹵代飽和直鏈烴基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的抗纖維化吡啶酮藥物，其特征在于所述的n取值為1～2；所述的取代基團(tuán)R在苯環(huán)上的位置具有鄰位、間位、對(duì)位等方式。
4.一種生產(chǎn)如式(I)的抗纖維化吡啶酮藥物的工藝方法，其特征在于所述的工藝方法是采用(II)式的2-胺基-5-甲基吡啶作為初始原料， 在加入強(qiáng)酸的極性溶劑中，以亞硝酸鈉作為重氮化劑進(jìn)行重氮化等反應(yīng)，最終生產(chǎn)得到式(I)的吡啶酮化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的生產(chǎn)抗纖維化吡啶酮藥物原料的工藝方法，其特征在于所述的強(qiáng)酸是無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸如鹽酸、硫酸、冰醋酸，其中優(yōu)選硫酸、冰醋酸，特別優(yōu)選硫酸；所述的極性溶劑是冰醋酸或水，其中優(yōu)選水。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的生產(chǎn)抗纖維化吡啶酮藥物原料的工藝方法，其特征在于其中的反應(yīng)步驟及相應(yīng)的中間產(chǎn)物依次是a、重氮化反應(yīng)生成(III)式的2-重氮胺基-5-甲基吡啶式硫酸鹽； b、(III)式的2-重氮胺基-5-甲基吡啶式硫酸鹽經(jīng)水解反應(yīng)生成(IV′)式的2-羥基-5-甲基吡啶；c、(IV′)式的2-羥基-5-甲基吡啶經(jīng)平衡反應(yīng)生成(IV)式的5-甲基-2(IH)吡啶酮如下； d、(IV)式的5-甲基-2(IH)吡啶酮溶液中加入(V)式的多取代基-碘苯進(jìn)行親核取代反應(yīng)，(其中n為1～2) 生成產(chǎn)品即所需式(I)的1-取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的生產(chǎn)抗纖維化吡啶酮藥物原料的工藝方法，其特征在于所述的重氮化反應(yīng)溫度范圍控制在-20℃～30℃，優(yōu)選-10℃～10℃，特別優(yōu)選-5℃～5℃；所述的水解及平衡反應(yīng)溫度范圍控制在50℃～150℃，優(yōu)選90℃～100℃，特別優(yōu)選100℃；水解及平衡反應(yīng)的終點(diǎn)，采用無(wú)水Na2CO3中和反應(yīng)液后采用萃取、吸附或冷析，得到(III)式的5-甲基-2(IH)吡啶酮結(jié)晶。
全文摘要
一種抗纖維化吡啶酮藥物,其特征為:具有式(I)的1－多取代苯基－5－甲基－2(IH)吡啶酮化合物,取代基團(tuán)R為鹵族元素,飽和直鏈烴基,氧代飽和直鏈烴基、鹵代飽和直鏈烴基,n為1～2,R在苯環(huán)上的位置具有鄰、間、對(duì)位等方式。所述工藝方法采用2－胺基－5－甲基吡啶作為初始原料,在加入強(qiáng)酸的極性溶劑中,以亞硝酸鈉作為重氮化劑進(jìn)行重氮化等反應(yīng),生產(chǎn)得到式(I)的吡啶酮化合物,所述強(qiáng)酸是無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸如鹽酸、硫酸、冰醋酸,極性溶劑是冰醋酸或水。本發(fā)明的吡啶酮藥物抗纖維化作用強(qiáng)、具有廣泛的器官適用性;本發(fā)明的工藝方法采用市場(chǎng)上易得且分子穩(wěn)定的起始原料,反應(yīng)過(guò)程簡(jiǎn)單易控,適合于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D213/90GK1386737SQ02114190
公開(kāi)日2002年12月25日 申請(qǐng)日期2002年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月11日
發(fā)明者陶立堅(jiān), 胡高云, 譚桂山 申請(qǐng)人:中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院