專利名稱：用于純化鏻鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種純化具有5-40個碳原子的烴基的鏻鹽，尤其是紫羅蘭亞基乙基鏻鹽如3，7，11-三甲基十二碳-2，4，6，10-四烯-1-基鏻鹽的方法。
EP0382067描述了3，7，11-三甲基十二碳-2，4，6，10-四烯-1-基鏻鹽的制備，其中將3，7，11-三甲基十二碳-1，4，6，10-四烯-3-醇與至少1當量的三芳基膦在惰性溶劑中在C1-C6-鏈烷酸或三氟化硼-醚合物的存在下反應(yīng)。起始生成的鏻鹽可轉(zhuǎn)化成氯化物、溴化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽或磺酸鹽。
沒有用于純化鏻鹽，尤其是用于去除過量使用的膦、或酸的簡單方法。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該目的通過使用固相而實現(xiàn)。與通過從一個液相向另一液相中萃取進行純化的方法相比，使用固相的優(yōu)點在于可以使用任何溶劑，無需確保形成兩相。
在第一方面，本發(fā)明涉及一種用于純化具有以下結(jié)構(gòu)式的鏻鹽的方法
R-PR′3X其中R是具有5-40個碳原子的烴基，R’是C1-C4烷基或C6-C10芳基和X是1當量的陰離子，其中a)使粗鏻鹽的溶液經(jīng)過鹽形式的陽離子交換樹脂床，b)用至少一種極性質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑和/或至少一種非極性溶劑、優(yōu)選用至少一種極性質(zhì)子和至少一種非極性溶劑以任何順序洗滌該陽離子交換樹脂，和c)用電解質(zhì)溶液，如果合適結(jié)合一種極性非質(zhì)子溶劑，從陽離子交換樹脂中洗脫該鏻鹽。
在第二方面，本發(fā)明涉及一種純化具有以下結(jié)構(gòu)式的鏻鹽的方法R-PR′3X其中R、R’和X具有以上給出的含義，其中a)使粗鏻鹽的溶液經(jīng)過吸附劑樹脂床，b)用至少一種非極性溶劑和/或至少一種電解質(zhì)溶液，優(yōu)選用至少一種非極性溶劑和至少一種電解質(zhì)溶液以任何順序洗滌該吸附劑樹脂，和c)用極性質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑從吸附劑樹脂中洗脫該鏻鹽。
“C6-C10芳基”優(yōu)選是苯基或甲苯基，尤其是苯基。
基團R該具有5-40個碳原子、優(yōu)選10-20個碳原子、尤其是15個碳原子的線性、支鏈和/或環(huán)狀烴基團。它可包含一個或兩個雜原子，尤其是氧原子。如果基團R包含羥基，這可通過常規(guī)的羥基保護基團如以下作為R”提及的那些加以保護。本發(fā)明的方法特別適用于純化通過Wittig反應(yīng)用于合成類胡蘿卜素的鏻鹽，即其中R包含1-8個異戊二烯單元、優(yōu)選2-4個異戊二烯單元、尤其是3個異戊二烯單元的那些鏻鹽。
R的典型例子是以下具有結(jié)構(gòu)式Ia-Ik的基團(其中R”是氫或羥基保護基團，如?；缫阴；⒈；虮郊柞；?；烷基，如甲基、乙基或叔丁基；甲硅烷基，如叔丁基二甲基甲硅烷基；或烷氧基烷基，如2-甲氧基-2-丙基或四氫吡喃基) R優(yōu)選是紫羅蘭亞基乙基。術(shù)語“紫羅蘭亞基乙基”應(yīng)在其最寬的可能意義上理解且包括與天然存在的紫羅蘭相差2個碳原子和/或可被認為是天然存在的類胡蘿卜素的降解產(chǎn)物的所有C15基團。這些尤其包括是ψ-紫羅蘭亞基乙基或偽紫羅蘭亞基乙基(3，7，11-三甲基十二碳-2，4，6，10-四烯-l-基；Ic)、α-紫羅蘭亞基乙基(Id)、β-紫羅蘭亞基乙基(Ie)、3-羥基-4-酮-β-紫羅蘭亞基乙基(If，R”＝H)、3-羥基-β-紫羅蘭亞基乙基(Ig，R”＝H)、3-羥基-α-紫羅蘭亞基乙基(Ih，R”＝H)、4-酮-13-紫羅蘭亞基乙基(Ij)。
鏻鹽可通過各種方式制備。如果R是紫羅蘭亞基乙基，它們適宜通過將相應(yīng)的乙烯基紫羅醇與至少1摩爾當量的具有結(jié)構(gòu)式PR’3的膦在溶劑中在酸的存在下進行反應(yīng)而得到。乙烯基紫羅醇又可例如通過乙烯基格氏(Grignard)反應(yīng)由紫羅蘭得到。
即，其中R是具有結(jié)構(gòu)式Ic的基團的鏻鹽適宜通過將3，7，11-三甲基十二碳-1，4，6，10-四烯-2-醇與膦和酸進行反應(yīng)而得到。
膦優(yōu)選過量使用，如1.1-3當量。三芳基膦是優(yōu)選的，三苯基膦是最優(yōu)選的。酸優(yōu)選以至少3、尤其是至少8當量的過量使用。合適的酸是C1-C6鏈烷酸、三氟化硼-醚合物、氫氯酸、氫溴酸、磷酸或磺酸如苯磺酸或甲苯磺酸。如果使用鏈烷酸如乙酸作為酸，其也適宜用作溶劑。
本發(fā)明的方法由粗鏻鹽在溶劑中的溶液開始，溶劑例如是任選氯化的芳族烴、醚、醇或酯，如己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、二異丙基醚、四氫呋喃、甲醇、乙醇和類似物。粗鏻鹽尤其優(yōu)選溶解在C1-C6鏈烷酸、尤其是乙酸或其與水的混合物中。
按照本發(fā)明第一方面的陽離子交換劑優(yōu)選為強酸性陽離子交換劑，它可以是大孔的或凝膠形式，具有低或高的交聯(lián)度?；诰哂谢腔木郾揭蚁┑碾x子交換劑已證實是特別合適的。這種離子交換劑可例如以名稱S1468，S100購自Bayer或名稱Amberlite IR-120，Amberlite200購自Rohm和Haas。在裝載所要純化的鏻鹽之前，將陽離子交換劑轉(zhuǎn)化成鹽形式，即其中共價鍵接到樹脂上的陰離子基團與金屬陽離子、優(yōu)選堿金屬陽離子、尤其是鈉離子結(jié)合的形式。如果陽離子交換劑尚未是鹽形式，這可以一種簡單方式，通過使金屬氫氧化物的水溶液經(jīng)過陽離子交換劑床而進行。
按照本發(fā)明第二方面的吸附劑樹脂優(yōu)選具有50-100埃、尤其是60-100埃的平均孔徑。合適的吸附劑樹脂尤其是基于聚苯乙烯或聚丙烯酸酯的那些。聚丙烯酸酯吸附劑樹脂是優(yōu)選的。合適的樹脂可以商品名XAD2、XAD4、XAD7、XAD16購自Rohm和Haas。
為了實現(xiàn)本發(fā)明的方法，使用適合本發(fā)明的離子交換劑或吸附劑樹脂以常規(guī)方式填充市售色譜柱。該樹脂材料可以例如懸浮在水中并隨后加入柱中。該材料可隨后以一種合適的方式壓緊并利用一種保持元件而固定。該柱隨后以常規(guī)方式通過洗滌和平衡該樹脂而預(yù)處理。
粗鏻鹽溶液和溶劑和洗脫劑可在重力方向上或與重力方向相反的方向上經(jīng)過陽離子交換劑或吸附劑樹脂的床。液體優(yōu)選以與重力相反的方向經(jīng)過該床以防床的壓緊和與此相關(guān)的壓力升高。為此有利地使用一種其傳輸側(cè)與色譜柱下端連接的隔膜泵。
所準備的色譜柱隨后在低抽吸速率下裝載所要純化的鏻鹽的溶液。與樹脂材料的暫時鍵接在陽離子交換劑的情況下基于鏻陽離子與離子交換劑的陰離子結(jié)合基團(anchor group)的離子鍵接，而在聚合物樹脂的情況下基于一種可逆的吸附作用。
在裝載該柱之后，非所需成分通過用合適的洗滌液體進行洗滌而去除。在按照本發(fā)明第一方面的方法中，用極性質(zhì)子溶劑洗滌有助于去除極性雜質(zhì)例如過量的鏈烷酸，用非極性溶劑洗滌有助于去除非極性雜質(zhì)例如過量的膦。在按照本發(fā)明第二方面的方法中，極性雜質(zhì)的去除通過用電解質(zhì)溶液洗滌而進行。電解質(zhì)的存在是必需的，這樣可降低鏻鹽的溶解度，因為否則鏻鹽會過早地洗脫。
合適的極性質(zhì)子溶劑是介電常數(shù)DC為40-110(關(guān)于介電常數(shù)的測定，參考CRC化學(xué)和物理手冊，CRC Press，第76版，pp.6-159至6-192)并具有至少一個鍵接到氧或氮原子上的氫原子的那些。這些尤其包括水和C1-C4烷醇如甲醇或乙醇。
合適的非極性溶劑是DC為1-7的那些。這些尤其包括脂族烴，如己烷、庚烷、石油醚或二乙基醚。
合適的極性非質(zhì)子溶劑是介電常數(shù)DC為7-70的那些。這些尤其包括鹵化烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯、二氯乙烷、三氯乙烷、四氫呋喃、二噁烷或二甲基亞砜。其中，二氯甲烷是優(yōu)選的。
合適的電解質(zhì)溶液是鹽在水、C1-C4-烷醇或其混合物中的溶液。合適的鹽尤其是堿土或堿金屬鹵化物，如氯化物、硫酸鹽或C1-C6-烷醇酸鹽。鈉和鉀鹽一般是優(yōu)選的。氯化鈉是最優(yōu)選的。鹽濃度優(yōu)選是從至少2％重量直至飽和極限，通常為5-25％重量。
純化的鏻鹽通過用合適的洗脫劑洗滌該柱而回收。在按照本發(fā)明第一方面的方法中，產(chǎn)物用電解質(zhì)溶液洗脫。電解質(zhì)溶液可根據(jù)需要與極性非質(zhì)子溶劑結(jié)合使用。電解質(zhì)溶液和極性非質(zhì)子溶劑可作為混合物或另外以任何順序、任選以多個部分使用。如果溶劑與電解質(zhì)溶液不混溶，則最好分離出該洗脫物的有機相并蒸發(fā)至所需濃度。在本發(fā)明的第二方面，極性溶劑、優(yōu)選非質(zhì)子極性溶劑用于洗脫。該洗脫物隨后蒸發(fā)至所需濃度。該方法一般得到超過70％的產(chǎn)率。
本發(fā)明現(xiàn)通過以下實施例進一步說明。純化鏻鹽的產(chǎn)率以及E與Z異構(gòu)體的比率通過高壓液相色譜(HPLC)，使用內(nèi)標準物而來測定。在實施例中，鏻鹽溶液和用于洗滌和洗脫的溶劑利用隔膜計量泵從色譜柱的底部經(jīng)過到頂部。
實施例1將320ml用水潤濕的陽離子交換材料(Bayer Lewatit K2641)裝填到色譜柱中。該材料充分壓緊并利用可變尾端件固定。然后將150克的E/Z異構(gòu)體比率為4.17的粗三苯基-(3，7，11-三甲基十二碳-2，4，6，10-四烯-1-基)鏻鹽(約26％純；溶解在70％重量含水乙酸中)在150毫升/小時的抽吸速率下由底部裝載到柱上。該柱隨后用1.35升去離子水洗滌以去除乙酸。洗滌步驟過程中的抽吸速率是1500毫升/小時。未反應(yīng)的三苯基膦通過隨后用1.0升正庚烷洗滌而去除。抽吸速率是1500毫升/小時。
該純化產(chǎn)物交替地每次用250ml NaCl溶液(10％濃度)和250ml二氯甲烷從離子交換材料中洗脫4次，然后分離各相。有機相濃縮至約25％濃度的溶液。
產(chǎn)物通過HPLC分析而確定。這表明，得到27.6克的E/Z比率為4.24的純化C15-鏻鹽。產(chǎn)率是理論值的71％。
實施例2色譜柱使用320ml的水潤濕的聚丙烯酯基吸附劑材料(Rohm和Haas Amberlite XAD7)填充。將該材料充分壓緊并利用可變尾端件固定。然后將150克的E/Z異構(gòu)體比率為4.22的粗三苯基-(3，7，11-三甲基十二碳-2，4，6，10-四烯-1-基)鏻鹽(約26％純；溶解在70％重量含水乙酸中)在150毫升/小時的抽吸速率下裝載到柱上。該柱隨后用1.35升10％NaCl溶液洗滌以去除乙酸，其中抽吸速率是1500毫升/小時。未反應(yīng)的三苯基膦通過隨后用1.5升正庚烷洗滌而去除。抽吸速率是1500毫升/小時。
該純化產(chǎn)物用1.5升二氯甲烷從吸附劑材料中洗脫，然后將洗脫物濃縮至約25％濃度的溶液。
產(chǎn)物通過HPLC分析而確定。這表明，得到29.4克的E/Z比率為4.22的純化C15-鏻鹽。產(chǎn)率是理論值的75％。
實施例3色譜柱使用350ml的水潤濕的陽離子交換劑(Dowex50 WX2)填充，然后將該材料充分壓緊并利用可變尾端件固定。將100克的E/Z異構(gòu)體比率為4.17的粗三苯基-(3，7，11-三甲基十二碳-2，4，6，10-四烯-1-基)鏻鹽(約23％純；溶解在70％重量含水乙酸中)在150毫升/小時的抽吸速率下抽吸到柱上。乙酸隨后通過用0.9升去離子水(抽吸速率1500毫升/小時)洗滌而去除，三苯基膦通過用1.0升正庚烷(抽吸速率1500毫升/小時)洗滌而去除。純化產(chǎn)物交替地每次用250ml NaCl溶液(10％濃度)和250ml二氯甲烷從離子交換材料中洗脫4次，分離各相，然后將有機相濃縮成約25％濃度的溶液。
按照HPLC分析，分離出15.9克的E/Z比率為4.18的純化C15-鏻鹽(理論值的69％)。
實施例4色譜柱使用350ml的水潤濕的聚苯乙烯-基吸附劑樹脂(Rohm和Haas Amnberlite XAD16)填充，然后將該材料充分壓緊并利用可變尾端件固定。將100克的E/Z異構(gòu)體比率為4.22的粗三苯基-(3，7，11-三甲基十二碳-2，4，6，10-四烯-1-基)鏻鹽(約23％純；在70％重量含水乙酸中)在150毫升/小時的抽吸速率下抽吸到柱上。乙酸隨后通過用900毫升NaCl溶液(10％濃度)(抽吸速率1500毫升/小時)洗滌而去除，三苯基膦通過用1.0升庚烷(抽吸速率1500毫升/小時)洗滌而去除。純化產(chǎn)物用1.5升二氯甲烷從吸附劑材料中洗脫并濃縮成約25％濃度的溶液。按照HPLC分析，分離出16.8克的E/Z比率為4.19的純化C15-鏻鹽(理論值的73％)。
權(quán)利要求
1.一種用于純化具有以下結(jié)構(gòu)式的鏻鹽的方法R-PR′3X其中R是具有5-40個碳原子的烴基，R’是C1-C4烷基或C6-C10芳基和X是1當量的陰離子，其中a)使粗鏻鹽的溶液經(jīng)過鹽形式的陽離子交換樹脂床，b)用至少一種極性質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑和/或至少一種非極性溶劑洗滌該陽離子交換樹脂，和c)用電解質(zhì)溶液，如果合適結(jié)合一種極性非質(zhì)子溶劑，從陽離子交換樹脂中洗脫該鏻鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R包含1-8個異戊二烯單元。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R是紫羅蘭亞基乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R是3，7，1l-三甲基十二碳-2，4，6，10-四烯-1-基。
5.根據(jù)任一項前述權(quán)利要求的方法，其中所述極性質(zhì)子溶劑選自水和C1-C4烷醇，所述非極性溶劑選自脂族烴和二乙基醚。
6.根據(jù)任一項前述權(quán)利要求的方法，其中所述極性非質(zhì)子溶劑選自鹵化烴、四氫呋喃、二噁烷和二甲基亞砜。
7.根據(jù)任一項前述權(quán)利要求的方法，其中所述電解質(zhì)溶液是氯化鈉水溶液。
8.一種純化具有以下結(jié)構(gòu)式的鏻鹽的方法R-PR′3X其中R、R’和X具有在權(quán)利要求1中所給出的含義，其中a)使粗鏻鹽的溶液經(jīng)過吸附劑樹脂床，b)用至少一種非極性溶劑和/或至少一種電解質(zhì)溶液洗滌該吸附劑樹脂，和c)用極性溶劑從吸附劑樹脂中洗脫該鏻鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中使用聚丙烯酸酯或聚苯乙烯吸附劑樹脂作為吸附劑樹脂。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中R包含1-8個異戊二烯單元。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中R是紫羅蘭亞基乙基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中R是3，7，11-三甲基十二碳-2，4，6，10-四烯-1-基。
13.根據(jù)權(quán)利要求8-12中任一項的方法，其中所述非極性溶劑選自脂族烴和二乙基醚，且所述電解質(zhì)溶液是一種至少2％重量的氯化鈉水溶液。
14.根據(jù)權(quán)利要求8-13中任一項的方法，其中所述極性溶劑選自鹵化烴、四氫呋喃、二噁烷和二甲基亞砜。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于純化鏻鹽的方法，其中使粗鏻鹽的溶液經(jīng)過鹽形式的陽離子交換樹脂或吸附劑樹脂的床，所述樹脂在陽離子交換樹脂的情況下用極性質(zhì)子溶劑洗滌和在吸附劑樹脂的情況下用電解質(zhì)溶液非極性溶劑洗滌，然后用電解質(zhì)溶液從陽離子交換樹脂中或用極性溶劑從吸附劑樹脂中洗脫出該鏻鹽。
文檔編號C07F9/54GK1392152SQ02121389
公開日2003年1月22日 申請日期2002年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月19日
發(fā)明者C·韋格納, D·克萊因 申請人:巴斯福股份公司