專利名稱：新的環(huán)狀α－氨基－γ－羥基酰胺化合物、其制備方法和含有該化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的環(huán)狀α-氨基-γ-羥基酰胺化合物、其制備方法和含有該化合物的藥物組合物，以及其用作抗糖尿病藥物的用途。
在可藥用酸中可以提及但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟腦酸等。
含氮雜環(huán)應(yīng)理解為一種任選橋接的、具有5-12個(gè)環(huán)成員并含1、2或3個(gè)雜原子的飽和的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，所述雜原子之一是氮原子，任選存在的其它雜原子選自氧、氮和硫原子。優(yōu)選的含氮雜環(huán)是基團(tuán)吡咯烷基、噻唑烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛基和哌嗪基。
芳基應(yīng)理解為苯基、聯(lián)苯基、萘基或四氫化萘基，每個(gè)這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自下述的原子或基團(tuán)取代鹵原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、硝基和(C1-C2)亞烷基二氧基。
優(yōu)選的式(I)化合物是這樣的化合物，其中 代表具有5或6個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)。
本發(fā)明的有利實(shí)施方案涉及這樣的式(I)化合物，其中R5和R6一起形成任選被取代的含氮雜環(huán)。其中特別優(yōu)選這樣的式(I)化合物，其中R5和R6一起形成任選被取代的吡咯烷或任選被取代的噻唑烷。
在本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，更特別地提及下述化合物-(1R，2S，1’S)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)己醇、其(1R，2R，1’R)對(duì)映體，以及其與可藥用酸的加成鹽；-(1R*，2R*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)戊醇及其與可藥用酸的加成鹽，其中(1R*，2R*，1’R*)化合物應(yīng)理解為具有絕對(duì)構(gòu)型(1R，2R，1’R)和(1S，2S，1’S)的兩種對(duì)映體的外消旋混合物；-(1R，2S，1’R)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)戊醇、其(1S，2R，1’S)對(duì)映體，以及其與可藥用酸的加成鹽；-(1R，2S，1’S)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)戊醇、其(1S，2R，1’R)對(duì)映體，以及其與可藥用酸的加成鹽；-(1R，2S，1’R)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)己醇、其(1S，2R，1’S)對(duì)映體，以及其與可藥用酸的加成鹽；-和(1R，2S，1’R)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]環(huán)己醇、其(1S，2R，1’S)對(duì)映體，以及其與可藥用酸的加成鹽。
本發(fā)明還涉及一種制備式(I)化合物的方法，該方法的特征在于氯乙酰氯與式(II)的化合物反應(yīng)得到式(III)化合物HNR5R6(II)其中R5和R6的定義如式(I)所述， 其中R5和R6的定義如上所述，式(III)化合物被轉(zhuǎn)化為式(IV)的胺 其中和R5和R6的定義如上所述，式(IV)的胺與苯甲醛反應(yīng)得到式(V)化合物 其中R5和R6的定義如上所述，式(V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng) 其中 、R2和R3的定義如式(I)所述，在任選使羥基官能團(tuán)乙?；螅玫绞?VII)的化合物，其是相應(yīng)的反式構(gòu)型 其中 、R1、R2、R3、R5和R6的定義如上所述，式(VII)的化合物然后水解，如果需要再將氨基官能團(tuán)乙酰化，得到相應(yīng)反式構(gòu)型的式(Ia)化合物，這是式(I)化合物的一種特殊情況 其中 、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義如上所述，如果需要，將式(Ia)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)順式構(gòu)型的式(Ib)化合物，這是式(I)化合物的一種特殊情況
其中 、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義如上所述，如果需要，通過常規(guī)分離技術(shù)將式(Ia)和式(Ib)化合物分離成其異構(gòu)體，必要時(shí)通過常規(guī)提純方法將其提純，如果需要，將其轉(zhuǎn)化成與可藥用酸的加成鹽。
式(Ic)化合物是式(I)化合物的一種特殊情況 其中 代表具有6個(gè)環(huán)成員的飽和碳環(huán)，任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代，R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義如式(I)所述，式(Ic)化合物也可以由式(VIII)化合物得到， 其中R11代表氫原子或苯基，G代表CN或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基，即，使式(VIII)化合物與式(VIa)化合物反應(yīng)，該化合物是式(VI)化合物的一種特殊情況 其中 ，R2和R3的定義如上所述，該反應(yīng)得到相應(yīng)反式構(gòu)型的式(IX)化合物 其中 ，G、R2、R3和R11的定義如上所述，其中●當(dāng)需要得到相應(yīng)反式構(gòu)型的化合物時(shí)，式(IX)化合物在酸性條件下水解得到(任選在氨基官能團(tuán)的酰化之后)式(Xt)化合物，其中環(huán)連接是反式的 其中 ，R2、R3和R4的定義如上所述，該化合物與式(II)化合物反應(yīng)，任選在羥基官能團(tuán)的?；?，得到相應(yīng)反式構(gòu)型的式(Id)化合物，這是式(Ic)化合物的一種特殊情況 其中 ，R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義如上所述，
●或當(dāng)需要得到相應(yīng)順式構(gòu)型的化合物時(shí)，式(IX)化合物進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)，任選在氨基官能團(tuán)的?；螅玫绞?Xc)化合物，其中環(huán)連接是順式的 其中 ，R2、R3和R4的定義如上所述，該化合物與式(II)化合物反應(yīng)，任選在羥基官能團(tuán)的酰化之后，得到相應(yīng)順式構(gòu)型的式(Ie)化合物，這是式(Ic)化合物的一種特殊情況 其中 ，R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義如上所述，如果需要，通過常規(guī)分離技術(shù)將式(Id)和式(Ie)化合物分離成其異構(gòu)體，必要時(shí)通過常規(guī)提純方法將其提純，如果需要，將其轉(zhuǎn)化成與可藥用酸的加成鹽。
相應(yīng)順式構(gòu)型的式(If)化合物是式(I)化合物的一種特殊情況
其中 代表具有5個(gè)鏈成員的飽和碳環(huán)，任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代，R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義如式(I)所述，式(If)化合物也可以由式(VIII)化合物得到，其中使式(VIII)化合物與式(VIb)化合物反應(yīng)，式(VIb)化合物是式(VI)化合物的一種特殊情況， 其中 ，R2和R3的定義如上所述，該反應(yīng)得到相應(yīng)反式構(gòu)型的式(XI)化合物 其中 ，R2、R3和R11的定義如上所述，式(XI)化合物在酸性條件下水解，任選在氨基官能團(tuán)的?；?，得到式(XII)化合物，其中環(huán)連接是順式的 其中 ，R2、R3和R4的定義如上所述，
式(XII)化合物與式(II)化合物反應(yīng)，任選在羥基官能團(tuán)的酰化之后，得到式(If)化合物，如果需要，通過常規(guī)分離技術(shù)將該化合物分離成其立體異構(gòu)體，必要時(shí)通過常規(guī)提純方法將其提純，如果需要，將其轉(zhuǎn)化成與可藥用酸的加成鹽。
相應(yīng)反式構(gòu)型的式(Ig)化合物是式(I)化合物的一種特殊情況 式(Ig)化合物也可以由式(VIII)化合物得到 其中R11的定義如上所述，R12代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，其中使式(VIII)化合物與式(VIb)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)反式構(gòu)型的式(XIV)化合物 其中 ，R2、R3、R11和R12的定義如上所述，式(XIV)化合物在酸性條件下水解，任選在氨基官能團(tuán)的?；虮Ｗo(hù)之后，得到相應(yīng)反式構(gòu)型的式(XV)化合物 其中 ，R2、R3和R12的定義如上所述，R4’代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或氨基官能保護(hù)基團(tuán)，式(XV)化合物在肽偶聯(lián)條件下與式(II)化合物反應(yīng)，在任選的羥基官能團(tuán)的?；腿芜x的氨基官能去保護(hù)之后，得到式(Ig)化合物，如果需要，通過常規(guī)分離技術(shù)將該化合物分離成其立體異構(gòu)體，必要時(shí)通過常規(guī)提純方法將其提純，如果需要，將其轉(zhuǎn)化成與可藥用酸的加成鹽。
除了本發(fā)明化合物是新的之外，本發(fā)明化合物還具有有價(jià)值的藥理學(xué)性能。本發(fā)明化合物具有降低血糖的性能，從而有利于治療葡萄糖耐受不良和與高血糖癥有關(guān)的病癥，例如II型糖尿病或肥胖癥。
本發(fā)明還涉及包含作為活性成分的至少一種式(I)化合物和一種或多種適宜的惰性無毒的賦形劑的藥物組合物。在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中，可以更具體地提及適合口服、非腸道給藥(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)或鼻內(nèi)給藥的片劑或糖衣丸、舌下片劑、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜?jiǎng)?、軟膏、皮膚用凝膠、可注射的配制品、可飲用的懸浮液等的那些組合物。
有用的劑量根據(jù)病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥途徑以及患者的年齡和體重和任何有關(guān)的治療來調(diào)節(jié)。劑量為0.5mg至2g/24小時(shí)，一次或多次給藥。
下面的實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
所用的原料是公知產(chǎn)品或可根據(jù)公知制備方法制得的產(chǎn)品。
實(shí)施例中所述化合物的結(jié)構(gòu)根據(jù)常規(guī)光譜技術(shù)測(cè)定(紅外、NMR、質(zhì)譜)。
(1R*，2R*，1’S*)化合物應(yīng)理解為具有(1R，2R，1’S)和(1S，2S，1’R)絕對(duì)構(gòu)型的兩種對(duì)映體的外消旋混合物。
(1R*，2R*，1’RS)化合物應(yīng)理解為具有(1R，2R，1’R)、(1R，2R，1’S)、(1S，2S，1’R)和(1S，2S，1’S)絕對(duì)構(gòu)型的四種立體異構(gòu)體的混合物。
具有(1α，2β，1’β)或(1β，2α，1’α)構(gòu)型的化合物應(yīng)理解為選自具有絕對(duì)構(gòu)型(1R，2S，1’S)和(1S，2R，1’R)化合物的化合物，其中如果(1α，2β，1’β)化合物代表具有(1R，2S，1’S)構(gòu)型的化合物，則(1β，2α，1’α)化合物代表另一種對(duì)映體。
化合物的富馬酸鹽應(yīng)理解為所述化合物與富馬酸的1∶1加成鹽(1摩爾富馬酸/摩爾化合物)?；衔锏陌敫获R酸鹽應(yīng)理解為所述化合物與富馬酸的1∶0.5加成鹽(0.5摩爾富馬酸/摩爾化合物)實(shí)施例1(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)己醇富馬酸鹽步驟A(2RS，1’R*，2’S*)-2-[(二苯基亞甲基)氨基]-2-(2’-羥基環(huán)己基)乙腈將10mmol的2.5M正丁基鋰溶液于-30/-40℃加入溶解于四氫呋喃中的10mmol二異丙基胺中，在該溫度下攪拌15分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻到-70℃，加入溶解于四氫呋喃中的10mmol[(二苯基亞甲基)氨基]乙腈。于-70℃攪拌4小時(shí)后，加入在四氫呋喃中的10mmol環(huán)己烯化氧，然后加入10mmol三氟化硼醚合物。將該反應(yīng)混合物于-70℃再攪拌1小時(shí)，然后在水解前使溫度達(dá)到+10℃。
步驟B(3R，3aR*，7aS*)-3-氨基六氫-1-苯并呋喃-2(3H)-酮將160ml的4M鹽酸加入上一步驟所得的粗混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌3天，然后潷析。用二乙醚洗滌含水相，然后加入25ml濃鹽酸，將反應(yīng)混合物于60℃加熱5天。在回復(fù)到室溫后，蒸發(fā)掉溶劑。向所得的殘余物中加入水，加入足量的碳酸鉀以使pH達(dá)到9-10。在用二氯甲烷萃取后，組合的有機(jī)相進(jìn)行干燥、過濾，然后蒸發(fā)。所得的殘余物用硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇95/5)，然后通過制備HPLC分離非對(duì)映異構(gòu)體。預(yù)期的產(chǎn)物是由此方式分離得到的第一種非對(duì)映異構(gòu)體。
步驟C(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)己醇將20mmol的吡咯烷加入溶解于甲苯中的上步所得的10mmol化合物中。在室溫下攪拌24小時(shí)后，蒸發(fā)掉溶劑。所得的殘余物用硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/氨90/10/1)，得到外消旋混合物形式的預(yù)期產(chǎn)物。
步驟D(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)己醇富馬酸鹽將上步所得的化合物如下轉(zhuǎn)化為其富馬酸鹽即與富馬酸的乙醇溶液反應(yīng)，過濾，然后干燥，得到預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例2A(1α，2β，1’β)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)己醇富馬酸鹽在實(shí)施例1的步驟C中得到的外消旋混合物通過制備手性HPLC色譜分離(色譜柱Chiralpack AS，洗脫劑正庚烷/異丙醇/二乙胺)。所得第一種對(duì)映體如下轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽即與富馬酸的乙醇溶液反應(yīng)，過濾，然后干燥，得到預(yù)期產(chǎn)物，是白色固體。
熔點(diǎn)190-192℃旋轉(zhuǎn)指數(shù)αD＝-20.23°(水，c＝1，λ＝365nm)元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值56.13 7.65 8.18實(shí)際值56.13 7.74 8.05實(shí)施例2B(1β，2α，1’α)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)己醇富馬酸鹽將實(shí)施例2A得到的第二種對(duì)映體轉(zhuǎn)化成其富馬酸鹽，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)190℃
元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值 56.13 7.658.18實(shí)際值 56.08 7.718.06實(shí)施例3(1R*，2R*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)戊醇富馬酸鹽步驟A(1R*，2R*，1’RS)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)戊醇根據(jù)實(shí)施例1的步驟A至C得到預(yù)期產(chǎn)物，其中用環(huán)戊烯化氧代替環(huán)己烯化氧。
步驟B(1R*，2R*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)戊醇富馬酸鹽將上步所得的化合物用硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/氨90/10/1)。按照洗脫順序得到的第一種非對(duì)映異構(gòu)體然后轉(zhuǎn)化成其富馬酸鹽，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)175℃元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值 54.87 7.378.53實(shí)際值 55.14 7.568.48實(shí)施例4(1R*，2R*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)戊醇半富馬酸鹽將實(shí)施例3的步驟B得到的第二種非對(duì)映體轉(zhuǎn)化成其半富馬酸鹽，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)210℃元素微量分析
C％ H％ N％計(jì)算值57.76 8.20 10.36實(shí)際值57.89 8.25 10.29實(shí)施例5(1α，2α，1’α)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)戊醇富馬酸鹽實(shí)施例3的外消旋混合物通過制備手性HPLC色譜分離。所得第一種對(duì)映體如下轉(zhuǎn)化成其富馬酸鹽即與富馬酸的乙醇溶液反應(yīng)，過濾，然后干燥，得到預(yù)期產(chǎn)物，是白色固體。實(shí)施例6(1β，2β，1’β)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)戊醇富馬酸鹽將實(shí)施例5所得的第二種對(duì)映體轉(zhuǎn)化成其富馬酸鹽，得到預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例7(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)戊醇半富馬酸鹽步驟A[(二苯基亞甲基)氨基]-(2-羥基環(huán)戊基)乙酸乙酯按照實(shí)施例1的步驟A得到預(yù)期產(chǎn)物，原料是N-二苯基亞甲基氨基乙酸乙酯和環(huán)戊烯化氧。
步驟B(1R*，2S*，1’RS)-氨基-(2-羥基環(huán)戊基)乙酸乙酯將24mmol的1M鹽酸溶液加入溶于乙醚中的上一步驟所得的10mmol化合物。然后于室溫將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后潷析。用乙醚洗滌含水相，然后加入碳酸鉀以使pH達(dá)到7-8。在用二氯甲烷萃取后，有機(jī)相進(jìn)行干燥、過濾，然后蒸發(fā)溶劑，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟C(1R*，2S*，1’R*)-氨基-(2-羥基環(huán)戊基)乙酸乙酯將上步所得的殘余物用硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇90/10)。預(yù)期產(chǎn)物是由此分離得到的兩種非對(duì)映異構(gòu)體中的第一種。
步驟D(1R*，2S*，1’R*)-[(芐氧基羰基)氨基]-(2-羥基環(huán)戊基)乙酸乙酯向溶解于乙酸乙酯中的在上步得到的10mmol化合物中加入碳酸氫鈉飽和溶液，然后滴加入10mmol氯甲酸芐基酯。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，潷析反應(yīng)混合物，水相用乙酸乙酯萃取，然后對(duì)組合的有機(jī)相進(jìn)行洗滌、干燥、過濾，然后蒸發(fā)。所得的殘余物用硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇95/5)，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟E(1R*，2S*，1’R*)-[(芐氧基羰基)氨基]-(2-羥基環(huán)戊基)乙酸向溶解于乙醇中的在上步得到的10mmol化合物中加入10mmol的1M氫氧化鈉溶液。然后將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)，然后蒸發(fā)掉乙醇，向所得的殘余物中加入水，然后加入10mmol檸檬酸。隨后用二氯甲烷萃取水相，然后干燥，過濾，濃縮得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟F(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-(芐氧基羰基)氨基]-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)戊醇向溶解于四氫呋喃中的在上步得到的10mmol化合物中加入12mmol吡咯烷和20mmol二異丙基乙基胺，然后加入12mmol的1-羥基苯并三唑和12mmol的2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium四氟硼酸鹽的混合物。然后將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢枰灰?，然后加入乙酸乙酯，有機(jī)相經(jīng)過洗滌、干燥、過濾，然后濃縮得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟G(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)戊醇半富馬酸鹽向溶解于乙醇中的在上步得到的10mmol化合物中加入1.7克10％Pd/C，然后將該混合物在90毫巴下氫化16小時(shí)。在通過硅藻土過濾除去催化劑后，用乙醇洗滌，濃縮濾液，然后所得的殘余物用硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/NH4OH90/10/1)。所得的產(chǎn)物通過加入富馬酸的異丙醇溶液、然后結(jié)晶而轉(zhuǎn)化成其富馬酸鹽。
熔點(diǎn)193℃元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值 57.76 8.20 10.36實(shí)際值 57.38 8.07 10.23實(shí)施例8(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)戊醇半富馬酸鹽由實(shí)施例7的步驟C中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體，按照實(shí)施例7的步驟D至F得到預(yù)期產(chǎn)物。所得的產(chǎn)物通過加入富馬酸的異丙醇溶液、然后結(jié)晶而轉(zhuǎn)化成其富馬酸鹽。
熔點(diǎn)170℃元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值 54.87 7.37 8.53實(shí)際值 54.44 7.28 8.66實(shí)施例9A(1α，2β，1’α)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)戊醇半富馬酸鹽實(shí)施例7的步驟G得到的外消旋混合物通過制備手性HPLC色譜在Chiralpack AD柱上分離(洗脫劑正庚烷/乙醇/二乙胺75/25/1)。所得的第一種對(duì)映體通過加入富馬酸的異丙醇溶液、然后結(jié)晶而轉(zhuǎn)化成其半富馬酸鹽。
元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值 57.76 8.20 10.36實(shí)際值 58.08 8.13 10.11實(shí)施例9B(1α，2β，1’α)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)戊醇富馬酸鹽實(shí)施例9A得到的第一種對(duì)映體通過加入富馬酸的異丙醇溶液、然后結(jié)晶而轉(zhuǎn)化成其富馬酸鹽。
熔點(diǎn)162℃元素微量分析
C％ H％ N％計(jì)算值 54.87 7.37 8.53實(shí)際值 54.58 7.38 8.49實(shí)施例10(1β，2α，1’β)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)戊醇富馬酸鹽實(shí)施例9A得到的第二種對(duì)映體通過加入富馬酸的異丙醇溶液、然后結(jié)晶而轉(zhuǎn)化成其富馬酸鹽。
元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值 54.87 7.37 8.53實(shí)際值 54.97 7.43 8.41實(shí)施例11(1α，2β，1’β)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)戊醇半富馬酸鹽實(shí)施例8得到的外消旋混合物通過制備手性HPLC色譜分離。所得的第一種對(duì)映異構(gòu)體通過加入富馬酸的異丙醇溶液、然后結(jié)晶而轉(zhuǎn)化成其半富馬酸鹽。
熔點(diǎn)187℃旋轉(zhuǎn)指數(shù)αD＝-22.73°(水，c＝1，λ＝589nm)元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值 57.76 8.20 10.36實(shí)際值 57.47 8.21 10.15實(shí)施例12(1βα，2α，1’α)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)戊醇半富馬酸鹽實(shí)施例11分離得到的第二種對(duì)映體通過加入富馬酸的異丙醇溶液、然后結(jié)晶而轉(zhuǎn)化成其半富馬酸鹽。
熔點(diǎn)185℃旋轉(zhuǎn)指數(shù)αD＝+22.95°(水，c＝1，λ＝589nm)元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值 57.76 8.20 10.36實(shí)際值 57.47 8.24 10.15實(shí)施例13(1α，2α，1’β)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)戊醇半富馬酸鹽實(shí)施例4的外消旋混合物通過制備手性HPLC色譜在ChiralpackAD柱上分離(洗脫劑正庚烷/乙醇/二乙胺80/20/1)。所得的第一種對(duì)映體通過加入富馬酸的異丙醇溶液、然后結(jié)晶而轉(zhuǎn)化成其半富馬酸鹽。
熔點(diǎn)180℃旋轉(zhuǎn)指數(shù)αD＝+18.95°(水，c＝1，λ＝589nm)元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值 57.76 8.20 10.36實(shí)際值 56.63 7.83 9.50實(shí)施例14(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-嗎啉基)乙基]環(huán)戊醇半富馬酸鹽按照實(shí)施例7的步驟得到預(yù)期產(chǎn)物，其中在步驟F中用嗎啉代替吡咯烷。
熔點(diǎn)192℃元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值 52.32 7.028.13實(shí)際值 53.49 7.499.41實(shí)施例15(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-嗎啉基)乙基]環(huán)戊醇半富馬酸鹽由嗎啉和實(shí)施例7的步驟C中分離得到的第二種非對(duì)映異構(gòu)體，按照實(shí)施例7的步驟D至G得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值 52.32 7.028.13實(shí)際值 52.83 7.118.77實(shí)施例16(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-氮雜環(huán)丁烷基)乙基]環(huán)戊醇半富馬酸鹽按照實(shí)施例7的步驟得到預(yù)期產(chǎn)物，其中在步驟F中用氮雜環(huán)丁烷代替吡咯烷。
熔點(diǎn)208℃元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值 56.24 7.87 10.93實(shí)際值 56.25 7.84 10.66實(shí)施例17(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-氮雜環(huán)丁烷基)乙基]環(huán)戊醇半富馬酸鹽由氮雜環(huán)丁烷和實(shí)施例7的步驟C中分離得到的第二種非對(duì)映異構(gòu)體，按照實(shí)施例7的步驟D至G得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)206元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值56.24 7.87 10.93實(shí)際值55.99 7.82 10.73實(shí)施例18(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-哌啶基)乙基]環(huán)戊醇半富馬酸鹽按照實(shí)施例7的步驟得到預(yù)期產(chǎn)物，其中在步驟F中用哌啶代替吡咯烷。
熔點(diǎn)188℃元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值 59.14 8.519.85實(shí)際值 58.82 8.459.65實(shí)施例19(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-哌啶基)乙基]環(huán)戊醇半富馬酸鹽由哌啶和實(shí)施例7的步驟C中分離得到的第二種非對(duì)映異構(gòu)體，按照實(shí)施例7的步驟D至G得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)130℃元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值 59.14 8.51 9.85實(shí)際值 59.02 8.54 9.68實(shí)施例20(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-2-基)乙基]環(huán)戊醇半富馬酸鹽按照實(shí)施例7的步驟得到預(yù)期產(chǎn)物，其中在步驟F中用2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷代替吡咯烷。
熔點(diǎn)194℃元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值 61.91 8.44 9.03實(shí)際值 61.65 8.36 8.90實(shí)施例21(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-2-基)乙基]環(huán)戊醇半富馬酸鹽由2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷和實(shí)施例7的步驟C中分離得到的第二種非對(duì)映異構(gòu)體，按照實(shí)施例7的步驟D至G得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)185℃元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值 61.91 8.44 9.03實(shí)際值 61.52 8.33 8.87實(shí)施例22(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]環(huán)戊醇半富馬酸鹽步驟A(1R*，2S*，1’R*)-[(叔丁氧基羰基)氨基]-(2-羥基環(huán)戊基)-乙酸乙酯向溶解于叔丁醇中的在實(shí)施例7步驟C所述的10mmol化合物中加入1N氫氧化鈉(11mmol)和二叔丁基二碳酸酯(11mmol)的溶液。攪拌1小時(shí)后，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯溶解，有機(jī)相經(jīng)過洗滌、干燥，蒸發(fā)得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-{(叔丁氧基羰基)-氨基}-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]環(huán)戊醇按照實(shí)施例7的步驟E和F得到預(yù)期產(chǎn)物，其中在步驟F中用1，3-噻唑烷代替吡咯烷。
步驟C(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]環(huán)戊醇上述步驟得到的產(chǎn)物按照Chem.Comm.1999，p1809-1810所述的方法在乙腈中在回流下用高氯酸鎂脫保護(hù)，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟D(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]環(huán)戊醇半富馬酸鹽上述步驟得到的產(chǎn)物通過加入富馬酸的異丙醇溶液、然后結(jié)晶而轉(zhuǎn)化成其半富馬酸鹽。
熔點(diǎn)207℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值49.98 6.99 9.71 11.12實(shí)際值49.68 7.06 9.51 11.33實(shí)施例23(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]環(huán)戊醇富馬酸鹽由1，3-噻唑烷和實(shí)施例7的步驟C中分離得到的第二種非對(duì)映異構(gòu)體，按照實(shí)施例22所述的步驟得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)190℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值 48.54 6.40 8.09 9.26實(shí)際值 48.86 6.49 7.85 9.20實(shí)施例24(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)己醇富馬酸鹽步驟A(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)己醇由實(shí)施例1的步驟B中得到的第二種非對(duì)映異構(gòu)體，按照實(shí)施例1所述的步驟C得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)己醇富馬酸鹽由上述步驟得到的化合物，按照實(shí)施例1所述的步驟D得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)174℃
元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值 56.13 7.65 8.18實(shí)際值 55.86 7.60 8.16實(shí)施例25(1α，2β，1’β)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)己醇富馬酸鹽實(shí)施例24的步驟A所得的外消旋混合物通過制備手性HPLC色譜分離(洗脫劑正庚烷/乙醇/二乙胺90/10/1)。將所得的第一種對(duì)映體如下轉(zhuǎn)化成其富馬酸鹽即與富馬酸的異丙醇溶液反應(yīng)，然后過濾，干燥，得到白色固體形式的預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)165℃元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值 56.13 7.65 8.18實(shí)際值 56.21 7.50 8.27旋轉(zhuǎn)指數(shù)αD＝+33.17°(水，c＝1，λ＝589nm)實(shí)施例26(1β，2α，1’α)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)己醇富馬酸鹽將實(shí)施例25所得的第二種對(duì)映體如下轉(zhuǎn)化成其富馬酸鹽即與富馬酸的異丙醇溶液反應(yīng)，然后過濾，干燥，得到白色固體形式的預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值 56.13 7.65 8.18實(shí)際值 55.88 7.65 8.19旋轉(zhuǎn)指數(shù)αD＝-33.27°(水，c＝1，λ＝589nm)實(shí)施例27(1R*，2R*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)己醇富馬酸鹽步驟A(3S*，3aR*，7aR*)-3-氨基六氫-1-苯并呋喃-2-(3H)-酮實(shí)施例1的步驟A得到的化合物按照合成(Synthesis)1981，1-28頁所述方法進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)。所得的產(chǎn)物用硅膠色譜純化，然后通過制備HPLC分離非對(duì)映異構(gòu)體。預(yù)期產(chǎn)物是由此方法分離得到的第一種非對(duì)映異構(gòu)體。
步驟C(1R*，2R*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)己醇富馬酸鹽由上述步驟得到的化合物，按照實(shí)施例1所述的步驟C和D得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)198℃元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值 56.13 7.65 8.18實(shí)際值 55.92 7.62 8.14實(shí)施例28(1R*，2R*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)己醇富馬酸鹽由實(shí)施例27的步驟A分離得到的第二種非對(duì)映異構(gòu)體，按照實(shí)施例1所述的步驟C和D得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)180℃元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值 56.13 7.65 8.18實(shí)際值 55.83 7.60 8.11實(shí)施例29(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基]環(huán)己醇富馬酸鹽由2，5-二氫-1H-吡咯和實(shí)施例1的步驟B得到的第二種非對(duì)映異構(gòu)體，按照實(shí)施例1所述的步驟C和D得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值 56.46 7.11 8.23實(shí)際值 56.06 6.77 8.21實(shí)施例30(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]環(huán)己醇富馬酸鹽步驟A(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]環(huán)己醇由1，3-噻唑烷和實(shí)施例1的步驟B得到的第二種非對(duì)映異構(gòu)體，按照實(shí)施例1所述的步驟C得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]環(huán)己醇富馬酸鹽由上述步驟得到的化合物，按照實(shí)施例1所述的步驟D得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)195℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值49.99 6.71 7.77 8.90實(shí)際值50.16 6.72 7.55 8.88實(shí)施例31(1α，2β，1’α)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]環(huán)己醇富馬酸鹽由實(shí)施例30的步驟A得到的外消旋混合物通過制備手性HPLC色譜分離(洗脫劑＝乙醇/二乙基胺1000/1)。將所得的第一種對(duì)映體如下轉(zhuǎn)化成其富馬酸鹽即與富馬酸的乙醇溶液反應(yīng)，經(jīng)過濾，然后干燥，得到白色固體形式的預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)190℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值49.99 6.71 7.77 8.90實(shí)際值49.79 6.74 7.57 8.86旋轉(zhuǎn)指數(shù)αD＝-30.11°(水，c＝1，λ＝589nm)實(shí)施例32(1β，2α，1’β)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]環(huán)己醇富馬酸鹽由實(shí)施例31得到的第二種對(duì)映體如下轉(zhuǎn)化成其富馬酸鹽即與富馬酸的乙醇溶液反應(yīng)，經(jīng)過濾，然后干燥，得到白色固體形式的預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)188℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值 49.99 6.71 7.77 8.90實(shí)際值 50.21 6.81 7.67 9.14旋轉(zhuǎn)指數(shù)αD＝+32.11°(水，c＝1，λ＝589nm)實(shí)施例33(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)庚醇富馬酸鹽步驟A(1R*，2S*，1’RS)-氨基-(2-羥基環(huán)庚基)乙酸乙酯按照實(shí)施例7的步驟A和B得到預(yù)期產(chǎn)物，其中在步驟A中用環(huán)庚烯化氧代替環(huán)戊烯化氧。
步驟B(1R*，2S*，1’R*)-氨基-(2-羥基環(huán)庚基)乙酸乙酯將上步所得的殘余物用硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇90/10)。預(yù)期產(chǎn)物是由此分離得到的兩種非對(duì)映異構(gòu)體中的第一種。
步驟C(1R*，2S*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)庚醇富馬酸鹽由上步得到的化合物，按照實(shí)施例7的步驟D所述方法得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)178℃元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值 57.29 7.92 7.86實(shí)際值 57.03 7.93 7.86實(shí)施例34(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]環(huán)庚醇富馬酸鹽由實(shí)施例33的步驟B分離得到的第二種非對(duì)映異構(gòu)體，按照實(shí)施例7的步驟D至G得到預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例35(1R*，2S*，1’S*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(N，N-二乙基氨基)乙基]環(huán)戊醇富馬酸鹽由N，N-二乙基胺和實(shí)施例7的步驟C分離得到的第二種非對(duì)映異構(gòu)體，按照實(shí)施例7的步驟D至G得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)108 ℃元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算值54.53 7.93 8.48實(shí)際值54.10 7.86 8.57實(shí)施例36(1α，2β，1’α)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]環(huán)戊醇富馬酸鹽由實(shí)施例22的步驟C得到的外消旋混合物通過制備手性HPLC色譜分離。將所得的第一種對(duì)映體如下轉(zhuǎn)化成其富馬酸鹽即與富馬酸的乙醇溶液反應(yīng)，經(jīng)過濾，然后干燥，得到預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例37(1β，2α，1’β)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]環(huán)戊醇富馬酸鹽由實(shí)施例36得到的第二種對(duì)映體如下轉(zhuǎn)化成其富馬酸鹽即與富馬酸的乙醇溶液反應(yīng)，經(jīng)過濾，然后干燥，得到預(yù)期產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究實(shí)施例38口服途徑對(duì)葡萄糖過載的功能測(cè)試于口服途徑對(duì)葡萄糖過載的功能測(cè)試前24小時(shí)，在一般的麻醉下(戊巴比妥鈉)，對(duì)10至12周齡肥胖雄性Zucker大鼠(純合子fa/fa)進(jìn)行右頸靜脈導(dǎo)管(Silastic)植入(OGTT)。禁食18小時(shí)后，對(duì)已蘇醒并分離至單個(gè)籠子的大鼠通過食管插管給予1g/kg40％D(+)-葡萄糖水溶液。在給予葡萄糖的同時(shí)或之前(-10、-20分鐘等)施用被測(cè)試產(chǎn)物(25、10、5和1mg/kg)。在-20、-10分鐘及施用葡萄糖過載后0、10、20、40和60分鐘后通過靜脈導(dǎo)管方式取血液樣品，使其可遵循胰島糖血癥活性和糖血活性的發(fā)展。
本發(fā)明的化合物在1至25mg/kg p.o.的劑量下，使胰島糖血癥和糖血恢復(fù)正常。實(shí)施例39藥物組合物制備1000片含有10mg藥量的配方實(shí)施例1的化合物-------------10g羥丙基纖維素-----------------2g小麥淀粉--------------------10g乳糖-----------------------100g硬脂酸鎂---------------------3g滑石-------------------------3g
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體以及其與可藥用酸的加成鹽 其中P34 代表4-8元飽和碳環(huán)，任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代，R1和R4可以相同或不同，每個(gè)代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)?；琑2和R3可以相同或不同，每個(gè)代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，R5和R6可以相同或不同，每個(gè)代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或R5和R6與和其連接的氮原子一起形成含氮雜環(huán)，任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代氰基、CO2R7(其中R7代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)、COR7(其中R7的定義如上)、硝基、CONR8aR8b(其中R8a和R8b可以相同或不同，每個(gè)代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或R8a和R8b一起形成含氮雜環(huán))、S(O)nR9(其中n是1、2或3，R9代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或芳基)和PO3R10aR10b(其中R10a和R10b可以相同或不同，每個(gè)代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)，含氮雜環(huán)應(yīng)理解為一種任選橋接的、具有5-12個(gè)環(huán)成員并含1、2或3個(gè)雜原子的飽和單或雙環(huán)基團(tuán)，所述雜原子之一是氮原子，任選存在的其它雜原子選自氧、氮和硫原子，芳基應(yīng)理解為苯基、聯(lián)苯基、萘基或四氫化萘基，每個(gè)這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自下述的原子或基團(tuán)取代鹵原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、硝基和(C1-C2)亞烷基二氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其立體異構(gòu)體以及其與可藥用酸的加成鹽，其中 代表具有5或6個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物、其立體異構(gòu)體以及其與可藥用酸的加成鹽，其中R5和R6一起形成任選被取代的含氮雜環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式(I)化合物、其立體異構(gòu)體以及其與可藥用酸的加成鹽，其中R5和R6一起形成任選被取代的吡咯烷或任選被取代的噻唑烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其是(1R，2S，1’S)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)己醇、其(1R，2R，1’R)對(duì)映體，以及其與可藥用酸的加成鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其是(1R*，2R*，1’R*)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)戊醇及其與可藥用酸的加成鹽，其中(1R*，2R*，1’R*)化合物應(yīng)理解為具有絕對(duì)構(gòu)型(1R，2R，1’R)和(1S，2S，1’S)的兩種對(duì)映體的外消旋混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其是(1R，2S，1’R)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)戊醇、其(1S，2R，1’S)對(duì)映體，以及其與可藥用酸的加成鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其是(1R，2S，1’S)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)戊醇、其(1S，2R，1’R)對(duì)映體，以及其與可藥用酸的加成鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其是(1R，2S，1’R)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1-吡咯烷基)乙基]環(huán)己醇、其(1S，2R，1’S)對(duì)映體，以及其與可藥用酸的加成鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其是(1R，2S，1’R)-2-[1’-氨基-2’-氧代-2’-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]環(huán)己醇、其(1S，2R，1’S)對(duì)映體，以及其與可藥用酸的加成鹽。
11.一種制備式(I)化合物的方法，其特征在于氯乙酰氯與式(II)的化合物反應(yīng)得到式(III)化合物HNR5R6(II)其中R5和R6的定義如式(I)所述， 其中R5和R6的定義如上所述，式(III)化合物被轉(zhuǎn)化為式(IV)的胺 其中和R5和R6的定義如上所述，式(IV)的胺與苯甲醛反應(yīng)得到式(V)化合物 其中R5和R6的定義如上所述，式(V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng) 其中 、R2和R3的定義如式(I)所述，在任選使羥基官能團(tuán)乙?；?，得到式(VII)的化合物，即其相應(yīng)的反式構(gòu)型 其中 、R1、R2、R3、R5和R6的定義如上所述，式(VII)的化合物然后水解，如果需要再將氨基官能團(tuán)乙?；?，得到相應(yīng)反式構(gòu)型的式(Ia)化合物，這是式(I)化合物的一種特殊情況 其中 、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義如上所述，如果需要，將式(Ia)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)順式構(gòu)型的式(Ib)化合物，這是式(I)化合物的一種特殊情況 其中 、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義如上所述，如果需要，通過常規(guī)分離技術(shù)將式(Ia)和式(Ib)化合物分離成其異構(gòu)體，必要時(shí)通過常規(guī)提純方法將其提純，如果需要，將其轉(zhuǎn)化成與可藥用酸的加成鹽。
12.包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物以及一種或多種可藥用的惰性無毒載體的藥物組合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物作為治療葡萄糖耐受不良和與高血糖癥有關(guān)的病癥例如II型糖尿病或肥胖癥的藥物的用途。
14.用作抗糖尿病藥物的根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體以及其與可藥用酸的加成鹽以及藥物，其中(見式);代表任選被取代的4－8元飽和碳環(huán)，R
文檔編號(hào)C07D207/18GK1392137SQ02121390
公開日2003年1月22日 申請(qǐng)日期2002年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月18日
發(fā)明者M·維日比茨基, J-M·富爾凱, N·勒旺, B·烏松－羅勃特, O·諾西雅, M·布蘭格 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室