專利名稱：制備嘧啶衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明首先涉及下式(I)表示的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶和其酸加成鹽的制備方法；其次，本發(fā)明涉及制備化合物(I)的中間產(chǎn)物的制備方法；第三，本發(fā)明涉及一種新的中間產(chǎn)物化合物。更確切地說，本發(fā)明首先涉及下式(I)表示的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶和其酸加成鹽的制備方法， 在該方法中，下式(II-A)表示的嘧啶衍生物與下式(III)表示的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉反應(yīng)， 在式(II-A)中，Hal代表鹵素；其次，本發(fā)明涉及式(II-A)表示的嘧啶衍生物和式(III)表示的化合物的制備方法；以及第三，本發(fā)明涉及包括式(II-A)表示的嘧啶衍生物的中間化合物。
上式(I)的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶借助于可逆質(zhì)子-泵(reversible proton-pump)抑制作用可以抑制胃酸的分泌，并因此可以作為抗?jié)儎┦褂谩Ｔ摶衔锸怯杀景l(fā)明的發(fā)明人開發(fā)的，本發(fā)明人已就該化合物和/或其制備方法在韓國和其它國家申請專利(參見國際申請?zhí)朩O 96/05177)。
根據(jù)在上述專利申請中公開的制備方法，按照下列反應(yīng)流程圖A制備5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶反應(yīng)流程圖A 因為上述反應(yīng)流程圖的原材料具有二個反應(yīng)位置(即二個CI原子)，所以第一反應(yīng)不可避免地產(chǎn)生副產(chǎn)物，該副產(chǎn)物降低所希望化合物的產(chǎn)率。
本發(fā)明人長期致力于研制一種制備式(I)的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶的新方法，而該方法不會產(chǎn)生副產(chǎn)物。結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)通過式(II-A)表示的嘧啶衍生物與式(III)表示的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉反應(yīng)可以有效地制備所希望的式(I)化合物，而不會產(chǎn)生副產(chǎn)物，并因此完成本發(fā)明。
本發(fā)明涉及一種制備式(I)表示的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶和其酸加成鹽的新方法。
更確切地說，本發(fā)明涉及式(I)表示的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶和其酸加成鹽的制備方法， 在該方法中，下式(II-A)表示的嘧啶衍生物與下式(III)表示的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉反應(yīng)， 在式(II-A)中，Hal代表鹵素。
此外，本發(fā)明涉及式(II-A)表示的嘧啶衍生物和式(III)表示的化合物的制備方法。
另外，本發(fā)明涉及包括式(II-A)表示的嘧啶衍生物的下式(II)表示新的中間化合物， 在式(II)中，R表示羥基或鹵素。
根據(jù)本發(fā)明，正如在下列反應(yīng)流程

圖1中所描述的一樣，可以通過式(II-A)化合物與量式(III)的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉反應(yīng)來制備式(I)化合物反應(yīng)流程圖1 因為反應(yīng)流程圖1的起始化合物(即式(II-A)化合物)包含單個的反應(yīng)位置(即Hal)，所以該反應(yīng)流程不會產(chǎn)生任何副產(chǎn)物，并因此使所希望產(chǎn)物即式(I)化合物的產(chǎn)率最佳化。
下面更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
雖然根據(jù)本發(fā)明式(II-A)表示的4-鹵代-2-(4-氟代苯基氨基)-5，6-二甲基-嘧啶可以與等量式(III)表示的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉反應(yīng)，但是，優(yōu)選使用過量的，而不是等量的后者進(jìn)行該反應(yīng)。因為后者在反應(yīng)條件下是一種液體，在該反應(yīng)結(jié)束之后易于除去未反應(yīng)的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
本發(fā)明的反應(yīng)優(yōu)選在溶劑的存在下進(jìn)行?？梢杂糜谠撃康牡娜軇┌∟，N-二甲基甲酰胺、正丁醇、正戊醇、正己醇、二甲基亞砜、乙二醇、1，2-丙二醇和它們的混合物。其中丙二醇和乙二醇是最優(yōu)選的，因為使用這二者之一可以使反應(yīng)時間和副產(chǎn)物的產(chǎn)生這二者降至最低。
在本發(fā)明的方法中，通常是在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)流程1。可用于該目的的堿包括三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶和乙酸鉀。式(II-A)化合物與式(III)的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉之間的反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選是110～160℃，反應(yīng)時間優(yōu)選是16小時～72小時。
根據(jù)上述方法制備的式(I)的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶通過常規(guī)方法可以轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽，優(yōu)選轉(zhuǎn)化為氫氯化物。通過常規(guī)的處理方法例如再結(jié)晶、色譜法等可以純化所得到的產(chǎn)物。
因為通過本發(fā)明的方法制備的式(I)化合物包括不對稱碳原子(即在隨后的式中用*表示的碳原子)，所以該化合物存在(R)-(+)-異構(gòu)體、 (S)-(-)-異構(gòu)體或其中R和S異構(gòu)體以1∶1的比例混合的外消旋物。除非另有說明，式(I)化合物應(yīng)該被理解為包括所有的這些異構(gòu)體。
式(I)化合物的(R)-(+)-異構(gòu)體和(S)-(-)-異構(gòu)體可以容易地分別由式(III)化合物的R和S異構(gòu)體制備。
在本發(fā)明的方法中作為原材料使用的式(II-A)化合物是一種新的化合物，可以根據(jù)下列反應(yīng)流程圖2描述的方法來制備反應(yīng)流程2 在反應(yīng)流程圖2中，Hal表示鹵素。
正如在反應(yīng)流程圖2中所描述的一樣，式(IV)的碳酸4-氟代苯基胍與式(V)的2-甲基乙酰乙酸乙酯反應(yīng)得到式(II-B)的4-羥基-2-(4-氟代苯基氨基)-5，6-二甲基-嘧啶，然后它可以與鹵化劑反應(yīng)以得到式(II-A)的4-鹵代-2-(4-氟代苯基氨基)-5，6-二甲基-嘧啶。
在反應(yīng)流程圖2中用作制備式(II-A)化合物的原材料的式(IV)的碳酸4-氟代苯基胍可以容易地采用已知的方法由4-氟代苯胺制備(例如，參見歐洲專利號0,560,726)。特別地，可以在使用30％～37％鹽酸的酸性條件下通過4-氟代苯胺與50％氨基氰溶液反應(yīng)來制備，在該反應(yīng)期間保持溫度為75～95℃。
反應(yīng)流程圖2的第一步可以在溶劑的存在下進(jìn)行。用于該目的的溶劑包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。該反應(yīng)優(yōu)選在110～160℃的溫度下進(jìn)行。
在反應(yīng)流程圖2的第二步中，通過在反應(yīng)流程圖2的第一步中得到的式(II-B)的4-羥基-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶與鹵化劑反應(yīng)來將前者轉(zhuǎn)化為式(II-A)化合物?？梢杂糜谠撃康牡柠u化劑包括磷酰氯、草酰氯、亞硫酰二氯和三溴化磷。該鹵化反應(yīng)在溶劑的存在下進(jìn)行。可以用于該目的的反應(yīng)溶劑優(yōu)選包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、1，2-二氯代乙烷和1，2-二氯代苯。優(yōu)選反應(yīng)溫度保持在75℃～95℃。
雖然在完成反應(yīng)流程圖2的第一步之后可以通過分離中間產(chǎn)物進(jìn)行第二反應(yīng)步驟，但是優(yōu)選在單個容器中進(jìn)行第一步和第二步。特別地，由碳酸4-氟代苯基胍來制備式(II-B)的4-羥基-2-(4-氟代苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然后，可以不用分離，連續(xù)地與鹵化劑反應(yīng)以得到式(II-A)的4-鹵代-2-(4-氟代苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶。
根據(jù)本發(fā)明用作制備式(I)化合物的原材料的式(II-A)化合物是新的，在反應(yīng)流程圖2中作為中間產(chǎn)物產(chǎn)生的式(II-B)化合物同樣是新的。這二種新化合物可以由下式(II)表示，這也在本發(fā)明的范圍中， 在該式中，R表示羥基或鹵素。
在反應(yīng)流程圖1中同樣作為原材料的式(III)的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉是已知的化合物，并且可以通過已知的方法制備(例如參見國際公開號WO 94/14795)。根據(jù)已知的方法，通過(R)-或(S)-甲基芐基胺分別與α-氯代-α-(甲硫基)-乙酰氯和氯化亞錫(SnCl2)反應(yīng)以得到(R)-或(S)-1-甲基-4-甲硫基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-酮，然后所得到的化合物與阮內(nèi)鎳反應(yīng)以除去甲硫基基團(tuán)，最后加入還原劑來制得(R)-或(S)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。然而，該方法是不利的，因為作為原材料使用的α-氯代-α-(甲硫基)-乙酰氯是不穩(wěn)定和易爆炸的，所以不能以工業(yè)規(guī)模實施該方法。此外，因為反應(yīng)步驟長，所以總產(chǎn)率低，從而導(dǎo)致該方法不經(jīng)濟。
本發(fā)明人長期致力于發(fā)現(xiàn)一種更有效的制備1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉的方法。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過α-甲基芐基胺連續(xù)地與2-溴代乙醇、溴化劑和路易斯酸反應(yīng)可以有效地和安全地制備1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。這樣的一種制備1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉的方法是新的，并且也屬于本發(fā)明的范圍。下面更詳細(xì)地解釋該新的制備1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉的方法。
根據(jù)本發(fā)明，可以通過α-甲基芐基胺連續(xù)地與2-溴代乙醇、溴化劑和路易斯酸反應(yīng)來制備式(III)的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。本發(fā)明的方法采用下列反應(yīng)流程圖3。
反應(yīng)流程圖3 在反應(yīng)流程圖3中使用的所有原材料和試劑均是已知的化合物，并可以作為商品得到。在第一步中，使α-甲基芐基胺與2-溴代乙醇反應(yīng)以得到N-(2-羥乙基)-α-甲基芐基胺，其又與溴化劑反應(yīng)以得到N-(2-溴乙基)-α-甲基芐基胺氫溴化物。在第三步中，使N-(2-溴乙基)-α-甲基芐基胺氫溴化物與路易斯酸反應(yīng)以得到所希望的式(III)的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
可以在第一步中使用的反應(yīng)溶劑包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷，反應(yīng)溫度優(yōu)選保持在40℃～60℃的范圍中。在第二步中使用的反應(yīng)溶劑包括1，2-二氯乙烷、乙酸、水和1，2-二氯苯，反應(yīng)溫度優(yōu)選保持在110℃～145℃的范圍中。在該反應(yīng)中使用的溴化劑包括溴、溴酸、溴酸水溶液和三溴化磷。
雖然，在反應(yīng)流程圖3的第一步完成之后，可以通過分離作為中間產(chǎn)物產(chǎn)生的N-(2-羥乙基)-α-甲基芐基胺來實施第一和第二反應(yīng)步驟，但是優(yōu)選進(jìn)行第一和第二反應(yīng)步驟而無需分離中間產(chǎn)物。因此，可以將溴化劑加入盛裝第一反應(yīng)步驟產(chǎn)物的容器中。
然后，通過第二反應(yīng)步驟中制備的N-(2-溴乙基)-α-甲基芐基胺與路易斯酸進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)來制備所希望的式(III)的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉?？梢栽谠摲磻?yīng)中使用的反應(yīng)溶劑包括萘烷、1，2-二氯乙烷和1，2-二氯苯，和用于該環(huán)化反應(yīng)的路易斯酸包括氯化鋁(III)、氯化鋅和氯化亞鐵。
因為根據(jù)上述方法可以經(jīng)濟地制備1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉，所以使用該化合物作為反應(yīng)劑同樣可以經(jīng)濟地制備所希望的本發(fā)明的式(I)的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。
為了以(R)-(+)-異構(gòu)體或(S)-(-)-異構(gòu)體的形式使用式(III)化合物作為原材料來制備本發(fā)明的式(I)化合物，可以使用相應(yīng)(R)-(+)-和(S)-(-)-甲基芐基胺作為在反應(yīng)流程圖3所描述的方法中使用的原材料來有效地制備式(III)化合物的各種異構(gòu)體形式。
借助于下面的實施例將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。然而，顯然這些實施例不是對本發(fā)明的限制。
制備碳酸4-氟苯基胍將882克(747毫升)32％的鹽酸加入1000克(8.9摩爾)的4-氟苯胺中，將該混合物加熱至87℃，并在2小時內(nèi)向該混合物中逐滴加入780毫升(9.9摩爾)50％的氨基氰溶液。通過在該反應(yīng)溶液中加入120毫升32％的鹽酸調(diào)節(jié)其至pH2.4，攪拌3小時，并冷卻至60℃。在30分鐘內(nèi)在反應(yīng)溶液中逐滴加入碳酸鈉水溶液(Na2CO3578克/水1640毫升)。將該反應(yīng)混合物攪拌40分鐘，然后冷卻至15℃。過濾所得到的灰色固體產(chǎn)物，首先用600毫升水然后用2000毫升乙酸乙酯洗滌，最后干燥以得到1395克標(biāo)題化合物，其呈淺灰色。
產(chǎn)率81.4％熔點175℃NMR(DMSO-d6，ppm)5.50-6.88(bs，5H)，6.87(m，2H)，7.17(m，2H)實施例14-羥基-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶將上述制備中得到的54.5克(253.2毫摩爾)的碳酸4-氟苯基胍懸浮在50毫升N，N-二甲基甲酰胺和37.8克(262.2毫摩爾)的2-甲基乙酰乙酸乙酯中，并將所得到的懸浮液在140℃下回流3小時。再次用100毫升N，N-二甲基甲酰胺稀釋反應(yīng)溶液，并冷卻至80℃。在反應(yīng)溶液中加入160毫升異丙醇，并將所得到的混合物攪拌30分鐘。過濾所得到的固體產(chǎn)物，用150毫升丙酮洗滌，最后干燥以得到41克標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率61.4％熔點256℃NMR(DMSO-d6，ppm)1.83(s，3H)，2.19(s，3H)，7.18(t，2H)，7.68(m，2H)，9.36(bs，1H)，10.63(bs，1H)實施例24-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶將實施例1中制備的40.5克(174.1毫摩爾)的4-羥基-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶懸浮在80毫升N，N-二甲基甲酰胺中，并將所得到的懸浮液加熱至80℃。在85℃的恒定溫度下，在1小時內(nèi)在該懸浮液中加入31.9克(19.4毫升，210.1毫摩爾)的磷酰氯。攪拌該反應(yīng)溶液30分鐘，然后在攪拌下加入400克冰水。通過加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)該混合物至pH11，然后過濾所得到的固體產(chǎn)物。用150毫升的50％的甲醇水溶液洗滌分離的固體產(chǎn)物，然后干燥以得到42.3克標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率96.7％熔點114℃NMR(CDCl3，ppm)2.21(s，3H)，2.41(s，3H)，7.01(t，2H)，7.18(bs，1H)，7.56(t，2H)實施例34-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶將上述制備中得到的1390克(7.6摩爾)的碳酸4-氟苯基胍懸浮在1300毫升N，N-二甲基甲酰胺和1206克(8.4摩爾)的2-甲基乙酰乙酸乙酯中。在回流下將所得到的懸浮液加熱1小時，在常壓下蒸餾至1100毫升，然后繼續(xù)蒸餾直至反應(yīng)溶液的溫度達(dá)160℃。在殘余物中加入1600毫升N，N-二甲基甲酰胺，然后冷卻至80℃。在80～85℃的恒定溫度下，在1小時內(nèi)加入1388克(840毫升，9.1摩爾)的磷酰氯。攪拌該反應(yīng)溶液30分鐘，然后用2000毫升N，N-二甲基甲酰胺稀釋。在攪拌下，在40分鐘內(nèi)，在該稀釋的反應(yīng)溶液中加入7000毫升水。攪拌該反應(yīng)溶液4小時，過濾所得到的固體產(chǎn)物，用1500毫升50％的甲醇水溶液洗滌，然后干燥。然后，在回流下，將由此得到的干燥的、黃褐色的粉末溶解在4000毫升甲醇中，接著冷卻至10℃。過濾所得到的固體產(chǎn)物并干燥以得到1186克標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率62.4％熔點114℃NMR(CDCl3，ppm)2.21(s，3H)，2.41(s，3H)，7.01(t，2H)，7.18(bs，1H)，7.56(t，2H)實施例44-溴-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶將實施例1中制備的5克(21.44毫摩爾)的2-(4-氟苯基氨基)-4-羥基-5，6-二甲基嘧啶懸浮在40毫升N，N-二甲基甲酰胺中，并將所得到的懸浮液加熱至65℃。在20分鐘內(nèi)，在該懸浮液中逐滴加入8.1克(30毫摩爾)的三溴化磷，并使所得到的混合物在75℃下反應(yīng)30分鐘。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，傾倒在500克的冰水中，使用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH11，攪拌30分鐘，然后再次使用稀釋的鹽酸調(diào)節(jié)至pH5.5。使用100毫升水洗滌所得到的黃色固體產(chǎn)物，并干燥以得到4.1克標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率64.58％熔點123℃NMR(CDCl3ppm)2.21(s，3H)，2.42(s，3H)，6.98(t，2H)，7.24(s，1H)，7.54(q，2H)實施例51-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1)制備N-(2-羥乙基)-α-甲基芐胺將103.08克(0.86摩爾)α-甲基芐胺溶解在110毫升二氯甲烷中，并加入127.56克(1.02摩爾)2-溴乙醇。在52℃下，攪拌該混合物50小時至完全反應(yīng)。在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，并分餾殘余物以得到109克標(biāo)題化合物，其為淺黃色。
產(chǎn)率76.7％熔點60℃/0.5托NMR(CDCl3，ppm)1.38(d，3H)，2.40(bs，1H)，2.61(m，2H)，3.58(m，2H)，3.78(q，1H)，7.18-7.38(m，5H)(2)制備N-(2-溴乙基)-α-甲基芐胺氫溴化物將實施例5(1)中制備的100克(605.32毫摩爾)的N-(2-羥乙基)-α-甲基芐胺懸浮在515毫升48％的氫溴酸水溶液中，并在回流下，在126℃下使所得到的懸浮液反應(yīng)30分鐘。然后在常壓下和恒定溫度下蒸餾該反應(yīng)溶液2小時，并除去465毫升氫溴酸水溶液和水、反應(yīng)副產(chǎn)物。將殘余物溶解在550毫升丙酮中，并加入500毫升乙酸乙酯和670毫升乙醚。攪拌該反應(yīng)溶液30分鐘，冷卻至0℃，然后靜置3小時。過濾所得到的固體產(chǎn)物，用400毫升乙酸乙酯洗滌，然后干燥以得到97克第一次收獲的標(biāo)題化合物。然后濃縮濾液。將殘余物溶解在450毫升丙酮中，用680毫升乙醚稀釋，然后在℃下靜置12小時。過濾所得到的固體產(chǎn)物，收集并用450毫升乙酸乙酯洗滌以得到32.5克的第二次收獲的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率69.23％熔點186～187℃NMR(CDCl3，ppm)1.94(d，3H)，3.21(m，2H)，3.82(m，2H)，4.42(q，1H)，7.40-7.72(m，5H)，9.51(bs，1H)，9.91(bs，1H)(3)制備1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉將上述實施例5(2)制備的50.0克(161.8毫摩爾)的N-(2-溴乙基)-α-甲基芐胺氫溴化物懸浮在450毫升的萘烷中，然后加熱至140℃。在40分鐘內(nèi)在該懸浮液中加入64.70克(485.4毫摩爾)的無水氯化鋁(AlCl3)。在恒定溫度下攪拌該反應(yīng)溶液30分鐘，然后冷卻至室溫。除去上清液，并在攪拌下，將下層加入800克冰水中。在其中加入150毫升濃鹽酸，并攪拌該混合物10分鐘。洗滌該溶液三次，每次使用1000毫升乙酸乙酯，并分離所產(chǎn)生的含水層，使用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH12，然后萃取三次，每次使用2100毫升乙酸乙酯。將萃取液混合，用420毫升飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂脫水，然后在減壓下蒸發(fā)以除去乙酸乙酯。蒸餾殘余物以得到18.1克標(biāo)題化合物。產(chǎn)率75.99％沸點79～80℃/0.5托NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，1H)，7.18-7.31(m，4H)實施例61-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1)制備N-(2-溴乙基)-α-甲基芐胺氫溴化物將76.61克(630毫摩爾)的α-甲基芐胺溶解在77毫升二氯甲烷中，并加入94.8克(760毫摩爾)的2-溴乙醇。在51℃下攪拌該混合物50小時至完全反應(yīng)。在減壓下濃縮該反應(yīng)溶液，加入286.4毫升(2500毫摩爾)48％的氫溴酸水溶液，并在回流下，在126℃下使其反應(yīng)30分鐘。然后在常壓下和恒定溫度下蒸餾該反應(yīng)溶液2小時，并除去250毫升氫溴酸水溶液和水、反應(yīng)副產(chǎn)物。將殘余物溶解在350毫升異丙醇中，同時回流30分鐘，冷卻至10℃，然后靜置3小時。過濾所得到的固體產(chǎn)物，用50毫升乙酸乙酯洗滌，然后干燥以得到128.9克標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率66.2％熔點186～187℃NMR(CDCl3，ppm)1.94(d，3H)，3.21(m，2H)，3.82(m，2H)，4.42(q，1H)，7.40-7.72(m，5H)，9.51(bs，1H)，9.91(bs，1H)(2)制備1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉將上述實施例6(1)制備的10.0克(30.1毫摩爾)的N-(2-溴乙基)-α-甲基芐胺氫溴化物懸浮在60毫升1，2-二氯苯中，然后加熱至145℃。在40分鐘內(nèi)在該懸浮液中加入13.47克(96.54毫摩爾)的無水氯化鋁。在恒定溫度下攪拌該反應(yīng)溶液30分鐘，然后冷卻至室溫，并在攪拌下，傾倒在250克冰水中。在其中加入30毫升濃鹽酸，并攪拌該混合物10分鐘。洗滌該溶液三次，每次使用130毫升二氯甲烷，并分離所產(chǎn)生的含水層，使用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH12，然后萃取三次，每次使用250毫升乙酸乙酯。將萃取液混合，用40毫升飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂脫水，然后在減壓下蒸發(fā)以除去乙酸乙酯。蒸餾殘余物以得到2.90克標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率65.39％沸點79～80℃/0.5托NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，1H)，7.18-7.31(m，4H)實施例71-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉將上述實施例5(2)或6(1)制備的200克(647.17毫摩爾)的N-(2-溴乙基)-α-甲基芐胺氫溴化物懸浮在700毫升的萘烷中，然后加熱至150℃。在40分鐘內(nèi)在該懸浮液中加入261.5克(1961毫摩爾)的無水氯化鋁。在恒定溫度下攪拌該反應(yīng)溶液30分鐘，然后冷卻至室溫。除去上清液，并在攪拌下，將下層傾倒在3500克冰水中。在其中加入210毫升濃鹽酸，并攪拌該混合物10分鐘。洗滌該溶液三次，每次使用2500毫升乙酸乙酯，并分離含水層，使用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH12，然后萃取三次，每次使用3000毫升乙酸乙酯。將萃取液混合，用550毫升飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂脫水，然后在減壓下蒸發(fā)以除去乙酸乙酯。蒸餾殘余物以得到78.9克標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率82.8％沸點79～80℃/0.5托NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，
1H)，7.18-7.31(m，4H)實施例8(R)-(+)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1)制備(R)-(+)-N-(2-羥乙基)-α-甲基芐胺將51.45克(0.43毫摩爾)的(R)-(+)-α-甲基芐胺溶解在52毫升二氯甲烷中，并加入63.78克(0.51毫摩爾)的2-溴乙醇。在51℃下攪拌該混合物50小時至完全反應(yīng)。在減壓下濃縮該反應(yīng)溶液，并分餾殘余物以得到54克淺黃色標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率76％熔點60℃/0.5托[α]D20+55°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.38(d，3H)，2.40(bs，1H)，2.61(m，2H)，3.58(m，2H)，3.78(q，1H)，7.18-7.38(m，5H)(2)制備(R)-(+)-N-(2-溴乙基)-α-甲基芐胺氫溴化物將上述實施例8(1)中制備的11.0克(66.58毫摩爾)的(R)-(+)-N-(2-羥乙基)-α-甲基芐胺懸浮在52毫升48％的氫溴酸水溶液中，并在回流下，在126℃下使所得到的懸浮液反應(yīng)30分鐘。然后在常壓下和恒定溫度下蒸餾該反應(yīng)溶液2小時，并除去47毫升氫溴酸水溶液和水、反應(yīng)副產(chǎn)物。將殘余物溶解在55毫升丙酮中，并加入50毫升乙酸乙酯和70毫升乙醚。攪拌該反應(yīng)溶液30分鐘，冷卻至0℃，然后靜置3小時。過濾所得到的固體產(chǎn)物，用30毫升乙酸乙酯洗滌，然后干燥以得到10克第一次收獲的標(biāo)題化合物。然后濃縮濾液。將殘余物溶解在60毫升乙醇中，然后在減壓下濃縮所得到的混合物。將殘余物溶解在50毫升丙酮中，用70毫升乙醚稀釋，然后在0℃下靜置12小時。過濾所得到的固體產(chǎn)物，收集并用30毫升乙酸乙酯洗滌以得到3.1克的第二次收獲的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率64％熔點186～187℃[α]D20+32.1°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.94(d，3H)，3.21(m，2H)，3.82(m，2H)，4.42(q，1H)，7.40-7.72(m，5H)，9.51(bs，1H)，9.91(bs，1H)(3)制備(R)-(+)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉將上述(2)制備的5.0克(16.18毫摩爾)的(R)-(+)-N-(2-溴乙基)-α-甲基芐胺氫溴化物懸浮在50毫升的萘烷中，然后將該懸浮液加熱至140℃。在40分鐘內(nèi)在該懸浮液中加入6.470克(48.54毫摩爾)的無水氯化鋁(AlCl3)。在恒定溫度下攪拌該反應(yīng)溶液30分鐘，然后冷卻至室溫。除去上清液，并在攪拌下，將下層加入70克冰水中。在其中加入20毫升濃鹽酸，并攪拌該混合物10分鐘。洗滌該溶液三次，每次使用100毫升乙酸乙酯，并分離所產(chǎn)生的含水層，使用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH12，然后萃取三次，每次使用250毫升乙酸乙酯。將萃取液混合，用40毫升飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂脫水，然后在減壓下蒸發(fā)以除去乙酸乙酯。蒸餾殘余物以得到1.70克標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率71.4％沸點79～80℃/0.5托[α]D20+85.5°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，1H).7.18-7.31(m，4H)實施例9(R)-(+)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1)制備(R)-(+)-N-(2-溴乙基)-α-甲基芐胺氫溴化物
將76.61克(630毫摩爾)的(R)-(+)-α-甲基芐胺溶解在77毫升二氯甲烷中，并加入94.8克(760毫摩爾)的2-溴乙醇。在51℃下攪拌該混合物50小時至完全反應(yīng)。在減壓下濃縮該反應(yīng)溶液，加入286.4毫升(2500毫摩爾)48％的氫溴酸水溶液，并在回流下，在126℃下使其反應(yīng)30分鐘。然后在常壓下和恒定溫度下蒸餾該反應(yīng)溶液2小時，并除去250毫升氫溴酸水溶液和水、反應(yīng)副產(chǎn)物。將殘余物溶解在350毫升異丙醇中，同時回流30分鐘，將該溶液冷卻至10℃，然后靜置3小時。過濾所得到的固體產(chǎn)物，用50毫升乙酸乙酯洗滌，然后干燥以得到127.5克標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率65.5％熔點186～187℃[α]D20+32.1°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.94(d，3H)，3.21(m，2H)，3.82(m，2H)，4.42(q，1H)，7.40-7.72(m，5H)，9.51(bs，1H)，9.91(bs，1H)(2)制備(R)-(+)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉將上述實施例9(1)制備的10.0克(30.1毫摩爾)的(R)-(+)-N-(2-溴乙基)-α-甲基芐胺氫溴化物懸浮在60毫升的1，2-二氯苯中，然后將該懸浮液加熱至145℃。在40分鐘內(nèi)在該懸浮液中加入13.47克(96.54毫摩爾)的無水氯化鋁(AlCl3)。在同一溫度下攪拌該反應(yīng)溶液30分鐘，然后冷卻至室溫，并在攪拌下，將傾倒在250克冰水中。在其中加入30毫升濃鹽酸，并攪拌該混合物10分鐘。洗滌該溶液三次，每次使用130毫升二氯甲烷，并分離所產(chǎn)生的含水層，使用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH12，然后萃取三次，每次使用250毫升乙酸乙酯。將萃取液混合，用40毫升飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂脫水，然后在減壓下蒸發(fā)以除去乙酸乙酯。蒸餾殘余物以得到3.06克標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率69％沸點79～80℃/0.5托[α]D20+85.5°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，1H)，7.18-7.31(m，4H)實施例10制備(R)-(+)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉將上述實施例9(1)制備的73.45克(240毫摩爾)的(R)-(+)-N-(2-溴乙基)-α-甲基芐胺氫溴化物懸浮在260毫升的萘烷中，然后將該懸浮液加熱至150℃。在40分鐘內(nèi)在該懸浮液中加入95.10克(710毫摩爾)的無水氯化鋁。在同一溫度下攪拌該反應(yīng)溶液30分鐘，然后冷卻至室溫。除去上清液，并在攪拌下，將下層傾倒入1600克冰水中。在其中加入70毫升濃鹽酸，并攪拌該混合物10分鐘。洗滌該溶液三次，每次使用700毫升乙酸乙酯，并分離所產(chǎn)生的含水層，使用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH12，然后萃取三次，每次使用900毫升乙酸乙酯。將萃取液混合，用200毫升飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂脫水，然后在減壓下蒸發(fā)以除去乙酸乙酯。蒸餾殘余物以得到28.2克標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率79.7％沸點79～80℃/0.5托[α]D20+85.5°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，1H)，7.18-7.31(m，4H)實施例11(S)-(-)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1)制備(S)-(-)-N-(2-羥乙基)-α-甲基芐胺
將108.23克(0.903毫摩爾)的(S)-(-)-α-甲基芐胺溶解在140毫升二氯甲烷中，并加入144.0克(1.071毫摩爾)的2-溴乙醇。在51℃下攪拌該混合物52小時至完全反應(yīng)。在減壓下濃縮該反應(yīng)溶液，并分餾殘余物以得到117.4克淺黃色標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率78.7％熔點60℃/0.5托[α]D20-55°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.38(d，3H)，2.40(bs，1H)，2.61(m，2H)，3.58(m，2H)，3.78(q，1H)，7.18-7.38(m，5H)(2)制備(S)-(-)-N-(2-溴乙基)-α-甲基芐胺氫溴化物將上述實施例11(1)中制備的22.1克(133.16毫摩爾)的(S)-(-)-N-(2-羥乙基)-α-甲基芐胺懸浮在105毫升48％的氫溴酸水溶液中，并在回流下，在126℃下使所得到的懸浮液反應(yīng)30分鐘。然后在常壓和恒定溫度下蒸餾該反應(yīng)溶液2小時，并除去95毫升氫溴酸水溶液和水、反應(yīng)副產(chǎn)物。將殘余物溶解在112毫升丙酮中，并加入100毫升乙酸乙酯和150毫升乙醚。攪拌該反應(yīng)溶液30分鐘，冷卻至0℃，然后靜置3小時。過濾所得到的固體產(chǎn)物，用70毫升乙酸乙酯洗滌，然后干燥以得到20克第一次收獲的標(biāo)題化合物。然后濃縮濾液。將殘余物溶解在130毫升乙醇中，然后在減壓下濃縮所得到的混合物。將殘余物溶解在104毫升丙酮中，用143毫升乙醚稀釋，然后在℃下靜置12小時。過濾所得到的固體產(chǎn)物，收集并用75毫升乙酸乙酯洗滌以得到6.7克的第二次收獲的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率64.8％熔點186～187℃[α]D20-32.1°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.94(d，3H)，3.21(m，2H)，3.82(m，2H)，4.42(q，1H)，7.40-7.72(m，5H)，9.51(bs，1H)，9.91(bs，1H)
(3)制備(S)-(-)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉將上述(2)制備的5.0克(16.18毫摩爾)的(S)-(-)-N-(2-溴乙基)-α-甲基芐胺氫溴化物懸浮在50毫升的萘烷中，然后將該懸浮液加熱至140℃。在40分鐘內(nèi)在該懸浮液中加入6.47克(48.54毫摩爾)的無水氯化鋁(AlCl3)。在恒定溫度下攪拌該反應(yīng)溶液30分鐘，然后冷卻至室溫。除去上清液，并在攪拌下，將下層加入70克冰水中。在其中加入20毫升濃鹽酸，并攪拌該混合物10分鐘。洗滌該溶液三次，每次使用100毫升乙酸乙酯，并分離含水層，使用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH12，然后萃取三次，每次使用250毫升乙酸乙酯。將萃取液混合，用40毫升飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂脫水，然后在減壓下蒸發(fā)以除去乙酸乙酯。蒸餾殘余物以得到1.75克標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率73.5％沸點79～80℃/0.5托[α]D20-85.5°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，1H)，7.18-7.31(m，4H)實施例12(S)-(-)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1)制備(S)-(-)-N-(2-溴乙基)-α-甲基芐胺氫溴化物將176.20克(1449毫摩爾)的(S)-(-)-α-甲基芐胺溶解在185毫升二氯甲烷中，并加入218.04克(1748毫摩爾)的2-溴乙醇。在51℃下攪拌該混合物50小時至完全反應(yīng)。在減壓下濃縮該反應(yīng)溶液，加入658毫升(5750毫摩爾)48％的氫溴酸水溶液，并在回流下，在126℃下使由此得到的溶液反應(yīng)30分鐘。然后在常壓下和恒定溫度下蒸餾該反應(yīng)溶液2小時以除去580毫升作為副產(chǎn)物的水和氫溴酸水溶液。將殘余物溶解在760毫升異丙醇中，同時回流30分鐘，將該溶液冷卻至10℃，然后靜置3小時。過濾所得到的固體產(chǎn)物，用150毫升乙酸乙酯洗滌，然后干燥以得到306.5克標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率68.4％熔點185℃[α]D20-32.1°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.94(d，3H)，3.21(m，2H)，3.82(m，2H)，4.42(q1，1H)，7.40-7.72(m，5H)，9.51(bs，1H)，9.91(bs，1H)(2)制備(S)-(-)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉將上述實施例12(1)制備的10.0克(30.1毫摩爾)的(S)-(-)-N-(2-溴乙基)-α-甲基芐胺氫溴化物懸浮在60毫升的1，2-二氯苯中，然后將該懸浮液加熱至145℃。在40分鐘內(nèi)在該懸浮液中加入13.47克(96.54毫摩爾)的無水氯化鋁(AlCl3)。在恒定溫度下攪拌該反應(yīng)溶液30分鐘，然后冷卻至室溫，并在攪拌下，傾倒在250克冰水中。在其中加入30毫升濃鹽酸，并攪拌該混合物10分鐘。洗滌該溶液三次，每次使用130毫升二氯甲烷，并分離所產(chǎn)生的含水層，使用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH12，然后萃取三次，每次使用250毫升乙酸乙酯。將萃取液混合，用40毫升飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂脫水，然后在減壓下蒸發(fā)以除去乙酸乙酯。蒸餾殘余物以得到3.10克標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率69.96％沸點79～80℃/0.5托[α]D20-85.5°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，1H)，7.18-7.31(m，4H)實施例13制備(S)-(-)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉將上述實施例12(1)制備的73.45克(240毫摩爾)的(S)-(-)-N-(2-溴乙基)-α-甲基芐胺氫溴化物懸浮在260毫升的萘烷中，然后將該懸浮液加熱至150℃。在40分鐘內(nèi)在該懸浮液中加入95.10克(710毫摩爾)的無水氯化鋁。在恒定溫度下攪拌該反應(yīng)溶液30分鐘，然后冷卻至室溫。除去上清液，并在攪拌下，將下層傾倒入1600克冰水中。在其中加入70毫升濃鹽酸，并攪拌該混合物10分鐘。洗滌該溶液三次，每次使用700毫升乙酸乙酯，并分離含水層，使用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH12，然后萃取三次，每次使用900毫升乙酸乙酯。將萃取液混合，用200毫升飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂脫水，然后在減壓下蒸發(fā)以除去乙酸乙酯。蒸餾殘余物以得到27.6克標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率78.1％沸點79～80℃/0.5托[α]D20-85.5°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，1H)，7.18-7.31(m，4H)制備5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶和其氫氯化物在實施例14～20中，包括在內(nèi)，使用根據(jù)在國際公開號WO94/14795中公開的方法制備的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉作為反應(yīng)劑。
實施例14將2.65克(27毫摩爾)的乙酸鉀和4.0克(26.9毫摩爾)的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉加入85毫升的正己醇中，然后加熱至80℃。在其中加入6.17克(24.5毫摩爾)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然后在回流下在140℃下反應(yīng)28小時以制備5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。
將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，用20毫升丙酮稀釋，然后在攪拌下逐滴加入到120毫升水中。在攪拌2小時之后，過濾所得到的固體產(chǎn)物，用30毫升水洗滌，溶解在150毫升二氯甲烷中，然后連續(xù)用20毫升4N-HCl、20毫升水和然后用20毫升4N-氫氧化鈉溶液洗滌。用無水的硫酸鎂使二氯甲烷層脫水，在減壓下濃縮，然后，用100毫升乙醇稀釋。在該反應(yīng)溶液中加入30克濃鹽酸，將因此得到的混合物攪拌5小時。過濾所得到的固體產(chǎn)物，用20毫升乙醇洗滌，然后干燥以得到6.1克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產(chǎn)率62.4％熔點255℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)實施例15在40毫升的乙二醇中加入8.12克(11.2毫升，80.3毫摩爾)三乙胺、30毫升正丁醇和6.58克(44.1毫摩爾)1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。在其中加入10.1克(40.1毫摩爾)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然后，在回流下，在130℃下反應(yīng)30小時以制備5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。按照實施例14中描述的方法處理該產(chǎn)物以得到14.7克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產(chǎn)率91％熔點256℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33實施例16在150毫升的乙二醇中加入40毫升三乙胺、50毫升正丁醇和32克(217毫摩爾)1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。在其中加入51.3克(203.8毫摩爾)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然后，在回流下，在135℃下反應(yīng)28小時以制備5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。按照實施例14中描述的方法處理該產(chǎn)物以得到66克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產(chǎn)率81.1％熔點256℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s.1H).13.43(bs.1H)實施例17在100毫升的1，2-丙二醇中加入75毫升三乙胺和65克(442毫摩爾)1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。在其中加入100.9克(0.40毫摩爾)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然后，在回流下，在120℃下反應(yīng)64小時以制備5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。按照實施例14中描述的方法處理該產(chǎn)物以得到91克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產(chǎn)率57.1％熔點258℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H).13.43(bs.1H)實施例18在2100毫升的1，2-丙二醇中加入720毫升三乙胺和695克(4.72毫摩爾)1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。在其中加入1179克(4.68毫摩爾)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然后，在130℃下反應(yīng)58小時以制備5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。按照實施例14中描述的方法處理該產(chǎn)物以得到1250克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產(chǎn)率66.9％熔點258℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)實施例19
在600毫升的乙二醇中加入110毫升正丁醇、240毫升三乙胺和236克(1.60毫摩爾)1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。在其中加入400克(1.59毫摩爾)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然后，在140℃下反應(yīng)48小時以制備5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。按照實施例14中描述的方法處理該產(chǎn)物以得到485克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產(chǎn)率76.5％熔點257℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)實施例20在25毫升的1，2-丙二醇中加入240毫升三乙胺和9.7克(65.8毫摩爾)1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。然后，在其中加入15克(51毫摩爾)的4-溴-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，并在110℃下使因此得到的混合物反應(yīng)28小時。按照實施例14中描述的方法處理該產(chǎn)物以得到15.86克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產(chǎn)率78％熔點257℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs.1H)
實施例21在40毫升乙二醇中加入8.12克(11.2毫升，80.3毫摩爾)三乙胺、30毫升正丁醇和6.58(44.1毫摩爾)在實施例5中制備的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。在其中加入10.1克(40.1毫摩爾)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然后，在回流下，在130℃下反應(yīng)30小時以制備5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。
將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，用30毫升丙酮稀釋，然后在攪拌下逐滴加入到200毫升水中。在攪拌2小時之后，過濾所得到的固體產(chǎn)物，用60毫升水洗滌，溶解在250毫升二氯甲烷中，然后連續(xù)用35毫升4N-HCl、35毫升水和然后用40毫升4N-氫氧化鈉溶液洗滌。用無水的硫酸鎂使二氯甲烷層脫水，在減壓下濃縮，然后，用200毫升乙醇稀釋。在該反應(yīng)溶液中加入45克濃鹽酸，將該混合物攪拌5小時。過濾所得到的固體產(chǎn)物，用30毫升乙醇洗滌，然后干燥以得到9.82克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產(chǎn)率66.53％熔點255℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)實施例22在100毫升的1，2-丙二醇中加入75毫升三乙胺和65克(442毫摩爾)在實施例7中制備的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。然后，在其中加入100.9克(0.40毫摩爾)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，并在120℃下反應(yīng)64小時以制備5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。按照實施例21中描述的方法處理該產(chǎn)物以得到95.1克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產(chǎn)率59.67％熔點258℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)實施例23在25毫升的1，2-丙二醇中加入14毫升三乙胺和9.7克(65.8毫摩爾)在實施例7中制備的1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。在其中加入15克(51毫摩爾)的4-溴-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，并在120℃下反應(yīng)28小時以制備5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。按照實施例21中描述的方法處理該產(chǎn)物以得到14.9克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產(chǎn)率73.28％熔點257℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)實施例24
在40毫升乙二醇中加入8.12克(11.2毫升，80.3毫摩爾)三乙胺、30毫升正丁醇和6.58(44.1毫摩爾)在實施例9中制備的(R)-(+)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。在其中加入10.1克(40.1毫摩爾)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然后，在回流下，在130℃下反應(yīng)30小時以制備5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。
將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，用30毫升丙酮稀釋，然后在攪拌下逐滴加入到200毫升水中。在攪拌2小時之后，過濾所得到的固體產(chǎn)物，用60毫升水洗滌，溶解在250毫升二氯甲烷中，然后連續(xù)用35毫升4N-HCl、35毫升水和然后用40毫升4N-氫氧化鈉溶液洗滌。用無水的硫酸鎂使二氯甲烷層脫水，在減壓下濃縮，然后，用200毫升乙醇稀釋。在該反應(yīng)溶液中加入45克濃鹽酸，將該混合物攪拌5小時。過濾所得到的固體產(chǎn)物，用30毫升乙醇洗滌，然后干燥以得到9.21克純化的(R)-(+)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產(chǎn)率62.4％熔點255℃[α]D20+250°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)實施例25在75毫升的乙二醇中加入23毫升三乙胺和16克(108.5毫摩爾)在實施例10中制備的(R)-(+)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。在其中加入25.7克(101.8毫摩爾)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，并在回流下在135℃下使所得到的混合物反應(yīng)28小時以制備(R)-(+)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。按照實施例24中描述的方法處理該產(chǎn)物以得到33克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產(chǎn)率81.1％熔點257℃[α]D20+250°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)實施例26在25毫升的1，2-丙二醇中加入14毫升三乙胺和9.7克(65.8毫摩爾)在實施例10中制備的(R)-(+)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。在其中加入15克(51毫摩爾)的4-溴-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，并在120℃下使因此得到的混合物反應(yīng)28小時。然后，按照實施例24中描述的方法處理該反應(yīng)產(chǎn)物以得到16.2克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產(chǎn)率79.97％熔點257℃[α]D20+250°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)實施例27
在40毫升乙二醇中加入8.12克(11.2毫升，80.3毫摩爾)三乙胺、30毫升正丁醇和6.58(44.1毫摩爾)在實施例13中制備的(S)-(-)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。在其中加入10.1克(40.1毫摩爾)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然后，在回流下，在130℃下反應(yīng)30小時以制備(S)-(-)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶。
將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，用30毫升丙酮稀釋，然后在攪拌下逐滴加入到200毫升水中。在攪拌2小時之后，過濾所得到的固體產(chǎn)物，用60毫升水洗滌，溶解在250毫升二氯甲烷中，然后連續(xù)用35毫升4N-HCl、35毫升水和用40毫升4N-氫氧化鈉溶液洗滌。用無水的硫酸鎂使二氯甲烷層脫水，在減壓下濃縮，然后，用200毫升乙醇稀釋。在該反應(yīng)溶液中加入45克濃鹽酸，將該混合物攪拌5小時。過濾所得到的固體產(chǎn)物，用30毫升乙醇洗滌，然后干燥以得到8.95克純化的(S)-(-)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產(chǎn)率60.6％熔點255℃[α]D20-250°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)實施例28在25毫升的1，2-丙二醇中加入15毫升三乙胺和9.7克(65.8毫摩爾)在實施例13中制備的(S)-(-)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。在其中加入15克(51毫摩爾)的4-溴-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，并在110℃下反應(yīng)38小時。然后，按照實施例27中描述的方法處理該反應(yīng)產(chǎn)物以得到15.86克純化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶氫氯化物。
產(chǎn)率78％熔點257℃[α]D20-250°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)
權(quán)利要求
1.下式(II-A)表示的4-鹵代-2-(4-氟代苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶的制備方法，其特征在于，下式(IV)表示的碳酸4-氟代苯基胍與下式(V)表示的2-甲基乙酰乙酸乙酯反應(yīng)以制備式(II-B)的4-羥基-2-(4-氟代苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然后它與鹵化劑反應(yīng)， 在式(II-A)中Hal表示鹵素。
2.下式(II)表示的嘧啶衍生物， 其中，R表示羥基或鹵素。
全文摘要
式(II－A)表示的4－鹵代－2－(4－氟代苯基氨基)－5，6－二甲基嘧啶的制備方法，其特征在于，式(IV)表示的碳酸4－氟代苯基胍與式(V)表示的2－甲基乙酰乙酸乙酯反應(yīng)以制備式(II－B)的4－羥基－2－(4－氟代苯基氨基)－5，6－二甲基嘧啶，然后它與鹵化劑反應(yīng)，在式(II－A)中Hal表示鹵素。
文檔編號C07D239/00GK1425655SQ0212478
公開日2003年6月25日 申請日期1997年4月30日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月4日
發(fā)明者洪維和, 李永南, 金弘倍 申請人:株式會社柳韓洋行