專利名稱：左旋沙丁胺醇制備新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及左旋沙丁胺醇的一種新型制備工藝，左旋沙丁胺醇的結(jié)構(gòu)如圖3所示。
本發(fā)明的合成步驟包括(1)適當(dāng)取代和保護(hù)的苯乙烯衍生物的不對(duì)稱二羥基化反應(yīng)；(2)將不對(duì)稱乙二醇的一級(jí)羥基轉(zhuǎn)變成適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)；(3)以叔丁胺取代此離去基團(tuán)，隨之除去保護(hù)基，即得左旋沙丁胺醇。
背景技術(shù)：
本發(fā)明特別涉及具有顯著療效作用的抗哮喘藥——左旋沙丁胺醇。近代實(shí)驗(yàn)表明，具有光學(xué)活性中心的藥物分子，其單一光活性異構(gòu)體較之消旋體，具有更強(qiáng)的活性和減少副作用。
關(guān)于本發(fā)明的主題—苯基胺醇的光活性異構(gòu)體制備，文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)很多關(guān)于合成中間體或最終產(chǎn)物的部分重結(jié)晶方法。例如，人們已知的光學(xué)純的手性沙丁胺醇和福瑪特羅的制備方法；然而要用這種方法合成出可以用作藥物的光學(xué)純的產(chǎn)品，往往在合成過程中碰到很多問題，包括原料試劑的昂貴，部分重結(jié)晶溶劑反復(fù)回收，大量人力耗費(fèi)，產(chǎn)率損失50％，非期望的對(duì)映體的生成。
沙丁胺醇，其化學(xué)名為α-{[(1，1-甲基乙基)胺]甲基}-4羥基-1，3-苯二甲醇，是β腎上腺素受體激動(dòng)藥，用作支氣管擴(kuò)張藥。它在β1受體(存在于心臟)和β2受體(存在于支氣管組織和其他部位)之間有高的選擇性，因?yàn)檫@個(gè)原因，治療量的沙丁胺醇比許多其它β-激動(dòng)劑藥物的副作用要少得多，它被廣泛用來(lái)治療哮喘。沙丁胺醇還是一個(gè)高效的家畜催長(zhǎng)素，在歐洲的一些國(guó)家沙丁胺醇普遍地用于雞的飼養(yǎng)。
眾所周知，許多藥物中存在著手性中心，消旋體中的其中一種對(duì)映體在治療過程中往往要比另外一種對(duì)映體藥效高。最近數(shù)據(jù)表明沙丁胺醇左旋體(R型)對(duì)映體的藥效要比右旋體(S型)約高出80倍。(Hartley and Middlemis，J.Med.Chem.14，895-896，1971)，服用光學(xué)純的R型沙丁胺醇可提高治療指數(shù)。所有β2受體激動(dòng)劑中，只有左旋體有β受體激動(dòng)劑作用。沙丁胺醇S型異構(gòu)體對(duì)β腎上腺素受體沒有親和力。然而，S型沙丁胺醇與R型的沙丁胺醇具有相同的急性毒性，且S型的在人體中比R型的具有更長(zhǎng)的生物半衰期。S型沙丁胺醇能導(dǎo)致支氣管和子宮平滑肌的過度反應(yīng)，很容易通過胎盤隔膜進(jìn)入胎兒體內(nèi)。因R型硫酸沙丁胺醇具有更高的療效和較小的副作用，它已被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，作為治療哮喘的新藥。另外R型沙丁胺醇還被發(fā)展為一個(gè)高效的家畜催長(zhǎng)素，避免了與S型沙丁胺醇有關(guān)的潛在副作用和藥物殘留。
至少兩條合成方法被用來(lái)控制沙丁胺醇和相關(guān)的胺醇手性中心的立體化學(xué)。第一種用于在制備純的沙丁胺醇R型和S型對(duì)映體的方法，即合成中間體或最終產(chǎn)物外消旋體混合物的手性拆分方法。(參考Bakale等，Clinical Reviewin Allergy and Immmunology vol 14 pp 7-35，1996)。第二種方法是采用不對(duì)稱合成反應(yīng)，從手性前體合成手性化合物。
化學(xué)拆分的方法之一是用手性酸與外消旋的沙丁胺醇，或其前體形成非對(duì)映異構(gòu)的鹽(USP 5,399,765；5,545,745；Ferrayoli等，Enantiomer vol 5 pp289-291，2000)。將鹽用醇重結(jié)晶多次后，R或S型的沙丁胺醇(或前體)用堿從鹽中釋放出來(lái)。手性酸可使用(-)-二-(對(duì)甲苯甲酰基)-L-酒石酸，(+)-二-(對(duì)甲苯甲?；?-D-酒石酸，(-)-二-苯甲酰-L-酒石酸，(+)-二-苯甲酰-D-酒石酸。這種方法的缺點(diǎn)是(1)低效率，如，R型和S型的沙丁胺醇(或其前體)是外消旋混合物，含有50％的R型異構(gòu)體和50％的S型異構(gòu)體，R型異構(gòu)體的最大得率也就是50％。而實(shí)際的要比50％小得多。(2)昂貴，如上面所述的手性酸，特別是用來(lái)制備R型的沙丁胺醇(或前體)的(+)-二-(對(duì)甲苯甲?；?-D-酒石酸，(+)-二-苯甲酰-D-酒石酸太昂貴，且工藝不是很湊效。
在實(shí)驗(yàn)室研究中，目前最成功的沙丁胺醇的立體異構(gòu)體的手性合成方法，是建立在運(yùn)用均相手性有機(jī)硼作為催化劑的立體選擇性還原技術(shù)基礎(chǔ)上的。(J.Org.Chem vol 60，pp 41-46，1995)外消旋的二級(jí)醇通過一個(gè)非手性還原劑還原前體酮(羰基上接有不同的基團(tuán))得到。當(dāng)加入象手性有機(jī)硼這樣的催化劑時(shí)，往往可以高選擇性的得到S型或R型的醇。不過，這種立體選擇性還原方法還沒有大規(guī)模的應(yīng)用到R型沙丁胺醇的生產(chǎn)中，因?yàn)槭中源呋瘎┨嘿F。
所以，人們需要尋找用立體選擇性化學(xué)反應(yīng)得到光學(xué)純的苯基胺醇或其中間體的合成方法。
發(fā)明目的 此發(fā)明滿足了用立體選擇性化學(xué)反應(yīng)得到光學(xué)純的苯基胺醇或其中間體的合成的需要。
本發(fā)明的目的就是提供了得到光學(xué)純的苯基胺醇或其中間體的合成方法，包括以下幾個(gè)步驟(a)將一個(gè)適當(dāng)取代和適當(dāng)保護(hù)的苯乙烯通過不對(duì)稱二羥基化變形成一個(gè)手性的含一個(gè)伯醇和一個(gè)仲醇的雙醇。
(b)將乙二醇的一個(gè)伯醇轉(zhuǎn)變成一個(gè)適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，(c)用適當(dāng)取代和保護(hù)伯胺取代離去基團(tuán)生成一個(gè)手性苯基胺醇。技術(shù)方案 本發(fā)明提供的方法主要是關(guān)于一個(gè)苯基胺醇的單一光學(xué)異構(gòu)體的制備，此化合物由一個(gè)適當(dāng)取代的苯基乙二醇，即苯基胺醇的前體，高光學(xué)活性地得到。本發(fā)明的一般方法如下(a)將一個(gè)適當(dāng)取代和適當(dāng)保護(hù)的苯乙烯通過變成一個(gè)手性的含一個(gè)伯醇和一個(gè)仲醇的乙二醇。
(b)將乙二醇的一個(gè)伯醇轉(zhuǎn)變成一個(gè)適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)。
(c)用適當(dāng)?shù)娜〈捅Ｗo(hù)的伯胺取代離去基團(tuán)生成一個(gè)手性苯基胺醇。
對(duì)本發(fā)明而言，適當(dāng)?shù)娜〈拖喈?dāng)?shù)膶I(yè)術(shù)語(yǔ)是指文中出現(xiàn)的可以生成有用的最終產(chǎn)物及其中間體的化合物所帶取代基。對(duì)手性苯基胺醇，有用的最終產(chǎn)物是苯基胺醇類的β腎上腺素受體激動(dòng)藥，包括沙丁胺醇，?，斕亓_，沙苯特羅，特布他林等象這些化合物的特別有用的中間體包括相應(yīng)保護(hù)的手性苯基乙二醇。
所謂適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基是指一個(gè)基團(tuán)在個(gè)別反應(yīng)或反應(yīng)中用于保護(hù)一個(gè)特殊化合物中易受到攻擊而起化學(xué)反應(yīng)的部位，此基團(tuán)后來(lái)可以在不破壞化合物中已有的其他基團(tuán)情況下移去。羥基的最適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基有酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、縮酮等類似基團(tuán)。胺基的最佳保護(hù)基有酰胺、氨基碳酸酯和相關(guān)的基團(tuán)。大量適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基和相應(yīng)的丟保護(hù)反應(yīng)在“有機(jī)化學(xué)保護(hù)基”中有所描述。(JohnWiley and Sons，Inc.，New York，1991，ISBN0-471-62301-6)(“Greene”))(GeorgThieme Verlag Stuttgart，New York，1994)特別是該書第一章，保護(hù)基團(tuán)綜述1-20頁(yè)，第二章羥基保護(hù)基21-94頁(yè)，第三章二醇保護(hù)基95-117頁(yè)，第四章羧基保護(hù)基118-154頁(yè)，第五章羰基保護(hù)基155-184頁(yè)。
所謂好的離去基團(tuán)是指在不影響化合物中其他官能團(tuán)的情況下，很容易立即通過反應(yīng)被取代生成所期望的產(chǎn)物。羥基的相應(yīng)離去基團(tuán)有對(duì)甲苯磺酸基、甲磺?；?、三氟乙酸基和相關(guān)基團(tuán)。
在本發(fā)明中，適當(dāng)取代的苯乙烯通過作者所熟知的方法由相應(yīng)的苯甲醛制得，通過隨后的多步操作步驟制得目標(biāo)化合物。舉例如圖1，此圖中，關(guān)鍵的不對(duì)稱二羥基化試劑是制備R型乙二醇的混合物為鐵氰化鉀、碳酸鉀、四水合鋨酸鉀、二氫喹尼定-2，3-二氫雜萘催化劑(DHQD)2-PHAL，此混合物被稱為AD-mix-β；制備S型乙二醇的混合物為鐵氰化鉀、碳酸鉀、四水合鋨酸鉀、二氫喹寧-2，3-二氫雜萘催化劑(DHQ)2-PHAL，此混合物被稱為AD-mix-α。這些試劑已通常被用來(lái)合成手性二醇(Sharpless et al.J.Org.Chem.57，2768-2771，1992；Marko et al.USP 4,965,364)，并且可以從市面上買到或者專業(yè)技術(shù)人員在實(shí)驗(yàn)室里制備。
隨著手性二醇中間體中的伯醇轉(zhuǎn)變?yōu)槠湎鄳?yīng)離去基團(tuán)，如甲苯磺酸基該離去基團(tuán)被一個(gè)伯氨基取代生成被保護(hù)的產(chǎn)物。根據(jù)要求，保護(hù)基可從相應(yīng)的取代物X、Y和/或Z上被離去，生成高手性純的最終產(chǎn)品苯基胺醇，光活性純度達(dá)99.5％。
X、Y和/或Z基團(tuán)是對(duì)苯基胺醇部分有用的取代基，象β腎上腺素受體激動(dòng)藥和家畜催長(zhǎng)素的作用。X、Y取代基如羥基、羥甲基、胺基、N，N-二甲基甲酰亞胺等相關(guān)基團(tuán)。代表Z的較好取代基如叔丁基、(CH2)O(CH2)4-C6H5、CH(CH3)-C6H4-p-OCH3等相關(guān)基團(tuán)。
用本發(fā)明的方法也可以制備手性苯基胺醇的酸式鹽。適當(dāng)?shù)柠}有無(wú)機(jī)酸鹽象鹽酸鹽、硫酸鹽，和一些有機(jī)酸鹽象甲苯磺酸鹽、延胡索酸鹽、安息香酸鹽。


圖1由苯甲醛通過隨后多步操作步驟制得目標(biāo)化合物圖2用本發(fā)明的方法制備左旋硫酸沙丁胺醇圖3左旋沙丁胺醇的結(jié)構(gòu)具體實(shí)施方式
用此法制備R型沙丁胺醇，為發(fā)明用途的一個(gè)實(shí)例，作為治療哮喘的良藥和家畜催長(zhǎng)素的重要用途，促進(jìn)了R—型沙丁胺醇許多制備方法的研討。圖2描述了用本發(fā)明的方法制備左旋硫酸沙丁胺醇。
例—左旋沙丁胺醇的合成第一步.4-羥基-3-羥甲基-苯甲醛將穩(wěn)定的氯化氫氣體通入4-羥基苯甲醛(24.4g，0.2mol)，甲醛(40％的水溶液，18ml)，鹽酸(110ml)中，保持內(nèi)溫低于40℃(用冰水冷卻)，反應(yīng)4小時(shí)，抽濾，水洗，得固體產(chǎn)物。
將濕濾餅溶解在80ml四氫呋喃50ml水的混合液中。分部加入20g碳酸鈣，室溫?cái)嚢?2小時(shí)。分出有機(jī)相，水相用乙醚萃取兩次。有機(jī)相合并，用水洗滌無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品用水重結(jié)晶得26.5g淡粉紅色結(jié)晶，產(chǎn)率86％。Mp.130-132℃；1HNMR(CDCl3)，確認(rèn)結(jié)構(gòu)。
第二步.2，2-二甲基-6-醛基-苯基[1，3]-二氧六環(huán)保持5-10℃下，將4-羥基-3-羥甲基-苯甲醛(26g，0.17mol)的無(wú)水丙酮溶液80ml，和DMF 25ml加入到五氧化二磷(72g，0.5mol)和50ml的甲苯混合物中。室溫下攪拌過夜。再加入70g五氧化二磷，繼續(xù)攪2小時(shí)。將混合物過濾，固體用丙酮和乙醚洗滌。濾液減壓濃縮，殘留物用水溶解，乙醚萃取。有機(jī)相用1N的氫氧化鈉洗滌，鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。過濾，蒸干。殘留物真空干燥得26.8g白色結(jié)晶產(chǎn)物，產(chǎn)率82％。Mp.58℃；1HNMR(CDCl3)，確認(rèn)結(jié)構(gòu)。
第三步 2，2-二甲基-6-乙烯基-苯基-[1，3]-二氧六環(huán)在氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃下，將2.5M正丁基鋰/正己烷(109ml，0.27mol)的溶液滴加到三苯基磷碘甲烷(109.2g，0.27mol)的無(wú)水四氫呋喃(100ml)的混合液中，0℃下攪拌15min，然后將此混合物在0℃下滴加到第二步所得的醛(26g0.135mol)的四氫呋喃(50ml)的溶液中，混合物室溫下攪拌過夜，用水處理，石油醚萃取。經(jīng)有機(jī)相無(wú)水硫酸鎂干燥過濾，濾液濃縮，得油狀物，硅膠柱過柱，(用1∶9的乙酸乙酯比石油醚沖柱)，得白色石蠟狀化合物21.5g，產(chǎn)率84％。1HNMR(CDCl3)，確認(rèn)結(jié)構(gòu)。
第四步 2，2-二甲基-6-(1，2-二羥基乙基)-苯基[1，3]二氧六環(huán)AD-mix-β154g溶解于550ml的叔丁醇和550ml的水中，室溫下攪拌，然后冷卻到0℃。往該混合物中加入上述石蠟狀化合物(21g，0.11mol)，形成非均相的泥漿狀混合物，0℃下劇烈攪拌8hr(薄板監(jiān)控反應(yīng)程度)。0℃攪拌下，加入165g固體亞硫酸鈉，升到室溫，再攪拌30min?；旌衔镉靡宜嵋阴?3*150ml)萃取。所得有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得固體。粗品用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得1，2二醇，22.2g，產(chǎn)率90％。比旋，R/S＝98.5/1.5(手性HPLC)，1HNMR(CDCl3)，確認(rèn)結(jié)構(gòu)。
第五步 2，2-二甲基-6-(1-羥基-2-(對(duì)甲苯磺酰氧基)乙基)-苯基[1，3]二氧六環(huán)0℃下將對(duì)甲苯磺酰氯(19.8g，104mol)加入到上述制備的1，2二醇(21g，95mol)和干燥的吡啶(150ml)中。室溫下攪拌過夜，真空下濃縮。所得殘留物用冰水溶解，乙醚萃取。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾。真空濃縮。粗品用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得相應(yīng)的甲苯磺酸酯白色結(jié)晶，29.3g，產(chǎn)率82％。1HNMR(CDCl3)，確認(rèn)結(jié)構(gòu)。
第六步 2，2-二甲基-6-(1-羥基-2-(叔丁基胺)乙基)-苯基[1，3]二氧六環(huán)上述甲苯磺酸酯(28g，74mol)的叔丁基胺(120ml)的混合物于加熱回流下攪拌過夜，真空下濃縮，所得殘留物用水溶解，二氯甲烷萃取。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾。真空濃縮。粗品用氯仿和石油醚重結(jié)晶得相應(yīng)的苯基胺醇白色結(jié)晶，16g，產(chǎn)率78％，1HNMR(CDCl3)，確認(rèn)結(jié)構(gòu)。
第七步 硫酸左旋沙丁胺醇上述苯基胺醇(16g)加入到100ml 3％的稀硫酸中室溫下攪拌2hr。反應(yīng)混合物用乙醚萃取，水相真空濃縮。殘留物用甲醇重結(jié)晶得硫酸沙丁胺醇白色粉末，13.7g，產(chǎn)率88％。純度HPLC 99.6％。比旋R/S＝99.52/0.48(手性HPLC)。1H和13CNMR(D2O)，確認(rèn)結(jié)構(gòu)。α[25℃]＝～35.2(cl.0，水)。
用類似的方法，專業(yè)人員可以制得其它純的手性化合物，象苯基胺醇前體，包括(但不限于)沙丁胺醇，福瑪特羅，沙美特羅，特布他林。
權(quán)利要求
1.一種苯基胺醇(沙丁胺醇)的單一光學(xué)異構(gòu)體的制備方法，包括下列步驟(a)將一個(gè)適當(dāng)取代的苯乙烯通過不對(duì)稱二羥基化形成一個(gè)手性的含一個(gè)伯醇和一個(gè)仲醇的乙二醇。(b)將乙二醇的一個(gè)伯醇轉(zhuǎn)變成一個(gè)適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，(c)用適當(dāng)取代的伯胺取代此離去基團(tuán)生成一個(gè)帶保護(hù)基的手性苯基胺醇。(d)去保護(hù)基，將保護(hù)的手性苯基胺醇轉(zhuǎn)化為手性苯基胺醇。
2.根據(jù)聲明1，(a)步中適當(dāng)取代的苯乙烯基是通過將苯甲醛基轉(zhuǎn)變成苯乙烯基得到的。
3.根據(jù)聲明1，(b)步中的離去基團(tuán)是對(duì)甲苯磺酸基。
4.根據(jù)聲明1，另外還包括了將手性苯基胺醇轉(zhuǎn)變?yōu)樗崾禁}這步，其酸式鹽是硫酸鹽或鹽酸鹽。
5.根據(jù)1-4項(xiàng)中任一聲明中的工藝，(a)步是通過與適當(dāng)取代的苯乙烯基反應(yīng)進(jìn)行的，用AD-mix-β制備R型對(duì)映體和用AD-mix-α制備S型的對(duì)映體。
6.根據(jù)1-4項(xiàng)聲明中的工藝，其手性苯基胺醇是苯基胺醇類的β腎上腺素受體激動(dòng)藥。
7.根據(jù)聲明6，其β腎上腺素受體激動(dòng)藥是左旋沙丁胺醇。
8.根據(jù)聲明7，其β腎上腺素受體激動(dòng)藥是右旋沙丁胺醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及左旋沙丁胺醇的一種新型制備工藝。本發(fā)明的合成步驟包括(1)適當(dāng)取代和保護(hù)的苯乙烯衍生物的不對(duì)稱二羥基化反應(yīng)；(2)將不對(duì)稱乙二醇的一級(jí)羥基轉(zhuǎn)變成適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)；(3)以叔丁胺取代此離去基團(tuán)，隨之除去保護(hù)基，即得左旋沙丁胺醇。
文檔編號(hào)C07C215/00GK1413976SQ0213121
公開日2003年4月30日 申請(qǐng)日期2002年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月13日
發(fā)明者陳儉龍 申請(qǐng)人:蘇州君寧新藥開發(fā)中心有限公司, 上海杰爾遜醫(yī)藥技術(shù)有限公司