專利名稱：誘導(dǎo)結(jié)晶法制備高光學(xué)純度右旋反式二氯菊酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種手性二氯菊酸的制備方法，尤其是一種以添加特定的晶種重結(jié)晶方法制備高光學(xué)純度R(+)-trans-二氯菊酸的方法。
背景技術(shù)：
作為擬除蟲菊酯農(nóng)藥中間體的二氯菊酸，其化學(xué)式如下 它有四種異構(gòu)體，即S(-)-cis-體(左旋順式)，R(+)cis-體(右旋順式)，S(-)-trans-體(左旋反式)，R(+)-trans-體(右旋反式)。其中R(+)-trans體是目地物。為適應(yīng)合成高效低毒和環(huán)境友好的手性農(nóng)藥發(fā)展趨勢(shì)，其光學(xué)活性愈高愈好。為了進(jìn)一步提高由酶動(dòng)力學(xué)拆分方法得到的R(+)-trans-二氯菊酸的光學(xué)純度，若采取篩選高效專一的生物催化劑(菌或酶)或采取基因工程方法得到高效專一的生物催化劑(菌或酶)，都是很費(fèi)工夫的，也是有相當(dāng)難度的課題。
以結(jié)晶方法拆分對(duì)映體，最早的文獻(xiàn)報(bào)道見于1848年，Pasteur第一次用直接結(jié)晶法拆分了酒石酸銨鈉，他是在放大鏡下揀出了它的(R)和(S)結(jié)晶(Pasteur，L.，C.R.Acad.Sci.，26，535(1848)。1882年，Jungfleisch揭示了，在亞穩(wěn)帶過飽和溶液中，加入純對(duì)映體晶種，亦可拆分酒石酸胺鈉(Jungfleisch.M.E.，J.Pharm.chim.，5 e’meSer.5，345(1 882))。對(duì)消旋的聚集結(jié)晶，加上晶種后，產(chǎn)生了大小差異明顯的對(duì)映體結(jié)晶，亦可用篩選法分開(Dowlig，B.B.，US Pat2898558，1959)。消旋的DL-天門冬酰胺在D-谷氨酸的存在下結(jié)晶，L-天門冬酰胺首先結(jié)晶出來(Addad，L.，et al.，Nature，296，216，1982)。
我們?cè)没瘜W(xué)添加劑改進(jìn)的豬肝酯酶動(dòng)力學(xué)拆分的方法，得到了光學(xué)純度90％左右的R(+)-trans-二氯菊酸(中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?0110029.7(2000.1.12))。日本專利報(bào)道用球形節(jié)桿菌酯酶，得到光學(xué)純度為88.9％的R(+)-trans-二氯菊酸(光田賢等，(日)特開昭60-244296(1985)，63-251099(1988))。用化學(xué)拆分的方法，雖然可以得到90％以上光學(xué)純度的R(+)-trans-二氯菊酸，但是拆分劑價(jià)格高，工藝流程繁雜。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種加特定的誘導(dǎo)晶種重結(jié)晶的方法制備手性二氯菊酸，以提高由拆分得到的R(+)-trans-二氯菊酸的光學(xué)純度。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案一種誘導(dǎo)結(jié)晶法制備高光學(xué)純度右旋反式二氯菊酸的方法，首先將由拆分得到的具有相當(dāng)光學(xué)純度的手性二氯菊酸，溶解于有機(jī)溶劑中，使之形成過飽和溶液，加入誘導(dǎo)晶種少許，其加入量一般掌握在手性二氯菊酸重量的千分之一到萬分之一左右，然后于室溫下(10-20℃)進(jìn)行緩慢、自然晶析。將結(jié)晶和母液干燥后，用氣相色譜法測(cè)定其四種異構(gòu)體的組成。
上述的制備方法以外消旋的二氯菊酸為原料。
上述的二氯菊酸是通過生物催化劑動(dòng)力學(xué)拆分得到的具有相當(dāng)光學(xué)純度的手性二氯菊酸，其R(+)-trans-體的光學(xué)純度在70％-90％范圍內(nèi)，S(-)-trans-體的光學(xué)純度在10％-30％范圍內(nèi)，S(-)-cis-體和R(+)-cis-體的含量在2％以下。其中的酶為豬肝酯酶(中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?0110029.7(2000.1.12))。
上述的誘導(dǎo)晶種，為具有一定旋光性的有機(jī)物結(jié)晶，如葡萄糖、果糖、乳糖、半乳糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖；酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸、丙氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、組氨酸，賴氨酸、酪氨酸及它們的鹽，包括鈉鹽和鉀鹽。
上述用作結(jié)晶的有機(jī)溶劑有乙醚、石油醚、苯、甲苯、己烷、庚烷、環(huán)己烷等。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)及效果本發(fā)明所述以特定晶種誘導(dǎo)結(jié)晶的方法，可以明顯地提高由生物催化劑動(dòng)力學(xué)拆分得到的手性二氯菊酸的光學(xué)純度，以至達(dá)到95％以上，符合生產(chǎn)手性擬除蟲菊酯農(nóng)藥中間體的要求。加誘導(dǎo)晶種與不加誘導(dǎo)晶種重結(jié)晶相比，有明顯差別。加誘導(dǎo)晶種重結(jié)晶，R(+)-trans-二氯菊酸的光學(xué)純度可提高5-10％；而不加誘導(dǎo)結(jié)晶重結(jié)晶，R(+)-trans-二氯菊酸的光學(xué)純度只能提高2％左右。
由添加誘導(dǎo)晶種重結(jié)晶提高手性二氯菊酸中R(+)-trans-二氯菊酸的光學(xué)純度的方法，比之通過微生物篩選方法或基因工程方法以獲得更高選擇性的酶，即容易、方便，又經(jīng)濟(jì)，而且在工業(yè)上也容易實(shí)現(xiàn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1取豬肝酯酶動(dòng)力學(xué)拆分得到的具有相當(dāng)光學(xué)純度的手性二氯菊酸1.0g(中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?0110029.7(2000.1.12))，其四種異構(gòu)體組成為S(-)-cis-體0.23％，R(+)-cis-體0.43％，S(-)-trans-體10.15％，R(+)-trans-體89.19％，用溫?zé)岬氖兔讶芙?，形成過飽和溶液后，加入少許(加入量為手性二氯菊酸重量的萬分之一)細(xì)小的蔗糖結(jié)晶作為誘導(dǎo)晶種，于室溫下(10-20℃)緩慢結(jié)晶。干燥后用手性孟醇衍生化后，用氣相色譜法(10％QF-1柱，5m，氫火焰鑒定器)測(cè)定四種異構(gòu)體的組成為S(-)-cis-體0.24％，R(+)cis-體0.84％，S(-)-trans-體2.21％，R(+)-trans-體96.72％，收率75.0％，R(+)-trans-二氯菊酸的光學(xué)純度由89.19％提高至96.72％，提高了7.53％。
實(shí)施例2取由酶動(dòng)力學(xué)拆分得到的具有相當(dāng)光學(xué)純度的手性二氯菊酸1.0g，其異構(gòu)體組成為S(-)-trans-體13.56％，R(+)-trans-體86.44％，溶解于溫?zé)岬囊颐阎?，形成過飽和溶液，加入少許(加入量為手性二氯菊酸重量的千分之一)細(xì)小的右旋糖酐結(jié)晶，放置于室溫下緩慢結(jié)晶，干燥后用實(shí)施例1所述的氣相色譜法測(cè)定異構(gòu)體組成為S(-)-cis-體0，R(+)-cis-體0.51％，S(-)-trans-體3.84％，R(+)-trans-體95.65％，收率77.2％，R(+)-trans-二氯菊酸的光學(xué)純度由86.44％提高至95.65％，提高了9.21％。
實(shí)施例3取由酶動(dòng)力學(xué)拆分得到的具有相當(dāng)光學(xué)純度的手性二氯菊酸1.0g，其異構(gòu)體組成為S(-)-trans-體11.76％，R(+)-trans-體88.24％，用溫?zé)岬沫h(huán)己烷溶解，形成過飽和溶液后，加入少許細(xì)小的谷氨酸鈉結(jié)晶作為誘導(dǎo)晶種，于室溫下(10-20℃)緩慢結(jié)晶。干燥后按實(shí)施例1所述的方法，測(cè)定四種異構(gòu)體的組成為S(-)-trans-體3.92％，R(+)-trans-體97.08％，收率72.0％，R(+)-trans-二氯菊酸的光學(xué)純度由88.24％提高至97.08％，提高了8.84％。
實(shí)施例4取由酶動(dòng)力學(xué)拆分得到的具有相當(dāng)光學(xué)純度的手性二氯菊酸1.0g，其異構(gòu)體組成為S(-)-cis-體1.03％，R(+)-cis-體1.35％，S(-)-trans-體10.69％，R(+)-trans-體86.93％，溶解于溫?zé)岬氖兔?，使形成過飽和溶液后，加入少許細(xì)小的胱氨酸結(jié)晶作為誘導(dǎo)晶種，于室溫下(10-20℃)緩慢結(jié)晶。干燥后按實(shí)施例1所述的方法，測(cè)定四種異構(gòu)體的組成為S(-)-cis-體3.92％，R(+)-cis-體97.08％，S(-)-trans-體6.13％，R(+)-trans-體92.41％，收率83.4％，R(+)-trans-二氯菊酸的光學(xué)純度由86.93％提高至92.41％，提高了5.48％。
綜上所述，加誘導(dǎo)晶種結(jié)晶方法，對(duì)由酶動(dòng)力學(xué)拆分得到的具有相當(dāng)光學(xué)純度的二氯菊酸，主要表現(xiàn)為降低S(-)-trans-二氯菊酸含量，提高了R(+)-trans-二氯菊酸的光學(xué)純度。
比較例1取由酶動(dòng)力學(xué)拆分得到的具有相當(dāng)光學(xué)純度的手性二氯菊酸1.0g，其異構(gòu)體組成為S(-)-trans-體10.28％，R(+)-trans-體89.72％，溶解于溫?zé)岬氖兔阎?，使形成過飽和溶液后，不加誘導(dǎo)晶種，于室溫下(10-20℃)緩慢結(jié)晶。干燥后按實(shí)施例1所述的方法，測(cè)定四種異構(gòu)體的組成為S(-)-trans-體7.96％，R(+)-trans-體91.58％，收率79.9％，R(+)-trans-二氯菊酸的光學(xué)純度由89.72％提高至91.58％，提高了1.86％。
比較例2取由酶動(dòng)力學(xué)拆分得到的具有相當(dāng)光學(xué)純度的手性二氯菊酸1.0g，其異構(gòu)體組成為S(-)-trans-體9.22％，R(+)-trans-體90.78％，溶解于溫?zé)岬氖兔阎?，使形成過飽和溶液后，加高光學(xué)純度的二氯菊酸作為誘導(dǎo)晶種，其R(+)-transt體純度為97.45％，于室溫下(10-20℃)緩慢結(jié)晶。干燥后按實(shí)施例1所述的方法，測(cè)定異構(gòu)體的組成為S(-)-trans-體4.95％，R(+)-trans-體95.05％，收率70.5％。R(+)-trans-二氯菊酸的光學(xué)純度由90.78％提高至95.05％，提高了4.27％。
權(quán)利要求
1.一種誘導(dǎo)結(jié)晶法制備高光學(xué)純度右旋反式二氯菊酸的方法，其特征在于首先將由拆分得到的具有相當(dāng)光學(xué)純度的手性二氯菊酸，溶解于有機(jī)溶劑中，使之形成過飽和溶液，加入誘導(dǎo)晶種少許，于室溫下進(jìn)行緩慢、自然晶析。
2.如權(quán)利要求1所述的制備高光學(xué)純度右旋反式二氯菊酸的方法，其特征在于所述的誘導(dǎo)晶種，為具有一定旋光性的有機(jī)物結(jié)晶，亦即葡萄糖、果糖、乳糖、半乳糖、甘露糖、蔗糖或海藻糖；也可以是酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸、丙氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、組氨酸、賴氨酸、酪氨酸及它們的鹽中的任意一種。
3.如權(quán)利要求1所述的制備高光學(xué)純度右旋反式二氯菊酸的方法，其特征在于所述的用作結(jié)晶的有機(jī)溶劑為乙醚、石油醚、苯、甲苯、己烷、庚烷或環(huán)己烷。
4.如權(quán)利要求1所述的制備高光學(xué)純度右旋反式二氯菊酸的方法，其特征在于以外消旋的二氯菊酸為拆分原料。
5.如權(quán)利要求1所述的制備高光學(xué)純度右旋反式二氯菊酸的方法，其特征在于二氯菊酸是通過生物催化劑動(dòng)力學(xué)拆分得到的具有相當(dāng)光學(xué)純度的手性二氯菊酸，其R(+)-trans-體的光學(xué)純度在70％-90％范圍內(nèi)，S(-)-trans-體的光學(xué)純度在10％-30％范圍內(nèi)，S(-)-cis-體和R(+)-cis-體的含量在2％以下。
6.如權(quán)利要求5所述的制備高光學(xué)純度右旋反式二氯菊酸的方法，其特征在于其中的生物催化劑為豬肝酯酶。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種誘導(dǎo)結(jié)晶法制備高光學(xué)純度右旋反式二氯菊酸的方法，首先將由拆分得到的具有相當(dāng)光學(xué)純度的手性二氯菊酸，溶解于熱的有機(jī)溶劑中，使之形成過飽和溶液，加入誘導(dǎo)晶種少許，于室溫下進(jìn)行緩慢、自然晶析。將結(jié)晶和母液干燥后，用氣相色譜法測(cè)定其四種異構(gòu)體的組成。本發(fā)明可以明顯地提高由生物催化劑動(dòng)力學(xué)拆分得到的手性二氯菊酸的光學(xué)純度，R(+)－trans－二氯菊酸的光學(xué)純度可提高5－10％，符合生產(chǎn)手性擬除蟲菊酯農(nóng)藥中間體的要求。
文檔編號(hào)C07C51/43GK1480445SQ0213288
公開日2004年3月10日 申請(qǐng)日期2002年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月6日
發(fā)明者邵昌平, 劉韌, 白長(zhǎng)敏, 韓梅, 鄭卓 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所