專利名稱：羅沙替丁乙酸酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是羅沙替丁乙酸酯，特別是可作為H2受體阻斷劑而被用于胃及十二指腸潰瘍藥物使用的羅沙替丁乙酸酯的一種新合成方法。
背景技術(shù)：
羅沙替丁乙酸酯，化學(xué)名稱為N-[3-(3-哌嗪甲基-苯氧基)-丙基]-2-乙酰氧基-乙酰胺，已經(jīng)是一種可作為H2受體阻斷劑而被用作胃及十二指腸潰瘍治療的藥物。與西米替丁比較，已顯示出具有用量小，副作用較小，抑酸效果更好的特點(diǎn)。
關(guān)于羅沙替丁乙酸酯的合成，已有一些文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)。在已有報(bào)導(dǎo)的合成方法中，其共同的一個(gè)特點(diǎn)，就是都采用的是由間羥基苯甲醛為初始原料起，通過(guò)使其結(jié)構(gòu)依次不斷變化和延伸的線性合成路線方式，最終得到目標(biāo)產(chǎn)品化合物。如，美國(guó)專利文獻(xiàn)USP 4293557(1981)報(bào)導(dǎo)的方法，以間羥基苯甲醛為初始原料，先經(jīng)氨解還原，得到3-哌嗪甲基苯酚(I)，然后通過(guò)加布里爾反應(yīng)，與N-(3-溴丙基)-鄰苯二甲酰亞胺縮合得到化合物(II)后，再用肼水解得到3-哌嗪甲基-苯氧基丙胺(III)。再依次用羥基乙酸經(jīng)酰胺化反應(yīng)得到2-羥基-N-[3-(3-哌嗪甲基苯氧基)丙基]乙酰胺(IV)、用乙酸酐酯化而得到羅沙替丁乙酸酯目標(biāo)化合物(V)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，其以間羥基苯甲醛計(jì)的反應(yīng)總收率估計(jì)為26％，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示的實(shí)際收率則常不及該報(bào)導(dǎo)值的80％。該方法的合成路線如下
顯然，上述合成方法的路線長(zhǎng)，總收率不高，此外，反應(yīng)過(guò)程中涉及到需要使用的水合肼是目前已知的一種致癌物質(zhì)；而制備中間體(II)所用的試劑N-(3-溴代丙基)-鄰苯二甲酰亞胺，又要用到毒性較大且價(jià)格較高的1，3-二溴丙烷。
美國(guó)專利文獻(xiàn)USP 5317026(1994)報(bào)導(dǎo)了一種改進(jìn)的合成方法，也是以間羥基苯甲醛為起始原料，得到3-哌嗪甲基苯酚(I)后，與3-氯丙胺縮合即得到3-哌嗪甲基-苯氧基丙胺(III)，再用乙酰氧基乙酰氯酰化后，同樣得到羅沙替丁乙酸酯的目標(biāo)化合物(V)。此合成路線相對(duì)較短，但仍屬于是依次延伸的線性合成路線方式，且在該制備過(guò)程中還需制備一個(gè)中間體乙酰氧基乙酰氯。其反應(yīng)過(guò)程如下 一般情況下，在上述的制備過(guò)程中，對(duì)每一步所得到的中間體都需進(jìn)行必要分離處理后才能繼續(xù)用于下步的反應(yīng)。由于其中的中間體3-哌嗪甲基-苯氧基丙胺(III)的沸點(diǎn)較高，通常需要高真空條件(如155℃-159℃/0.25mmHg)的蒸餾分離和精制，而其在高溫下又極易分解產(chǎn)生3-哌嗪甲基-苯酚和其它物質(zhì)，造成雜質(zhì)的引入而難以分離，并會(huì)導(dǎo)致對(duì)最終產(chǎn)品化合物的純化和質(zhì)量控制的困難，收率較低。另一方面，由于所用原料中的間羥基苯甲醛的價(jià)格較高，以其為起始原料，經(jīng)線性延伸方式合成路線的一系列步驟得到最終產(chǎn)品化合物，其在過(guò)程中的損失較大，因而對(duì)原料的合理利用以及從經(jīng)濟(jì)角度上講也尚難令人滿意。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)上述情況，本發(fā)明將提供一種改進(jìn)的羅沙替丁乙酸酯的合成方法，以達(dá)到使合成路線更短，收率更高，對(duì)原料的利用以及從經(jīng)濟(jì)角度上講也更能令人滿意。
本發(fā)明羅沙替丁乙酸酯的合成方法，是以3-哌嗪甲基苯酚(I)與N-(3-鹵代丙基)-2-(乙酰氧基)-乙酰胺(VII)在堿性條件下一步完成，得到式(V)結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物，反應(yīng)過(guò)程如下
其中式(VII)化合物結(jié)構(gòu)中的X為氯、溴等常用的鹵族元素之一。上述的制備方法，一般可以在如鏈狀或環(huán)狀形式的飽和烷烴、鹵烴、醚類、苯或甲苯等芳香族烴類等常用的惰性溶媒介質(zhì)中，于常壓下進(jìn)行和完成。
在上述的合成方法中，所說(shuō)原料中的N-(3-鹵代丙基)-2-(乙酰氧基)-乙酰胺(VII)，由于結(jié)構(gòu)中同時(shí)含有酰胺鍵和酰氧鍵等不同的活性部位，因而可以分別采用不同結(jié)構(gòu)形式的化合物及相應(yīng)的反應(yīng)形式，以常規(guī)的操作方式制備得到，且一般都能有較高的收率。例如，以由2-乙酰氧基乙酰氯，與3-氯丙胺或其鹽類化合物在堿性條件下經(jīng)酰化反應(yīng)制備時(shí)，其反應(yīng)過(guò)程可以如下 其中X為鹵素的含義范圍保持不變，其制備反應(yīng)可以采用與上述同樣的方式，在如鏈狀或環(huán)狀形式的飽和烷烴、鹵烴、醚類、苯或甲苯等芳香族烴類等常用的惰性溶媒介質(zhì)中，于常壓下進(jìn)行和完成。
在上述合成方法中，所說(shuō)原料中的3-哌嗪甲基苯酚(I)，一般可以采用目前已有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，例如上述文獻(xiàn)所報(bào)導(dǎo)的方法，由間羥基苯甲醛與哌嗪在還原劑存在下反應(yīng)得到。
在本發(fā)明的合成方法中，所說(shuō)的堿性反應(yīng)條件，一般可以采用在直接使用如三乙胺、甲醇鈉或乙醇鈉等醇鈉、氫化鈉等有機(jī)或無(wú)機(jī)堿性化合物中的至少一種，或者是在采用如氫氧化鈉等常用的堿金屬氫氧化合物與苯或甲苯等物質(zhì)共沸去水的方式下進(jìn)行所說(shuō)的反應(yīng)。
上述羅沙替丁乙酸酯的基本合成方法過(guò)程可以為同樣以間羥基苯甲醛為起始原料，按文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)方式得到3-哌嗪甲基苯酚(I)后，在如甲醇鈉、氫化鈉等堿性物質(zhì)存在下或用苯、甲苯與氫氧化鈉共沸脫水，與N-(3-鹵丙基)-2-乙酰氧基-乙酰胺(VII)縮合后，一步即能得到所希望的羅沙替丁乙酸酯目標(biāo)化合物(V)。
其中，作為原料之一的N-(3-鹵丙基)-2-乙酰氧基-乙酰胺(VII)，可以采用3-氯(或其它的3-鹵代)丙胺或其鹽酸鹽，與乙酰氧基乙酰氯在惰性溶劑和有三乙胺等有機(jī)堿性化合物存在下，于0℃～40℃下反應(yīng)后，濾除三乙胺鹽酸鹽并除去溶劑后得到，收率較高，可大于80％。反應(yīng)過(guò)程如下 試驗(yàn)結(jié)果顯示，同樣以間羥基苯甲醛為起始原料計(jì)算，采用本發(fā)明上述合成方法的主要合成路線也僅有兩步，其總收率可以達(dá)到～70％。雖然在合成過(guò)程中需要制備作為原料之一的N-(3-氯(或其它的3-鹵代)丙基)-2-乙酰氧基-乙酰胺(VII)，但因其制備過(guò)程是單獨(dú)進(jìn)行和完成的，與制備目標(biāo)化合物(V)的主合成路線無(wú)關(guān)，因而不會(huì)造成價(jià)格昂貴的間羥基苯甲醛的任何損失，并且其制備易得，操作上也容易控制。由于改變了目前以間羥基苯甲醛為起始原料的線性合成方式的路線，因而采用本發(fā)明的合成方法能顯著減少價(jià)格最貴原料間羥基苯的消耗和損失，并省去了多余和復(fù)雜的中間步驟和對(duì)中間體化合物的精制操作，從而可直接降低生產(chǎn)成本約25％。
此外，由于中間步驟減少，可能引入產(chǎn)品中的相關(guān)雜質(zhì)性物質(zhì)也相應(yīng)減少，使最后對(duì)產(chǎn)品的純化精制工藝也更為簡(jiǎn)單化，產(chǎn)品質(zhì)量也更有保證。同時(shí)，本發(fā)明合成方法中所使用的各種試劑和原料也不存在毒性和刺激性問(wèn)題，對(duì)環(huán)境保護(hù)和對(duì)操作人員的健康也更為有利。
按照上述內(nèi)容，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想的前提下，根據(jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，對(duì)上述內(nèi)容還可以有多種形式的修改、替換或變更。
以下通過(guò)實(shí)例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)例1把3-氯丙胺鹽酸鹽18.5g(0.1mol)溶于100ml 2N NaOH溶液中，用150ml苯分二次萃取，苯層用無(wú)水MgSO4干燥，濾去MgSO4。得干燥的3-氯丙胺苯液。把干燥的3-氯丙胺苯液置于三口瓶中，加入三乙胺12g，在室溫下攪拌，緩慢滴加溶于50ml的無(wú)水苯的乙氧酰基乙酰氯19.4g(0.1mol)，滴加完畢在室溫下繼續(xù)攪拌一小時(shí)，有晶狀化合物析出。過(guò)濾分離，濾液減壓濃縮除去苯層后，減壓蒸餾，收集140℃/0.2mmHg)的餾分，得到作為中間體原料的N-(3-氯丙基)-2-乙酰氧基-乙酰胺(VII)。
實(shí)例2將3-哌嗪甲基苯酚19.1g(0.1mol)、NaOH4g、DMSO 100ml、和苯70ml分別加入一個(gè)帶分水管的燒瓶中，攪拌下于130℃加熱3小時(shí)，溶液系統(tǒng)中的水不斷被帶出到分水管中，直至分水完畢。用分液漏斗，將溶于100ml苯液的上步N-(3-氯丙基)-2-乙酰氧基-乙酰胺(VII)19.4g(0.1mol)在120℃時(shí)逐滴加入，持續(xù)攪拌2小時(shí)，冷卻至室溫，過(guò)濾析出的固體NaCl。濾液減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化，流動(dòng)相為氯仿∶甲醇＝9∶1，最后得黃色油狀物N-[3-(3-哌嗪甲基-苯氧基)-丙基]-2-乙酰氧基-乙酰胺，即羅沙替丁乙酸酯目標(biāo)產(chǎn)物(V)27.9g。以3-哌嗪甲基苯酚計(jì)算的收率為80％。其中的原料3-哌嗪甲基苯酚可以按前述文獻(xiàn)已有報(bào)道的方式，以間羥基苯甲醛為起始原料，與哌嗪在還原劑存在下反應(yīng)得到。
對(duì)上述所得產(chǎn)物(V)的有關(guān)分析測(cè)試數(shù)據(jù)如下mp.59-60℃，其鹽酸鹽mp.144-146℃；IR(KBr，cm-1)；3300，1745，1665。均與目前所到之處報(bào)道該化合物的相關(guān)數(shù)據(jù)相同。
實(shí)例3用3-溴丙胺替換上述實(shí)例1中所用的3-氯丙胺鹽酸鹽，其它操作方式相同。得到的產(chǎn)物為N-(3-溴丙基)-2-乙酰氧基-乙酰胺(VII)。
實(shí)例4以例3所得到的中間體產(chǎn)物N-(3-溴丙基)-2-乙酰氧基-乙酰胺(VII)為原料，按上述實(shí)例2的方式操作，可得到羅沙替丁乙酸酯目標(biāo)產(chǎn)物(V)28.5g，以3-哌嗪甲基苯酚計(jì)算的收率為82％。
權(quán)利要求
1.羅沙替丁乙酸酯的合成方法，其特征是以3-哌嗪甲基苯酚(I)與N-(3-鹵代丙基)-2-(乙酰氧基)-乙酰胺(VII)在堿性條件下一步完成，得到式(V)結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物，反應(yīng)過(guò)程如下 式(VII)化合物中的X為鹵族元素。
2.如權(quán)利要求1所述的羅沙替丁乙酸酯的合成方法，其特征是所說(shuō)原料中的N-(3-鹵代丙基-2-(乙酰氧基)-乙酰胺(VII)為由2-乙酰氧基-乙酰氯(VI)，與3-氯丙胺或其鹽類化合物在堿性條件下經(jīng)?；磻?yīng)得到，反應(yīng)過(guò)程如下
3.如權(quán)利要求1或2所述的羅沙替丁類化合物的合成方法，其特征是所說(shuō)的堿性反應(yīng)條件為在直接使用至少一種有機(jī)或無(wú)機(jī)堿性化合物，或是采用以常用的堿金屬氫氧化合物與苯類物質(zhì)共沸去水的條件下進(jìn)行反應(yīng)。
4.如權(quán)利要求1或2所述的羅沙替丁類化合物的合成方法，其特征是所說(shuō)的反應(yīng)在惰性溶媒中進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明為羅沙替丁乙酸酯的合成方法，以3－哌嗪甲基苯酚與N－(3－鹵代丙基)－2－(乙酰氧基)－乙酰胺在堿性條件下一步完成，得到式(V)結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物，反應(yīng)過(guò)程如上，其中的X為鹵族元素。本合成方法的路線更短，收率更高，對(duì)原料的利用以及從經(jīng)濟(jì)角度上講也更能令人滿意。
文檔編號(hào)C07D295/096GK1490315SQ0213392
公開日2004年4月21日 申請(qǐng)日期2002年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月18日
發(fā)明者徐正, 徐 正 申請(qǐng)人:成都摩爾生物醫(yī)藥有限公司