專利名稱：光學(xué)純n－甲基－3－苯基－3－羥基丙胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及光學(xué)純N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺的制備方法。
N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺是美國(guó)新上市的一種二環(huán)類抗抑郁藥物氟西汀的中間體。氟西汀無(wú)論結(jié)構(gòu)還是藥理作用均不同于三環(huán)類抗抑郁藥物。氟西汀及其代謝產(chǎn)物去甲氟西汀對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)有選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性，共同抑制神經(jīng)細(xì)胞對(duì)5-羥色胺再吸收，并且很少有其他藥理作用，因而其副作用較少，已經(jīng)成為很有前途的抗憂郁藥物。
氟西汀有R與S兩種類型異構(gòu)體，可通過(guò)對(duì)應(yīng)的中間體R-(-)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺或S(+)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺來(lái)合成。據(jù)研究，某些病人服用混旋體氟西汀后出現(xiàn)焦慮、自言自語(yǔ)等副作用。單獨(dú)使用R(-)型氟西汀或S(+)型氟西汀可以有效治療偏頭痛、慢性疼痛、強(qiáng)迫性精神錯(cuò)亂。減輕服用混旋體氟西汀引起的副作用。因此，不對(duì)稱合成光學(xué)純的氟西汀或拆分混旋體氟西汀十分重要。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案是光學(xué)純N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺的制備方法，該方法包括將N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺的外消旋物用光學(xué)純的二苯甲酰基酒石酸或溴代樟腦酸或羥基苯甘氨酸進(jìn)行轉(zhuǎn)化，成為該非對(duì)映體鹽，將鹽進(jìn)行分離，經(jīng)酸化后使有機(jī)酸游離出來(lái)，得到光學(xué)純度的S-(-)-或R-(+)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺。
上述拆分在極性和非極性的混合溶劑中進(jìn)行。
上述非極性組分為脂族、環(huán)脂族或芳族烴類溶劑，極性組分為低級(jí)脂族醇、脂族胺或醇胺類溶劑。
上述混合溶劑中非極性組分和極性組分的含量比例為1∶0.01～5(體積比)。
應(yīng)用上述的非消旋體二苯甲?；剖峄蜾宕聊X酸或羥基苯甘氨酸導(dǎo)致形成非對(duì)映體鹽，該鹽在有機(jī)溶劑中的溶解度差別很大。這樣就有可能將這些對(duì)映體分離開，例如通過(guò)結(jié)晶而分開。通常是使用非極性溶劑并可向其中加入一部分極性溶劑。此等非極性溶劑可以是脂族、環(huán)脂族和芳族烴，例如石油醚餾分(沸程60-90℃)、環(huán)己烷等等，其中的極性組分最好是一種低級(jí)脂族醇、脂族胺。這些醇和胺可以是甲醇、乙醇、異丙醇、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三正丁胺、以及各種醇胺等等。因此，適用的混合溶劑例如有環(huán)己烷-乙醇、石油醚-異丙醇、苯-三正丁胺等等。
氟西汀中間體N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺的拆分，主要有如下優(yōu)點(diǎn)(1)本發(fā)明方法使用非消旋體二苯甲?；剖帷宕聊X酸或羥基苯甘氨酸作為拆分劑，拆分N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺直接得到單一的對(duì)映異構(gòu)體鹽，經(jīng)過(guò)一到二次的結(jié)晶即可得到高光學(xué)純度的對(duì)映異構(gòu)體鹽。拆分效率高，工藝簡(jiǎn)單易行。
(2)本發(fā)明方法使用的溶劑體系適合對(duì)映異構(gòu)體鹽的形成，形成結(jié)晶速度快，收率高(40.98％)，大大提高了拆分速率和縮短了周期，一般拆分周期在5-7小時(shí)即可完成。
(3)本發(fā)明方法工藝過(guò)程中分離掉該旋光性對(duì)映體以及非消旋體二苯甲?；剖?，溴代樟腦酸，羥基苯甘氨酸的沉淀的鹽之后所得的N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺的對(duì)映體溶液再次外消旋化，并將該溶液再循環(huán)到該工藝過(guò)程。
(4)本發(fā)明方法工藝過(guò)程中分離掉該旋光性對(duì)映體N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺后的手性拆分劑非消旋體二苯甲?；剖?，溴代樟腦酸，羥基苯甘氨酸再次循環(huán)使用到該拆分工藝過(guò)程中，即拆分劑可以回收使用。
(5)本發(fā)明方法工藝過(guò)程中分離掉手性拆分劑非消旋體二苯甲酰基酒石酸，溴代樟腦酸，羥基苯甘氨酸與對(duì)映體N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺形成的對(duì)映體鹽后的溶劑(包括非極性溶劑和極性溶劑)再次循環(huán)使用到該拆分工藝過(guò)程中。
(6)本發(fā)明方法的所使用的所有原材料(包括消旋體N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺、拆分劑和溶劑)完全立足于國(guó)內(nèi)，降低了生產(chǎn)成本，增加了產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。
將該鹽的晶體用醇再結(jié)晶，然后將此鹽懸浮于水/乙酸乙酯/濃硫酸，攪拌2hr，水相蒸干，回收拆分劑，其旋光純度為95-99％。有機(jī)相蒸干，得到R(+)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺。
將該非對(duì)映體鹽的第一次沉淀所得母液與該鹽再結(jié)晶所得母液合并，并脫除其溶劑混合物(例如，利用真空蒸餾或水蒸汽蒸餾)。所得的油狀余留物用水/乙酸乙酯/濃硫酸，攪拌2hr，水相蒸干，回收拆分劑，其旋光純度為95-99％。有機(jī)相蒸干，得到S(-)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺。
稱取3g的2，3-二苯甲?；?L-酒石酸-二[甲基(1R-1-苯基-1-羥基)丙基]銨鹽放入100ml的圓底燒瓶，加入3ml的水，6ml的乙酸乙酯，0.5ml的濃硫酸，攪拌2hr。然后移入分液漏斗靜至。上層有機(jī)相蒸干溶劑，得到二苯甲?；?L-酒石酸。下層水相加入0.28g的氧化鈣和0.1g的碳酸鈣，攪拌4hr，至PH＝7-8。過(guò)濾除去硫酸鈣沉淀，母液蒸干水分，得到光學(xué)純的R-(+)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺無(wú)色粘稠液體。旋光度+37.64(C＝1，chloroform)初次結(jié)晶剩余母液蒸干溶劑，得到無(wú)色粘稠液體。放入100ml的圓底燒瓶，依次加入3ml的水，6ml的乙酸乙酯，0.5ml的濃硫酸，攪拌2hr。然后移入分液漏斗靜至。上層有機(jī)相蒸干溶劑，得到二苯甲?；?S，S-酒石酸。下層水相加入0.28g的氧化鈣和0.1g的碳酸鈣，攪拌4hr，至PH＝6-7。過(guò)濾除去硫酸鈣沉淀，濾液蒸干水分，得到光學(xué)純的S-(-)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺無(wú)色粘稠液體1.02g。旋光度-37.64(C＝1，chloroform)。
將上述鹽的晶體用醇再結(jié)晶，然后稱取3g該鹽放入100ml的圓底燒瓶，加入3ml的水，6ml的乙酸乙酯，0.5ml的濃硫酸，攪拌2hr。然后移入分液漏斗靜至。上層有機(jī)相蒸干溶劑，得到溴代樟腦酸。下層水相加入0.28g的氧化鈣和0.1g的碳酸鈣，攪拌4hr，至PH＝7-8。過(guò)濾除去硫酸鈣沉淀，母液蒸干水分，得到光學(xué)純R-(+)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺無(wú)色粘稠液體。旋光度+37.37(C＝1，chloroform)將初次結(jié)晶剩余母液與該鹽再結(jié)晶所得母液合并，蒸干溶劑，得到無(wú)色粘稠液體。放入100ml的圓底燒瓶，依次加入3ml的水，6ml的乙酸乙酯，0.5ml的濃硫酸，攪拌2hr。然后移入分液漏斗靜至。上層有機(jī)相蒸干溶劑，得到溴代樟腦酸。下層水相加入0.28g的氧化鈣和0.1g的碳酸鈣，攪拌4hr，至PH＝6-7。過(guò)濾除去硫酸鈣沉淀，濾液蒸干水分，得到光學(xué)純的S-(-)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺無(wú)色粘稠液體1.10g。旋光度-37.37(C＝1，chloroform)。
稱取3g的鹽放入100ml的圓底燒瓶，加入3ml的水，6ml的乙酸乙酯，0.5ml的濃硫酸，攪拌2hr。然后移入分液漏斗靜至。上層有機(jī)相蒸干溶劑，得到羥基苯甘氨酸。下層水相加入0.28g的氧化鈣和0.1g的碳酸鈣，攪拌4hr，至PH＝7-8。過(guò)濾除去硫酸鈣沉淀，母液蒸干水分，得到R-(+)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺無(wú)色粘稠液體。旋光度為+36.68(C＝1，chloroform)。
初次結(jié)晶剩余母液蒸干溶劑，得到無(wú)色粘稠液體。放入100ml的圓底燒瓶，依次加入3ml的水，6ml的乙酸乙酯，0.5ml的濃硫酸，攪拌2hr。然后移入分液漏斗靜至。上層有機(jī)相蒸干溶劑，得到羥基苯甘氨酸。下層水相加入0.28g的氧化鈣和0.1g的碳酸鈣，攪拌4hr，至PH＝6-7。過(guò)濾除去硫酸鈣沉淀，濾液蒸干水分，得到光學(xué)純的S-(-)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺無(wú)色粘稠液體1.18g。旋光度-36，68(C＝1，chloroform)。
上述實(shí)施例中的極性溶劑甲醇可以用乙醇、異丙醇、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三正丁胺、以及各種醇胺等替代；非極性溶劑丙酮可以用脂族、環(huán)脂族和芳族烴等代替。
權(quán)利要求
1.光學(xué)純N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺的制備方法，該方法包括將N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺的外消旋物用光學(xué)純的二苯甲?；剖峄蜾宕聊X酸或羥基苯甘氨酸進(jìn)行轉(zhuǎn)化，成為該非對(duì)映體鹽，將鹽進(jìn)行分離，經(jīng)酸化后使有機(jī)酸游離出來(lái)，得到光學(xué)純度的S-(-)-或R-(+)-N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是上述拆分在極性和非極性的混合溶劑中進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是非極性組分為脂族、環(huán)脂族或芳族烴類溶劑，極性組分為低級(jí)脂族醇、脂族胺或醇胺類溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是混合溶劑中非極性組分和極性組分的含量比例為1∶0.01～5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的方法，其特征是將分離掉該旋光性對(duì)映體以及該非消旋體二苯甲?；剖峄蜾宕聊X酸或羥基苯甘氨酸的沉淀的鹽之后所得的N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺的對(duì)映體溶液再次外消旋化，并將該溶液再循環(huán)到該工藝過(guò)程。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的方法，其特征是將分離掉該旋光性對(duì)映體N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺后的手性拆分劑非消旋體的二苯甲?；剖峄蜾宕聊X酸或羥基苯甘氨酸再次循環(huán)使用到該拆分工藝過(guò)程中。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的方法，其特征是將分離掉手性拆分劑非消旋體二苯甲酰基酒石酸或溴代樟腦酸或羥基苯甘氨酸與對(duì)映體N-甲基-3-苯基-3-羥基丙胺形成的對(duì)映體鹽后的溶劑再次循環(huán)使用到該拆分工藝過(guò)程中。
全文摘要
本發(fā)明涉及光學(xué)純N－甲基－3－苯基－3－羥基丙胺的制備方法，該方法包括將N－甲基－3－苯基－3－羥基丙胺的外消旋物用光學(xué)純的二苯甲?；剖峄蜾宕聊X酸或羥基苯甘氨酸進(jìn)行轉(zhuǎn)化，成為該非對(duì)映體鹽，將鹽進(jìn)行分離，經(jīng)酸化后使有機(jī)酸游離出來(lái)，得到光學(xué)純度的S－(－)－或R－(+)－N－甲基－3－苯基－3－羥基丙胺。本發(fā)明拆分周期短、效率高，工藝簡(jiǎn)單易行。拆分劑可以回收使用。
文檔編號(hào)C07C215/30GK1401627SQ0213900
公開日2003年3月12日 申請(qǐng)日期2002年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月5日
發(fā)明者胡先明, 龔曉艷, 邱國(guó)福, 何建社 申請(qǐng)人:武漢大學(xué)