專利名稱：具有生物活性的雜環(huán)取代稠雜環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有生物活性的雜環(huán)取代地稠雜環(huán)衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
我們知道1，2，4，5-四取代苯類化合物是一種原卟啉原氧化酶抑制劑，具有除草活性。其中稠雜環(huán)四取代苯類化合物更具生物活性，國外已有不少專利報導(dǎo)。例如EP420194、USP5084084、USP5127935、USP5322835、USP6323154、DE3922107、JP03,47180、USP5232898、WO96/28442和WO0130782等報導(dǎo)了下列通式的化合物具有除草活性
n、X、Y、Z、R、R1同前所述。Het為2，4-(1H，3H)嘧啶二酮、1，3，4-噻二唑烷酮、1，2，4-三唑啉酮、吡唑、
噁(咪)唑烷二酮、酞酰亞胺等。
其中下列化合物(flumioxazin)具有很好的除草活性(20-50ga.i/ha)，已經(jīng)商品化(Sumisoya)。
上述各種取代稠雜環(huán)衍生物雖具有不同程度的除草活性，但有的對闊葉草的選擇性除草效果較差，用于水稻、小麥、玉米、大豆等作物除草時，會對作物本身造成一定的傷害；有的僅適用于作物的芽前處理，對生長期內(nèi)雜草防效較差；還有的內(nèi)吸傳導(dǎo)作用較差，對大齡雜草防效較差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的足提供一種雜環(huán)取代的稠雜環(huán)衍生物及其制備方法。本發(fā)明的化合物用結(jié)構(gòu)通式(I)表示
其中n＝0，1；X為碳、氮；Y、Z為氧或硫；
R為氫、烷基、烯基、炔基、鹵炔基、烷羰基、烷氧羰基、烷胺羰基、
磺?；⑶杌?、氨基；較好是烷基、炔基、鹵炔基、氨基；
R1為氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、烷基、烷氧(硫)基；較好是鹵
素、氰基；
Het為2，4-(1H，3H)嘧啶(二)酮時化合物結(jié)構(gòu)式用通式(II)表示；為
1，3，4-噻二唑烷酮時化合物結(jié)構(gòu)式用通式(III)表示；為1，2，4-三唑啉
酮時化合物結(jié)構(gòu)式用通式(IV)表示；為酞酰環(huán)狀亞胺時化合物結(jié)構(gòu)
式用通式(V)表示；為吡唑時化合物結(jié)構(gòu)式用通式(VI)表示；為
噠嗪酮時化合物結(jié)構(gòu)式用通式(VII)表示；為噁(咪)唑烷二酮時化合
物結(jié)構(gòu)式用通式(VIII)表示；為噁烷啉酮時化合物結(jié)構(gòu)式用通式(IX)
表示；為非環(huán)狀酞酰亞胺時化合物結(jié)構(gòu)式用通式(X)表示；為三唑
時化合物結(jié)構(gòu)式用通式(XI)；較好是2，4-(1H，3H)嘧啶二酮、1，3，4-
噻二唑烷酮、1，2，4-三唑啉酮、酞酰環(huán)狀亞胺、非環(huán)狀酞酰亞胺；
式(II)中n、X、Y、Z、R、R1同前所述。
W為單鍵、-CH2-、-NH-、O、S；較好是單鍵、-NH-； R2＝氫、烷基、烯基、炔基、烷氧(硫)基、烷羰基、烷氧羰基、氰基、
氨基、氰基、羥基；較好是烷基、氨基； R3＝氫、鹵素、氰基、氨基、羧基、羥基、烷基、烷氧(硫)基、烷氧羰
基、甲?；被柞；㈦炕谆?、磺?；惠^好是烷基、氨基； R4＝氫、氨基、鹵素、氰基、硝基、烷基；較好是氫、鹵素；最好是R3
與R4為雙鍵；R5＝(硫)羰基、亞胺基、烷氧(硫)基、烯氧(硫)基、炔氧(硫)基 或Na、K、Li的羥鹽；較好是(硫)羰基、R5與R2構(gòu)成五元或六元 (雜)環(huán)。
式(III)中n、X、Y、Z、R、R1同前所述。
m＝3，4；較好是m＝4
可以是(取代)五元或六元(雜)環(huán)。
式(IV)中n、X、Y、Z、R、R1同前所述。
R6＝氫、烷基、烯基、炔基、、烷基(硫)基、烷氧羰基、烷胺羰基、
烷基磺?；⑷蚧?、三唑亞甲基、三唑磺?；?；較好是烷基、
炔基、烷胺羰基；
R7＝氫、烷基、烯基、炔基、鹵素；較好是烷基；
式(V)中n、X、Y、Z、R、R1同前所述。
i＝3，4；較好是i＝4
可以為苯環(huán)、五元或六元(雜)環(huán)。
式(VI)中n、X、Y、Z、R、R1同前所述。
R8＝氫、鹵素、氰基、氨基；較好是鹵素、氰基；
R9＝氫、烷基、烷氧(硫)基；較好是烷氧(硫)基；
R10＝氫、烷基、烯基、炔基；較好是烷基；
式(VII)中n、X、Y、Z、R、R1同前所述。
R11＝氫、烷基、烯基、炔基、烷氧(硫)基、烷羰基、烷氧羰基、氰基、
氨基；較好是烷基、氰基；
R12＝氫、烷基、氰基、羧基、羥基、烷氧羰基、甲?；被柞；?、肟基
甲基；較好是烷基、甲?；?、氨基甲?；?；
式(VIII)中n、X、Y、Z、R、R1同前所述。
X’＝O，N；
當(dāng)X’＝N時R13＝氫、氨基、烷基、烯基、炔基、酯基；較好是氨基、
烷基；
R14為(硫)羰基、亞胺基；較好是(硫)羰基；
式(IX)中n、X、Y、Z、R、R1同前所述。
R15＝氫、烷基、烯基、炔基；較好是烷基；
式(X)中n、X、Y、Z、R、R1同前所述。
R16＝氫、烷基、烷羰基、烯羰基、炔羰基、芳基羰基；較好是烷羰基、
芳基羰基；
R17＝羥基、烷氧(硫)基、烷胺基；較好是烷氧(硫)基、烷胺基；
可以為苯環(huán)、環(huán)己基、五元或六元(雜)環(huán)；較好是環(huán)己基、五元或六元(雜)環(huán)；
式(XI)中n、X、Y、Z、R、R1同前所述。
Vj是-SO2-、-OSO2-、-NRSO2-；
Uk是單鍵或CH2；
R18是-CONRR’、-SO2NRR’-；
經(jīng)過生物篩選測定，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明通式(I)的雜環(huán)取代的稠雜環(huán)衍生物具有非常好的生物活性，除草活性優(yōu)于目前使用的常規(guī)除草劑，在18.75ga.i/ha的低劑量施用時，對闊葉雜草有大于95％的優(yōu)良防效，對玉米、小麥、大豆及水稻安全。式(IV)類化合物還具有優(yōu)良的殺菌活性，在100ppm濃度下，對霜霉、疫霉等病菌有大于90％的保護(hù)和治療效果。本發(fā)明是通過如下方法來制備的。1 本發(fā)明中典型化合物(II)的制備方法如下
中間體(A)在適當(dāng)溶劑中，加入相應(yīng)的取代氨基鏈烯酸酯，加熱至30℃～150℃，攪拌反應(yīng)1～12h得到(D)。其中較好的溶劑是乙酸；較好的摩爾比為1∶1；較佳的溫度是溶劑回流溫度；較優(yōu)的反應(yīng)時間為3h。
化合物(D)在適當(dāng)溶劑中加入縛酸劑和鹵化物反應(yīng)得到(E)。其中較好的溶劑是DMF；較好的縛酸劑是K2CO3；較好的摩爾比是(D)∶鹵化物∶K2CO3＝1∶2∶3；較佳的溫度25℃；較優(yōu)的反應(yīng)時間24h。
化合物(D)在上述溶劑和縛酸劑體系中，加入氨化劑得到(F)。其中較好的氨化劑是1-氨基氧基-2，4-二硝基苯。
化合物(E)在適當(dāng)溶劑中，用液氮冷卻至-70℃，通入氨氣，然后室溫攪拌，得到化合物(II)。其中較好溶劑為HTF；通氨時間半小時；室溫攪拌時間18h。2 本發(fā)明中典型化合物(III)的制備方法如下
中間體(A)在適當(dāng)溶劑中，用硫光氣處理得到(H)。較好條件是在甲苯中用過量一倍的硫光氣加熱回流4h。
化合物(H)在適當(dāng)溶劑中，與六氫噠嗪混合，室溫攪拌反應(yīng)1～24h，然后在適當(dāng)縛酸劑存在下，加入過量的20％光氣甲苯或硫光氣處理，得到化合物(J)即典型化合物(III)。其中，較好溶劑為二氯甲烷；較好摩爾比(H)∶六氫噠嗪＝1∶1；室溫攪拌12h；較優(yōu)縛酸劑為吡啶。3 本發(fā)明中典型化合物(IV)的制備方法如下
中間體(A)經(jīng)重氮化、還原制得肼(K)，較好的條件是在0℃下用NaNO2重氮化，SnCl2/HCl還原。
化合物(K)在適當(dāng)溶劑中，先后用醛、硫氰酸鈉及次氯酸鈉處理得到(L)具中用醛處理時較好條件是在含12％水的叔丁醇中，使用等摩爾的醛，室溫攪拌反應(yīng)4h；用硫氰酸鈉處理的較優(yōu)條件是在同樣體系中，用等摩爾的硫氰酸鈉，室溫攪拌4h；用次氯酸鈉處理的較優(yōu)條件是用兩倍的6％的次氯酸鈉水溶液處理，室溫攪拌18h。
化合物(L)在適當(dāng)溶劑中，加入縛酸劑，用相應(yīng)的鹵代物處理得到化合物(IV)。較好條件是在丙酮中，用K2CO3作縛酸劑，用等摩爾的溴化物處理，加熱回流12h。
當(dāng)化合物(IV)中R5為烯基和炔基時，在適當(dāng)溶劑和催化劑存在下，用N-碘代丁二酰亞胺處理可得到R5為碘烯基和碘炔基的(IV)。其中較好的溶劑是丙酮，較好的催化劑是AgNO3。4 本發(fā)明中典型化合物(V)的制備方法如下
中間體(A)在適當(dāng)溶劑中，用3，4，5，6-四氫鄰苯二甲酸酐處理得到典型化合物(V)。較好條件是在冰乙酸中，用等摩爾的3，4，5，6-四氫鄰苯二甲酸酐加熱回流4h。5 本發(fā)明中典型化合物(X)的制備方法如下
中間體(A)在適當(dāng)溶劑中用2，3，4，5-四氫鄰苯二甲酸酐處理得到(O)，然后酯化/酰胺化得到(P)，最后酰化得到典型化合物(X)。制備(O)較好條件是在丙酮中，室溫攪拌24h；酯化較好條件是用H2SO4作催化劑，加熱回流，共沸脫水；?；^好條件是在催化劑DMAP存在下，用酰鹵反應(yīng)。6 本發(fā)明中典型化合物(XI)的制備方如下
在室溫和激烈的攪拌下，將等摩爾的三唑磺酰氯慢慢滴加到中間體A或A’中，繼續(xù)反應(yīng)一定時間，得到(S)和(T)，即典型化合物(XI)。7 本發(fā)明中其它化合物可以參照類似文獻(xiàn)方法制備。
依據(jù)上述制備方法，合成了一系列本發(fā)明的雜環(huán)取代的稠雜環(huán)衍生物，具體見表1到表10。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
具體實施例方式以下結(jié)合制備和應(yīng)用實施例，對本發(fā)明做進(jìn)一步說明實施例一制備本發(fā)明除草劑3-(5-氟-3-丙炔基-1，3-苯并噁唑酮-6-基)-6-三氟甲基-1，-甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(NO.375)。
化學(xué)反應(yīng)式
取3-丙炔基-5-氟-6-氨基苯并噁唑酮2.06g，(N，N-二甲胺羰基)胺基4，4，4-三氟甲基丁烯酸乙酯2.54g，冰乙酸20ml于反應(yīng)瓶中，加熱至回流，攪拌反應(yīng)2h。冷卻，倒入到200ml冰水中，析出固體，過濾，水洗，干燥得中間體。將此中間體溶于20mlDMF中，加入2，76gK2CO3和2.13g碘甲烷，室溫攪拌12h。然后倒入到20ml冰水中過濾出固體，水洗，干燥，柱分，得到(NO.375)2.53g，收率66％。
NMR3.02(m，1H，嘧啶環(huán)H) 3.47(S，3H，N-CH3)4.75(d，2H，CH2)
6.37(S，1H，C≡CH)7.34(d，2H，苯環(huán)H)
同法可制備3-(5-氟-3-甲基-1，3-苯并噁唑酮-6-基)-6-三氟甲基-1-甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(NO.327)及其類似化合物。實施例二制備本發(fā)明除草劑9-(5-氟-3-丙炔基-1，3-苯并噁唑酮-6-基)-8-硫-1，6-二氮雙環(huán)[4，3，0]壬酮(NO.837)
反應(yīng)式
取3-丙烯基-5-氟-6-氨基苯并噁唑酮2.06g，溶于20ml甲苯中，慢慢加入2.30g硫光氣，加熱回流2h。冷卻，用N2趕盡余氣，脫溶得硫異氰酸酯。
在另一個反應(yīng)瓶中加入0.86g六氫噠嗪溶于10ml無水乙醇中，10度以下，慢慢緩加上述硫異氰酸酯溶于15ml二氯甲烷中，滴加完畢，室溫攪拌4h。用二氯甲烷稀釋，水洗，干燥，脫溶，殘物溶于20ml二氯乙烷中，室溫下慢慢滴加20％光氣甲苯10ml。然后室溫攪拌12h。加二氯乙烷稀釋，水洗，干燥，脫溶，柱分，得到NO.837 2.42g，收率68％。
NMR1.76(m，4H)2.32(m，4H)4.70(d，2H)6.39(S，1H)7.35(d，2H)實施例三制備本發(fā)明除草劑N-(5-氟-3-丙炔基-1，3-苯并噁唑酮-6-基)環(huán)己-1-烯-1，2-二羧酰亞胺(NO.1114)。
反應(yīng)式
(NO.1114)
取3-丙炔基-5-氟-6-氨基苯并噁唑酮2.06g，溶于20ml冰乙酸中，加入1.67g3，4，5，6-四氫鄰苯二甲酸酐，然后加熱回流4h。冷卻，傾入到200ml冰水中，過濾出固體，水洗，干燥，脫溶得(NO.1114)3.00g，收率88％。
NMR3.68(m，4H)3.79(m，4H)4.72(d，2H)6.31(S，1H)7.30(d，2H)實施例四制備本發(fā)明殺菌劑1-(5-氟-3-碘丙炔基-1，3-苯并噁唑酮-6-基)-3-正丙基-4-碘丙炔基三唑啉酮(NO.966)。反應(yīng)式
取3-丙炔基-5-氟苯并噁唑酮肼2.21g，溶于40ml叔丁醇∶水＝88∶12的混合溶劑中，10度以下慢慢滴加0.72g正丁醛，然后室溫攪拌2h。接著往反應(yīng)瓶中慢慢加入0.97gNaCNO溶于2ml水的漿狀物，加完后，室溫攪拌4h。接著往反應(yīng)中慢慢滴加20ml 6％NaClO水溶液，滴加完畢，室溫攪拌反應(yīng)12h。傾入到500ml冰水中，析出固體，過濾，水洗，干燥，脫溶，殘物溶于20ml丙酮中，加入4.5gN-碘代丁二酰亞胺，0.2g AgNO3，室溫攪拌24h。過濾，脫溶，柱分，得到(NO.966)2.18g，收率34％。
NMR0.98(m，3H)1.21(m，2H)2.06(m，2H)4.70(d，2H)7.32(d，2H)應(yīng)用實施例例一盆栽除草試驗(1)試劑
準(zhǔn)確稱取樣品，用適宜的溶劑溶解后，加少量乳化劑，再加蒸餾水定容至10ml采用適當(dāng)噴霧機(jī)噴灑，折合單位面積藥量為18.75ga.i/ha。(2)試材
雙子葉選用藜(Chenopodium album)、苘麻(Abutilon theophrast)i、凹頭莧(Amaranthus ascedense)，單子葉選用馬唐(Digitaria sanguinalis)、稗草(Echinochloa crus-galli)、狗尾草(Setaria viridis)。(3)試材植株的培育
在截面積64cm2的塑料盆缽中定量裝土，壓平，澆透水，選取籽粒飽滿、大小一致的馬唐、稗草、狗尾草、苘麻、藜、凹頭莧種子，分單、雙子葉植物分缽栽種，各占缽面積的1/3，覆1cm厚細(xì)土并淋水，置于溫室培養(yǎng)。待單子葉試材長至1葉1心期、雙子葉試材長至2片真葉期，用藥液進(jìn)行苗后莖葉噴霧處理，試材播種次日進(jìn)行苗前土壤處理。隨后放回溫室。(4)測試
15后目測地上部生長情況，計算生長抑制率，生長抑制率(％)＝100(對照株高-處理株高)/對照株高。根據(jù)生長抑制率進(jìn)行除草活性分級A級生長抑制率＞90％ B級 生長抑制率75～90％ C級 生長抑制率50～75％ D級 生長抑制率 小于50％。
本發(fā)明的部分化合物如化合物NO.375 327 837 1114等分別以的施用量對盆栽試材植株芽后莖葉處理，抑制毒力效果見表11。
表11盆栽除草試驗樣品馬唐稗草狗尾草藜苘麻凹頭莧NO.375D D D C BA 327 D D D A AA 837 D D D B BA 1114D D D C BB
如表11可知測試的四個化合物在18.75ga.i/ha的低劑量下對闊葉雜草均有一定的防效，其中化合物NO.327在18.75ga.i/ha的低劑量下對闊葉雜草有很好的防效。但在18.75ga.i/ha的低劑量下對禾本科雜草無效。例二作物安全性試驗。
選取籽粒飽滿、大小一致的水稻Oryza sativa、小麥Triticum aestivum、玉米Zea mays、高粱sorghum vulgare、大豆Glycine max和油菜Brassicacampestris種子，用0.1％HgCl2消毒5min，后用蒸餾水浸種12h，濾出放入小瓷盤(內(nèi)放潤濕吸水紙)中在25℃植物生長箱內(nèi)催芽24h，取大小和芽長一致的種子10粒，播于64cm2定量裝土的塑料盆缽中，覆1cm厚細(xì)土并淋水，置于溫室培養(yǎng)。待單子葉試材長至1葉1心期、雙子葉試材長至2片真葉期，用150、75、37.5、18.75、9.375、4.6875ga.i./ha藥液進(jìn)行苗后莖葉噴霧處理，試材播種次日進(jìn)行苗前土壤處理，分別以噴霧溶劑和清水為對照，兩次重復(fù)，處理試材置于溫室培養(yǎng)，15d后觀察作物受害癥狀，目測地上部生長抑制率。生長抑制率(％)＝100(對照株高-處理株高)/對照株高，根據(jù)生長抑制率估測作物IC’10值，并結(jié)合雜草IC90值，按IC’10/IC90計算選擇性指數(shù)(Z)，安全性等級標(biāo)準(zhǔn)AZ＞4 B 2＜Z＜4 C Z＜2，B級以上可視為安全。
本發(fā)明的化合物(NO.327)對作物的安全性實驗結(jié)果見表12
表12安全性實驗樣品劑量ga.i/ha水稻小麥 油菜 玉米高粱大豆
150 C A C A C C
75 C A C A C CNO.327 37.5 B A C A C B
18.75A A C A C A
9.375A A C A C A
4.6875 A A B A C A
如表12可見化合物NO.327在150ga.i/ha的高劑量下對小麥和玉米安全。在18.75ga.i/ha的較低劑量下對水稻和大豆安全。但對油菜和高粱甚至在4.6875ga.i/ha的低劑量下也不安全。例三殺菌試驗。
在溫室盆栽植物試材，生長至一定時期備用。待測化合物原藥用一定量的DMF溶解，用水稀釋至一定濃度。噴霧施藥到植物試材上，以噴清水的試材為對照，噴藥完畢后，將植物試材置于陰涼處風(fēng)干，24小時后進(jìn)行病害接種。接種后，將植物試材放在恒溫恒濕的培養(yǎng)箱中，使病原菌的以繼續(xù)侵染。接種數(shù)天后，當(dāng)對照充分發(fā)病時，進(jìn)行病害的發(fā)病調(diào)查。殺菌活性等級如下A級抑菌率＞90％；B級抑菌率75～90％；C級抑菌率50～75％；D級抑菌率小于50％。
本發(fā)明的部分化合物如化合物NO.966以100ppm濃度對盆栽試材植株芽后莖葉處理，抑菌效果見表13。
表13抑菌實驗樣品煙草疫霉 辣椒疫霉 黃瓜疫霉 番茄晚疫 馬鈴薯晚疫 葡萄霜霉NO.966 A A A A A A
由表13可知新化合物NO.966對各種真菌病害如疫霉霜霉有較好的抑菌作用。
權(quán)利要求
1 一種具有生物活性的雜環(huán)取代的稠雜環(huán)衍生物，其特征在于它具有如下通式(1)結(jié)構(gòu)
其中n＝0，1；X為碳、氮；Y、Z為氧或硫；
R為氫、烷基、烯基、炔基、鹵炔基、烷羰基、烷氧羰基、烷胺羰基、
磺?；?、氰基、氨基；
R1為氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、烷基、烷氧(硫)基；
Het為2，4-(1H，3H)嘧啶(二)酮、1，3，4-噻二唑烷(硫)酮、1，2，4-三
唑啉酮、酞酰環(huán)狀亞胺、吡唑、噠嗪酮、噁(咪)唑烷二酮、噁烷
啉酮、非環(huán)狀酞酰亞胺及三唑，如下所示
2 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有生物活性的雜環(huán)取代的稠雜環(huán)衍生物，其特征在于通式(I)中的R較好是烷基、炔基、鹵炔基、氨基；R1較好是鹵素、氰基；Het較好是2，4-(1H，3H)嘧啶二酮、1，3，4-噻二唑烷酮、1，2，4-三唑啉酮、酞酰環(huán)狀亞胺、非環(huán)狀酞酰亞胺；
3 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種具有生物活性的雜環(huán)取代的稠雜環(huán)衍生物的制備方法，其特征在于合成路線如下所示
4 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有生物活性的雜環(huán)取代的稠雜環(huán)衍生物，其特征在于具有除草活性，在較低的用量下，對大多數(shù)闊葉雜草具有優(yōu)良的除草活性，并對作物如小麥、玉米、水稻、大豆等安全；同時還具有殺菌活性，在較低的濃度下，對大多數(shù)由真菌引起的病害如疫霉、霜霉有較好的保護(hù)和治療作用。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式(I)所示的雜環(huán)取代稠雜環(huán)衍生物及其制備方法。本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的除草活性，在18.75ga.i/ha的低劑量施用時，對某些闊葉雜草的防效≥95％，對小麥、玉米、水稻、大豆等作物安全。同時某些化合物還對各種真菌病害如疫霉、霜霉有較好的抑菌作用。
文檔編號C07D471/04GK1401648SQ02139609
公開日2003年3月12日 申請日期2002年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月13日
發(fā)明者侯仲軻, 王曉光, 任葉果, 雷滿香, 臧開保, 張立杰, 黃明智, 柳愛平, 劉光輝 申請人:湖南化工研究院