專利名稱：呋喃并4a羥甲基多氫萘化合物、合成方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多種呋喃并4a羥甲基多氫萘化合物、合成方法及其用途?？稍谒岽呋瘲l件下及用氟代磺酰氟誘發(fā)的碳正離子重排反應(yīng)方法(參見CN 97106576.4)合成這類化合物，上述化合物可高效的合成了海洋天然產(chǎn)物spiniferin-1及其類似物。
spiniferin-1研究進展緩慢的原因在于獲得樣品困難。1983年，美國教授J.A.Marshall研究了spiniferin-1及其雙氫衍生物的合成。但是合成路線冗長，產(chǎn)率很低，未能解決為進一步研究提供足夠樣品的問題。
在研究氟代磺酰氟試劑與19-羥基甾體反應(yīng)中，田偉生等人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一個有趣的碳正離子引發(fā)的串聯(lián)重排反應(yīng)(CN 07106576.4) 田偉生等人還使用這個已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的串聯(lián)重排反應(yīng)，合成了(±)dihydrospiniferin-1(CN 02145067.6)。 但是在合成(±)spiniferin-1及其類似物的過程中，使用同樣的策略時，未能得到目標產(chǎn)物，主要的問題在于臭氧化反應(yīng)條件過于劇烈，對分子其它部位的官能團有影響。因此，仍在不斷探索新的(±)spiniferin-1及其類似物和能在溫和的條件下，高效，簡捷地合成(±)spiniferin-1及其類似物的方法。
本發(fā)明的呋喃并4a羥甲基多氫萘化合物具有如下的結(jié)構(gòu)式 其中，R＝OH，OTHP或COOR6， 表示為單鍵或雙鍵，R1、R2或R3＝H或C1-C3，或R2+R3＝甾體，如R1＝R2＝R3＝H；R1＝R2＝C1-C3，R3＝H；或R1＝H或C1-C3，R2+R3＝甾體。所述的甾體為 其中R4＝H、C1-C4或甲氧甲基，R5＝ 或 n＝0-2，R6＝H，C1-C4，THP為四氫吡喃。
本發(fā)明的化合物可以以下述結(jié)構(gòu)式的化合物為例 或 等，其中R4＝H，C1-C4或甲氧甲基，R5＝ 或 n＝0-2。
本發(fā)明的呋喃并4a羥甲基多氫萘化合物4的合成方法，使用α，β不飽和酮為原料，THPOCH2CHO為加成片斷，兩步反應(yīng)合成了呋喃并4a羥甲基多氫萘化合物。反應(yīng)式如下 其中-OPG為羥基的潛在官能團，可以為酯基或四氫吡喃保護的羥基。
化合物3去保護的方法分別為還原或酸水解成羥基。
所述的化合物1、2和3的結(jié)構(gòu)式如下 化合物1，化合物2， 化合物3。
上述化合物也可以進一步分別描述為化合物1 或 化合物2 化合物3 或 上述化合物1，2，3中，R4＝H，C1-C4或甲氧甲基，R5＝ 或 n＝0-2。
本發(fā)明的方法中，加成片斷THPOCH2CHO可按文獻方法制備(J.Amer.Chem.Soc.1995(117)，634)。
本發(fā)明的方法具體如下1)在非質(zhì)子極性溶劑中和-40-78℃溫度下，化合物1與強堿反應(yīng)0.5-3小時，得到的中間體繼續(xù)與ZnCl2反應(yīng)，加入THPOCH2CHO得到化合物2，產(chǎn)率90-100％；其中，所述的強堿是二異丙胺鋰或MN(SiMe3)2等，M＝Li，Na，K，化合物、強堿、ZnCl2和THPOCH2CHO的摩爾比為1∶1-10∶1-4∶1-4；2)在惰性溶劑中，化合物2與酸在0℃到回流溫度下反應(yīng)0.5-10小時，得到化合物3，產(chǎn)率70-90％，所述的化合物2與酸的摩爾比為1∶0.1-0.5，所述的酸可以是無機酸或有機酸；所述的無機酸可以是氫鹵酸，硫酸，磷酸等，所述的有機酸可以是甲酸，乙酸，對甲苯磺酸，樟腦磺酸或?qū)妆交撬徇拎}等。
3)在惰性溶劑中，化合物3與LiALH4在0℃到回流溫度下反應(yīng)0.5-2小時，得到化合物4，產(chǎn)率70-90％，所述的化合物3與LiALH4的摩爾比為1∶1-5。
4)在惰性溶劑中，化合物3與酸在0℃到回流溫度下反應(yīng)0.5-5小時，得到化合物4，產(chǎn)率70-90％，所述的化合物3與酸的摩爾比為1∶0.1-0.5.所述的酸可以是無機酸或有機酸；所述的無機酸可以是氫鹵酸，硫酸，磷酸等，所述的有機酸可以是甲酸，乙酸，對甲苯磺酸，樟腦磺酸或?qū)妆交撬徇拎}等。
上述的惰性溶劑可以是乙醚、四氫呋喃、石油醚、正己烷、苯、甲苯，醇或鹵代烴等。
所述的非質(zhì)子極性溶劑可以是乙醚、四氫呋喃、二甲基亞砜或二甲基甲酰胺等。
本發(fā)明提供的方法合成了一系列呋喃并4a羥甲基多氫萘化合物，結(jié)構(gòu)為 其中R1、R2或R3＝H或C1-C3，或R2+R3＝甾體， 表示為單鍵或雙鍵，所述的甾體為 其中R4＝H，C1-C4或甲氧甲基，R5＝ 或 n＝0-2，使用專利方法(CN 02145067.6)，在氟代磺酰氟試劑的誘導(dǎo)下發(fā)生重排反應(yīng)， 可以高效地轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式為 (±)spiniferin-1的海洋天然產(chǎn)物spiniferin-1及其類似物。該海洋天然產(chǎn)物(±)spiniferin-1及其類似物的結(jié)構(gòu)如下 其中R1、R2或R3＝H或C1-C3，或R2+R3＝甾體，， 表示為單鍵或雙鍵，其中甾體為 其中R4＝H，C1-C4或甲氧甲基，R5＝ 或 n＝0-2等。
本發(fā)明的發(fā)明主要優(yōu)點有1、使用易制備的α，β不飽和酮為原料，使用ZnCl2催化的羥醛縮合反應(yīng)得到加成產(chǎn)物，在酸催化下高效地構(gòu)建了呋喃環(huán)?？刂品磻?yīng)條件可以很高的產(chǎn)率得到呋喃并4a羥甲基多氫萘化合物。
2、呋喃環(huán)的合成，增強了2位烯鍵的電子密度，使氟代磺酰氟試劑的誘導(dǎo)下發(fā)生重排反應(yīng)速度大大加快，無需換用更強的堿室溫下即可反應(yīng)。簡化了試驗操作。
3、呋喃環(huán)的合成相當于保護了α，β不飽和酮的羰基。簡化了spiniferin-1類似物的合成。以(±)dihydrospiniferin-1的合成為例，進一步簡化為4步(文獻為13步，專利(CN 02145067.6)為6步)，各步反應(yīng)產(chǎn)率中等到良好。沒有使用昂貴的試劑，均可在市場購得。是一條具有工業(yè)化價值的合成路線。
實施例1化合物2a的合成 0.26ml(2mmol)二異丙胺溶于1ml四氫呋喃，冷卻至-78℃，滴加1.0ml 2M(2mmol)的n-BuLi。加畢攪拌15分鐘。
-78℃下緩慢向其中滴加220mg(1mmol)化合物1a的2ml四氫呋喃溶液。-78℃下攪拌反應(yīng)2小時后，加入2mmol(2eq)ZnCl2，攪拌5min，加入2mmol(2eq)THPOCH2CHO加畢，反應(yīng)1小時。飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng)。二氯甲烷提取。合并有機相，水洗，飽和NaCl溶液洗，Na2SO4干燥。抽去溶劑，過柱得320mg化合物2a(產(chǎn)率90％)?；衔?aC20H30O6(366.45)1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ5.94(m，1H)，4.61(m，1H)，3.5-4.3(m，8H)，1.3-1.8(m，17H)1.28(m，3H)。
實施例2化合物3a的合成 200mg(0.8mmol)化合物2a溶于4ml THF，加入20mg對甲苯磺酸，60℃下攪拌3hr。抽去溶劑，殘留物過柱得130mg(77％)無色油狀物3a?；衔?aC15H18O3(246.30)1H-NMR(CDCl3300MHz)δ7.17(d，1H，J＝1.8Hz)，6.24(s，1H)，6.19(d，1H，J＝1.8Hz)，4.0-4.2(m，2H)，3.20(d，1H，J＝16.5Hz)，2.59(d，1H，J＝16.2Hz)，)，1.3-2.5(m，8H)，1.19(t，3H，J＝7.2Hz)。
實施例3化合物4a的合成 將100mg(0.4mmol)化合物3a溶于2ml THF。室溫滴入40mg(2.5eq)LiAlH4的5ml THF懸浮液中，反應(yīng)0.5hr。少量水淬滅反應(yīng)，過濾，蒸去溶劑，殘留物經(jīng)柱層析分離得88mg化合物4a(100％)。化合物4aC13H16O2(204.26)m.p.92-93℃1H-NMR(CDCl3300MHz)δ7.17(d，1H，J＝1.8Hz)，6.19(d，1H，J＝1.8Hz)，6.15(d，1H，J＝0.9Hz)，3.46(m，2H)，2.89(d，1H，J＝16.8Hz)，2.36(d，1H，J＝16.5Hz)，)，1.2-2.3(m，8H)。
實施例4化合物5a的合成
90mg4a(0.44mmol)溶于3ml THF，0℃加入150mg(2eq)DBU和300mg(2eq)RfSO2F，攪拌0.5hr，走板原料完全轉(zhuǎn)化。反應(yīng)液抽干，過柱，得65mg無色粘液5a(80％)。化合物5aC25H38O4(402.57)1H-NMR(CDCl3300MHz)δ7.34(d，1H，J＝1.8Hz)，6.57(d，1H，J＝2.1Hz)，3.09(d，1H，J＝10.8Hz)，2.55(m，2H)，2.35(m，2H)，1.86(m，2H)，1.24(d，1H，J＝11.2Hz)，1.18(m，2H)。
實施例5化合物2b的合成 -78℃下緩慢向1.2eq(1.2mmol)LiN(SiMe3)2的2ml THF溶液中滴加400mg(1mmol)化合物1b的2ml四氫呋喃溶液。-78℃下攪拌反應(yīng)2小時后，加入1mmol(1eq)ZnCl2，攪拌5min，加入1mmol(1eq)THPOCH2CHO加畢，反應(yīng)1小時。飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng)。二氯甲烷提取。合并有機相，水洗，飽和NaCl溶液洗，Na2SO4干燥。抽去溶劑，過柱得540mg化合物2b(產(chǎn)率100％)。化合物2bC30H50O7(546.74)1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ5.90(d，1H)，4.61(m，1H)，3.34(s，3H)，3.22(t，2H，J＝8.1Hz)0.79(s，3H)。
實施例6化合物4b的合成 270mg(0.5mmol)化合物2b溶于2ml THF，加入0.1ml 1N HCl，室溫下攪拌1hr。抽去溶劑，殘留物過柱得150mg(88％)無色油狀物4b?；衔?bC22H30O3(342.47)1H-NMR(CDCl3300MHz)δ7.16(d，1H，J＝2.1Hz)，6.25(d，1H，J＝1.5Hz)，6.18(s，1H)，3.87，(m，1H)，3.66，(m，1H)，3.34(s，3H)，3.23(t，1H，J＝8.1Hz)，3.01(d，1H，J＝16.8Hz)，2.71(d，1H，J＝16.8Hz)，0.80(s，3H)。
實施例7化合物5b的合成 70mg4b(0.2mmol)溶于2mlTHF，0℃加入30mg(1eq)DBU和60mg(1eq)RfSO2F，攪拌0.5hr，走板原料完全轉(zhuǎn)化。反應(yīng)液抽干，過柱，得60mg無色粘液5b(92％)?；衔?bC22H28O2(324.46)1H-NMR(CDCl3300MHz)δ7.32(d，1H，J＝2.1Hz)，6.55(d，1H，J＝2.1Hz)，6.27(s，1H)，6.27(s，1H)，6.22(s，3H)，3.29(d，1H，J＝10.2Hz)，3.27(t，1H，J＝8.1Hz)，1.14(d，1H，J＝10.5Hz)，0.92(s，1H)。
實施例8化合物2c的合成 0.26ml(2mmol)二異丙胺溶于1ml四氫呋喃，冷卻至-78℃，滴加1.0ml 2M(2mmol)的n-BuLi。加畢攪拌15分鐘。
-78℃下緩慢向其中滴加220mg(1mmol)化合物1c的2ml四氫呋喃溶液。-40℃下攪拌反應(yīng)2小時后，加入1mmol(1eq)ZnCl2，攪拌5min，加入lmmol(1eq)THPOCH2CHO加畢，反應(yīng)1小時。飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng)。二氯甲烷提取。合并有機相，水洗，飽和NaCl溶液洗，Na2SO4干燥。抽去溶劑，過柱得310mg化合物2c(產(chǎn)率85％)?；衔?aC20H28O6(364.43)1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ6.29(s，2H)，5.88(d，1H，J＝1.8Hz)，4.63(m，1H)，4.19(m，2H)，1.24(m，3H)
實施例9化合物5c的合成 200mg(0.55mmol)化合物2c溶于4ml THF，加入20mg對甲苯磺酸，60℃下攪拌3hr。抽去溶劑，殘留物230mg3c直接用于下步反應(yīng)。
將230mg粗品溶于10ml THF。室溫滴入100mg(2.5eq)LiAlH4的5ml THF懸浮液中，反應(yīng)0.5hr。少量水淬滅反應(yīng)，過濾，蒸去溶劑，殘留物200mg 4c直接用于下步反應(yīng)。
200mg粗品溶于5ml THF，0℃加入300mg(2eq)DBU和600mg(2eq)RfSO2F，攪拌0.5hr，走板原料完全轉(zhuǎn)化。反應(yīng)液抽干，過柱，得80mg無色粘液5a(三步79％)。化合物5cC13H12O(184.23)1H-NMR(CDCl3300MHz)δ7.39(d，1H，J＝2.1Hz)，6.61(d，1H，J＝1.8Hz)，6.3-6.4(d，4H)，3.61(d，1H，J＝13.5Hz)，1.03(d，1H，J＝9.9Hz)
權(quán)利要求
1，一種呋喃并4a羥甲基多氫萘化合物，具有如下的結(jié)構(gòu)式 其中R1、R2或R3＝H或C1-C3，或R2+R3＝甾體， 表示為單鍵或雙鍵，甾體為 R4＝H，C1-C4或甲氧甲基，R5＝ 或 n＝0-2。
2，如權(quán)利要求1所述的呋喃并4a羥甲基多氫萘化合物，其特征是具有如下的結(jié)構(gòu)式 或 其中R4＝H，C1-C4或甲氧甲基，R5＝ 或 ，n＝0-2。
3，一種如權(quán)利要求1所述的呋喃并4a羥甲基多氫萘化合物的合成方法，其特征是用下述1)和2)；1)、2)和3)或1)、2)和4)三種方法合成1)在非質(zhì)子極性溶劑中和-40-78℃溫度下，化合物1與強堿反應(yīng)0.5-3小時，得到的中間體繼續(xù)與ZnCl2反應(yīng)，加入THPOCH2CHO得到化合物2；其中，所述的強堿是二異丙胺鋰或MN(SiMe3)2，M＝Li，Na，K，化合物、強堿、ZnCl2和THPOCH2CHO的摩爾比為1∶1-10∶1-4∶1-4；2)在惰性溶劑中，化合物2與酸在0℃到回流溫度下反應(yīng)0.5-10小時，得到化合物3，所述的化合物2與酸的摩爾比為1∶0.1-0.5；3)在惰性溶劑中，化合物3與LiALH4在0℃到回流溫度下反應(yīng)0.5-2小時，得到化合物4，所述的化合物3與LiALH4的摩爾比為1∶1-5；4)在惰性溶劑中，化合物3與有機或無機酸在0℃到回流溫度下反應(yīng)0.5-5小時，得到化合物4，所述的化合物3與有機或無機酸的摩爾比為1∶0.1-0.5；其中，化合物1，2和3的結(jié)構(gòu)式如下 化合物1， 化合物2，化合物3，上述化合物中R1R2和R3如權(quán)利要求1所述。
4，一種如權(quán)利要求3所述的呋喃并4a羥甲基多氫萘化合物的合成方法，其特征是所述的非質(zhì)子極性溶劑是乙醚、四氫呋喃、二甲基亞砜或二甲基甲酰胺。
5，一種如權(quán)利要求3所述的呋喃并4a羥甲基多氫萘化合物的合成方法，其特征是所述的惰性溶劑乙醚、四氫呋喃、石油醚、正己烷、苯、甲苯，醇或鹵代烴。
6，一種如權(quán)利要求3所述的呋喃并4a羥甲基多氫萘化合物的合成方法，其特征是所述的無機酸可以是氫鹵酸，硫酸，磷酸，所述的有機酸可以是甲酸，乙酸，對甲苯磺酸，樟腦磺酸或?qū)妆交撬徇拎}。
7，一種如權(quán)利要求1所述的呋喃并4a羥甲基多氫萘化合物的用途，其特征是用于合成結(jié)構(gòu)通式如下的海洋天然產(chǎn)物spiniferin-1及其類似物 ，其中R1、R2或R3＝H或C1-C3，或R2+R3＝甾體， 表示為單鍵或雙鍵，甾體為 R4＝H，C1-C4或甲氧甲基，R5＝ 或 n＝0-2。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種呋喃并4a羥甲基多氫萘化合物、合成方法和用途。該化合物具有如下的結(jié)構(gòu)式其中R
文檔編號C07D307/00GK1421443SQ0215111
公開日2003年6月4日 申請日期2002年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月6日
發(fā)明者田偉生, 丁凱 申請人:中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所