專利名稱：苯并[b]噻吩衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為在藥品領(lǐng)域有用的化合物的制備原料重要的苯并[b]噻吩衍生物及其制備方法。
特別是下述式(I)表示的3，4-二取代-苯并[b]噻吩衍生物根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，在合成苯并[b]噻吩骨架時(shí)產(chǎn)生4位、6位的異構(gòu)體。 [式中，R1表示鹵素原子、三鹵甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基或碳原子數(shù)1～4的烷氧基。X表示羥基或鹵素原子。]另外，由于其異構(gòu)體的分離非常困難，因此沒有合成3，4-二取代-苯并[b]噻吩衍生物的報(bào)道。但是，3，4-二取代-苯并[b]噻吩衍生物由于其具有特征的結(jié)構(gòu)，因而非常期望作為藥品開發(fā)中的高活性物質(zhì)的原料。
作為與合成本發(fā)明化合物相關(guān)的技術(shù)，例如“J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，848(1974)”中記載的技術(shù)。其中報(bào)道了下述反應(yīng)，即向苯硫醇中導(dǎo)入炔丙基，接著通過氧化反應(yīng)得到下述式(XIV)表示的化合物， [式中，R21、R22可以全部為氫原子，或者也可以通過R21、R22形成苯環(huán)。]將該化合物供于熱轉(zhuǎn)移反應(yīng)，得到下述式(XV)表示的化合物， [式中，R21、R22可以全部為氫原子，或者也可以通過R21、R22形成苯環(huán)。]再在對甲苯磺酸存在下，在水-二氧六環(huán)中供于熱轉(zhuǎn)移反應(yīng)，得到下述式(XVI) [式中，R21、R22可以全部為氫原子，或者也可以通過R21、R22形成苯環(huán)。]但是，在該文獻(xiàn)中沒有關(guān)于4-取代-3-羥甲基-苯并[b]噻吩衍生物的任何記載，對于制備方法也只記載了在對甲苯磺酸-二氧六環(huán)存在下的條件。
另外，如果在該文獻(xiàn)記載的條件下進(jìn)行合成，與本發(fā)明的制備方法比較，除作為異構(gòu)體的6-取代-3-羥甲基-苯并[b]噻吩衍生物以外，還生成大量副產(chǎn)物，因而必須采用柱色譜進(jìn)行精制，因此在工業(yè)制備方法上完全不適用。而且，目的物質(zhì)的級分為4-取代-3-羥甲基-苯并[b]噻吩和6-取代-3-羥甲基-苯并[b]噻吩的約3∶2的混合物，對于由該混合物分離4-取代-3-羥甲基-苯并[b]噻吩的方法沒有任何記載，另外，即使用柱色譜精制也不能完全分離。采用迄今為止報(bào)道的合成方法合成4-取代-3-羥甲基-苯并[b]噻吩非常困難。
另外，對于該文獻(xiàn)中的3-羥甲基苯并[b]噻吩的合成，也由于副產(chǎn)物的合成，因而收率低至64％，考慮到以后的鹵化(合成3-鹵代甲基-苯并[b]噻吩)等，由于步驟增加，因此在工業(yè)上不利。
另外，作為3-鹵代甲基-苯并[b]噻吩衍生物的其他合成方法，有下述方法，即，使對甲苯硫醇和溴代乙醛縮乙二醇反應(yīng)制成硫化物，然后用多磷酸環(huán)化，得到5-甲基-苯并[b]噻吩后，使氯化氫氣體-甲醛作用，引入氯甲基的方法(J.Chem.Soc.，C，514(1968))，或者對苯并[b]噻吩進(jìn)行弗里德爾·克拉夫茨(Friedel-Crafts)反應(yīng)，合成作為原料的3-氯乙?；?苯并[b]噻吩衍生物(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，1250，(1973))，將其水解后，進(jìn)行還原、鹵化的方法等。但是，采用任何一種方法，在2位、3位均引入鹵代甲基，其選擇性未必高，另外，采用任何一種方法，由2-鹵代甲基-苯并噻吩衍生物分離3-鹵代甲基-苯并噻吩衍生物均非常困難。
由以上狀況可知，迫切需要式(I)表示的4-取代-3-羥甲基-苯并[b]噻吩衍生物，另外，需要其有效且簡便的合成方法。
另外，也需要3-鹵代甲基-苯并[b]噻吩衍生物的有效且簡便的合成方法。
本發(fā)明人為了實(shí)現(xiàn)上述目的，進(jìn)行了悉心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了作為藥品等的原料有用的3，4-二取代-苯并[b]噻吩衍生物，還發(fā)現(xiàn)了其選擇性的合成方法。另外，還發(fā)現(xiàn)了3-鹵代甲基-苯并[b]噻吩衍生物的有效合成方法。
本發(fā)明涉及式(I)表示的3，4-二取代-苯并[b]噻吩衍生物。 [式中，R1表示鹵素原子、三鹵甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基或碳原子數(shù)1～4的烷氧基。X表示羥基或鹵素原子。]在上述式(I)中，優(yōu)選X為羥基，而且，更優(yōu)選R1為甲基。
另外，在上述式(I)中，優(yōu)選X為鹵素，而且，更優(yōu)選R1為甲基，X為溴原子。
另外，本發(fā)明涉及得到下述式(II)表示的苯并[b]噻吩衍生物的方法，通過使含有下述式(II)和下述式(III)表示的苯并[b]噻吩衍生物的混合物在溶劑中結(jié)晶得到。 [式中，R1表示鹵素原子、三鹵甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基或碳原子數(shù)1～4的烷氧基。] [式中，R2表示鹵素原子、三鹵甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基或碳原子數(shù)1～4的烷氧基。]使之結(jié)晶的上述溶劑優(yōu)選碳原子數(shù)5～8的直鏈、環(huán)狀或支鏈狀烴和碳原子數(shù)2至6的羧酸酯的混合溶劑、或者碳原子數(shù)5～8的直鏈、環(huán)狀或支鏈狀烴和碳原子數(shù)6至8的芳香族烴的混合溶劑、或者乙腈。
而且，本發(fā)明還涉及下述式(V)表示的苯并[b]噻吩衍生物的制備方法，通過使下述式(IV)表示的化合物與碳原子數(shù)1～4的羧酸或羧酸酐、或者三氟乙酸或三氟乙酸酐中的1種或2種以上進(jìn)行反應(yīng)得到。 [式中，R3為氫且R4表示鹵素原子、三鹵甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基或碳原子數(shù)1～4的烷氧基，或者R3表示鹵素原子、三鹵甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基或碳原子數(shù)1～4的烷氧基且R4表示氫。] [式中，R3和R4與上述式(IV)相同。R5表示氫原子、碳原子數(shù)1～3的烷基或三氟甲基。]而且，本發(fā)明還涉及上述式(II)表示的苯并[b]噻吩衍生物或上述式(III)表示的苯并[b]噻吩衍生物的制備方法，通過將上述式(V)表示的化合物用氫化金屬絡(luò)合物還原、堿性水解或者酸性水解得到。還原優(yōu)選用硼氫化鈉進(jìn)行。
而且，本發(fā)明還涉及上述式(II)表示的4-取代-3-羥甲基-苯并[b]噻吩衍生物的制備方法，通過向間-取代苯硫醇中引入炔丙基，得到下述式(VI)表示的化合物， [式中，R6表示鹵素原子、三鹵甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基或碳原子數(shù)1～4的烷氧基。]接著，將其氧化，得到下述式(VII)表示的化合物， [式中，R6與上述式(VI)的定義相同。]再將其供于熱轉(zhuǎn)移反應(yīng)，得到上述式(IV)表示的化合物，使其與碳原子數(shù)1～4的羧酸或羧酸酐、或者三氟乙酸或三氟乙酸酐中的1種或2種以上反應(yīng)，得到上述式(V)表示的化合物，然后將酯基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基，得到上述式(II)表示的苯并[b]噻吩衍生物和上述式(III)表示的苯并[b]噻吩衍生物的混合物，將該混合物在溶劑中進(jìn)行晶析得到。在上述式(VI)中，優(yōu)選R6為甲基。
而且，本發(fā)明還涉及下述式(VIII)表示的4-取代-3-鹵甲基-苯并[b]噻吩衍生物的制備方法， [式中，R1表示鹵素原子、三鹵甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基或碳原子數(shù)1～4的烷氧基。R7表示鹵素原子。]其特征在于，將上述式(II)表示的4-取代-3-羥甲基-苯并[b]噻吩衍生物的羥基進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)辂u素原子。在上述式(VIII)中，優(yōu)選R1為甲基。
而且，本發(fā)明還涉及下述式(X)表示的3-鹵甲基-苯并[b]噻吩衍生物化合物的制備方法，通過使下述式(IX)表示的化合物與等量以上的酸反應(yīng)得到。 [式中，R8到R11同時(shí)或各自獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、三鹵甲基、氰基、碳原子數(shù)1～4的烷基、碳原子數(shù)1～4的烷氧基、碳原子數(shù)1～4的烷硫基、碳原子數(shù)1～4的酰氧基、碳原子數(shù)1～4的酰基氨基或者三鹵甲氧基。] [式中，R8到R11與通式(IX)相同。R12表示鹵素原子。]而且，本發(fā)明還涉及制備式(X)表示的化合物的方法，通過向取代苯硫醇中引入炔丙基，得到下述式(XI)表示的化合物， [式中，R13和R15同時(shí)且R14獨(dú)立地表示鹵素原子、三鹵甲基、氰基、碳原子數(shù)1～4的烷基、碳原子數(shù)1～4的烷氧基、碳原子數(shù)1～4的烷硫基、碳原子數(shù)1～4的酰氧基、碳原子數(shù)1～4的酰基氨基或三鹵甲氧基，且R16表示氫原子，或者R16表示鹵素原子、三鹵甲基、氰基、碳原子數(shù)1～4的烷基、碳原子數(shù)1～4的烷氧基、碳原子數(shù)1～4的烷硫基、碳原子數(shù)1～4的酰氧基、碳原子數(shù)1～4的?；被蛉u甲氧基，且R13～R15同時(shí)或各自獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、三鹵甲基、氰基、碳原子數(shù)1～4的烷基、碳原子數(shù)1～4的烷氧基、碳原子數(shù)1～4的烷硫基、碳原子數(shù)1～4的酰氧基、碳原子數(shù)1～4的?；被蛉u甲氧基。]氧化化合物(XI)，得到下述式(XII)表示的化合物， [式中，R13至R16與上述式(XI)相同。]將式(XII)表示的化合物供于熱轉(zhuǎn)移反應(yīng)，得到上述式(IX)表示的化合物，使其與等量以上的酸反應(yīng)，得到式(X)表示的化合物。
優(yōu)選本發(fā)明的上述式(IX)和上述式(X)的R8和R10同時(shí)且R9獨(dú)立地表示氫原子、碳原子數(shù)1～4的烷基，且R11表示氫原子，或者R11表示碳原子數(shù)1～4的烷基，且R8～R10同時(shí)或各自獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、三鹵甲基、氰基、碳原子數(shù)1～4的烷基、碳原子數(shù)1～4的烷氧基、碳原子數(shù)1～4的烷硫基、碳原子數(shù)1～4的酰氧基、碳原子數(shù)1～4的?；被蛉u甲氧基，并且上述式(XI)和上述式(XII)的R13和R15同時(shí)且R14獨(dú)立地表示氫原子或碳原子數(shù)1～4的烷基，且R16表示氫原子，或者R16表示碳原子數(shù)1～4的烷基，且R13～R15同時(shí)或各自獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、三鹵甲基、氰基、碳原子數(shù)1～4的烷基、碳原子數(shù)1～4的烷氧基、碳原子數(shù)1～4的烷硫基、碳原子數(shù)1～4的酰氧基、碳原子數(shù)1～4的?；被蛉u甲氧基。
在本發(fā)明的上述式(X)中，優(yōu)選式中R12為氯原子或溴原子。
而且，本發(fā)明還涉及由上述式(I)或上述式(X)制備通式(XX)表示的苯并咪唑衍生物(通式(XX))的方法。 [式(XX)中，R23和R24同時(shí)或各自獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、三鹵甲基、氰基、羥基、碳原子數(shù)1～4的烷基、碳原子數(shù)1～4的烷氧基，或者R23和R24成為一體表示-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或-CH2CH2CH2-(此時(shí)，該碳原子也可以被1個(gè)或多個(gè)碳原子數(shù)1～4的烷基取代。)。
A表示取代或未取代的碳原子數(shù)1～7的直鏈、環(huán)狀或支鏈狀亞烷基或亞烯基，中間也可以含有1個(gè)或多個(gè)-O-、-S-、-SO2-、-NR25-(其中，R25表示氫原子或者直鏈或支鏈狀碳原子數(shù)1～6的烷基。)。這些基團(tuán)可以具有的取代基為鹵素原子、羥基、硝基、氰基、直鏈或支鏈狀碳原子數(shù)1～6的烷基、直鏈或支鏈狀碳原子數(shù)1～6的烷氧基(包括相鄰的2個(gè)基團(tuán)形成縮醛鍵的情況。)、直鏈或支鏈狀碳原子數(shù)1～6的烷硫基、直鏈或支鏈狀碳原子數(shù)1～6的烷基磺?；?、直鏈或支鏈狀碳原子數(shù)1～6的?；⒅辨溁蛑ф湢钐荚訑?shù)1～6的?；被?、三鹵甲基、三鹵甲氧基、苯基、酮基或可以被1個(gè)以上鹵素原子取代的苯氧基。這些取代基可以在亞烷基或亞烯基的任意位置各自獨(dú)立地取代1處或多處。但是，式(XX)中，M為單鍵，羥基和苯基同時(shí)在與M結(jié)合的A的碳上進(jìn)行取代的情況除外。
E表示-COOR25、-SO3R25、-CONHR253、-SO2NHR25、四唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基或5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基(其中，R25表示與上述相同的基團(tuán)。)。
M表示單鍵或-S(O)m-，m為0～2的整數(shù)。
G和J表示上述式(I)或上述式(X)。但是，G表示上述式(I)以及上述式(X)的苯并噻吩3位的亞甲基，上述式(I)的X以及上述式(X)的R12取代成苯并咪唑環(huán)上的氮原子。
X表示-CH＝或氮原子。]發(fā)明的實(shí)施方式下面例舉本發(fā)明的苯并噻吩衍生物及其制備方法的實(shí)例，但本發(fā)明并不受它們限定。
首先，例舉3，4-二取代-苯并[b]噻吩衍生物及其制備方法的實(shí)例。
本發(fā)明涉及式(I)表示的3，4-二取代-苯并[b]噻吩衍生物。
R1優(yōu)選三鹵甲基、甲基，更優(yōu)選甲基。另外，X優(yōu)選羥基、溴原子、氯原子。
作為式(I)的化合物，具體優(yōu)選表1記載的化合物。表中特別優(yōu)選的化合物是化合物編號1、2、3的化合物。

表1

(Me表示甲基。)作為式(I)的制備方法，通過使式(IV)表示的化合物與碳原子數(shù)1～4的羧酸或三氟乙酸、或者其羧酸酐或三氟乙酸酐中的1種或2種以上進(jìn)行反應(yīng)，制備式(V)表示的化合物。 [式中，R3為氫且R4表示鹵素原子、三鹵甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基或碳原子數(shù)1～4的烷氧基，或者R3表示鹵素原子、三鹵甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基或碳原子數(shù)1～4的烷氧基且R4表示氫。] [式中，R3和R4與式(IV)定義相同。R5表示氫原子、碳原子數(shù)1～3的烷基或三氟甲基。]本發(fā)明中，作為由式(IV)到式(V)的反應(yīng)中使用的溶劑，例如甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯等。優(yōu)選甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)。
另外，作為羧酸或酸酐，例如乙酸、三氟乙酸、乙酸酐、三氟乙酸酐等。優(yōu)選三氟乙酸、三氟乙酸酐，特別優(yōu)選三氟乙酸酐。
然后，通過將式(V)表示的化合物的酯基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基，得到含有式(II)和式(III)表示的化合物的混合物。將式(V)表示的化合物的酯基轉(zhuǎn)變?yōu)槭?II)表示的化合物的羥基時(shí)，通過酸水解、堿水解或利用氫化金屬絡(luò)合物的還原等進(jìn)行。優(yōu)選堿水解、利用氫化金屬絡(luò)合物的還原。作為堿水解的堿，優(yōu)選氫氧化鋰、氫氧化鈉等。另外，作為氫化金屬絡(luò)合物，優(yōu)選氫化鋁鋰、硼氫化鈉等，優(yōu)選硼氫化鈉。
其次，通過使該含有式(II)和式(III)表示的化合物的混合物在溶劑中結(jié)晶，能夠得到式(II)表示的4-取代-3-羥甲基-苯并噻吩衍生物。使之結(jié)晶的溶劑并沒有特別限定，可以例舉在碳原子數(shù)5～8的直鏈、環(huán)狀或支鏈狀烴和碳原子數(shù)2～6的羧酸酯的混合溶劑中，或者在碳原子數(shù)5～8的直鏈、環(huán)狀或支鏈狀烴和碳原子數(shù)6至8的芳香族烴的混合溶劑或乙腈中晶析的方法。
作為烴的優(yōu)選實(shí)例，可以例舉戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、辛烷。其中，特別優(yōu)選己烷、環(huán)己烷。另外，這些烴可以以單一溶劑使用，也可以以混合溶劑使用。作為芳香族烴的優(yōu)選實(shí)例，可以例舉苯、甲苯、二甲苯。其中，特別優(yōu)選甲苯。作為羧酸酯的羧酸，優(yōu)選甲酸、乙酸、丙酸等。另外，作為酯優(yōu)選甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯等。羧酸酯優(yōu)選乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、甲酸乙酯、丙酸乙酯，特別優(yōu)選乙酸乙酯。
作為優(yōu)選晶析條件的溶劑組合，可以例舉在己烷-乙酸乙酯、環(huán)己烷-乙酸乙酯、己烷-環(huán)己烷-乙酸乙酯、己烷-甲苯、環(huán)己烷-甲苯、己烷-環(huán)己烷-甲苯、己烷-二甲苯、環(huán)己烷-二甲苯、己烷-環(huán)己烷-二甲苯或者乙腈中晶析的方法。
作為晶析的條件，可以例舉在碳原子數(shù)5～8的直鏈、環(huán)狀或支鏈狀烴-碳原子數(shù)2～6的羧酸酯的混合溶劑中，或者在碳原子數(shù)5～8的直鏈、環(huán)狀或支鏈狀烴和碳原子數(shù)6至8的芳香族烴的混合溶劑中，或者乙腈中回流，然后冷卻進(jìn)行晶析的方法，或者溶解于碳原子數(shù)6～8的芳香族烴或碳原子數(shù)2～6的羧酸酯中后，加入碳原子數(shù)5～8的直鏈、環(huán)狀或支鏈狀烴，從而在混合溶劑中晶析的方法。
作為混合溶劑的比例，例如碳原子數(shù)5～8的烴∶羧酸酯＝1∶2～9∶1，優(yōu)選碳原子數(shù)5～8的烴∶羧酸酯＝1∶2～5∶1。另外，作為使用碳原子數(shù)6～8的芳香族烴時(shí)的比例，例如碳原子數(shù)5～8的烴∶芳香族烴＝1∶2～5∶1，優(yōu)選碳原子數(shù)5～8的烴∶芳香族烴＝1∶2～3∶1。作為優(yōu)選的晶析條件的實(shí)例，例如己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～5∶1、環(huán)己烷和己烷的混合溶劑∶乙酸乙酯＝1∶2～5∶1、己烷∶甲苯＝1∶2～3∶1或環(huán)己烷和己烷的混合溶劑∶甲苯＝1∶2～3∶1。另外，作為環(huán)己烷和己烷的優(yōu)選比例，例如環(huán)己烷∶己烷＝1∶3～3∶1。
溶劑相對于底物的量并沒有特別限定，優(yōu)選相對于底物重量為1倍至10倍量，特別優(yōu)選底物重量的2倍至5倍量。
根據(jù)需要，通過將得到的式(II)表示的化合物的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)辂u素原子，能夠得到式(VIII)表示的4-取代-3-鹵甲基-苯并噻吩衍生物。
作為本發(fā)明的由式(II)獲得式(VIII)的鹵甲基化試劑，可以例舉鹵化氫、鹵化磷、磺酰氯、亞硫酰鹵等，優(yōu)選鹵化磷、亞硫酰鹵，特別優(yōu)選三溴化磷。
由市售的原料化合物合成本發(fā)明的式(II)所示化合物的方法如下所述。該方法可以適當(dāng)進(jìn)行選擇，但下述方法可以有效且高純度地合成，因而優(yōu)選。下面例舉具體例子進(jìn)行說明。 (步驟1)本步驟是向式(XVII)表示的間甲苯硫醇的巰基中引入炔丙基，制備(VI)表示的化合物的步驟。
炔丙基的引入使用鹵代炔丙基，例如溴代炔丙基、氯代炔丙基等，在堿性物質(zhì)的存在下進(jìn)行。作為堿性物質(zhì)，無機(jī)堿使用例如碳酸鉀、碳酸鈉等，有機(jī)堿使用例如三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等。作為溶劑，例如甲苯、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、2-丁酮等，其中，作為優(yōu)選的溶劑例如甲苯、2-丁酮。反應(yīng)在室溫至回流溫度下，進(jìn)行數(shù)十分鐘～數(shù)小時(shí)即可得到。(步驟2)本步驟是通過化合物的氧化，由式(VI)制備式(VII)表示的化合物的步驟。硫原子的氧化反應(yīng)，單獨(dú)或組合使用例如過硫酸鉀、過氧化氫水溶液、偏高碘酸鹽類、高氯酸鹽類、間氯安息香酸等氧化劑和適當(dāng)?shù)娜軇?，例如甲苯、二甲苯等芳香族烴、醇類、丙酮、水，進(jìn)行反應(yīng)。本步驟中，作為優(yōu)選的實(shí)例例如將1～1.2當(dāng)量的偏高碘酸鈉在甲醇、乙醇、異丙醇等醇-水的溶劑中，于室溫下攪拌數(shù)十分鐘～數(shù)小時(shí)的方法。(步驟3)本步驟是通過亞砜的轉(zhuǎn)移環(huán)化反應(yīng)，由式(VII)制備式(IV)表示的化合物的步驟。
本發(fā)明中使用亞砜時(shí)，作為優(yōu)選的溶劑，例如二氧六環(huán)、乙酸丙酯、甲苯、二甲苯等，更優(yōu)選二氧六環(huán)、甲苯，特別優(yōu)選甲苯。溶劑的量優(yōu)選底物重量的10倍量以上，更優(yōu)選底物重量的15倍量至30倍量。
反應(yīng)溫度優(yōu)選60度以上，特別優(yōu)選80度至100度。
本步驟中，式(VII)表示的化合物在溶解于溶劑后加熱，也能進(jìn)行反應(yīng)，但優(yōu)選預(yù)先將溶劑加熱至該反應(yīng)溫度，將式(VII)表示的化合物的溶液滴加至加熱的溶劑中的方法。
對加熱時(shí)間并沒有特別限定，優(yōu)選在該反應(yīng)溫度下滴加后加熱數(shù)十分鐘～2小時(shí)，特別優(yōu)選將滴加底物結(jié)束后的加熱時(shí)間控制在1小時(shí)以內(nèi)。
通過在這些條件下使之反應(yīng)，能夠極端控制副產(chǎn)物的生成，提高收率。(步驟4)本步驟是使步驟3得到的環(huán)化體(式(IV))再與羧酸或羧酸酐反應(yīng)，制備式(V)表示的化合物的步驟。
本步驟中，對于溶劑，不將步驟3中使用的反應(yīng)溶劑濃縮，向該反應(yīng)體系中添加羧酸或羧酸酐，從而進(jìn)行酯化轉(zhuǎn)移反應(yīng)。另外，即使?jié)饪s步驟3的溶劑，在其他溶劑下使之反應(yīng)，也可以進(jìn)行同樣的反應(yīng)。作為本步驟的羧酸，優(yōu)選三氟乙酸，作為羧酸酐，優(yōu)選三氟乙酸酐。羧酸或羧酸酐優(yōu)選向底物溶液中滴加底物的0.5～1.2當(dāng)量，特別優(yōu)選0.5～0.8當(dāng)量。
作為滴加本步驟反應(yīng)中的羧酸或羧酸酐時(shí)的反應(yīng)溫度，優(yōu)選0℃至50℃，更優(yōu)選在20℃至30℃下進(jìn)行。
本步驟的反應(yīng)在室溫下進(jìn)行時(shí)，在數(shù)分鐘～數(shù)小時(shí)內(nèi)結(jié)束。(步驟5)本步驟是通過步驟4得到的式(V)表示的酯化合物的羥基化，制備式(II)或式(III)表示的化合物的步驟。
作為條件，優(yōu)選堿性水解或者利用氫化金屬絡(luò)合物的還原。作為堿性水解的堿，并沒有特別限定，優(yōu)選氫氧化鋰、氫氧化鈉。對于水解的溶劑也沒有特別限定，優(yōu)選四氫呋喃-水體系。另外，利用氫化金屬絡(luò)合物還原的場合，作為氫化金屬絡(luò)合物，例如氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基三氫硼酸鈉等，優(yōu)選硼氫化鈉。堿性水解的堿或氫化金屬絡(luò)合物的量優(yōu)選底物的0.5～1當(dāng)量。
反應(yīng)體系的溶劑并沒有特別限定，優(yōu)選四氫呋喃、甲苯。(步驟6)本步驟是由式(II)表示的4-取代-3-羥甲基-苯并[b]噻吩衍生物和式(III)表示的6-取代-3-羥甲基-苯并[b]噻吩衍生物的混合物分離式(II)和式(III)表示的化合物的步驟。
作為本步驟進(jìn)行晶析的溶劑，作為優(yōu)選的溶劑例如己烷、環(huán)己烷-乙酸乙酯或己烷-甲苯體系。作為優(yōu)選的晶析條件的實(shí)例，例如己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～5∶1、環(huán)己烷和己烷的混合溶劑∶乙酸乙酯＝1∶2～5∶1、己烷∶甲苯＝1∶2～3∶1、環(huán)己烷和己烷的混合溶劑甲苯＝1∶2～3∶1等。另外，作為環(huán)己烷和己烷的優(yōu)選比例，例如環(huán)己烷∶己烷＝1∶3～3∶1。
溶劑相對于底物的量并沒有特別限定，優(yōu)選相對于底物重量為1倍量至10倍量，特別優(yōu)選底物重量的2倍量至5倍量。
通過本步驟，能夠由式(II)和式(III)表示的化合物的混合物通過晶析分離出式(II)表示的化合物。(步驟7)另外，作為由式(II)表示的化合物合成式(VIII)表示的化合物的方法，并沒有特別限定，更優(yōu)選下述所示的方法。 本步驟是將4-取代-3-羥甲基-苯并[b]噻吩衍生物的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)辂u素原子的步驟。
作為鹵素交換的鹵代甲基化試劑，例如鹵代氫、鹵化磷、磺酰氯、亞硫酰鹵等，優(yōu)選鹵化磷、亞硫酰鹵，特別優(yōu)選三溴化磷。
作為溶劑，例如環(huán)己烷、己烷等烴、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴，優(yōu)選環(huán)己烷、甲苯。反應(yīng)可以在室溫至回流溫度下進(jìn)行數(shù)十分鐘至數(shù)小時(shí)。根據(jù)需要，在反應(yīng)后也可以將式(VIII)表示的化合物結(jié)晶。作為結(jié)晶化溶劑，例如庚烷、己烷、環(huán)己烷等烴，優(yōu)選環(huán)己烷、庚烷。
下面，對3-鹵代甲基-苯并[b]噻吩衍生物的合成方法進(jìn)行詳細(xì)說明。
本發(fā)明還涉及式(X)表示的3-鹵甲基-苯并噻吩衍生物的制備方法，通過使式(IX)表示的化合物與等量以上的酸反應(yīng)得到。 [式中，R8到R11同時(shí)或各自獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、三鹵甲基、氰基、碳原子數(shù)1～4的烷基、碳原子數(shù)1～4的烷氧基、碳原子數(shù)1～4的烷硫基、碳原子數(shù)1～4的酰氧基、碳原子數(shù)1～4的?；被蛘呷u甲氧基。]
本發(fā)明中的R8到R11優(yōu)選氫原子、碳原子數(shù)1～4的烷基。
另外，氫原子、烷基的位置同時(shí)或各自獨(dú)立地為任意，特別優(yōu)選全部為氫原子，或者R8、R10和R11為氫原子且R9為碳原子數(shù)1～4的烷基，或者R9和R11為氫原子且R8、R10為碳原子數(shù)1～4的烷基的情況。
作為式(X)的化合物，具體優(yōu)選表2中記載的化合物。表中，特別優(yōu)選的化合物是化合物編號7、8、9的化合物。


(Me表示甲基。)本發(fā)明中，作為由式(IX)獲得式(X)的反應(yīng)中使用的酸，例如氯化氫氣體、溴化氫氣體、氯化氫-二氧六環(huán)溶液、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等，特別優(yōu)選氯化氫-二氧六環(huán)溶液、氫溴酸。另外，酸的量必須添加底物的當(dāng)量以上，優(yōu)選1.2～3當(dāng)量，更優(yōu)選1.2～1.5當(dāng)量。
另外，作為本發(fā)明的溶劑，并沒有特別的限定，優(yōu)選二氧六環(huán)、乙酸丙酯、甲苯。作為其量，可以添加底物重量的5倍量以上，優(yōu)選添加10倍量至20倍量。
作為本發(fā)明的反應(yīng)溫度，優(yōu)選0℃至50℃，特別優(yōu)選在0℃至30℃下進(jìn)行。
對于式(IX)表示的化合物的合成方法，并沒有特別限定，優(yōu)選如下所示的方法。 (步驟1)本步驟是向式(XVII)表示的取代苯硫醇的巰基中引入炔丙基，制備(XI)表示的化合物的步驟。
炔丙基的引入使用鹵代炔丙基，例如溴代炔丙基、氯代炔丙基等，在堿性物質(zhì)的存在下進(jìn)行。作為堿性物質(zhì)，無機(jī)堿使用例如碳酸鉀、碳酸鈉等，有機(jī)堿使用例如三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等，可以在丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、2-丁酮、甲苯等溶劑中，于室溫至回流溫度下，用數(shù)小時(shí)引入炔丙基。(步驟2)本步驟是通過將式(XI)表示的化合物氧化，制備式(XII)表示的化合物的步驟。本步驟中，優(yōu)選在甲醇、乙醇、異丙醇等醇-水的溶劑體系中，將1.2當(dāng)量的偏高碘酸鈉于室溫下攪拌的方法。本反應(yīng)在上述條件下于數(shù)小時(shí)內(nèi)結(jié)束反應(yīng)。(步驟3)本步驟是通過式(XII)表示的化合物的亞砜的轉(zhuǎn)移環(huán)化反應(yīng)，制備式(IX)表示的化合物的步驟。在本步驟的熱轉(zhuǎn)移反應(yīng)中，參考J.C.S.Chem.Comm.，848-849，1974中記載的方法。
本發(fā)明中使用亞砜進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，作為優(yōu)選的溶劑，例如二氧六環(huán)、乙酸丙酯、甲苯、二甲苯等。溶劑的量并沒有特別限定，優(yōu)選底物重量的10倍量以上，更優(yōu)選底物重量的15倍量至30倍量。通過用該溶劑量進(jìn)行反應(yīng)，能夠極端抑制副產(chǎn)物的生成，提高收率。反應(yīng)溫度并沒有特別限定，優(yōu)選80度以上，更優(yōu)選在100度至上述溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
反應(yīng)在回流溫度下進(jìn)行時(shí)，可以在數(shù)十分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)完成。(步驟4)本步驟是使步驟3得到的式(IX)表示的化合物的環(huán)化體再與酸反應(yīng)，制備式(X)表示的化合物的步驟。
關(guān)于本步驟中的溶劑，不將步驟3中使用的反應(yīng)溶劑濃縮，向該反應(yīng)體系中添加酸，從而進(jìn)行鹵甲基化轉(zhuǎn)移反應(yīng)。另外，即使?jié)饪s步驟3的溶劑，在其他溶劑下使之反應(yīng)，也可以進(jìn)行同樣的反應(yīng)。作為本反應(yīng)的酸，優(yōu)選氯化氫氣體、溴化氫氣體、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氯化氫-二氧六環(huán)溶液等。本反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0℃至50℃，優(yōu)選在0℃至30℃下進(jìn)行。反應(yīng)在數(shù)十分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)完成。
使用通過上述方法制備的式(IX)的苯并噻吩衍生物，按照例如WO01/53291記載的方法，能夠合成醫(yī)藥上有用的苯并咪唑衍生物。
將式(XIII)或式(I)表示的3-取代-苯并[b]噻吩衍生物作為中間體，可以制備在藥理學(xué)上具有活性且有用的苯并咪唑衍生物(通式(XX))。 [式(XX)中，R23和R24同時(shí)或各自獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、三鹵甲基、氰基、羥基、碳原子數(shù)1～4的烷基、碳原子數(shù)1～4的烷氧基，或者R23和R24成為一體表示-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或-CH2CH2CH2-(此時(shí)，該碳原子也可以被1個(gè)或多個(gè)碳原子數(shù)1～4的烷基取代。)。
A表示取代或未取代的碳原子數(shù)1～7的直鏈、環(huán)狀或支鏈狀亞烷基或亞烯基，中間也可以含有1個(gè)或多個(gè)-O-、-S-、-SO2-、-NR25-(其中，R25表示氫原子或者直鏈或支鏈狀碳原子數(shù)1～6的烷基。)。這些基團(tuán)可以具有的取代基為鹵素原子、羥基、硝基、氰基、直鏈或支鏈狀碳原子數(shù)1～6的烷基、直鏈或支鏈狀碳原子數(shù)1～6的烷氧基(包括相鄰的2個(gè)基團(tuán)形成縮醛鍵的情況。)、直鏈或支鏈狀碳原子數(shù)1～6的烷硫基、直鏈或支鏈狀碳原子數(shù)1～6的烷基磺?；⒅辨溁蛑ф湢钐荚訑?shù)1～6的?；?、直鏈或支鏈狀碳原子數(shù)1～6的?；被?、三鹵甲基、三鹵甲氧基、苯基、酮基或可以被1個(gè)以上鹵素原子取代的苯氧基。這些取代基可以在亞烷基或亞烯基的任意位置各自獨(dú)立地取代1處或多處。但是，式(XX)中，M為單鍵，羥基和苯基同時(shí)在與M結(jié)合的A的碳上進(jìn)行取代的情況除外。
E表示-COOR25、-SO3R25、-CONHR25、-SO2NHR25、四唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基或5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基(其中，R25表示與上述相同的基團(tuán)。)。
M表示單鍵或-S(O)m-，m為0～2的整數(shù)。
G和J表示上述式(I)或(X)。但是，G表示上述式(I)以及(X)的苯并噻吩3位的亞甲基，上述式(I)的X以及上述式(X)的R12表示苯并咪唑環(huán)上的氮原子。
X表示-CH＝或氮原子。]在苯并咪唑衍生物(XX)中，E為COOR25、M為S時(shí)，可以通過下述的合成方法(A)或合成方法(B)進(jìn)行制備。合成方法(A) [式中，Z表示鹵素或銨鹽，R23、R24、R25、A、G、J和X與上述定義相同。]也就是說，還原2-硝基苯胺衍生物(a1)的硝基，得到鄰苯二胺(a2)。使CS2與其反應(yīng)，制成化合物(a3)后，使鹵代酯衍生物(a4)與其反應(yīng)，得到(a5)，再使上述式(VIII)或上述式(X)表示的鹵代衍生物(a6)與其反應(yīng)，能夠得到化合物(a7)。另外，根據(jù)需要，通過將其水解，能夠得到R25為氫原子的苯并咪唑衍生物(a8)。
硝基的還原采用通常的催化還原反應(yīng)的條件，例如通過在Pd-C等催化劑存在下，在酸性、中性、堿性條件下，于室溫～100℃的溫度下使之與氫氣反應(yīng)進(jìn)行。另外，也可以采用在酸性條件下使用鋅或錫進(jìn)行處理的方法、在中性或堿性條件下使用鋅粉的方法進(jìn)行。
鄰苯二胺衍生物(a2)與CS2的反應(yīng)可以通過例如J.Org.Chem.1954年19卷631-637頁(吡啶溶液)或者J.Med.Chem.1993年36卷1175-1187頁(乙醇溶液)記載的方法進(jìn)行。
硫代苯并咪唑類(a3)和鹵代酯(a4)的反應(yīng)，可以通過按照通常的S-烷基化反應(yīng)的條件，例如在NaH、Et3N、NaOH、K2CO3等堿的存在下，于0℃～200℃的溫度下攪拌進(jìn)行。
硫代苯并咪唑類(a5)和鹵代衍生物或銨鹽(a6)的反應(yīng)，可以通過按照通常的N-烷基化或N-?；磻?yīng)的條件，例如在NaH、Et3N、NaOH、K2CO3、Cs2CO3等堿的存在下，于0℃～200℃的溫度下攪拌進(jìn)行。
作為羧基保護(hù)基R25的離去反應(yīng)，優(yōu)選采用使用氫氧化鋰等堿或者鹽酸、三氟乙酸等酸進(jìn)行水解的方法。合成方法(B) 也就是說，用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基L保護(hù)2-硝基苯胺衍生物(a1)的氨基，得到(b1)。使其與上述式(VIII)或上述式(X)表示的鹵代衍生物(a6)反應(yīng)，得到(b2)，通過將L脫保護(hù)得到(b3)。還原(b3)的硝基，得到鄰苯二胺衍生物(b4)。使其與CS2或KSC(＝S)OEt反應(yīng)，制成化合物(b5)，然后使其與鹵代酯衍生物(a4)反應(yīng)，可以得到苯并咪唑衍生物(a7)。另外，根據(jù)需要，可以通過使其進(jìn)行水解反應(yīng)，得到R25為氫原子的苯并咪唑衍生物。
也可以通過使未保護(hù)狀態(tài)的鹵代衍生物(a6)對2-硝基苯胺衍生物(a1)反應(yīng)，直接得到化合物(b3)。作為保護(hù)基L，可以例舉三氟乙?；?、乙酰基、叔丁氧基羰基、苯甲基等。另外，鄰苯二胺衍生物(b4)與CS2的反應(yīng)，可以與合成方法(A)同樣進(jìn)行，與KSC(＝S)OEt的反應(yīng)，可以通過例如有機(jī)合成(organoic synthesis，OS)1963年4卷569-570頁記載的方法進(jìn)行。其他的反應(yīng)可以與合成方法(A)同樣進(jìn)行。
在苯并咪唑衍生物(XX)中，E為四唑-5-基、M為S時(shí)，可以通過以下所示的合成方法(E)進(jìn)行制備。合成方法(E) [式中，R23、R24、A、G、J和X與上述定義相同。]使腈化合物(e1)與各種疊氮化合物反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)樗倪蚧衔?e2)。作為疊氮化合物，例如三甲基錫疊氮化物等三烷基錫疊氮化合物、氫疊氮酸或其銨鹽等。使用有機(jī)錫疊氮化合物時(shí)，相對于化合物(e1)可以使用1～4倍摩爾的量。另外，使用氫疊氮酸或其銨鹽時(shí)，可以相對于化合物(e1)，使用疊氮化鈉和氯化銨或三乙胺等叔胺1～5倍摩爾的量。各反應(yīng)通過在0℃～200℃的溫度下，使用甲苯、苯、DMF等溶劑進(jìn)行。
在苯并咪唑衍生物(XX)中，M為SO或SO2時(shí)，可以通過下述合成方法(F)進(jìn)行制備。合成方法(F) [式中，R23、R24、R25、A、G、J和X與上述定義相同。]也就是說，通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲惺贡讲⑦溥蚧衔?a7)與過氧化化合物反應(yīng)，能夠得到亞砜衍生物(f1)和/或砜衍生物(f2)。作為可以使用的過氧化化合物，例如過苯甲酸、間氯過苯甲酸、過乙酸、過氧化氫等，作為使用的溶劑，例如氯仿、二氯甲烷等。作為化合物(a7)與過氧化化合物的使用比例，并沒有特別限定，可以在較寬的范圍內(nèi)適當(dāng)選擇，一般優(yōu)選使用1.2倍摩爾～5倍摩爾的量。各反應(yīng)通常在0～50℃，優(yōu)選0℃～室溫下進(jìn)行，一般在4～20小時(shí)內(nèi)結(jié)束。
在苯并咪唑衍生物(XX)中，M為單鍵時(shí)，可以通過下述合成方法(G)進(jìn)行制備。合成方法(G) [式中，X、A、G、J和R25與上述定義相同。]也就是說，使二胺化合物(b4)與公知的酰氯衍生物(g1)反應(yīng)，能夠得到苯并咪唑衍生物(g2)。另外，根據(jù)需要，通過將(g2)的-COOR25水解，能夠得到R25為氫原子的苯并咪唑衍生物(g3)。
另外，環(huán)化反應(yīng)記載在J.Med.Chem.1993年36卷1175-1187頁中。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm)2.47(s，4.5H)，2.72(s，3H)，5.56(s，2H，)，5.67(s，3H)，7.16-7.28(m，8H)，7.45(s，1.5H)，7.49(s，1H)，7.58-7.78(m，4H)實(shí)施例4 通過水解反應(yīng)合成(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇和(6-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇的混合物(通式(II)和(III))在300mL 3頸燒瓶上安裝攪拌棒和100mL滴液漏斗和內(nèi)部溫度計(jì)。將通過實(shí)施例3的反應(yīng)得到的(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基2，2，2-三氟乙酸酯和(6-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基2，2，2-三氟乙酸酯的混合物30.05g溶解于四氫呋喃100mL中，裝入燒瓶。直接冷卻至內(nèi)部溫度20℃。在滴液漏斗中裝入1N氫氧化鈉水溶液(100mL)。用10分鐘進(jìn)行滴加，保持該狀態(tài)直接在室溫下攪拌60分鐘。將該反應(yīng)溶液裝入500mL分液漏斗中，再加入己烷300mL。直接分離有機(jī)層和水層，用水500mL洗滌有機(jī)層3次，再用飽和食鹽水500mL洗滌2次。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，進(jìn)行過濾、濃縮，得到褐色油狀的(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇和(6-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇的混合物(28.24g)。實(shí)施例5 (4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇(通式(II))的精制-1向?qū)嵤├?中得到的褐色油狀物中加入乙酸乙酯20mL，攪拌10分鐘。然后分3次加入己烷100mL。在該狀態(tài)下攪拌2小時(shí)后，過濾，干燥，得到淡橙色晶體的(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇8.33g(收率27.8％)。純度為98％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm)2.82(s，3H，4-Me)，5.00(s，2H，-CH2-OH)，7.10(d，1H，J5，6＝8Hz，H-5)，7.24(t，1H，J5，6＝J6，7＝8Hz，H-6)，7.40(s，1H，H-2)，7.70(d，1H，J6，7＝8Hz，，H-7)13C-NMR(100MHz，CDCl3，ppm)20.8(4-Me)，61.4(-CH2-OH)，120.8(C-7)，122.6(C-6)，124.5(C-2)，126.2(C-5)，133.7(C-4)，136.2(C-3a)，137.4(C-3)，141.9(C-7a)實(shí)施例6 通過還原反應(yīng)合成(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇(通式(II))和(6-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇(通式(III))的混合物在3000mL的3頸燒瓶上安置機(jī)械攪拌器和200mL滴液漏斗以及內(nèi)部溫度計(jì)。將通過實(shí)施例3的反應(yīng)得到的(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基2，2，2-三氟乙酸酯和(6-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基2，2，2-三氟乙酸酯的混合物(300.00g)溶解于甲苯1500mL中，將得到的溶液裝入燒瓶中，對燒瓶施加水浴。向燒瓶中投入硼氫化鈉30.00g。在滴液漏斗中裝入甲醇(150mL)。用60分鐘進(jìn)行滴加，在該狀態(tài)下于室溫?cái)嚢?0分鐘。向燒瓶中加入水(1000mL)，進(jìn)行硅藻土過濾。分離有機(jī)層和水層，用甲苯500mL萃取水層。用飽和食鹽水1000mL洗滌有機(jī)層2次。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，過濾，濃縮，得到黃色油狀的(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇和(6-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇的混合物(295.12g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm)2.387(s，3H)，2.67(s，5H)，4.77(s，2H，)，4.87(s，3H)，7.02-7.16(m，6H)，7.55-7.63(m，5H)實(shí)施例7 (4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇(通式(II))的精制-2向?qū)嵤├?得到的黃色油狀物中加入乙酸乙酯100mL，攪拌10分鐘。然后分4次加入己烷400mL。在該狀態(tài)下攪拌2小時(shí)后，過濾，干燥，得到白色至淡黃色晶體(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇80.05g(收率27％)。純度為98％以上。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm)2.77(s，3H，4-Me)，4.99(d，2H，-CH2-OH)，7.12(dt，1H，J5，6＝8Hz，J5，Me＝0.8Hz，H-5)，7.21(t，1H，J5，6＝J6，7＝8Hz，H-6)，7.38(s，1H，H-2)，7.68(dd，1H，J6，7＝8Hz，H-7)實(shí)施例8 (4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇(通式(II))的精制-3向(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇和(6-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇(4甲基體/6甲基體的比例＝約6/1)的混合物4.95g中加入乙腈25mL，進(jìn)行回流，然后冷卻至室溫，再在冰箱中冷卻過夜。然后過濾，用乙腈洗滌，干燥，得到3.15g的白色至淡黃色晶體(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇(回收率＝64％)。純度＝99％1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm)2.82(s，3H，4-Me)，5.00(s，2H，-CH2-OH)，7.10(d，1H，J5，6＝8Hz，H-5)，7.24(t，1H，J5，6＝J6，7＝8Hz，H-6)，7.40(s，1H，H-2)，7.70(d，1H，J6，7＝8Hz，，H-7)13C-NMR(100MHz，CDCl3，ppm)20.8(4-Me)，61.4(-CH2-OH)，120.8(C-7)，122.6(C-6)，124.5(C-2)，126.2(C-5)，133.7(C-4)，136.2(C-3a)，137.4(C-3)，141.9(C-7a)實(shí)施例9 4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇(通式(II))的精制-4向(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇和(6-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇(4甲基體/6甲基體的比例＝約4/3)的混合物26g中加入甲苯26mL，進(jìn)行回流，然后冷卻至室溫，加入己烷26mL，再在室溫下攪拌過夜。然后過濾，用甲苯-己烷(1/1)20mL、己烷10mL洗滌晶體，然后干燥，得到7.3g白色至淡黃色晶體(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇(回收率＝28％)。純度＝99％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，ppm)2.79(s，3H，4-Me)，5.01(d，2H，-CH2-OH)，7.10-7.24(m，2H，H-5，H-6)，7.41(s，1H，H-2)，7.69(d，1H，J6，7＝8Hz，，H-7)實(shí)施例10 3-(溴甲基)-4-甲基苯并[b]噻吩(通式(VIII))的合成在1L 3頸燒瓶上安裝電磁攪拌器和100mL滴液漏斗以及內(nèi)部溫度計(jì)。將(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲烷-1-醇(69.95g)溶解于環(huán)己烷200mL中，裝入燒瓶。在滴液漏斗中裝入三溴化磷(18mL)。室溫下用20分鐘進(jìn)行滴加(內(nèi)部溫度上升至30度)，在室溫下攪拌60分鐘，在60度下攪拌1小時(shí)。將溶液加入至冰水(1L)中，分離有機(jī)層和水層，用甲苯1L萃取水層。用飽和碳酸氫鈉水溶液(1L)洗滌有機(jī)層2次，再用飽和食鹽水(1L)洗滌有機(jī)層2次。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，進(jìn)行過濾，濃縮，得到淡黃色固體(99.69g)。將得到的粗產(chǎn)物用熱環(huán)己烷200mL進(jìn)行重結(jié)晶，得到白色固體的3-(溴甲基)-4-甲基苯并[b]噻吩(52.19g，收率55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm)2.90(s，3H，4-Me)，4.89(s，2H，-CH2-Br)，7.15(d，1H，J5，6＝8Hz，H-5)，7.24(t，1H，J5，6＝J6，7＝8Hz，H-6)，7.48(s，1H，H-2)，7.68(d，1H，J6，7＝8Hz，，H-7)實(shí)施例11 4-甲基-1-(丙-2-炔基亞硫?；?苯(通式XII)的合成向?qū)妆搅虼?0g(332mmol)中加入2-丁酮200ml、碳酸鉀53.4g(386mmol)，用冰冷卻，加入1-溴-丙炔26.7ml(354mmol)，用水冷卻反應(yīng)容器，同時(shí)攪拌2小時(shí)。2小時(shí)后，過濾反應(yīng)體系，用2-丁酮50ml洗滌沉淀物，減壓濃縮濾液，得到黃色透明油狀的4-甲基-1-丙-2-炔基硫苯(通式(XI))49.9g。(粗收率96％)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.38(2H，d，Ar)，7.06(2H，d，Ar)，3.56(2H，s，CH2)，2.33，(3H，s，Me)，2.21(1H，t，CH)接著，在水250ml中加入高碘酸鈉68.7g(321mmol)，使之溶解，滴加4-甲基-1-丙-2-炔基硫苯(通式(XI))49.6g(306mmol)的甲醇溶液(250ml)，室溫下攪拌2.5小時(shí)。2.5小時(shí)后，過濾，用乙酸乙酯100ml洗滌固體，減壓濃縮濾液，加入水200ml，用乙酸乙酯(150ml)萃取3次，用水150ml洗滌得到的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到4-甲基-1-(丙-2-炔基亞硫?；?苯50.6g。(粗收率93％)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.61(2H，d，Ar)，7.34(2H，d，Ar)，3.62(2H，dd，CH2)，2.33，(3H，s，Me)，2.32(1H，t，CH)實(shí)施例12 (丙-2-炔基亞硫酰基)苯(通式XII)的合成將硫代苯酚(55.34g，502.3mmol)溶解于乙腈150ml中，加入碳酸鉀(2.07g，15.0mmol)，施加水浴，用30分鐘滴加炔丙基溴49.2ml(652.9mmol)，再加入乙腈100ml。然后，在室溫下攪拌1小時(shí)20分鐘，1小時(shí)35分鐘后追加炔丙基溴(3ml)，再攪拌15分鐘。然后，過濾，減壓濃縮，減壓干燥，得到71.50g的油狀物。將其中的70.50g(0.476mol)油狀物溶解于甲醇500ml中，加入至高碘酸鈉(108.3g，0.506mol)的水溶液500ml中，室溫下攪拌。1小時(shí)后，過濾，減壓濃縮，分離下層，用乙酸乙酯萃取水層(250ml×3)，用芒硝干燥有機(jī)層和上述下層，減壓濃縮，干燥，合成了(丙-2-炔基亞硫酰基)苯77.8g。粗收率＝96％。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.53-7.74(5H，m，Ar)，3.65(2H，ddd，CH2)，2.35(1H，t，CH)實(shí)施例13 3，5-二甲基-1-(丙-2-炔基亞硫?；?苯(通式(XII))的合成將3，5-二甲基苯硫醇5.56g(40.2mmol)溶解于乙腈20ml中，依次加入炔丙基溴3.63ml(48.3mmol)、碳酸鉀6.91g(50mmol)。然后回流，1小時(shí)后進(jìn)行過濾，減壓濃縮，減壓干燥，得到7.79g的油狀物。將其溶解于甲醇70ml中，滴加高碘酸鈉(9.19g，43mmol)的水溶液40ml，再追加甲醇30ml、水20ml，室溫下攪拌。1.5小時(shí)后進(jìn)行過濾，用甲醇洗滌沉淀后，減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取水層(100ml×2)，用芒硝干燥有機(jī)層，減壓濃縮，干燥，合成了3，5-二甲基-1-(丙-2-炔基亞硫酰基)苯7.66g。粗收率為99％。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.31(2H，s，Ar)，7.15(1H，s，Ar)，3.63(2H，t，CH2)，2.39(6H，2，Me)，2.35(1H，t，CH)實(shí)施例14 5-甲基-3-亞甲基-2-氫苯并[b]噻吩-2-醇(通式(IX))的合成將實(shí)施例11中得到的化合物107.0mg(0.6mmol)溶解于乙酸丙酯1.6ml中，回流20分鐘。接著，減壓濃縮，使之干燥，得到5-甲基-3-亞甲基-2-氫苯并[b]噻吩-2-醇108.5mg。粗收率為105％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.24(1H，s，Ar)，7.05(2H，s，Ar)，6.17(1H，d，CH) 5.78(1H，s，＝CH)，5.49(1H，s，＝CH)，2.30(3H，s，Me)實(shí)施例15 3-亞甲基-2-氧苯并[b]噻吩-2-醇(通式(IX))的合成將實(shí)施例12中得到的化合物301mg溶解于二氧六環(huán)4.5ml中，在100度下加熱2小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮，合成了黃色透明油狀的3-亞甲基-2-氫苯并[b]噻吩-2-醇292mg。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.06-7.48(4H，m，Ar)，6.15(1H，d，CH)，5.84(1H，s，＝CH)，5.55(1H，s，＝CH)，2.45(3H，s，Me)實(shí)施例16 4，6-二甲基-3-亞甲基-2-氫苯并[b]噻吩-2-醇(通式(IX))的合成將實(shí)施例13中得到的化合物117.6mg(0.61mmol)溶解于乙酸丙酯2ml中，回流20分鐘，冷卻后，減壓濃縮，干燥，合成了2，3-二鹵-4，6-二甲基-3-亞甲基-苯并[b]噻吩-2-醇。粗收率為95％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)6.89(1H，s，Ar)，6.72(1H，s，Ar)，5.94(1H，d，CH)5.69(1H，s，＝CH)，5.61(1H，s，＝CH)，2.43(3H，s，Me)，2.26(3H，s，Me)實(shí)施例17 3-(溴甲基)-5-甲基苯并[b]噻吩(通式(X))的合成將實(shí)施例14中得到的化合物71.9mg(0.40mmol)溶解于乙酸丙酯1ml中，加入48％氫溴酸0.0569ml(0.5mmol)，室溫下放置20分鐘。然后，加入乙酸乙酯3ml，用水洗滌，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓過濾，干燥，得到3-(溴甲基)-5-甲基苯并[b]噻吩88.2mg。收率為91％。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.68(1H，d，H-7)，7.65(1H，s，H-4)，7.41(1H，s，H-2)，7.15(1H，dd，H-6)，4.67(2H，s，CH2)，2.45(3H，s，Me)實(shí)施例18 3-(氯甲基)-苯并[b]噻吩(通式(X))的合成將實(shí)施例15中得到的化合物270mg(1.64mmol)溶解于乙酸丙酯4ml中，加入4M氯化氫二氧六環(huán)溶液0.0615ml(2.46mmol)，室溫下放置30分鐘。然后濃縮，加入水10ml，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓過濾，干燥，得到3-(氯甲基)-苯并[b]噻吩271mg。收率為90％。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.88-7.90(2H，m，Ar)，7.30-7.50(3H，m，Ar)，4.86(2H，s，CH2)實(shí)施例19 3-(溴甲基)-4，6-二甲基苯并[b]噻吩(通式(X))的合成將實(shí)施例16中得到的化合物55.3mg溶解于乙酸丙酯1ml中，加入48％氫溴酸39.9μl，室溫下放置。20分鐘后加入乙酸乙酯3ml，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，干燥，合成了3-(溴甲基)-4，6-二甲基苯并[b]噻吩。收率為90％。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.40(1H，d，H-5)，7.33(1H，s，H-5)，6.92(1H，s，H-2)，4.81(2H，s，CH2)，2.81(3H，s，4-Me)，2.34(3H，s，6-Me)實(shí)施例20 3-(氯甲基)-5-甲基苯并[b]噻吩(通式(X))的合成將實(shí)施例11中得到的化合物873.4mg(4.9mmol)溶解于二氧六環(huán)15ml中，100℃下加熱攪拌70分鐘。將反應(yīng)體系冷卻至室溫，加入4M氯化氫-二氧六環(huán)1.5ml(6mmol)，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)體系，加入環(huán)己烷0.80ml，70℃下加熱10分鐘，冷卻至室溫，過濾沉淀物，得到590.6mg的3-(氯甲基)-5-甲基苯并[b]噻吩。收率為61％。
計(jì)算值M＝196.70，分析值m/z＝196[M+]實(shí)施例21 3-(溴甲基)-5-甲基苯并[b]噻吩(通式(X))的合成將實(shí)施例11中得到的化合物7.18g(40.3mmol)溶解于二氧六環(huán)110ml中，在100℃下回流100分鐘。然后冷卻，加入48％氫溴酸7.42g(44mmol)，室溫下放置1小時(shí)。然后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到9.04g的3-(溴甲基)-5-甲基苯并[b]噻吩。收率為93％。
計(jì)算值M＝241.10，分析值m/z＝241[M+]實(shí)施例22 3-(溴甲基)-5-甲基苯并[b]噻吩(通式(X))的合成將實(shí)施例11中得到的化合物(29.7g，167mmol)溶解于乙酸丙酯445ml中，在100度下加熱1小時(shí)。然后，用冰冷卻，將內(nèi)部溫度調(diào)節(jié)為10度后，加入48％氫溴酸22.8ml，在冰冷條件下放置1小時(shí)30分鐘。分離出水層，用水50ml洗滌，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮，干燥，合成了茶色透明油狀的3-(溴甲基)-5-甲基苯并[b]噻吩35.3g。(收率＝88％)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.74(1H，d，H-7)，7.68(1H，s，H-4)，7.47(1H，s，H-2)，7.23(1H，dd，H-6)，4.73(2H，s，CH2)，2.51(3H，s，Me)實(shí)施例23 3-(氯甲基)-苯并[b]噻吩(通式(X))的合成將實(shí)施例12中得到的化合物5.02g(30.6mmol)溶解于1，4-二氧六環(huán)50ml中，加熱至100度，5小時(shí)30分鐘后冷卻，將反應(yīng)體系內(nèi)部溫度調(diào)節(jié)至10度。接著，加入4M氯化氫-二氧六環(huán)溶液8.42ml(33.7mmol)，放置至室溫。15分鐘后，濃縮反應(yīng)液，使之溶解于乙酸乙酯50ml中，用水40ml洗滌，用硫酸鎂干燥有機(jī)層。濃縮后，為了除去二氧六環(huán)，再次使之溶解于乙酸乙酯50ml中，用水40ml洗滌3次，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮，得到3-(氯甲基)-苯并[b]噻吩5.18g。收率為93％。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.91-7.85(2H，m，Ar)，7.36-7.48(3H，m，Ar)，4.85(2H，t，CH2)實(shí)施例24 3-(溴甲基)-4，6-二甲基苯并[b]噻吩(通式(X))的合成將實(shí)施例13中得到的化合物2.26g(11.7mmol)溶解于乙酸丙酯40ml中，回流30分鐘。然后冷卻，加入48％氫溴酸1.59ml(14mmol)，室溫下放置30分鐘。然后，加入乙酸乙酯，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到2.49g的3-(溴甲基)-4，6-二甲基苯并[b]噻吩。收率為84％。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.46(1H，s，H-5)，7.38(1H，s，H-7)，6.98(1H，s，H-2)，4.85(2H，s，CH2)，2.85(3H，s，4-Me)，2.40(3H，s，6-Me)比較例按照J(rèn).Chem.Soc.，Chem.Comm.，848(1974)，在報(bào)道的條件下如下進(jìn)行。
將3-甲基-苯基-炔丙基-亞砜218.4mg溶解于二氧六環(huán)3ml(15倍量)中，回流2小時(shí)30分鐘。然后，加入水1ml、對甲苯磺酸一水合物21.7mg，在70度下加熱2小時(shí)。在該階段用TLC(己烷-乙酸乙酯＝5∶1)確認(rèn)了在Rf＝0.23有主產(chǎn)物的斑點(diǎn)，在Rf＝0.41、0.55、0.70、0.83有副產(chǎn)物的斑點(diǎn)。減壓濃縮后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮，得到280.1mg的殘?jiān)?。將其用薄層色譜(使用2張Merck制1.13794 PLC plates 20×20cm kisei gel 600.5mm，展開體系己烷-乙酸乙酯＝5∶1)精制，回收主產(chǎn)物的級分，得到131.5mg的褐色油狀物。由該級分的1H-NMR以及2維NMR可知3-羥基-4-甲基-苯并[b]噻吩和3-羥基-6-甲基-苯并[b]噻吩的比例為約3∶2。另外，即使將該級分放置，也只有部分固化，不能分離3-羥基-4-甲基-苯并[b]噻吩。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.12-7.75(11H，m，Ar，4-Me-deriv.，6-Me-deriv.)，5.00(3H，s，CH2，4-deriv.)，4.90(2H，s，CH2，6-deriv.)，2.79(4.5H，s，Me，4-deriv.)，2.47(3H，s，Me，6-deriv.)，1.77(2H，brs，OH，4-Me-deriv.，6-Me-deriv.)工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明，可以提供作為藥品原料有用的4-取代-3-羥甲基-苯并噻吩衍生物。另外，本發(fā)明的合成方法能夠選擇性地且高收率地進(jìn)行制備，因此其工業(yè)價(jià)值非常大。而且可以由取代苯硫醇步驟短且簡便地合成3-鹵甲基-苯并噻吩衍生物，在工業(yè)上也優(yōu)良。
權(quán)利要求
1.一種式(I)表示的3，4-二取代苯并[b]噻吩衍生物， 式中，R1表示鹵素原子、三鹵甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基或碳原子數(shù)1～4的烷氧基，X表示羥基或鹵素原子。
2.如權(quán)利要求1所述的4-取代-3-羥甲基-苯并[b]噻吩衍生物，在上述式(I)中，X為羥基。
3.如權(quán)利要求2所述的3-羥甲基-4-甲基-苯并[b]噻吩，在上述式(I)中R1為甲基。
4.如權(quán)利要求1所述的4-取代-3-鹵甲基-苯并[b]噻吩衍生物，在上述式(I)中，X為鹵素。
5.如權(quán)利要求1所述的3-溴甲基-4-甲基-苯并[b]噻吩，在上述式(I)中，R1為甲基，X為溴原子。
6.一種得到下述式(II)表示的苯并[b]噻吩衍生物的方法，通過使含有下述式(II)和下述式(III)表示的苯并[b]噻吩衍生物的混合物在溶劑中結(jié)晶得到， 式中，R1表示鹵素原子、三鹵甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基或碳原子數(shù)1～4的烷氧基， 式中，R2表示鹵素原子、三鹵甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基或碳原子數(shù)1～4的烷氧基。
7.如權(quán)利要求6所述的苯并[b]噻吩衍生物的制備方法，使之結(jié)晶的上述溶劑為碳原子數(shù)5～8的直鏈、環(huán)狀或支鏈狀烴和碳原子數(shù)2至6的羧酸酯的混合溶劑、或者碳原子數(shù)5～8的直鏈、環(huán)狀或支鏈狀烴和碳原子數(shù)6至8的芳香族烴的混合溶劑、或者乙腈。
8.一種下述式(V)表示的苯并[b]噻吩衍生物的制備方法，通過使下述式(IV)表示的化合物與碳原子數(shù)1～4的羧酸或羧酸酐、或者三氟乙酸或三氟乙酸酐中的1種或2種以上進(jìn)行反應(yīng)得到， 式中，R3為氫原子且R4表示鹵素原子、三鹵甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基或碳原子數(shù)1～4的烷氧基，或者R3表示鹵素原子、三鹵甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基或碳原子數(shù)1～4的烷氧基且R4表示氫， 式中，R3和R4與上述式(IV)相同，R5表示氫原子、碳原子數(shù)1～3的烷基或三氟甲基。
9.如權(quán)利要求8所述的苯并[b]噻吩衍生物混合物的制備方法，在上述式(V)中，R5為三氟甲基。
10.上述式(II)表示的苯并[b]噻吩衍生物或上述式(III)表示的苯并[b]噻吩衍生物的制備方法，通過將上述式(V)表示的化合物用氫化金屬絡(luò)合物還原、堿性水解或者酸性水解得到。
11.如權(quán)利要求10所述的上述式(II)或上述式(III)表示的苯并[b]噻吩衍生物的制備方法，通過將上述式(V)表示的化合物用硼氫化鈉還原得到。
12.一種上述式(II)表示的4-取代-3-羥甲基-苯并[b]噻吩衍生物的制備方法，通過向間-取代苯硫醇中引入炔丙基，得到下述式(VI)表示的化合物， 式中，R6表示鹵素原子、三鹵甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基或碳原子數(shù)1～4的烷氧基，接著，將其氧化，得到下述式(VII)表示的化合物， 式中，R6與上述式(VI)的定義相同，再將其供于熱轉(zhuǎn)移反應(yīng)，得到上述式(IV)表示的化合物，使其與碳原子數(shù)1～4的羧酸或羧酸酐、或者三氟乙酸或三氟乙酸酐中的1種或2種以上反應(yīng)，得到上述式(V)表示的化合物，然后將酯基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基，得到上述式(II)表示的苯并[b]噻吩衍生物和上述式(III)表示的苯并[b]噻吩衍生物的混合物，將該混合物在溶劑中進(jìn)行結(jié)晶得到。
13.如權(quán)利要求12所述的3-羥甲基-4-甲基-苯并[b]噻吩的制備方法，在上述式(VI)中，R6為甲基。
14.一種下述式(VIII)表示的4-取代-3-鹵甲基-苯并[b]噻吩衍生物的制備方法， 式中，R1表示鹵素原子、三鹵甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基或碳原子數(shù)1～4的烷氧基，R7表示鹵素原子，其中，通過將上述式(II)表示的4-取代-3-羥甲基-苯并[b]噻吩衍生物的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)辂u素原子得到。
15.如權(quán)利要求14所述的4-甲基-3-鹵甲基-苯并[b]噻吩衍生物的制備方法，在上述式(VIII)中，R1為甲基。
16.一種下述式(X)表示的3-鹵甲基-苯并[b]噻吩衍生物的制備方法，通過使下述式(IX)表示的化合物與等量以上的酸反應(yīng)得到， 式中，R8到R11同時(shí)或各自獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、三鹵甲基、氰基、碳原子數(shù)1～4的烷基、碳原子數(shù)1～4的烷氧基、碳原子數(shù)1～4的烷硫基、碳原子數(shù)1～4的酰氧基、碳原子數(shù)1～4的?；被蛘呷u甲氧基， 式中，R8到R11與通式(IX)中的定義相同，R12表示鹵素原子。
17.一種上述式(X)表示的化合物的制備方法，通過向取代苯硫醇中引入炔丙基，得到下述式(XI)表示的化合物， 式中，R13和R15同時(shí)且R14獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、三鹵甲基、氰基、碳原子數(shù)1～4的烷基、碳原子數(shù)1～4的烷氧基、碳原子數(shù)1～4的烷硫基、碳原子數(shù)1～4的酰氧基、碳原子數(shù)1～4的?；被蛉u甲氧基，且R16表示氫原子，或者R16表示鹵素原子、三鹵甲基、氰基、碳原子數(shù)1～4的烷基、碳原子數(shù)1～4的烷氧基、碳原子數(shù)1～4的烷硫基、碳原子數(shù)1～4的酰氧基、碳原子數(shù)1～4的酰基氨基或三鹵甲氧基，且R13～R15同時(shí)或各自獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、三鹵甲基、氰基、碳原子數(shù)1～4的烷基、碳原子數(shù)1～4的烷氧基、碳原子數(shù)1～4的烷硫基、碳原子數(shù)1～4的酰氧基、碳原子數(shù)1～4的?；被蛉u甲氧基，氧化化合物(XI)，得到下述式(XII)表示的化合物， 式中，R13至R16與上述式(XI)相同，將上述式(XII)表示的化合物供于熱轉(zhuǎn)移反應(yīng)，得到上述式(IX)表示的化合物，使其與等量以上的酸反應(yīng)，得到上述式(X)表示的化合物。
18.如權(quán)利要求16或17所述的制備方法，上述式(IX)和上述式(X)的R8和R10同時(shí)且R9獨(dú)立地表示氫原子或碳原子數(shù)1～4的烷基，且R11表示氫原子，或者R11表示碳原子數(shù)1～4的烷基，且R8～R10同時(shí)或各自獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、三鹵甲基、氰基、碳原子數(shù)1～4的烷基、碳原子數(shù)1～4的烷氧基、碳原子數(shù)1～4的烷硫基、碳原子數(shù)1～4的酰氧基、碳原子數(shù)1～4的酰基氨基或三鹵甲氧基，并且上述式(XI)和上述式(XII)的R13和R15同時(shí)且R14獨(dú)立地表示氫原子或碳原子數(shù)1～4的烷基，且R16表示氫原子，或者R16表示碳原子數(shù)1～4的烷基，且R13～R15同時(shí)或各自獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、三鹵甲基、氰基、碳原子數(shù)1～4的烷基、碳原子數(shù)1～4的烷氧基、碳原子數(shù)1～4的烷硫基、碳原子數(shù)1～4的酰氧基、碳原子數(shù)1～4的?；被蛉u甲氧基。
19.如權(quán)利要求16至18中任意一項(xiàng)所述的制備方法，在上述式(X)中，式中，R12為氯原子或溴原子。
20.一種通式(XX)表示的苯并咪唑衍生物的制備方法，由按照權(quán)利要求6至15中任意一項(xiàng)所述的制備方法制備的上述式(I)或按照權(quán)利要求16至19中任意一項(xiàng)所述的制備方法制備的上述式(X)制備， 式(XX)中，R23和R24同時(shí)或各自獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、三鹵甲基、氰基、羥基、碳原子數(shù)1～4的烷基、碳原子數(shù)1～4的烷氧基，或者R23和R24成為一體表示-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或-CH2CH2CH2-(此時(shí)，該碳原子也可以被1個(gè)或多個(gè)碳原子數(shù)1～4的烷基取代)，A表示取代或未取代的碳原子數(shù)1～7的直鏈、環(huán)狀或支鏈狀亞烷基或亞烯基，中間也可以含有1個(gè)或多個(gè)-O-、-S-、-SO2-、-NR25-(其中，R25表示氫原子或者直鏈或支鏈狀碳原子數(shù)1～6的烷基)，這些基團(tuán)可以具有的取代基為鹵素原子、羥基、硝基、氰基、直鏈或支鏈狀碳原子數(shù)1～6的烷基、直鏈或支鏈狀碳原子數(shù)1～6的烷氧基(包括相鄰的2個(gè)基團(tuán)形成縮醛鍵的情況)、直鏈或支鏈狀碳原子數(shù)1～6的烷硫基、直鏈或支鏈狀碳原子數(shù)1～6的烷基磺?；⒅辨溁蛑ф湢钐荚訑?shù)1～6的?；?、直鏈或支鏈狀碳原子數(shù)1～6的?；被?、三鹵甲基、三鹵甲氧基、苯基、酮基或可以被1個(gè)以上的鹵素原子取代的苯氧基，這些取代基可以在亞烷基或亞烯基的任意位置各自獨(dú)立地取代1處或多處，但是，式(XX)中，M為單鍵，羥基和苯基同時(shí)在與M結(jié)合的A的碳上進(jìn)行取代的情況除外，E表示-COOR25、-SO3R25、-CONHR25、-SO2NHR25、四唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基或5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基(其中，R25表示與上述相同的基團(tuán))，M表示單鍵或-S(O)m-，m為0～2的整數(shù)，G和J表示上述式(I)或上述式(X)，但是，G表示上述式(I)或者上述式(X)的苯并噻吩3位的亞甲基，上述式(I)的X或者上述式(X)的R12取代成苯并咪唑環(huán)上的氮原子，X表示-CH＝或氮原子。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)表示的3，4－二取代苯并[b]噻吩衍生物，以及由通式(IV)的化合物制備通式(V)的化合物，由此制備下述式(II)和下述式(III)的混合物，由此制備上述式(I)表示的苯并[b]噻吩衍生物的方法。(式中，R
文檔編號C07D333/54GK1461301SQ02801290
公開日2003年12月10日 申請日期2002年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月22日
發(fā)明者齊藤博, 土屋直樹, 水野剛志, 井田智英, 澤井善行 申請人:帝人株式會(huì)社