專利名稱：氰基乙酰胺衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥，農(nóng)藥，特別是殺蟲·殺螨劑有效成分的丙烯腈衍生物的制備中間體有用的硫代乙酰胺化合物，其制備方法和從該化合物制備3-氧代-2-(2-噻唑基)-丙腈化合物的方法。
背景技術(shù)：
作為與本發(fā)明的化合物類似的硫代乙酰胺化合物，N-取代-α-芳酰基-α-氰基-硫代乙酰胺被作為合成1，3-噁唑時(shí)的原料化合物使用[Z.Chem.，19，251(1979)]。但是，沒有記載本發(fā)明的N-未取代化合物，即苯甲?；〈那杌虼阴０坊衔铩?br> 作為使用硫代乙酰胺將腈類化合物硫代酰胺化的方法，已知通過簡單地使腈類化合物在二甲基甲酰胺中在鹽酸存在下與硫代乙酰胺作用，得到相應(yīng)的硫代乙酰胺的方法[J.Am.Chem.Soc.82，2656(1960)]。但是，沒有記載使用本發(fā)明化合物那樣的存在容易被硫化的羰基的化合物的實(shí)例。
另外，作為本發(fā)明涉及的3-氧代-2-(2-噻唑基)丙腈類化合物的制備方法，例如EP189960號(hào)公報(bào)，WO00/17174號(hào)公報(bào)等中記載了下述反應(yīng)式所示的方法。
即，通過使氰基硫代乙酰胺與苯甲?；谆u化物反應(yīng)，得到2-氰基甲基噻唑化合物，進(jìn)一步用苯甲?；u化物進(jìn)行苯甲酰基化得到目的物。
如果采用該方法，雖然可以以比較好的收率得到目的物，但是作為反應(yīng)原料使用的氰基硫代乙酰胺價(jià)格高，在工業(yè)化大量生產(chǎn)上是不利的。
發(fā)明的公開本發(fā)明的目的是提供可以期待在農(nóng)藥·醫(yī)藥領(lǐng)域具有有用的生理活性的化合物，以及工業(yè)上有利地制備該化合物的方法。
本發(fā)明者按照上述文獻(xiàn)記載的方法進(jìn)行苯甲?；媾c硫代乙酰胺的反應(yīng)時(shí)，結(jié)果是收率低(比較例1和2)。對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)研究后發(fā)現(xiàn)，通過適宜地選擇反應(yīng)溶劑和催化劑的種類，不使用文獻(xiàn)方法的二甲基甲酰胺(DMF)和鹽酸，可以高收率地得到目的物。
即，本發(fā)明第1方面提供式(1)所表示的新化合物 (式中，Z表示硝基，氰基，鹵素原子，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6烷氧基，可以被取代的苯基或可以被取代的苯氧基，n表示0或1～5的整數(shù))。
本發(fā)明第2方面提供上述式(1)所表示的化合物的制備方法，其特征在于，使式(2)所表示的苯甲酰基丙二腈 (式中，Z和n表示與上述相同的定義)與式CH3CSNH2所表示的硫代乙酰胺在酸存在下反應(yīng)。
進(jìn)一步，本發(fā)明第3方面提供式(4)所表示的化合物的制備方法
(式中，Y，Z，m，n表示與上述相同的定義)，其特征在于，使上述式(1)所表示的化合物與式(3)所表示的苯甲酰甲基鹵類化合物反應(yīng) (式中，X表示鹵素，Y表示鹵素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基或可以被取代的苯基，m表示0或1至5的整數(shù))。
發(fā)明實(shí)施的方式下面詳細(xì)說明本發(fā)明。
上述通式(1)所表示的本發(fā)明化合物中，Z表示氰基，硝基，氟，氯，溴等鹵素原子；甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲-丁基，異丁基，叔-丁基，戊基及其異構(gòu)體，己基及其異構(gòu)體等C1-6烷基；氯甲基，氟甲基，溴甲基，二氯甲基，二氟甲基，二溴甲基，三氯甲基，三氟甲基，三溴甲基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基等C1-6鹵代烷基；甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基等C1-6烷氧基；可以被硝基，氟、氯等鹵素原子，甲基、乙基等C1-6烷基，甲氧基、乙氧基、異丙氧基等C1-6烷氧基等取代的苯基，或可以被硝基，氟、氯等鹵素原子，甲基、乙基等C1-6烷基，甲氧基、乙氧基、異丙氧基等C1-6烷氧基等取代的苯氧基。N表示0或1～5的整數(shù)。n為2或以上時(shí)，Z可以相同也可以不同。
上述式(I)所表示的化合物，可以通過使上述式(2)所表示的化合物與硫代乙酰胺反應(yīng)得到。
作為該反應(yīng)中使用的溶劑，可以列舉苯，甲苯，二甲苯等芳香族烴系溶劑，二噁烷等醚系，乙腈等腈系，正丙醇，異丙醇，乙醇等醇系溶劑，以及乙酸，丙酸等脂肪族羧酸系溶劑等。另外使用脂肪族羧酸系溶劑以外的溶劑時(shí)優(yōu)選使用酸催化劑。
作為可以使用的酸酸催化劑，可以列舉對(duì)-甲苯磺酸等磺酸類，乙酸等脂肪族羧酸等。另外作為溶劑使用乙酸等脂肪族羧酸時(shí)不需要催化劑。
反應(yīng)溫度，雖然可以適宜選擇適于反應(yīng)系的溫度，但通常，在室溫～溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)。反應(yīng)，通常用1小時(shí)至24小時(shí)完成。
上述式(1)所表示的化合物中，存在下式所表示的的互變異構(gòu)體。該異構(gòu)體，全部包含在本發(fā)明中。
本發(fā)明化合物的具體實(shí)例示于表1中。
表1
下面，對(duì)使如上所述得到的本發(fā)明式(1)所表示的苯甲酰基取代的氰基硫代乙酰胺化合物，與苯甲?；谆u類化合物(3)反應(yīng)，制備苯甲酰基取代的氰基甲基噻唑(4)的方法進(jìn)行說明。
作為式(3)中的Y，表示氟，氯，溴，碘等鹵素原子；甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基及其異構(gòu)體，正己基及其異構(gòu)體等C1-6烷基；甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基等C1-6烷氧基或可以被取代的苯基，m表示0或1至5的整數(shù)。m為2或以上時(shí)，Y可以相同也可以不同。作為苯基或苯氧基的取代基，可以列舉氟，氯，溴，碘等鹵素原子；甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基等C1-6烷基；氯甲基，三氟甲基，三氟乙基，五氟乙基等C1-6鹵代烷基；甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基等。另外，上述苯基或苯氧基，可以在苯環(huán)的任意位置具有相同或不同的多個(gè)取代基。
X表示氯，溴，碘等鹵素原子。
通過將上述式(1)所表示的化合物和式(3)所表示的化合物的有機(jī)溶劑溶液(或懸浮液)在規(guī)定的溫度下攪拌規(guī)定的時(shí)間來進(jìn)行反應(yīng)。
式(3)所表示的化合物的使用量，相對(duì)于1摩爾式(1)所表示的化合物，通常在0.5～5摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1～3摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)。
作為可使用的反應(yīng)溶劑，可以列舉甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，叔丁醇等醇類；乙醚，四氫呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；乙腈，苯甲腈等腈系溶劑；苯，甲苯，二甲苯等芳香族烴系溶劑等。這些可以單獨(dú)或作為2種或以上的混合溶劑使用。
反應(yīng)溫度通常為室溫～所用溶劑的沸點(diǎn)的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明中，反應(yīng)時(shí)體系中產(chǎn)生鹵化氫，雖然體系中沒有必要必需存在捕集產(chǎn)生的鹵化氫的堿，但根據(jù)需要，可以使用為除去(中和)鹵化氫的三乙胺那樣的有機(jī)堿或碳酸氫鈉那樣的無機(jī)堿。
反應(yīng)結(jié)束后，通過進(jìn)行常規(guī)的后處理，可以得到目的物上述式(4)所表示的化合物。
式(4)所表示的化合物中，存在例如，下述所表示的的互變異構(gòu)體。
它們?nèi)堪诒景l(fā)明中。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式下面通過實(shí)施例詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不僅限于下列的制備例。
實(shí)施例1α-(2-三氟甲基苯甲酰基)-α-氰基硫代乙酰胺的制備 將5g 2-三氟甲基苯甲?；?，1.73g硫代乙酰胺，0.5g對(duì)-甲苯磺酸水合物溶解在50ml甲苯中，將該溶液攪拌回流1.5小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物傾倒入100ml水中并分離甲苯層。然后，在甲苯層中加入1N堿水并充分?jǐn)嚢韬蠓忠海蛛x水層。將水層用鹽酸調(diào)pH＝1，過濾析出的結(jié)晶通過干燥得到4.85g目的物結(jié)晶。
收率84.9％熔點(diǎn)(mp)103～105℃實(shí)施例2α-(2-三氟甲基苯甲?；?-α-氰基硫代乙酰胺的制備將3g 2-三氟甲基苯甲?；妫?.95g硫代乙酰胺溶解在10ml醋酸中，將該溶液回流1小時(shí)。將從反應(yīng)液減壓蒸餾除去醋酸得到的殘留物傾倒入50ml水中，加入乙醚分液。將乙醚層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥，過濾。將濾液減壓濃縮得到的粗結(jié)晶精制得到0.4g目的物。收率70.0％。
實(shí)施例3α-(2-三氟甲基苯甲酰基)-α-氰基硫代乙酰胺的制備將0.3g 2-三氟甲基苯甲?；?，0.1g硫代乙酰胺，0.1g對(duì)-甲苯磺酸1水合物溶解在3ml二噁烷中，將該溶液攪拌回流1.5小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物傾倒入堿水中，加入氯仿分層，分離水層。將水層調(diào)為pH＝1，通過過濾析出的結(jié)晶并干燥，得到0.28g目的物結(jié)晶。
收率81.6％。
實(shí)施例4α-(4-氯苯甲?；?-α-氰基硫代乙酰胺的制備 用4-氯苯甲?；婧土虼阴０愤M(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)。
收率85％。
熔點(diǎn)(mp)208～210℃(分解)實(shí)施例5α-(4-甲基苯甲?；?-α-氰基硫代乙酰胺的制備 用4-甲基苯甲?；婧土虼阴０愤M(jìn)行與實(shí)施例1同樣地反應(yīng)。
收率61％ 熔點(diǎn)(mp)181～183℃比較例1α-(2-三氟甲基苯甲酰基)-α-氰基硫代乙酰胺的制備 在100℃向3g 2-三氟甲基苯甲?；婧?.95g硫代乙酰胺的10ml DMF溶液中吹入30分鐘氯化氫氣體。將反應(yīng)液傾倒入50ml冰水中，用100ml乙醚萃取。將乙醚層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，過濾。將濾液減壓濃縮得到的殘留物溶解在正己烷-乙酸乙酯(4∶1)中，并通過硅膠短柱精制，得到1.5g目的物。收率43.8％比較例2除在實(shí)施例1中，使用DMF代替甲苯以外，與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行，在100℃，加熱攪拌6小時(shí)，以20-30％左右的收率得到目的物。
實(shí)施例62-[4-(2，6-二氟苯基)-(1，3-噻唑-2-基)]-3-氧代-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙腈的制備 將0.6g(2.2mmol)α-(2-三氟甲基苯甲酰基)氰基乙酰胺溶解在5ml乙醇中，室溫下滴加0.5g(2.1mmol)α-溴代2，6-二氟苯乙酮，室溫?cái)嚢?小時(shí)，50℃攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，傾倒入稀鹽酸水溶液中并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層依次用水，飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂脫水后，將減壓濃縮得到的殘留物通過硅膠色譜精制，得到0.55g目的物。收率63.2％熔點(diǎn)186～188℃實(shí)施例72-[4-(2，6-二氟苯基)-(1，3-噻唑-2-基)]-3-氧代-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙腈的制備將0.6g(2.2mmol)α-(2-三氟甲基苯甲?；?氰基乙酰胺溶解在5ml乙醇中，室溫下加入0.23g(2.2mmol)三乙胺，將其攪拌15分鐘后，室溫下滴加0.5g(2.1mmol)α-溴代2，6-二氟苯乙酮(有發(fā)熱)，將其攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液傾倒入稀鹽酸水中并用乙酸乙酯萃取。進(jìn)行與實(shí)施例6相同的精制，得到0.81g目的物。收率93.3％
工業(yè)上的可利用性如上述說明的，本發(fā)明的α-苯甲?；〈?α-氰基硫代乙酰胺化合物作為農(nóng)藥，醫(yī)藥等的制備中間體是有用的，特別是作為WO00/17174號(hào)公報(bào)中記載的殺蟲劑的制備中間體是有用的。
另外，根據(jù)本發(fā)明的制備方法，可以工業(yè)上有利地制備α-苯甲酰基取代的-α-氰基硫代乙酰胺，進(jìn)一步，可以工業(yè)上有利地制備作為WO00/17174號(hào)公報(bào)中記載的殺蟲劑的制備中間體的3-氧代-2-(2-噻唑基)-3-苯基丙腈化合物。
權(quán)利要求
1.式(1)所表示的化合物 (式中，Z表示硝基，氰基，鹵素原子，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6烷氧基，可以被取代的苯基或可以被取代的苯氧基，n表示0或1～5的整數(shù))。
2.式(1)所表示的苯甲?；〈那杌虼阴０费苌锏闹苽浞椒ǎ?(式中，Z和n表示與上述相同的定義)，其特征在于，使式(2) (式中，Z和n表示與權(quán)利要求1相同的定義)所表示的苯甲?；〈谋媾c式CH3CSNH2所表示的硫代乙酰胺反應(yīng)。
3.式(4)所表示的化合物的制備方法， (式中，Y，Z，m，n表示與上述相同的定義)，其特征在于使式(1) (式中，Z和n表示與上述相同的定義)所表示的化合物與式(3) (式中，X表示鹵素，Y表示鹵素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基或可以被取代的苯基，m表示0或1至5的整數(shù))所表示的苯甲?；谆u類化合物反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供作為醫(yī)藥，農(nóng)藥，特別是殺蟲·殺螨劑有效成分的丙烯腈衍生物的制備中間體有用的式(1)所表示的的硫代乙酰胺化合物，其制備方法和使該化合物與苯甲酰甲基鹵反應(yīng)為特征的3－氧代－2－(2－噻唑基)－丙腈化合物的制備方法。
文檔編號(hào)C07C327/44GK1489577SQ02804371
公開日2004年4月14日 申請(qǐng)日期2002年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月13日
發(fā)明者八木原富男, 大口哲史, 史 申請(qǐng)人:日本曹達(dá)株式會(huì)社