專利名稱：制備西酞普蘭的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備以下通式I所示西酞普蘭的在工業(yè)上有利的改進方法，及西酞普蘭在醫(yī)藥上可接受的酸的加合鹽。
通式I發(fā)明背景西酞普蘭是熟知的抗郁抑藥，在化學上已知為1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃腈。它是選擇性中心作用的血清素(5-羥基-色胺，5-HT)再吸收抑制劑，且在美國專利No.4,136,193中第一次提到。如歐洲專利No.474,580所述，西酞普蘭還用于治療癡呆和腦血管疾病。
在美國專利No.4,136,193中說明了制備西酞普蘭的方法。本發(fā)明中，將 通式II所示的4-鹵素-2-(羥甲基)苯基-(4’-氟代苯基)-(3-二甲基氨基丙基)甲醇(其中，X代表鹵素)和脫水劑反應，進行閉環(huán)來制得以下通式III所示的5-鹵代鄰苯二亞甲基醚(5-halophthalane)衍生物(其中，X代表鹵素)。
通式III在惰性有機溶劑中，通式III所示化合物和氰化亞銅反應，制得通式I所示的西酞普蘭。但是，所述方法并不適于以工業(yè)規(guī)模來進行，這是因為5-鹵代鄰苯二亞甲基醚和氰化亞銅的交換反應即使在二甲基甲酰胺中回流過夜也不能完成，因此很難將所得的西酞普蘭和相應的5-鹵代化合物分離。
WO00/13648揭示了通過將通式III所示5-鹵代鄰苯二亞甲基醚(其中，X為溴或碘或相應的triflate化合物)在鈀催化劑和催化量的Cu+或Zn2+的存在下和氰化物源、或者在鈀催化劑存在下和氰化鋅反應來制備西酞普蘭，并分離相應的5-氰基鄰苯二亞甲基醚即西酞普蘭。所述氰化物源選自氰化鉀、氰化鈉、氰化銨和氰化四烷基銨。
在另一PCT申請，WO00/11926中說明了這種方法的一種變化形式，它是在鎳催化劑存在下，用氰化物源來完成氰基交換。
在上述PCT申請中所述用于制備西酞普蘭的方法受到以下限制，且由于以下所述的各種原因，并不適于商業(yè)應用。
-所述反應在鈀或鎳復合物存在下進行，所述鈀或鎳復合物很昂貴，由于它們對空氣和光敏感而不便在商業(yè)規(guī)模上操作，高度易燃，是致癌物質，并具有有限的商業(yè)有效性。
-由于所述方法使用如四氫呋喃和二乙基醚作溶劑，所述反應條件不安全且存在爆炸和火災的風險。
在PCT申請WO01/02383中所述的另一方法包括將通式III所示的5-鹵代鄰苯二亞甲基醚衍生物轉化成相應的格氏試劑，然后通過和包含連接到離去基上的氰基的化合物反應來轉化成西酞普蘭。另一方法包括從格氏試劑制得醛，并通過肟或者腙中間體將其轉變?yōu)榍杌?br> 在WO01/02383中所述的方法包括許多步驟，并使用非市售的原料。
因此，以上所述的方法在商業(yè)規(guī)模上均不能完全令人滿意。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是解決和已有技術有關的問題，并提供在商業(yè)上可行的通過改進的氰基交換工藝來制備西酞普蘭的高效方法。所述方法簡單，且就經濟以及在商業(yè)規(guī)模上操作的簡便性來說，提供了各種優(yōu)點。
更具體地說，本發(fā)明涉及制備通式I所示西酞普蘭的方法， 通式I所述方法包括在有機堿存在下，在合適溶劑中使通式III 通式III所示的5-鹵代鄰苯二亞甲基醚衍生物(其中，X是溴或碘)和氰化物源反應，并分離相應的5-鹵代鄰苯二亞甲基醚，即通式I所示的西酞普蘭，作為自由堿或者呈其在醫(yī)藥上可接受的酸的加合鹽的形式。
在另一方面，本發(fā)明涉及上述制備通式I所示S-對映體的方法。
所述氰化物源可以是任何為氰化物離子供體的來源。優(yōu)選的來源是氰化鉀、氰化鈉、氰化銨、氰化亞銅、氰化鋅、氰化四烷基銨或者它們的混合物。更加優(yōu)選的來源是氰化亞銅和氰化鋅。所述氰化物源可以以化學反應當量使用或者過量使用。每當量通式III所示的化合物宜使用1-2摩爾當量的氰化物。
術語“合適的溶劑”是指任何極性無質子溶劑。適宜的是，所述溶劑可以選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基哌啶酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫(2H)嘧啶酮(DMPU)或者它們的混合物。
合適的有機堿包括三甲基胺、三乙基胺、二異丙基胺、甲基吡啶、吡啶、吡啶衍生物如2，6-二甲基吡啶、4-甲基嘧啶、嗎啉、嗎啉衍生物、喹啉、1，8-重氮二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、芳基取代胺如苯胺和二環(huán)己基胺或者其混合物。宜使用吡啶和喹啉。所述有機堿可以以化學反應當量使用或者過量使用。每當量通式III所示原料宜使用1-2摩爾當量的有機堿。
我們認為所述包含有機堿的氮氣起到關鍵的作用，并有助于完成反應。據(jù)信，所述堿在氰化亞銅的情況下用所述氰化物源形成了通式IV所示的復合物， 堿＝包含有機堿的氮氣通式IV所述氰化物源便于通過過渡態(tài)使腈和鹵素交換，這涉及通式V所示的配位復合物， 通式V所述反應通常在約120-170℃，宜為135-145℃的溫度范圍內進行。所述反應在約3小時到若干小時內完成。
通式III所示的中間體(其中，X為溴或碘)可以分別由溴或碘苯酞來制備，如美國專利No.4,136,193所述，所述專利參考引用于此。
通式I所示的西酞普蘭可以作為自由堿獲得，或者轉化成其在醫(yī)藥上可接受的鹽。這種鹽的例子包括那些和有機酸如馬來酸、延胡索酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、乙二酸、二亞甲基水楊酸、甲基磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、軟脂酸、衣康酸、乙醇酸、谷氨酸和苯磺酸或者與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的鹽。
所述化合物的酸加合鹽可以通過本領域已知的方法來制備。所述堿可以和水混溶溶劑如乙醇或酮中計算量的酸反應，并在濃縮和冷卻之后進行分離，或者和在水不混溶溶劑如酯、二氯甲烷或甲苯中過量的酸反應，并且所述鹽自發(fā)分離。
本發(fā)明詳細說明通過以下例子進一步說明本發(fā)明，所述例子并不能認為是限制本發(fā)明的范圍。
實施例1西酞普蘭堿的制備將1-(4’-氟代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-碘苯酞(7.5g，18mmol)、氰化亞銅粉末(2.4g，27mmol)和吡啶(5.6g，71mmol)加到二甲基甲酰胺(40ml)中，將所得混合物加熱至140-141℃。在140-145℃下進一步攪拌所述反應混合物約3小時。然后，將所述反應混合物冷卻至35℃，并用甲苯和水的冷卻混合物稀釋。分離所述有機層，用氨水和水洗滌。在真空條件下完全回收所述甲苯，制得呈油狀的自由堿。
實施例2西酞普蘭氫溴酸鹽的制備將甲苯(40ml)加入上述制得的西酞普蘭自由堿(6.0g)中，并攪拌制得均質溶液。往這種溶液中加入足夠的HBr溶液(48％，3.6g)。然后，在5-10℃下攪拌所制得反應混合物約4小時，倒出甲苯層。往其中加入新的甲苯(40ml)，并在5-10℃下進一步攪拌。過濾所分離的固體，并用甲苯進行洗滌，干燥制得西酞普蘭氫溴酸鹽(6.7g，產率93.7％，由HPLC測得的純度＞98.5％)，為結晶粉末。
雖然已經結合具體的實施方案說明了本發(fā)明，但是對本領域的那些技術人員來說，一些修改和等價實施方式是顯而易見，且包含于本發(fā)明的范圍內。
權利要求
1.制備通式I所示西酞普蘭的方法， 通式I所述方法包括在有機堿存在下，在合適溶劑中使通式III 通式III所示的5-鹵代鄰苯二亞甲基醚衍生物，式中，X是溴或碘；和氰化物源反應，并分離通式I所示的西酞普蘭，作為自由堿或者呈其在醫(yī)藥上可接受的酸的加合鹽的形式。
2.權利要求1所述的方法，其特征在于，所述氰化物源是任何氰化物離子供體。
3.權利要求2所述的方法，其特征在于，所述氰化物離子供體選自氰化鉀、氰化鈉、氰化銨、氰化亞銅、氰化鋅、氰化銨、氰化四烷基銨以及它們的混合物。
4.權利要求1所述的方法，其特征在于，所述合適的溶劑是極性無質子溶劑。
5.權利要求4所述的方法，其特征在于，所述極性無質子溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基哌啶酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫(2H)嘧啶酮(DMPU)或者它們的混合物。
6.權利要求5所述的方法，其特征在于，所述極性無質子溶劑是二甲基甲酰胺。
7.權利要求1所述的方法，其特征在于，所述有機堿選自三甲基胺、三乙基胺、二異丙基胺、甲基吡啶、吡啶、吡啶衍生物如2，6-二甲基吡啶或4-甲基嘧啶、喹啉、1，8-重氮二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(BDU)、哌啶、芳基取代胺如苯胺和二環(huán)己基胺或者它們的混合物。
8.權利要求7所述的方法，其特征在于，所述有機堿是吡啶或喹啉。
9.權利要求7所述的方法，其特征在于，所述有機堿以化學反應當量使用或者以每當量通式III所示化合物約1-5摩爾當量過量使用。
10.權利要求1所述的方法，其特征在于，所述反應在約120-170℃的溫度范圍內進行。
11.權利要求10所述的方法，其特征在于，所述反應在約135-145℃的溫度范圍內進行。
12.權利要求1所述的方法，其特征在于，所述西酞普蘭作為其氫溴酸鹽進行分離。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備以下通式I所示西酞普蘭的在工業(yè)上有利的改進方法，及西酞普蘭在醫(yī)藥上可接受的酸的加合鹽。
文檔編號C07D307/87GK1496358SQ02806116
公開日2004年5月12日 申請日期2002年3月8日 優(yōu)先權日2001年3月9日
發(fā)明者S·比斯瓦斯, T·K·夏爾馬, Y·庫馬爾, S·沙希亞納拉亞納, B·維賈亞拉哈范, Ｑ悄衫 悄, S 比斯瓦斯, 夏爾馬, 盅搶 , 磯 申請人:蘭貝克塞實驗室有限公司