專利名稱：取代的二甲基-[1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-3-基甲基]-胺類化合物及其作為止痛藥的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的二甲基-[1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-3-基甲基]-胺類化合物、其制備方法、包含這些化合物的藥物及這些物質(zhì)在制藥中的用途。
背景技術(shù)：
疼痛是基本臨床癥狀之一。全世界范圍內(nèi)都需要有效治療疼痛。近來在應(yīng)用止痛劑或?qū)μ弁吹幕A(chǔ)研究領(lǐng)域中發(fā)表的大量科學(xué)著作中證明急需以對(duì)患者較好的靶向方式治療慢性和非慢性疼痛，這將理解為意味著對(duì)患者的疼痛的成功而滿意的治療。例如，從J.Med.Chem.1981，24，496-499和Arzneim.-Forsch./Drug Res.44(II)，No.10(1994)，1141-1144中已知有止痛作用的苯環(huán)己哌啶衍生物。
常用的鴉片類物質(zhì)如嗎啡能有效治療劇烈至極劇烈的疼痛。但它們特別具有呼吸抑制、嘔吐、鎮(zhèn)靜、便秘和產(chǎn)生耐受性等不良副作用。此外，它們?cè)谏窠?jīng)性或偶然疼痛(特別如腫瘤患者常出現(xiàn)的)中效果較差。
鹽酸曲馬多-(1RS，2RS)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇在中樞作用止痛劑中占有特殊地位，因?yàn)樵摶钚猿煞衷跓o鴉片類物質(zhì)的已知副作用的情況下顯著抑制疼痛(J.Pharmacol.Exptl.Ther.267，33(1993))。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供適用于治療劇烈疼痛、尤其是治療慢性和神經(jīng)性疼痛的有止痛活性的物質(zhì)。此外，這些活性成分應(yīng)有盡可能小的鴉片類(opioid)止痛劑的副作用，例如惡心、嘔吐、依賴性、呼吸抑制、便秘。
本發(fā)明通過通式I的取代的二甲基-[1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-3-基甲基]-胺類化合物實(shí)現(xiàn)，這些化合物有顯著的止痛活性。
因此，本發(fā)明提供通式I的取代的二甲基-[1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-3-基甲基]-胺類化合物。
其中R1＝H、C1-12-烷基(有支鏈、無支鏈)、乙烯基、苯基(被C1-5-烷基(有支鏈、無支鏈)、H、F、Cl、Br、OMe、OEt、OPr、OBu、SMe、OH和/或CF3單-或多-取代的)、芐基(被C1-5-烷基(有支鏈、無支鏈)、H、F、Cl、Br、OMe、OEt、OPr、OBu、SMe、OH和/或CF3單-或多-取代的)、苯乙基(被C1-5-烷基(有支鏈、無支鏈)、H、F、Cl、Br、OMe、OEt、OPr、OBu、SMe、OH和/或CF3單-或多-取代的)、或萘基(被C1-5-烷基(有支鏈、無支鏈)、H、F、Cl、Br、OMe、OEt、OPr、OBu、OBz、SMe、OH和/或CF3單-或多-取代的)，和R2＝H、F、Cl、Br、OMe、OEt、OPr、OBu、OBz、SMe、OH、CF3或鍵合到所述雙鍵，和/或其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、堿或生理上可接受酸的鹽。
以下取代的二甲基-[1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-3-基甲基]-胺類化合物是特別優(yōu)選的3-二甲氨基甲基-4-甲基-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇或相應(yīng)的二鹽酸化物、3-二甲氨基甲基-4-乙基-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇或相應(yīng)的二鹽酸化物、3-二甲氨基甲基-1-(1-苯基-環(huán)己基)-4-乙烯基--哌啶-4-醇或相應(yīng)的二鹽酸化物、
4-丁基-3-二甲氨基甲基-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇或相應(yīng)的二鹽酸化物、3-二甲氨基甲基-4-辛基-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇或相應(yīng)的二鹽酸化物、3-二甲氨基甲基-4-(3-甲氧基-苯基)-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇或相應(yīng)的二鹽酸化物、3-二甲氨基甲基-4-(2-氟-苯基)-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇或相應(yīng)的二鹽酸化物、4-(3-氯-苯基)-3-二甲氨基甲基-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇或相應(yīng)的二鹽酸化物、4-芐基-3-二甲氨基甲基-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇或相應(yīng)的二鹽酸化物、3-二甲氨基甲基-4-苯乙基-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇或相應(yīng)的二鹽酸化物、3-二甲氨基甲基-4-(3-羥基-苯基)-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇或相應(yīng)的二鹽酸化物。
本發(fā)明還提供在R1和R2處可有不同取代基的通式I的二甲基-[1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-3-基甲基]-胺類化合物的制備方法。如果僅存在R1或R2之一，則所述哌啶環(huán)中3和4位之間有雙鍵。
本發(fā)明所述化合物的制備按以下步驟進(jìn)行由環(huán)己酮II和1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷III形成烯胺IV。
使烯胺IV直接與苯基氯化鎂V反應(yīng)生成胺VI
在下一步驟中使胺VI水解，VII以鹽酸化物的形式沉淀。
再使所述鹽酸化物VII與所述Eschenmoser鹽的變體VIII反應(yīng)生成Mannich堿IX。
然后與Grignard試劑X反應(yīng)生成產(chǎn)物XI。
可使通式XI的化合物進(jìn)一步與引入前面所定義基團(tuán)R2的許多試劑尤其是鹵代烴、醚、酯、脲、酰胺、碳酸酯和相關(guān)化合物反應(yīng)生成化合物XII。
可用琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸以本身已知的方式使本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成其鹽。所述鹽的生成優(yōu)選在溶劑例如二乙醚、二異丙醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮中進(jìn)行。在甲乙酮中的三甲基氯硅烷也適用于制備所述鹽酸化物。
本發(fā)明通式I的取代的二甲基-[1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-3-基甲基]-胺類化合物是毒理學(xué)上無害的，因而是適合的藥用活性成分。
因此，本發(fā)明還提供包含作為活性成分的至少一種通式I的取代的二甲基-[1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-3-基甲基]-胺和/或其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、堿或生理上可接受酸的鹽的藥物。
所述藥物優(yōu)選包含所述活性成分的非等摩爾量的對(duì)映體混合物，所述對(duì)映體之一在混合物中的相對(duì)含量為5至45％(重量)。
本發(fā)明藥物適用于控制疼痛。
因此，本發(fā)明還涉及至少一種通式I的取代的二甲基-[1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-3-基甲基]-胺和/或其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、堿或生理上可接受酸的鹽在制備控制疼痛用藥物中的用途。
為制備相應(yīng)的藥物制劑，除至少一種通式I的取代的二甲基-[1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-3-基甲基]-胺之外，還使用載體、填充物、溶劑、稀釋劑、著色劑和/或粘合劑。輔助物質(zhì)及其用量的選擇取決于所述藥物要經(jīng)口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、真皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)、頰、還是局部給藥，例如用于皮膚、粘膜和眼部感染。對(duì)于口服制劑而言，片劑、糖錠、膠囊、顆粒、滴劑、汁和糖漿劑形式是適合的，而對(duì)于腸道外和局部給藥和通過吸入法給藥而言，溶液、懸浮液、易重新配制的干制劑、和噴霧是適合的。適用于經(jīng)皮給藥的制劑是在溶解形式的貯存劑型或膏藥中的本發(fā)明通式I化合物，任選地添加促進(jìn)皮膚滲透的試劑。用于口服或經(jīng)皮給藥的劑型可以延遲方式釋放本發(fā)明通式I的化合物。
給患者使用的活性成分的量隨患者的體重、給藥方式、疾病的指征和嚴(yán)重程度而改變。通常使用50至500mg/kg的至少一種通式I的二甲基-[1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-3-基甲基]-胺。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例總注釋以下實(shí)施例用于更詳細(xì)地舉例說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的一般概念。
所制備化合物的收率未優(yōu)化。
所有熔點(diǎn)都是未校正的。
除非另有說明，都使用沸程為50至70℃的石油醚。醚意指二乙醚。
用來自E.Merck，Darmstadt的硅膠60(0.040至0.063mm)作為所述柱色譜的固定相。
用來自E.Merck，Darmstadt的商購HPLC板、硅膠60F 254進(jìn)行薄層色譜研究。
所有色譜研究的洗脫劑混合比始終以體積/體積給出。
實(shí)施例13-二甲氨基甲基-4-甲基-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇二鹽酸化物(1)第1步 為制備8-環(huán)己-1-烯基-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷IV，使54ml(0.5mol)環(huán)己酮及200ml(1.5mol)1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷III溶于0.5升二乙醚，將該溶液攪拌半小時(shí)。然后在0℃下用60分鐘的時(shí)間滴加在0.5升正己烷中的31ml四氯化鈦。加完時(shí)，將該混合物緩慢加熱至20℃，然后攪拌24小時(shí)。抽吸過濾出所得沉淀，拋棄。使濾液濃縮，直接進(jìn)一步反應(yīng)。產(chǎn)量為83g(0.37mol，71％)。
第2步 使83g(0.37mol)8-環(huán)己-1-烯基-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷IV與200ml 2M苯基氯化鎂溶液V反應(yīng)。為此，將0.75升二氯甲烷中的52ml三甲基氯硅烷放在有2ml水的反應(yīng)容器中，滴加所述烯胺IV。然后添加所述格利雅試劑，同時(shí)用冰浴冷卻，攪拌3小時(shí)。然后用200ml氯化銨溶液進(jìn)行水解，用0.5升二氯甲烷萃取所述水相。在硅膠上用二異丙醚通過柱色譜法提純產(chǎn)物VI。產(chǎn)量為36g(0.12mol，32％)。
第3步 下一步驟中使胺VI水解并以鹽酸化物VII形式沉淀。為此，在20℃下向36g(0.12mol)VI中加入250ml濃HCl，然后攪拌12小時(shí)。用氨溶液使所述混合物呈堿性，用二乙醚萃取。用三甲基氯硅烷使所述游離堿以鹽酸化物形式沉淀。產(chǎn)量為21g(0.072mol，60％)。
第4步 使鹽酸化物VII與所述Eschenmoser鹽的變體VIII反應(yīng)生成Mannich堿IX。該反應(yīng)中，將6.0g(20mmol)化合物VII與2.1g(22mmol)化合物VIII在50ml無水四氫呋喃中于20℃下攪拌48小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入堿性氨水溶液中，用3×100ml二氯甲烷萃取IX的游離堿。使有機(jī)相合并，干燥，在真空中除去溶劑。使殘留物溶于50ml甲乙酮，向其中加入5ml氯化三甲基硅。得到3.0g(8mmol，40％)化合物IX。
第5步使所述鹽酸化物IX變成游離堿之后，使IX與甲基氯化鎂X反應(yīng)生成XI，以二鹽酸化物形式沉淀后形成(1)。
為此，使0.57g(1.8mmol)IX溶于2.5ml四氫呋喃，冷卻至-20℃。在保護(hù)氣下，加入1.0ml(3mmol)3M甲基氯化鎂的THF溶液，攪拌過夜。然后加入2ml氯化銨溶液進(jìn)行水解，水相用醚萃取。以二鹽酸化物形式沉淀之后，(1)的產(chǎn)量為0.2g(0.3mmol，16％)。化合物(1)的分解點(diǎn)為220℃。
實(shí)施例23-二甲氨基甲基-4-乙基-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇二鹽酸化物(2)合成規(guī)程在實(shí)施例1中描述。用乙基氯化鎂代替甲基氯化鎂。0.57g(1.8mmol)IX的反應(yīng)中，(2)的產(chǎn)量為21mg(0.036mmol，2％)。該化合物在190℃及以上分解。
實(shí)施例33-二甲氨基甲基-4-乙烯基-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇二鹽酸化物(3)合成規(guī)程在實(shí)施例1中描述。用乙烯基氯化鎂代替甲基氯化鎂。0.57g(1.8mmol)IX的反應(yīng)中，(3)的產(chǎn)量為37mg(0.09mmol，3％)。該化合物在190℃及以上分解。
實(shí)施例44-丁基-3-二甲氨基甲基-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇二鹽酸化物(4)
合成規(guī)程在實(shí)施例1中描述。用丁基氯化鎂代替甲基氯化鎂。0.57g(1.8mmol)IX的反應(yīng)中，(4)的產(chǎn)量為37mg(0.09mmol，3％)。
該化合物的熔點(diǎn)為225℃。
實(shí)施例54-辛基-3-二甲氨基甲基-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇二鹽酸化物(5)合成規(guī)程在實(shí)施例1中描述。用辛基氯化鎂代替甲基氯化鎂。0.57g(1.8mmol)IX的反應(yīng)中，(5)的產(chǎn)量為104mg(0.22mmol，12％)。
實(shí)施例63-二甲氨基甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇二鹽酸化物(6)合成規(guī)程在實(shí)施例1中描述。用3-甲氧基苯基溴化鎂代替甲基氯化鎂。0.57g(1.8mmol)IX的反應(yīng)中，(6)的產(chǎn)量為491mg(1.07mmol，60％)。該化合物的熔點(diǎn)為245℃。
實(shí)施例73-二甲氨基甲基-4-(2-氟-苯基)-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇二鹽酸化物(7)合成規(guī)程在實(shí)施例1中描述。用2-氟-苯基碘化鎂代替甲基氯化鎂。0.57g(1.8mmol)IX的反應(yīng)中，(7)的產(chǎn)量為267mg(0.55mmol，31％)。該化合物在96℃及以上分解。
實(shí)施例83-二甲氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇二鹽酸化物(8)合成規(guī)程在實(shí)施例1中描述。用3-氯-苯基碘化鎂代替甲基氯化鎂。0.57g(1.8mmol)IX的反應(yīng)中，(8)的產(chǎn)量為177mg(0.35mmol，19％)。該化合物在96℃及以上分解。
實(shí)施例93-二甲氨基甲基-4-(芐基)-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇二鹽酸化物(9)合成規(guī)程在實(shí)施例1中描述。用芐基氯化鎂代替甲基氯化鎂。0.57g(1.8mmol)IX的反應(yīng)中，(9)的產(chǎn)量為213mg(0.48mmol，27％)。
實(shí)施例10
3-二甲氨基甲基-4-(苯乙基)-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇二鹽酸化物(10)合成規(guī)程在實(shí)施例1中描述。用苯基溴化鎂代替甲基氯化鎂。0.57g(1.8mmol)IX的反應(yīng)中，(10)的產(chǎn)量為255mg(0.56mmol，31％)。該化合物在234℃及以上分解。
實(shí)施例113-二甲氨基甲基-4-(3-羥基-苯基)-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇二鹽酸化物(11)除最后一步之外，合成規(guī)程類似于實(shí)施例6所述。然后使所述甲基醚分裂成所述酚。為此，使0.5g(1.2mmol)化合物(6)的游離堿溶于5ml甲苯，在0℃和氮?dú)夥障录尤?0ml氫化二丁基鋁溶液(1.5M甲苯溶液)。攪拌12小時(shí)后，用5ml乙酸乙酯和5ml乙醇使該批料水解，在真空中除去溶劑，殘留物溶于甲乙酮，向其中加入1.0ml氯化三甲基硅。(11)的產(chǎn)量為71mg(0.15mmol，12％)。該化合物在245和248℃之間熔化。
藥理學(xué)研究小鼠中的扭動(dòng)試驗(yàn)在小鼠中按I.C.Hendershot，J.Forsaith在J.Pharmacol.Exp.Ther.125，237-240(1959)中修改的苯醌(phenylquinone)誘發(fā)的扭動(dòng)試驗(yàn)研究本發(fā)明化合物的止痛活性。為此使用體重為25至30g的雄性小鼠。每種物質(zhì)劑量以10個(gè)動(dòng)物為一組，在測(cè)試物質(zhì)靜脈內(nèi)給藥后10分鐘，將0.3ml/鼠的0.02％苯醌水溶液(苯基苯醌，Sigma，Deisenhofen；加有5％乙醇的溶液制劑，儲(chǔ)存在45℃的水浴中)腹膜內(nèi)給藥。然后然后將所述動(dòng)物單獨(dú)放在觀察籠中。施用所述苯醌之后，用按扭式計(jì)數(shù)器數(shù)，計(jì)數(shù)疼痛所致伸縮運(yùn)動(dòng)(所謂的扭動(dòng)反應(yīng)＝身體伸直和后肢伸展)的次數(shù)為5至20分鐘。僅給生理鹽水和苯醌的動(dòng)物作為對(duì)照。
所有物質(zhì)均以10mg/kg的標(biāo)準(zhǔn)劑量進(jìn)行測(cè)試。物質(zhì)對(duì)扭動(dòng)反應(yīng)的百分抑制率(％抑制)按下式計(jì)算

所研究的本發(fā)明化合物都顯示出適度顯著至顯著的止痛活動(dòng)。
所選扭動(dòng)研究結(jié)果歸納于表1中。
表1小鼠扭動(dòng)試驗(yàn)中的痛覺缺失試驗(yàn)

福爾馬林試驗(yàn)，小鼠在對(duì)雄性小鼠(NMRI，20至30g)的福爾馬林試驗(yàn)中進(jìn)行研究，以測(cè)定本發(fā)明化合物6和11的防感受傷害活性。
所述福爾馬林試驗(yàn)中，在第一(早期)階段(注射福爾馬林后0至15分鐘)和第二(后期)階段(注射福爾馬林后15至60分鐘)之間進(jìn)行辨別(D.Dubuisson，S.G.Dennis，Pain 4，161-174(1977))。作為注射福爾馬林的直接反應(yīng)的早期階段代表急性疼痛的模型，而后期階段視為持續(xù)(慢性)疼痛的模型(T.J.Coderre，J.Katz，A.L.Vaccarino，R.Melzack，Pain 52，259-285(1993))。
在所述福爾馬林試驗(yàn)的第二階段研究本發(fā)明化合物，以得到在慢性/炎性疼痛的情況下關(guān)于物質(zhì)活性的信息。
通過在右后爪的背側(cè)一次性地皮下注射福爾馬林(20μl，1％)，在自由活動(dòng)的測(cè)試動(dòng)物中引起感受傷害的反應(yīng)；所述感受傷害的反應(yīng)本身表現(xiàn)為明顯舔咬受襲的爪。所述福爾馬林試驗(yàn)的第二(后期)階段內(nèi)三分鐘試驗(yàn)周期(給藥福爾馬林后的21至24分鐘)，通過觀察動(dòng)物連續(xù)記錄感受傷害的行為。通過此試驗(yàn)周期內(nèi)所述動(dòng)物舔咬受襲爪的秒數(shù)增加使疼痛行為量化。所述福爾馬林試驗(yàn)中注射有抗感受傷害活性的物質(zhì)之后，動(dòng)物的所述行為減少，某些情況下甚至消除。與施用福爾馬林之前已接受賦形劑(溶劑)的對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行對(duì)比?；谒鎏弁葱袨榈牧炕韵鄬?duì)于對(duì)照變化的百分率測(cè)定福爾馬林試驗(yàn)中所述物質(zhì)的作用。依據(jù)本發(fā)明化合物的給藥方式選擇注射福爾馬林之前的給藥時(shí)間(靜脈內(nèi)5分鐘)。
小鼠中的福爾馬林試驗(yàn)中所選研究的結(jié)果歸納于下表中。
表2在小鼠中的福爾馬林試驗(yàn)中本發(fā)明化合物的抗感受傷害活性

權(quán)利要求
1.通式I的取代的二甲基-[1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-3-基甲基]-胺類化合物 其中R1＝H、C1-12-烷基(有支鏈、無支鏈)、乙烯基、苯基(被C1-5-烷基(有支鏈、無支鏈)、H、F、Cl、Br、OMe、OEt、OPr、OBu、SMe、OH和/或CF3單-或多-取代的)、芐基(被C1-5-烷基(有支鏈、無支鏈)、H、F、Cl、Br、OMe、OEt、OPr、OBu、SMe、OH和/或CF3單-或多-取代的)、苯乙基(被C1-5-烷基(有支鏈、無支鏈)、H、F、Cl、Br、OMe、OEt、OPr、OBu、SMe、OH和/或CF3單-或多-取代的)、或萘基(被C1-5-烷基(有支鏈、無支鏈)、H、F、Cl、Br、OMe、OEt、OPr、OBu、OBz、SMe、OH和/或CF3單-或多-取代的)，和R2＝H、F、Cl、Br、OMe、OEt、OPr、OBu、OBz、SMe、OH、CF3或鍵合到所述雙鍵，和/或其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、堿或生理上可接受酸的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，特征在于R1為無支鏈的C1-8-烷基，R2有根據(jù)權(quán)利要求1的意義。
3.權(quán)利要求1的化合物，特征在于R1為乙烯基，R2有根據(jù)權(quán)利要求1的意義。
4.權(quán)利要求1的化合物，特征在于R1為被F、Cl、OH或OMe取代的苯基，R2有根據(jù)權(quán)利要求1的意義。
5.權(quán)利要求1的化合物，特征在于R1為芐基，R2有根據(jù)權(quán)利要求1的意義。
6.權(quán)利要求1的化合物，特征在于R1為苯乙基，R2有根據(jù)權(quán)利要求1的意義。
7.權(quán)利要求1的化合物，特征在于R2為OH，R1有根據(jù)權(quán)利要求1的意義。
8.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為3-二甲氨基甲基-4-甲基-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇或相應(yīng)的二鹽酸化物、3-二甲氨基甲基-4-乙基-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇或相應(yīng)的二鹽酸化物、3-二甲氨基甲基-1-(1-苯基-環(huán)己基)-4-乙烯基--哌啶-4-醇或相應(yīng)的二鹽酸化物、4-丁基-3-二甲氨基甲基-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇或相應(yīng)的二鹽酸化物、3-二甲氨基甲基-4-辛基-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇或相應(yīng)的二鹽酸化物、3-二甲氨基甲基-4-(3-甲氧基-苯基)-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇或相應(yīng)的二鹽酸化物、3-二甲氨基甲基-4-(2-氟-苯基)-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇或相應(yīng)的二鹽酸化物、4-(3-氯-苯基)-3-二甲氨基甲基-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇或相應(yīng)的二鹽酸化物、4-芐基-3-二甲氨基甲基-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇或相應(yīng)的二鹽酸化物、3-二甲氨基甲基-4-苯乙基-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇或相應(yīng)的二鹽酸化物、3-二甲氨基甲基-4-(3-羥基-苯基)-1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-醇或相應(yīng)的二鹽酸化物。
9.權(quán)利要求1所述通式I的取代的二甲基-[1-(1-苯基-環(huán)己基)-哌啶-3-基甲基]-胺類化合物的制備方法，其中使環(huán)己酮(式II)與1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷(式III)在四氯化鈦存在下反應(yīng)生成式IV的烯胺， 使之在三甲基氯硅烷存在下進(jìn)一步與苯基氯化鎂(式V)反應(yīng)生成式VI的胺， 然后使所得式VI的胺水解，以式VII的鹽酸化物形式沉淀， 使之進(jìn)一步與式VIII的Eschenmoser鹽的變體反應(yīng)生成式IX的Mannich堿， 然后進(jìn)行式IX的游離堿與有有機(jī)基團(tuán)R1的式X的Grignard試劑的反應(yīng)生成XI的化合物， 使之通過常用方法純化，以生理上可接受酸的鹽形式離析，其中式XII的化合物是通過式XI的化合物與使式XI化合物4位的OH基被前面所定義的除OH基之外的基團(tuán)R2取代的試劑、尤其是鹵代烴、醚、酯、脲、酰胺、碳酸酯和相關(guān)化合物反應(yīng)得到的， 式XIII的化合物是使式XI的化合物脫水得到的， 式XIV的化合物是用氫使式XIII的化合物還原得到的，
10.一種藥物，它包含作為活性成分的至少一種根據(jù)權(quán)利要求10的通式I的化合物和/或其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、堿或生理上可接受酸的鹽。
11.權(quán)利要求10的藥物，它包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1的通式I化合物的對(duì)映體的混合物，其中所述兩種對(duì)映體不以等摩爾量存在。
12.權(quán)利要求11的藥物，其中所述對(duì)映體之一在所述對(duì)映體混合物中的相對(duì)含量為5至45％(重量)。
13.權(quán)利要求10至12之任一的藥物，用于控制疼痛。
14.至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的通式I化合物和/或其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、堿或生理上可接受酸的鹽在制備控制疼痛用藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的二甲基－[1－(1－苯基－環(huán)己基)－哌啶－3－基甲基]－胺類化合物、其生產(chǎn)方法、包含所述化合物的藥物及所述物質(zhì)用于生產(chǎn)藥物的用途。
文檔編號(hào)C07D491/113GK1496352SQ02806413
公開日2004年5月12日 申請(qǐng)日期2002年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月14日
發(fā)明者M·薩特勒格, E·雷斯米勒, M 薩特勒格, 姑桌 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司