專利名稱：降低脂質(zhì)的聯(lián)苯基甲酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有載脂蛋白B抑制活性并同時(shí)具有降低脂質(zhì)的活性的新型聯(lián)苯基甲酰胺化合物。本發(fā)明還涉及制備該類化合物的方法、包含所說(shuō)化合物的藥物組合物以及所說(shuō)化合物作為治療高脂血癥、肥胖和II型糖尿病的藥物的應(yīng)用。
肥胖是造成許多嚴(yán)重的健康問(wèn)題如成人發(fā)作的糖尿病和心臟病的原因。此外，減肥困擾著越來(lái)越多的人群。
現(xiàn)在廣泛地認(rèn)識(shí)到了血膽固醇過(guò)多和早期動(dòng)脈粥樣硬化和/或心血管疾病之間的因果關(guān)系，其中所說(shuō)的血膽固醇過(guò)多特別是與低密度脂蛋白(在下文中被稱為L(zhǎng)DL)和極低密度脂蛋白(在下文中被稱為VLDL)的血漿濃度增加有關(guān)。但是，目前僅有有限的藥物可用于高脂血癥的治療。主要用于控制高血脂的藥物包括膽汁酸螯合劑樹(shù)脂如消膽胺和降膽寧、fibricacid衍生物如苯扎貝特、氯貝特、非諾貝特、環(huán)丙貝特和吉非貝特、煙酸和膽固醇合成抑制劑如HMG輔酶A還原酶抑制劑。膽汁酸螯合劑樹(shù)脂的主要缺點(diǎn)在于給藥不便(被分散到水或桔子汁中的顆粒形式)和較多的副作用(胃腸不適和便秘)。Fibric acid衍生物可誘發(fā)LDL膽固醇中等程度的下降(下降5至25％)(高甘油三酯血癥患者除外，其開(kāi)始較低的水平傾向于增加)并且，雖然其通常可以被良好的耐受，但是患者也會(huì)出現(xiàn)副作用，包括華法令(warfarine)效力加強(qiáng)、瘙癢、疲勞、頭痛、嗜眠、痛苦的可逆性疾病和大量肌肉組僵硬、陽(yáng)痿和腎功能損傷。煙酸是一種有效降低脂質(zhì)的物質(zhì)，其可使LDL膽固醇降低15至40％(當(dāng)與膽汁酸螯合劑樹(shù)脂合用時(shí)甚至可使其降低45至60％)，但是與藥物相關(guān)的血管舒張作用有關(guān)的令人討厭的副反應(yīng)的發(fā)生率高，如頭痛、面紅、心悸、心動(dòng)過(guò)速和偶發(fā)性昏厥、以及其它副作用如胃腸不適、高尿酸血癥和葡萄糖耐受性受損。在HMG輔酶A還原酶抑制劑中，洛伐他汀和辛伐它汀都是包含內(nèi)酯環(huán)的無(wú)活性的前體藥物，其在肝中被水解成相應(yīng)的活性羥基酸衍生物。其可將LDL膽固醇減少35至45％，其一般可被良好的耐受，副反應(yīng)的發(fā)生率低。但是，仍然需要一些具有改善的功效和/或通過(guò)除上述藥物作用機(jī)理外的其它作用機(jī)理起效的新型降脂質(zhì)物質(zhì)。
血漿脂蛋白是由脂質(zhì)(膽固醇、甘油三酯、磷脂)和載脂蛋白形成的高分子量的水溶性絡(luò)合物。已經(jīng)根據(jù)其密度(其是通過(guò)例如超速離心來(lái)進(jìn)行測(cè)定的)對(duì)都具有其肝和/或小腸起源的在脂質(zhì)比例和載脂蛋白類型上有差異的五種主要類別的脂蛋白進(jìn)行了定義。它們包括LDL、VLDL、中密度脂蛋白(在下文中被稱為I DL)、高密度脂蛋白(在下文中被稱為HDL)和乳糜微粒。已經(jīng)鑒定出十種主要的人血漿載脂蛋白。VLDL是由肝分泌的并包含載脂蛋白B(在下文中被稱為Apo-B)，其可降解為承擔(dān)著60至70％的總血清膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)任務(wù)的LDL。Apo-B還是LDL的主要蛋白組分。由于合成增加或代謝下降而導(dǎo)致的血清中LDL-膽固醇的增加與動(dòng)脈粥樣硬化有因果關(guān)系。相反，包含載脂蛋白Al的高密度脂蛋白(在下文中被稱為HDL)具有保護(hù)作用并且與冠狀動(dòng)脈心臟病的危險(xiǎn)反相相關(guān)。因此，HDL/LDL比例是一種評(píng)估個(gè)體血漿脂質(zhì)特性致動(dòng)脈粥樣硬化性的方便的方法。
載脂蛋白(apo)的兩種異構(gòu)體apo B-48和apo B-100在人脂蛋白代謝中是重要的蛋白。Apo B-48，這樣對(duì)其進(jìn)行命名是因?yàn)樵谑榛蛩徕c-聚丙烯酰胺凝膠上似乎為apo B-100的大小的約48％，其是由人的小腸合成的。Apo B-48對(duì)于乳糜微粒的裝配而言是必需的，因此在飲食脂肪物質(zhì)的小腸吸收中具有專性作用。VLDL的合成和分泌需要在人肝臟中產(chǎn)生的Apo B-100。包含約2/3人血漿膽固醇的LDL是VLDL的代謝產(chǎn)物。Apo B-100事實(shí)上是LDL唯一的蛋白組分。認(rèn)為血漿中apo B-100和LDL膽固醇濃度升高是形成動(dòng)脈粥樣硬化性冠狀動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)因素。
許多遺傳性和獲得性疾病可以導(dǎo)致高脂血癥。它們可以被分成原發(fā)和繼發(fā)性高脂血狀態(tài)。繼發(fā)性高脂血癥最常見(jiàn)的原因是糖尿病、酒精濫用、藥物、甲狀腺機(jī)能減退、慢性腎衰竭、腎病綜合癥、膽汁阻塞和食欲過(guò)盛。
原發(fā)性高脂血癥也被分成普通的高膽固醇血癥、家族性復(fù)合高脂血癥、家族性高膽固醇血癥、遺留的高脂血癥、乳糜微粒血癥綜合征和家族性高甘油三酯血癥。
已知微粒體的甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(在下文中被成為MTP)優(yōu)選地通過(guò)磷脂如卵磷脂來(lái)催化甘油三酯和膽固醇酯的轉(zhuǎn)運(yùn)。D.Sharp等人，Nature(1993)36565證明造成血β脂蛋白缺乏癥的缺陷位于MTP基因中。這表明MTP是包含Apo B的脂蛋白如LDL的前體——VLDL合成所需要的。因此，由此可見(jiàn)，MTP抑制劑將抑制VLDL和LDL的合成，從而可降低人VLDL、LDL、膽固醇和甘油三酯的水平。在加拿大專利申請(qǐng)2,091,102和WO96/26205中已經(jīng)對(duì)MTP抑制劑進(jìn)行了報(bào)道。在US專利5,760,246以及WO-96/40640和WO-98/27979中已經(jīng)報(bào)道了MTP抑制劑屬于聚芳基甲酰胺類物質(zhì)。
本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是要為患有肥胖或動(dòng)脈粥樣硬化，尤其是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的患者并且更一般地是患有與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的病癥，如局部缺血性心臟病、外周血管疾病和腦血管疾病的患者提供一種改善的治療。本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是使動(dòng)脈粥樣硬化消退并抑制其臨床后果，特別是抑制其發(fā)病率和死亡率。
本發(fā)明基于這樣一個(gè)意想不到的發(fā)現(xiàn)一類新型的聯(lián)苯基甲酰胺化合物可以作為選擇性的MTP抑制劑，即其能選擇性地阻斷哺乳動(dòng)物腸壁水平的MTP，從而成為一種有希望的藥物候選物，即用于治療高脂血癥的藥物候選物。此外，本發(fā)明還提供了一些制備該類聯(lián)苯基甲酰胺類化合物的方法以及包括該類化合物的藥物組合物。此外，本發(fā)明提供了一定數(shù)量的制備該有治療活性的聯(lián)苯基甲酰胺化合物的有用中間體的新化合物以及制備該類中間體的方法。最后，本發(fā)明提供了一種治療選自動(dòng)脈粥樣硬化、胰腺炎、肥胖、血膽固醇過(guò)多、高甘油三酯血癥、高脂血癥、糖尿病和II型糖尿病的狀況的方法，其包括給哺乳動(dòng)物使用有治療活性的聯(lián)苯基甲酰胺化合物。
本發(fā)明涉及一類新的式(I)化合物、其N-氧化物、可藥用的酸加成鹽及立體化學(xué)異構(gòu)體的形式 其中p1、p2和p3各自獨(dú)立地分別為選自1至3的整數(shù)；
p4是整數(shù)0或1；各R1分別獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、C1-4烷硫基或多鹵代C1-6烷基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；各R2分別獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、或三氟甲基；R3是氫或C1-4烷基；各R4分別獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、或三氟甲基；Z是下式的二價(jià)基團(tuán) 其中n是從2至4的整數(shù)；m和m′是從1至3的整數(shù)；R5和R6各自獨(dú)立地分別選自氫、C1-6烷基或芳基；X1和X2各自獨(dú)立地分別選自CH、N或sp2雜化的碳原子并且在基團(tuán)(a-1)中X1或X2中的至少一個(gè)是N；Zt選自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2O和OCH2CH2；Z2是CH2或CH2CH2；A表示鍵、未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)選自芳基、雜芳基和C3-6環(huán)烷基的基團(tuán)所取代的C1-6鏈烷二基(alkanediyl)；條件是，如果當(dāng)二價(jià)基團(tuán)Z是式(a-5)時(shí)，則A表示被一個(gè)或兩個(gè)選自芳基、雜芳基和C3-6環(huán)烷基的基團(tuán)所取代的C1-6鏈烷二基；B表示下式的基團(tuán)

其中i是1至4的整數(shù)；j是1至4的整數(shù)；k是整數(shù)1或2；Y是O或其中R9是氫、C1-6烷基或C1-4烷基氨基羰基的NR9；R7是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、苯基、或被C1-4烷基、鹵素、羥基或三氟甲基所取代的苯基；R8是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、苯基、或被C1-4烷基、鹵素、羥基或三氟甲基所取代的苯基；R10和R11各自獨(dú)立地是氫或C1-6烷基；任選地，R7和R9可以一起形成式-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、或-(CH2)6-的二價(jià)基團(tuán)；R12是如下式所示的基團(tuán)
并且在基團(tuán)(b-1)中的C1-6鏈烷二基部分可以進(jìn)一步被苯基、苯基C1-4烷基、羥基苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基C1-4烷基、苯基C1-4烷硫基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、硫代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷基，或如下式所示的基團(tuán)所取代或不被取代 或 除非另有說(shuō)明，否則在說(shuō)明書(shū)上下文中所用的-鹵素一般是指氟、氯、溴和碘；-C1-4烷基定義的是直鏈或支鏈的具有1至4個(gè)碳原子的飽和烴基，如，例如甲基、乙基、丙基、正-丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基等等；-C1-6烷基的含義包括C1-4烷基(如上所定義的)及其具有5或6個(gè)碳原子的高級(jí)的同系物，如例如2-甲基丁基、正-戊基、二甲基丙基、正-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等等；-C2-6鏈烯基定義的是直鏈和支鏈的具有2至6個(gè)碳原子的不飽和烴基，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；-C2-6炔基定義的是直鏈和支鏈的具有2至6個(gè)碳原子的不飽和烴基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基；-C3-6環(huán)烷基一般是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、和環(huán)己基；-多鹵代C1-6烷基的定義指的是多鹵代的C1-6烷基，特別是被2至13個(gè)鹵素原子所取代的C1-6烷基(如上文所定義的)如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、八氟戊基等等；
-芳基的定義指的是單-和多芳族的基團(tuán)如未被取代或被一至三個(gè)各自獨(dú)立地分別選自硝基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、多鹵代C1-6烷基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基的取代基所取代的苯基；-雜芳基的定義指的是單-和多雜芳基如那些包括一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧、硫和磷的雜原子的基團(tuán)，特別是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基等等，包括其所有可能的異構(gòu)體形式，其可未被取代或可被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地分別選自硝基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、多鹵代C1-6烷基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基的取代基所取代；-C1-4烷基氨基定義的是具有1至6個(gè)碳原子的伯氨基如，例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基等等；-二(C1-6烷基)氨基定義的是具有1至6個(gè)碳原子的仲氨基如，例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、N-甲基-N′-乙基氨基、N-乙基-N′-丙基氨基等等；-C1-4烷硫基定義的是連接到硫原子上的C1-4烷基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基等等；-本文所用的術(shù)語(yǔ)“氨基酸”具有其最廣泛的含義，指的是天然存在的通式R-CH(COOH)-NH2的氨基酸(即甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、天門冬氨酸、天門冬氨酸的酯、谷氨酸、谷氨酸的酯、賴氨酸、精氨酸、和組氨酸)以及非天然存在的氨基酸，包括氨基酸類似物。因此，本文提到的氨基酸包括，例如，天然存在的生成蛋白的(L)-氨基酸以及(D)-氨基酸，化學(xué)修飾的氨基酸如氨基酸類似物，天然存在的非成蛋白的氨基酸如正亮氨酸、羊毛硫氨酸或類似物，以及可通過(guò)代謝途徑而被摻入到細(xì)胞的蛋白質(zhì)中的本領(lǐng)域中已知具有氨基酸特性的化學(xué)合成的化合物。所說(shuō)的“氨基酸”通過(guò)其羰氧基被連接到基團(tuán)R7上并且通過(guò)氮原子被連接到該分子的其余部分上(即R7-OOC-CRH-NH-)。
其中X1或X2中的一個(gè)表示sp2雜化的碳原子的式(a-1)的二價(jià)基團(tuán)
Z的實(shí)例有 式(a-5)的二價(jià)基團(tuán)Z的實(shí)例有 如上所述的可藥用的酸加成鹽指的是包含式(I)化合物能形成的治療活性的無(wú)毒的酸加成鹽的形式?？伤幱玫乃峒映甥}可以方便地通過(guò)將堿形式用適宜的酸進(jìn)行處理來(lái)獲得。適宜的酸包括，例如，無(wú)機(jī)酸如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等；或有機(jī)酸如，例如醋酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、枸櫞酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、環(huán)己氨磺酸、水楊酸、對(duì)-氨基水楊酸、撲酸等等。
相反，所說(shuō)的鹽形式可以用適宜的堿處理而轉(zhuǎn)化成游離堿的形式。
上文所用的加成鹽的術(shù)語(yǔ)也包括式(I)的化合物及其鹽能形成的溶劑化物。該類溶劑化物有例如水合物、醇化物等等。
可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法進(jìn)行制備的式(I)化合物的N-氧化物形式指的是包含其中氮原子被氧化成N-氧化物的那些式(I)的化合物。
上文中所用的術(shù)語(yǔ)“立體化學(xué)異構(gòu)體形式”定義的是式(I)的化合物可具有的所有可能的異構(gòu)體形式。除非另有提及或說(shuō)明，否則化合物的化學(xué)命名表示所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物，所說(shuō)的混合物包括該基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體。更特別地，立體性(stereogenic)中心可以是R-或S-構(gòu)型；在二價(jià)環(huán)狀(部分)飽和基團(tuán)上的取代基可以具有順式-或反式-構(gòu)型。除非另有提及或表明，否則化合物的化學(xué)命名表示所有可能的立體異構(gòu)體形式的混合物，所說(shuō)混合物包含該基本的分子結(jié)構(gòu)所有的非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體。同樣也適用于本文所述的用于制備式(I)終產(chǎn)物的中間體。
本文所用的術(shù)語(yǔ)順式和反式與化學(xué)文摘(Chemical Abstracts)命名法相一致并涉及取代基在環(huán)部分上的位置。
本領(lǐng)域技術(shù)人員用眾所周知的方法例如，X-射線衍射可以很容易地確定式(I)化合物以及其制備中所用的中間體的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型。
此外，一些式(I)的化合物以及一些用于制備該化合物的中間體可能表現(xiàn)出同質(zhì)多晶現(xiàn)象。應(yīng)當(dāng)清楚的是，本發(fā)明包括具有可用于上述狀況的治療的性質(zhì)的任何同質(zhì)多晶型物。
令人感興趣的化合物由受如下一種或多種限制的那些式(I)的化合物所組成a)R1是氫、叔-丁基或三氟甲基；b)R2是氫；c)R3是氫；d)R4是氫；e)p1是1；f)p2是1；g)p3是1；h)Z是其中X1和X2各自是氮的式(a-1)的二價(jià)基團(tuán)；i)Z是其中X1是氮并且m和m′是整數(shù)1的式(a-2)的二價(jià)基團(tuán)；j)Z是其中X1是氮，m是整數(shù)2并且m′是整數(shù)1的式(a-2)的二價(jià)基團(tuán)；k)Z是其中X1是氮并且m和m′是整數(shù)1的式(a-3)的二價(jià)基團(tuán)；l)Z是其中X1是氮，m是整數(shù)2并且m′是整數(shù)1的式(a-3)的二價(jià)基團(tuán)；m)Z是其中m是整數(shù)2并且m′是整數(shù)1的式(a-4)的二價(jià)基團(tuán)；n)Z是其中Z1和Z2表示CH2CH2的式(a-5)的二價(jià)基團(tuán)；o)R5和R6各自獨(dú)立地是氫或甲基；p)二價(jià)基團(tuán)A是被一個(gè)芳基所取代的C1-6鏈烷二基，A特別是被苯基取代的亞甲基；
q)B是式(b-1)的基團(tuán)。
特別的一組化合物是那些其中二價(jià)基團(tuán)A表示被苯基取代的亞甲基的式(I)的化合物。
另一組特別的化合物是那些其中Z是其中Z1和Z2表示CH2CH2并且X1是N和X2是CH的式(a-5)的二價(jià)基團(tuán)的式(I)化合物。
另一組特別的化合物是那些其中Z是其中Z1和Z2表示CH2CH2并且X1是CH和X2是N的式(a-5)的二價(jià)基團(tuán)的式(I)化合物。
還有一組特別的化合物是那些其中Z是其中Z1和Z2表示CH2CH2并且X1和X2是N的式(a-5)的二價(jià)基團(tuán)的式(I)化合物。
第一種制備本發(fā)明的聯(lián)苯基甲酰胺化合物的方法是如下的方法其中將式(II)的中間體亞苯基胺與式(III)的聯(lián)苯基羧酸或鹵化物在至少一種反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng) 其中B、A、Z和R4具有同式(I)中的定義相同的定義 其中R1和R2具有同式(I)中的定義相同的定義并且Q1選自羥基和鹵素，該反應(yīng)可在存在或不存在適宜堿的條件下進(jìn)行，所說(shuō)的方法可以進(jìn)一步任選地包含將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成其加成鹽、和/或其立體化學(xué)異構(gòu)體形式。如果Q1是羥基，可能適宜通過(guò)加入有效量的反應(yīng)助催化劑來(lái)激活式(III)的聯(lián)苯基羧酸。該類反應(yīng)助催化劑的非限制性實(shí)例包括羰基二咪唑、二酰亞胺如N，N-二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、以及它們的官能團(tuán)衍生物。對(duì)于這種類型的酰化過(guò)程而言，優(yōu)選使用極性的非質(zhì)子溶劑如，例如，二氯甲烷。用于進(jìn)行該第一種方法的適宜堿包括叔胺如三乙胺、三異丙基胺等等。用于完成本發(fā)明第一種方法的適宜溫度一般為約20℃至約140℃，該溫度取決于所用的特定溶劑，并且最經(jīng)常地是在所說(shuō)溶劑的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行的。
用于制備本發(fā)明聯(lián)苯基甲酰胺化合物的第二種方法是如下的方法其中將式(IV)中間體與式B-H的中間體(V)在至少一種反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，并且該反應(yīng)可以任選地在存在至少一種適宜的偶聯(lián)劑和/或適宜堿的情況下進(jìn)行， 其中R1、R2、R3、R4、A和Z具有同式(I)中的定義相同的定義并且Q2選自鹵素和羥基，所說(shuō)的方法進(jìn)一步可任選地包含將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成其加成鹽，和/或制備其立體化學(xué)異構(gòu)體形式。如果Q2是羥基，可能適宜通過(guò)加入有效量的反應(yīng)助催化劑來(lái)活化式(IV)的羧酸。該類反應(yīng)助催化劑的非限制性實(shí)例包括羰基二咪唑、二酰亞胺如N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、及其官能團(tuán)衍生物。如果使用式(V)手性純的反應(yīng)物，則式(IV)的中間體與所說(shuō)中間體(V)的快速和無(wú)對(duì)映異構(gòu)化(enantiomerization-free)的反應(yīng)可以進(jìn)一步在存在有效量的化合物如羥基苯并三唑、苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽、四吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽、溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽、或其官能團(tuán)衍生物，如由D.Hudson，J Org.Chem.(1988)，53617所公開(kāi)的化合物的條件下進(jìn)行。
制備本發(fā)明聯(lián)苯基甲酰胺化合物的第三種方法是如下的方法其中將式(VI)的中間體與式(VII)的反應(yīng)物在至少一種反應(yīng)惰性溶劑中并可任選地在存在至少一種過(guò)渡金屬偶聯(lián)劑和/或至少一種適宜配體的情況下進(jìn)行反應(yīng)
其中R1、R2、R3、和R4具有同式(I)的定義相同的定義并且Q3選自鹵素、B(OH)2、烷基硼酸鹽(alkylboronates)及其環(huán)狀類似物 其中B、A和Z具有同式(I)的定義相同的定義，所說(shuō)的方法進(jìn)一步可任選地包含將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽，和/或制備其立體化學(xué)異構(gòu)體形式。這種類型的反應(yīng)在現(xiàn)有技術(shù)中是公知的，如Buchwaldt反應(yīng)，可適用的金屬偶聯(lián)劑和/或適宜的配體，例如鈀化合物，如四(三苯基膦)鈀、三(二苯亞甲基-丙酮二鈀、2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-二萘基(binaphtyl)(BINAP)等等，其可以在例如TetrahedronLetters，(1996)，37(40)，7181-7184和J.Am.Chem.Soc.，(1996)，1187216中找到。如果Q3是B(OH)2、烷基硼酸鹽或其環(huán)狀類似物，則根據(jù)TetrahedronLetters，(1998)，392933-6，應(yīng)當(dāng)使用醋酸銅作為偶聯(lián)劑。
式(I)的化合物可以方便地通過(guò)用下面流程

圖1所描述的固相合成技術(shù)來(lái)進(jìn)行制備。一般而言，固相合成包括在合成中將中間體與聚合物支撐物進(jìn)行反應(yīng)。這種聚合物支撐的中間體然后可以進(jìn)行許多合成步驟。在各步之后，通過(guò)對(duì)樹(shù)脂進(jìn)行過(guò)濾并用各種溶劑對(duì)其洗滌數(shù)次來(lái)除去雜質(zhì)。在各步驟中，可將該樹(shù)脂分開(kāi)而用來(lái)在下一步中與各種中間體進(jìn)行反應(yīng)，從而可合成大量的化合物。在該操作的最后一步中，將該樹(shù)脂用試劑或操作進(jìn)行處理從而將該樹(shù)脂從樣品中分裂出來(lái)。在例如“The Combinatorial Index”(B.Bunin，AcademicPress)和Novabiochem′s 1999 Catalogue & Peptide SynthesisHandbook(Novabiochem AG，Switzerland)中對(duì)固相化學(xué)中所用的技術(shù)進(jìn)行了更詳細(xì)的解釋，這兩份參考資料均通過(guò)引用在這里都被引入本文。
流程圖1
在流程圖1中所用的縮寫(xiě)在實(shí)驗(yàn)部分進(jìn)行了解釋。取代基R1、R2、R3、R4、A、B、和Z的定義同式(I)化合物中的定義相同。PG表示保護(hù)基，如，例如，叔-丁氧基羰基、C1-6烷氧基羰基、苯基甲氧基羰基、Fmoc等等。
在上文所述的方法中所制備的式(I)的化合物可以以對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物的形式被合成，可用現(xiàn)有技術(shù)中公知的拆分方法將其彼此分離開(kāi)。通過(guò)與適宜的手性酸進(jìn)行反應(yīng)可以將式(I)的外消旋化合物轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)體鹽的形式。隨后可以將所說(shuō)非對(duì)映異構(gòu)體的鹽形式進(jìn)行分離，例如可通過(guò)選擇性或分步結(jié)晶來(lái)進(jìn)行分離，用堿可從其游離出對(duì)映異構(gòu)體。另一種分離式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)體形式的方法涉及使用手性固定相的液相色譜。只要該反應(yīng)立體專一性地發(fā)生，則所說(shuō)的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式還可以得自相應(yīng)的適宜起始材料的純立體化學(xué)異構(gòu)體的形式。優(yōu)選地，如果需要特定的立體異構(gòu)體，則所說(shuō)的化合物將通過(guò)立體專一的制備方法來(lái)進(jìn)行合成。這些方法將有利地使用對(duì)映異構(gòu)純的起始材料。
式(I)的聯(lián)苯基甲酰胺化合物、其N-氧化物形式、可藥用的鹽以及立體異構(gòu)體形式具有良好的載脂蛋白B抑制活性并同時(shí)具有降低脂質(zhì)的活性。因此，本發(fā)明的化合物可用作藥物尤其是可在對(duì)患有高脂血癥、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化或II型糖尿病的患者進(jìn)行治療的方法中用作藥物。本發(fā)明的化合物特別是可用來(lái)制造用于治療由極低密度脂蛋白(VLDL)或低密度脂蛋白(LDL)過(guò)量而造成的病癥的藥物，其中所說(shuō)的病癥尤其是與所說(shuō)的VLDL和LDL有關(guān)的膽固醇所造成的病癥。
已經(jīng)很好地建立了血膽固醇過(guò)多癥——特別是與低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)血漿濃度增加有關(guān)的血膽固醇過(guò)多癥——與早期動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病之間的因果關(guān)系。VLDL是由肝分泌的并包含載脂蛋白B(apo-B)；這些顆粒在循環(huán)過(guò)程中降解為L(zhǎng)DL，其轉(zhuǎn)運(yùn)了約60至70％的總血清膽固醇。Apo-B還是LDL的主要蛋白組分。由于過(guò)度合成或代謝下降而造成的血清中LDL-膽固醇增加與動(dòng)脈粥樣硬化有因果關(guān)系。相反，包含載脂蛋白A1的高密度脂蛋白(HDL)具有保護(hù)作用并與冠狀動(dòng)脈心臟病的風(fēng)險(xiǎn)反相相關(guān)。因此，HDL/LDL比例是一種方便地評(píng)估個(gè)體血漿脂質(zhì)分布型致動(dòng)脈粥樣硬化可能性的方法。
式(I)化合物的主要作用機(jī)理看來(lái)包括肝細(xì)胞和小腸上皮細(xì)胞中MTP(微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)活性的抑制，從而分別使得VLDL和乳糜微粒的產(chǎn)生下降。對(duì)于高脂血癥而言，這是一種新型和有創(chuàng)新性的方法，預(yù)期其可通過(guò)降低肝產(chǎn)生的VLDL和小腸產(chǎn)生的乳糜微粒來(lái)降低LDL-膽固醇和甘油三酯。
大量的遺傳的和獲得性疾病可以導(dǎo)致高脂血癥。高脂血癥可分為原發(fā)和繼發(fā)性的高脂血狀態(tài)。造成繼發(fā)性高脂血癥的最常見(jiàn)的原因有糖尿病、酒精濫用、藥物、甲狀腺機(jī)能減退、慢性腎衰竭、腎病綜合癥、膽汁阻塞和食欲過(guò)盛。原發(fā)性高脂血癥有普通的高膽固醇血癥、家族性復(fù)合高脂血癥、家族性高膽固醇血癥、遺留的高脂血癥(remnanthyperlipidaemia)、乳糜微粒血癥綜合征和家族性高甘油三酯血癥。本發(fā)明的化合物還可以用來(lái)預(yù)防或治療患有肥胖或動(dòng)脈粥樣硬化的患者，其中所說(shuō)的患者尤其是患有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化并且更一般地是患有與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的病癥，如局部缺血性心臟病、外周血管疾病、腦血管疾病的患者。本發(fā)明的化合物可以使得動(dòng)脈粥樣硬化消退并且可以抑制動(dòng)脈粥樣硬化的臨床后果，特別是可抑制其發(fā)病率和死亡率。
從式(I)化合物的實(shí)用性的觀點(diǎn)來(lái)看，本發(fā)明還提供了一種治療患有由極低密度脂蛋白(VLDL)或低密度脂蛋白(LDL)過(guò)量所造成的病癥的包括人在內(nèi)的溫血?jiǎng)游?本文一般稱作患者)的方法，其中所說(shuō)的病癥尤其是由與所說(shuō)的VLDL和LDL有關(guān)的膽固醇所造成的病癥。因此，該治療方法可以對(duì)患有如，高脂血癥、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化或II型糖尿病之類狀況的患者進(jìn)行緩解。
由小腸合成的apo B-48是乳糜微粒的裝配所必需的，因此其在脂肪飲食的小腸吸收中具有約束作用。本發(fā)明提供了可在腸壁水平作為選擇性MTP抑制劑的聯(lián)苯基甲酰胺化合物。
此外，本發(fā)明還提供了包含至少一種可藥用的載體和治療有效量的式(I)的聯(lián)苯基甲酰胺化合物的藥物組合物。
為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將作為活性成分的有效量的堿或加成鹽形式的特定化合物在均勻混合中與至少一種可藥用的載體進(jìn)行混合，該載體可以采用各種形式，其取決于給藥所需制劑的形式。優(yōu)選地，這些藥物組合物理想地是適于、優(yōu)選口服給藥、直腸給藥、經(jīng)皮給藥或非腸道注射的單位劑型的形式。
例如，在制備口服劑型的組合物時(shí)，在口服液體制劑如混懸液、糖漿、酏劑和溶液的情況中可以使用任何常用的液體藥用載體，如水、二醇類、油類、醇類等等；或在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況中，可以使用固體藥用載體如淀粉、糖類、高嶺土、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等等。因?yàn)槠瑒┖湍z囊劑易于給藥，所以其代表了最有利的口服劑量單位形式，在這些情況中顯然使用固體藥用載體。對(duì)于非腸道注射組合物而言，雖然為了改善活性成分的溶解度可以使用其它成分，但藥用載體主要包括無(wú)菌水?？勺⑸涞娜芤豪缈梢酝ㄟ^(guò)使用包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或二者的混合物的藥用載體來(lái)進(jìn)行制備?？勺⑸涞幕鞈乙阂部梢酝ㄟ^(guò)使用適宜的液體載體、混懸劑等等來(lái)進(jìn)行制備。在適于經(jīng)皮給藥的組合物的情況中，其藥用載體可包含或不包含滲透增強(qiáng)劑和/或適宜的潤(rùn)濕劑，其可任選地以較小的比例加入不會(huì)對(duì)皮膚造成明顯傷害的適宜的添加劑。選擇所說(shuō)的添加劑以助于將活性成分給藥于皮膚和/或有助于制備所需的組合物。這些局部用組合物可以以各種方式來(lái)進(jìn)行給藥，例如可以以經(jīng)皮貼劑、定點(diǎn)貼劑(spot-on)或軟膏的形式來(lái)進(jìn)行給藥。由于式(I)化合物加成鹽水溶性高于相應(yīng)的堿形式，所以在制備水性組合物時(shí)顯然更為合適。
尤其有利的是制備易于給藥并具有均一劑量的劑量單位形式的本發(fā)明的藥物組合物。這里所用的“劑量單位形式”指的是適于作為單位劑量的在物理上不連續(xù)的單位，各單位包含經(jīng)計(jì)算可產(chǎn)生所需治療作用的預(yù)定數(shù)量的活性成分和所需的藥用載體。該類劑量單位形式的實(shí)例有片劑(包括有刻痕的片劑或包衣的片劑)、膠囊、丸劑、粉劑小包、糯米紙囊劑、可注射的溶液或混懸液、一茶匙容量、一湯匙容量等等，以及其被分離的多倍量。
對(duì)于口服給藥而言，本發(fā)明的藥物組合物可以是固體劑型，例如片劑(既包括可吞咽的形式又包括可咀嚼的形式)、膠囊或glecaps，其可用常規(guī)的方法，用可藥用賦形劑和載體如粘合劑(例如預(yù)膠凝化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等等)、填充劑(例如乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣等等)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉、硅石等等)、崩解劑(例如馬鈴薯淀粉、羥乙酸淀粉鈉等等)、潤(rùn)濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)等等來(lái)進(jìn)行制備。還可以用現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的方法來(lái)對(duì)該類片劑進(jìn)行包衣。
口服給藥的液體制劑可以是例如溶液、糖漿或混懸液的形式，或者其可被配制成用于在使用前與水和/或其它適宜的液體載體進(jìn)行混合的干產(chǎn)品的形式。該類液體制劑可以用常規(guī)方法來(lái)進(jìn)行制備，可以使用或不使用可藥用的添加劑如混懸劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或氫化的可食用脂肪)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性載體(例如杏仁油、油性酯類或乙醇)、甜味劑、矯味劑、掩蔽劑和防腐劑(例如對(duì)-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
可用于本發(fā)明藥物組合物的可藥用的甜味劑優(yōu)選地包含至少一種強(qiáng)甜味劑如天冬甜素、丁磺氨鉀、環(huán)己烷氨基磺酸鈉、altame、二氫茶耳酮甜味劑、莫尼林、甜菊甙蔗乳糖(sucralose)(4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脫氧半乳糖基蔗糖)或，優(yōu)選糖精、糖精鈉或鈣，和任選地至少一種主體甜味劑(bulk sweetener)如山梨醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、isomalt、葡萄糖、氫化葡萄糖糖漿、木糖醇、焦糖或蜂蜜。強(qiáng)甜味劑一般是以低濃度來(lái)進(jìn)行使用的。例如，在糖精鈉的情況中，所說(shuō)的濃度可以為終制劑的約0.04％至0.1％(重量/體積)?？梢砸暂^高的濃度使用主體甜味劑，其范圍為約10％至約35％，優(yōu)選地為約10％至15％(重量/體積)。
在低劑量制劑中可掩蓋苦味成分的可藥用的矯味劑優(yōu)選地是水果食用香料，如櫻桃、覆盆子、黑醋栗或草莓食用香料。兩種矯味劑的組合可以產(chǎn)生非常好的結(jié)果。在高劑量制劑中，可能需要使用更強(qiáng)的可藥用矯味劑如焦糖巧克力(Caramel Chocolate)、薄荷涼(MintCool)、Fantasy等等。各矯味劑的濃度可以為終組合物的約0.05％至1％(重量/體積)?？梢杂欣厥褂盟f(shuō)強(qiáng)矯味劑的組合。優(yōu)選使用在制劑環(huán)境下不會(huì)發(fā)生任何改變或喪失味道和/或顏色的矯味劑。
本發(fā)明的聯(lián)苯基甲酰胺化合物可以被配制成通過(guò)注射來(lái)進(jìn)行非腸道給藥的形式，其中所說(shuō)的注射一般為靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射或皮下注射，例如通過(guò)推注或連續(xù)靜脈內(nèi)輸注來(lái)進(jìn)行給藥。注射用制劑可以以單位劑型的形式存在，例如存在于包含添加的防腐劑的安瓿或多劑量容器中。它們可以為在油性或水性介質(zhì)中的混懸液、溶液或乳劑的形式，并且可以包含配制物質(zhì)如等滲劑、混懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘呋钚猿煞挚梢砸栽谑褂们翱膳c適宜介質(zhì)如無(wú)菌、無(wú)熱原的水進(jìn)行混合的粉末的形式存在。本發(fā)明的聯(lián)苯基甲酰胺化合物還可以被配制成直腸組合物如栓劑或滯留的灌腸劑，例如其可包含常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可油和/或其它甘油酯。
本發(fā)明的聯(lián)苯基甲酰胺化合物可以與其它藥物聯(lián)用，本發(fā)明的藥物組合物特別是可進(jìn)一步包含至少一種另外的降低脂質(zhì)的物質(zhì)，從而可以產(chǎn)生所謂的聯(lián)合降脂質(zhì)治療。所說(shuō)的另外的降低脂質(zhì)的物質(zhì)可以是例如用于控制高脂血癥時(shí)常用的已知藥物，如在本發(fā)明前面背景技術(shù)中所提及的膽汁酸螯合劑樹(shù)脂、fibric acid衍生物或煙酸。適宜的另外的降低脂質(zhì)的物質(zhì)還包括其它膽固醇生物合成抑制劑和膽固醇吸收抑制劑，尤其是HMG-CoA還原酶抑制劑和HMG-CoA合酶抑制劑、HMG-CoA還原酶基因表達(dá)抑制劑、CETP抑制劑、ACAT抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑等等。
可以用任何HMG-CoA還原酶抑制劑作為本發(fā)明聯(lián)合治療中的第二化合物。除非另外說(shuō)明，否則本文所用的術(shù)語(yǔ)“HMG-CoA還原酶抑制劑”指的是可以抑制由酶——HMG-CoA還原酶所催化的羥甲戊二酸單酰輔酶A向甲羥戊酸的生物轉(zhuǎn)化的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)很容易地對(duì)該類抑制進(jìn)行測(cè)定，其中所說(shuō)的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)即Methodsof Enzymology(1981)71455-509。在例如US4,231,938(包括洛伐他汀)、US4,444,784(包括辛伐它汀)、US4,739,073(包括氟伐它汀)、US4,346,227(包括普伐它汀)、EP-A-491,226(包括rivastatin)和US4,647,576(包括atorvastatin)中對(duì)示例性化合物進(jìn)行了描述。
可以用任何HMG-CoA合酶抑制劑作為本發(fā)明聯(lián)合治療中的第二化合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“HMG-CoA合酶抑制劑”指的是可以抑制由酶——HMG-CoA合酶催化的由乙酰輔酶A和乙酰乙酰基輔酶A的羥甲戊二酸單酰輔酶A的生物合成的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)容易地對(duì)該類抑制進(jìn)行測(cè)定，其中所說(shuō)的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)即Methods ofEnzymology(1985)11019-26。在例如涉及β-內(nèi)酰胺衍生物的US5,120,729、涉及螺內(nèi)酯衍生物的US5,064,856和涉及氧雜環(huán)丁烷化合物的US4,847,271中對(duì)示例性化合物進(jìn)行了描述。
可以用任何HMG-CoA還原酶基因表達(dá)抑制劑作為本發(fā)明聯(lián)合治療中的第二化合物。這些物質(zhì)可以是可阻斷DNA轉(zhuǎn)錄的HMG-CoA還原酶轉(zhuǎn)錄抑制劑或可防止編碼HMG-CoA還原酶的mRNA翻譯成蛋白的翻譯抑制劑。該類抑制劑可以直接影響轉(zhuǎn)錄或翻譯或可以通過(guò)在膽固醇生物合成序列中的一種或多種酶被生物轉(zhuǎn)化成具有上述屬性的化合物或可以產(chǎn)生具有上述活性的代謝物的累積。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)容易地對(duì)該類調(diào)節(jié)進(jìn)行測(cè)定，其中所說(shuō)的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)即Methods ofEnzymology(1985)1109-19。在例如US5,041,432和E.I.Mercer，Prog.Lip.Res.(1993)32357-416中對(duì)示范性的化合物進(jìn)行了描述。
可以用任何CETP抑制劑作為本發(fā)明聯(lián)合治療中的第二化合物。除非另外說(shuō)明，否則本文所用的術(shù)語(yǔ)“CETP抑制劑”指的是可抑制膽甾醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)介導(dǎo)的各種膽甾醇酯和甘油三酯從HDL至LDL和VLDL的轉(zhuǎn)運(yùn)的化合物。在例如US5,512,548、J.Antibiot.(1996)49(8)815-816和Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)61951-1954中對(duì)示范性的化合物進(jìn)行了描述。
可以用任何ACAT抑制劑作為本發(fā)明聯(lián)合治療中的第二化合物。除非另外說(shuō)明，否則本文所用的術(shù)語(yǔ)“ACAT抑制劑”指的是能抑制細(xì)胞內(nèi)由酶——乙酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶進(jìn)行的對(duì)飲食性膽固醇的酯化作用的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)容易地對(duì)該類抑制進(jìn)行測(cè)定，其中所說(shuō)的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)即Heider等人，Journal of LipidResearch(1983)241127所述的方法。在例如US5,510,379、WO96/26948和WO96/10559中對(duì)示例性的化合物進(jìn)行了描述。
可以用任何角鯊烯合成酶抑制劑作為本發(fā)明聯(lián)合治療中的第二化合物。除非另外說(shuō)明，否則本文所用的術(shù)語(yǔ)“角鯊烯合成酶抑制劑”指的是可抑制由酶——角鯊烯合成酶催化的兩分子法呢基焦磷酸酯縮合形成角鯊烯的過(guò)程的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)容易地對(duì)該類抑制進(jìn)行測(cè)定，其中所說(shuō)的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)即Methods ofEnzymology(1985)110359-373。在例如EP-0,567,026、EP-0,645,378和EP-0,645,377中對(duì)示例性的化合物進(jìn)行了描述。
治療高脂血癥的那些技術(shù)人員將可以由下文所示的試驗(yàn)結(jié)果容易地決定本發(fā)明聯(lián)苯基甲酰胺化合物的治療有效量。一般而言，考慮的治療有效劑量將為約0.001mg/kg體重至約5mg/kg體重，更優(yōu)選地為約0.01mg/kg至約0.5mg/kg所治療患者的體重。其可適宜地在一天內(nèi)以適宜的時(shí)間間隔將兩個(gè)或更多個(gè)亞劑量形式的治療有效劑量進(jìn)行給藥。所說(shuō)的亞劑量可以被配制成單位劑量的形式，例如每單位劑量形式各自包含約0.1mg至約350mg，更特別地包含約1至約200mg的活性成分。
確切的給藥劑量和給藥頻率取決于所用特定的式(I)的聯(lián)苯基甲酰胺化合物、所治療的特定狀況、被治療狀況的嚴(yán)重程度、特定患者的年齡、體重和一般身體情況以及患者可以使用的其它藥物(包括上述另外的降低脂質(zhì)的物質(zhì))，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是眾所周知的。此外，可以根據(jù)接受治療的患者的響應(yīng)和/或?yàn)楸景l(fā)明的聯(lián)苯基甲酰胺化合物開(kāi)處方的醫(yī)師的評(píng)估來(lái)降低或增加所述的有效的每日數(shù)量。因此，上述有效的每日量?jī)H僅是指導(dǎo)性的數(shù)量。
實(shí)驗(yàn)部分在下文所述的方法中，使用如下的縮寫(xiě)“ACN”代表乙腈；“THF”代表四氫呋喃；“DCM”代表二氯甲烷；“DIPE”代表二異丙基醚；“DMF”指的是N，N-二甲基甲酰胺；“PyBOP”指的是(T-4)-六氟磷酸鹽(1-)(1-羥基-1H-苯并三唑根(benzotriazolato-)-O)三-1吡咯烷基-磷(1+)的絡(luò)合物；并且“DIPEA”指的是二異丙基乙基胺。
在一些式(I)的化合物中，在實(shí)驗(yàn)中未能測(cè)定其絕對(duì)的立體化學(xué)構(gòu)型。在這些情況中，被第一個(gè)分離出來(lái)的立體化學(xué)異構(gòu)體形式被稱為“A”，第二個(gè)被分離出來(lái)的被稱為“B”，而并不進(jìn)一步涉及實(shí)際的立體化學(xué)構(gòu)型。
A.中間體的合成實(shí)施例A.1a)將4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-苯胺(0.3mol)和三乙胺(0.36mol)在DCM(1500ml)中的混合物在室溫下攪拌15分鐘。用30分鐘向其中滴加4′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-碳酰氯(0.36mol)。將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后將其用水洗滌兩次，再用飽和NaCl溶液洗滌。將有機(jī)層分離出來(lái)，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在DIPE(800ml)中進(jìn)行攪拌。將沉淀濾出，用DIPE洗滌兩次，然后在真空中在50℃下進(jìn)行干燥，得到140.2g N-[4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-4′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺(中間體1，mp.180℃)。
b)將中間體(1)(0.19mol)在甲醇(600ml)和THF(600ml)中的混合物用披鈀碳(10％；3g)作為催化劑氫化一整夜。在將氫(1當(dāng)量)吸收之后，過(guò)濾掉催化劑，然后將濾液蒸發(fā)干燥。將殘余物在D]PE中進(jìn)行研制。將沉淀濾出并將其溶解于水中。用Na2CO3將該混合物堿化，然后用DCM進(jìn)行萃取。將有機(jī)層分離出來(lái)，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在DIPE中進(jìn)行研制。將沉淀濾出并干燥，得到N-[4-(1-哌嗪基)苯基]-4′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺(中間體2)。
c)將中間體(2)(0.007mol)和Na2CO3(0.007mol)在DMF(50ml)中的混合物進(jìn)行攪拌。向其中滴加2-溴-2-苯基醋酸甲酯(0.007mol)。將該混合物攪拌4小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物溶解于DCM中。將有機(jī)層分離出來(lái)，洗滌，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在2-丙醇中進(jìn)行研制。將沉淀濾出并將其進(jìn)行干燥，得到3.34gα-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪醋酸甲酯(中間體3)。
d)將中間體(3)(0.19mol)在HCl(36％；100ml)中的混合物攪拌回流5小時(shí)，然后將其在室溫下攪拌過(guò)夜。將沉淀濾出并在2-丙醇中進(jìn)行研制，將其濾出并進(jìn)行干燥，得到5gα-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪醋酸單鹽酸鹽(中間體4)。
實(shí)施例A.2a)將2-溴-2-苯基醋酸甲酯(0.1mol)滴加到4-(1-哌嗪基)芐腈(0.1mol)和Na2CO3(90.15mol)在DMF(250ml)中的混合物中，在室溫下進(jìn)行攪拌。將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物溶解于DCM中，洗滌，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在DIPE中進(jìn)行研制，將其過(guò)濾出來(lái)并進(jìn)行干燥，得到26.5g4-(4-氰基苯基)-α-苯基-1-哌嗪醋酸甲酯(中間體5)。
b)將中間體(5)(0.079mol)在用NH3(600ml)飽和的甲醇混合物中的混合物在14℃下用阮內(nèi)鎳(1g)作為催化劑氫化過(guò)夜。在吸收氫(2當(dāng)量)后，過(guò)濾掉催化劑并將濾液蒸發(fā)。將殘余物溶解于2-丙醇中。用HCl/2-丙醇混合物對(duì)該混合物進(jìn)行酸化，然后將其攪拌一夜。將沉淀濾出并將其進(jìn)行干燥，產(chǎn)生26.7g4-[4-(氨基甲基)苯基]-α-苯基-1-哌嗪醋酸甲酯鹽酸鹽(1∶3)2-丙醇化物(propanolate)(1∶1)(中間體6)。
c)將中間體(6)(0.024mol)在THF(250ml)和三乙胺(50ml)中的混合物進(jìn)行攪拌。向其中滴加4′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-碳酰氯(0.026mol)。將該混合物攪拌一夜。將溶劑蒸發(fā)掉。用使用硅膠的柱色譜對(duì)殘余物進(jìn)行純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH99/1)。收集純的部分并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在DIPE中進(jìn)行研制。將沉淀濾出并將其進(jìn)行干燥，得到7.7gα-苯基-4-[4-[[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]甲基]苯基]-1-哌嗪醋酸甲酯(中間體7)。
d)將中間體(7)(0.012mol)在HCl(36％；100ml)中的混合物攪拌回流過(guò)夜，然后將其冷卻，將其進(jìn)行傾析并將殘余物溶解于甲醇中。將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在DI PE中進(jìn)行研制，將其過(guò)濾出來(lái)并進(jìn)行干燥，得到6.2gα-苯基-4-[4-[[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]甲基]苯基]-1-哌嗪醋酸，鹽酸鹽(1∶1)(中間體8)。
實(shí)施例A.3a)將4′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸(0.09mol)在DCM(500ml)和DMF(5ml)中的混合物進(jìn)行攪拌。向其中滴加乙烷二?；然?0.09mol)。將該混合物攪拌1小時(shí)，得到混合物(A)。將4-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-苯胺(0.046mol)在DCM(500ml)和三乙胺(20ml)中的混合物在冰浴上進(jìn)行攪拌。向其中滴加混合物(A)。將該混合物攪拌回流過(guò)夜，然后將其冷卻并用水進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層分離出來(lái)，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉。用使用硅膠的柱色譜對(duì)殘余物進(jìn)行純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集純的部分并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在DIPE中進(jìn)行研制。將沉淀濾出并將其進(jìn)行干燥，得到5.6g N-[4-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]苯基]-4′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺(中間體9，mp.134℃)。
b)將中間體(9)(0.025mol)在甲醇(250ml)中的混合物在50℃下用披鈀碳(10％；2g)作為催化劑氫化過(guò)夜。在吸收氫(1當(dāng)量)后，過(guò)濾掉催化劑并將濾液蒸發(fā)。將殘余物在DIPE中進(jìn)行研制。將沉淀濾出并將其進(jìn)行干燥，得到7.7g N-[4-(4-哌啶基)苯基]-4′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺(中間體10)。
c)將中間體(10)(0.007mol)和Na2CO3(0.007mol)在DMF(50ml)中的混合物在室溫下進(jìn)行攪拌。向其中滴加2-溴-2-苯基醋酸甲酯(0.007mol)。將該混合物攪拌3小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在己烷中進(jìn)行研制，濾出并對(duì)其進(jìn)行干燥，得到3.37g α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]-苯基]-1-哌啶醋酸甲酯(中間體11，mp.138℃)。
d)將中間體(11)(0.012mol)在HCl(36％，100ml)中的混合物攪拌回流6小時(shí)，然后將其在室溫下攪拌一夜。將沉淀濾出并將其在2-丙醇中進(jìn)行研制。將沉淀濾出并將其進(jìn)行干燥，得到6.2g α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]-氨基]苯基]-1-哌啶醋酸單鹽酸鹽(中間體12)。
實(shí)施例A.4a)將4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-苯胺(0.12mol)在THF(300ml)和三乙胺(50ml)中的混合物進(jìn)行攪拌。向其中滴加[1，1′-聯(lián)苯基]-2-碳酰氯(0.12mol)。將該混合物攪拌-夜。將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物溶解于DCM中。將有機(jī)層分離出來(lái)，洗滌，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在DIPE/2-丙醇中進(jìn)行研制。將沉淀濾出并將其進(jìn)行干燥，得到46.5gN-[4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺(中間體13，mp.162℃)。
b)將中間體(13)(0.1mol)在甲醇(500ml)中的混合物用披鈀碳(10％；10g)作為催化劑氫化2小時(shí)。在吸收氫(1當(dāng)量)后，過(guò)濾掉催化劑并將濾液蒸發(fā)。將殘余物在2-丙醇中進(jìn)行研制。將沉淀濾出并將其進(jìn)行干燥，得到29g N-[4-(1-哌嗪基)苯基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺(中間體14，mp.176℃)。
實(shí)施例A.5a)將α-苯基-4-哌啶乙腈單鹽酸鹽(0.05mol)、1-氟-4-硝基苯(0.06mol)和K2CO3(0.15mol)在DMF(200ml)中的混合物在50℃下攪拌4小時(shí)，冷卻，將其傾倒到水中并用DCM進(jìn)行萃取。將有機(jī)層分離出來(lái)，用水洗滌，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物用DIPE進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出并將其進(jìn)行干燥，得到10.7g(±)-1-(4-硝基苯基)-α-苯基-4-哌啶乙腈(中間體15，mp.118℃)。
b)將中間體(15)(0.036mol)在HBr(48％；100ml)中的混合物攪拌回流3小時(shí)，冷卻，將其傾倒到水中并用DCM進(jìn)行萃取兩次。將有機(jī)層分離出來(lái)，用水洗滌，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物用2-丙醇進(jìn)行研制。將沉淀濾出并將其進(jìn)行干燥，得到9.5g(±)-1-(4-硝基苯基)-α-苯基-4-哌啶醋酸(中間體16，mp.216℃)。
c)將亞硫酰氯(0.01mol)加入到中間體(16)(0.0029mol)在DCM(10ml)中的混合物中。將該混合物攪拌一夜，然后將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物溶解于DCM中(10ml)。向其中加入甲醇(10ml)。將該混合物放置4小時(shí)，然后將其傾倒到NaHCO3溶液中并用DCM進(jìn)行萃取。將有機(jī)層分離出來(lái)，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物用己烷/DIPE進(jìn)行研制。將沉淀濾出并將其進(jìn)行干燥，得到0.9g(±)-1-(4-硝基苯基)-α-苯基-4-哌啶醋酸甲酯(中間體17，mp.124℃)。
d)將中間體(17)(0.0022mol)在甲醇(100ml)中的混合物在50℃下用披鈀碳(10％；0.1g)作為催化劑在存在噻吩溶液(4％；0.1ml)的情況下進(jìn)行氫化。在吸收氫(3當(dāng)量)后，過(guò)濾掉催化劑并將濾液蒸發(fā)。將殘余物在己烷中進(jìn)行研制。將沉淀濾出并將其進(jìn)行干燥，得到0.7g(±)-1-(4-氨基苯基)-α-苯基-4-哌啶醋酸甲酯(中間體18，mp.125℃)。
e)將2-(4-叔-丁基苯基)苯甲酸(0.02mol)和亞硫酰氯(0.04mol)以及DMF(5滴)在DCM(50ml)中的混合物攪拌回流1小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)掉并向其中加入DCM(2×50ml)，然后再將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物溶解于DCM(50ml)中并將其加入到中間體(18)(0.02mol)和DIPEA(0.04mol)在DCM(50ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。用使用硅膠的柱色譜對(duì)殘余物進(jìn)行純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5)。收集產(chǎn)物部分并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物溶解于2-丙醇和DIPE中并用HCl/2-丙醇將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(1∶1)。將殘余物濾出并對(duì)其進(jìn)行干燥，得到8.7g 1-[4-[[[4′-(1，1-二甲基乙基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-α-苯基-4-哌啶醋酸甲酯鹽酸鹽(1∶1)2-丙醇化物(1∶1)(中間體19)。
f)將中間體(19)(0.0097mol)在濃HCl溶液(30ml)和二噁烷(40ml)中攪拌回流5小時(shí)，然后將其冷卻。將沉淀濾出，用水和少量的2-丙醇進(jìn)行洗滌，然后對(duì)其進(jìn)行干燥，得到5g1-[4-[[[4′-(1，1-二甲基乙基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-α-苯基-4-哌啶醋酸，鹽酸鹽(1∶1)(中間體20)。
實(shí)施例A.6a)將DMF(0.5ml)加入到2-聯(lián)苯基羧酸(0.077mol)在DCM(250ml)中的溶液中。向其中加入亞硫酰氯(0.154mol)。將該混合物攪拌回流1小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)掉，然后將其與DCM(100ml)共同蒸發(fā)兩次。將殘余物溶解于DCM(100ml)中，得到溶液(A)。將中間體(18)(0.077mol)和DIPEA(0.154mol)在DCM(400ml)中進(jìn)行攪拌。向其中加入溶液(A)。將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用水進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層分離出來(lái)，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉，得到44g1-[4-[([1，1′-聯(lián)苯基]-2-基羰基)氨基]苯基]-α-苯基-4-哌啶醋酸甲酯(中間體21)。
b)將中間體(21)(0.013mol)在HCl(36％；200ml)和二噁烷(150ml)中的混合物攪拌回流一夜。將該反應(yīng)混合物進(jìn)行冷卻并向其中加入水(300ml)。將該混合物攪拌1小時(shí)并進(jìn)行過(guò)濾。將殘余物溶解于DCM和MeOH中并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在DIPE和2-丙醇中進(jìn)行研制，得到3.5g1-[4-[([1，1′-聯(lián)苯基]-2-基羰基)氨基]苯基]-α-苯基-4-哌啶醋酸，鹽酸鹽(1∶1)(中間體22)。
實(shí)施例A.7
a)將亞硫酰氯(3.6m1)加入到4′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸(0.025mol)在DMF(1ml)和DCM(100ml)中的澄清溶液中。將該混合物攪拌回流一小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)掉。向殘余物中加入DCM(50ml)，然后將其進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物溶解于DCM中(50ml)并將該溶液滴加到中間體(18)(0.025mol)在DCM(150ml)和DIPEA(0.049mol)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。向其中加入水并將該混合物萃取兩次。將分離出來(lái)的有機(jī)層進(jìn)行干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在DIPE中進(jìn)行攪拌，過(guò)濾出來(lái)，干燥，并用2-丙醇進(jìn)行結(jié)晶(150ml；然后再加入300ml)。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將沉淀濾出，用2-丙醇進(jìn)行洗滌并將其進(jìn)行干燥，得到8.58gα-苯基-1-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-4-哌啶醋酸甲酯(中間體23)。
b)將中間體(23)(0.0014mol)在濃HCl(25ml)和二噁烷(20ml)中攪拌回流4小時(shí)，冷卻并將其倒入水中。將該混合物用DCM進(jìn)行萃取。將有機(jī)層分離出來(lái)，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在DIPE中進(jìn)行研制。將沉淀濾出并將其進(jìn)行干燥，得到0.48g α-苯基-1-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-4-哌啶醋酸單鹽酸鹽(中間體24，mp.196℃)。
實(shí)施例A.8a)通過(guò)手性柱色譜在Chiralcel OD(1000，20μm，Daicel；洗脫劑(80/13/7)己烷/乙醇/甲醇)上將中間體(23)以其對(duì)映異構(gòu)體的形式分離出來(lái)(并純化)。
用使用RP BDS的高效液相色譜對(duì)第一部分進(jìn)一步進(jìn)行純化(Hyperprep C18(100，8μm；洗脫劑[(0.5％在H2O中的NH4OAc)/CH3CN90/10)]/CH3OH/CH3CN(0分鐘)30/70/0，(24分鐘)0/100/0，(24.01分鐘)0/0/100，(32分鐘)30/70/0)并用2-丙醇對(duì)其進(jìn)行結(jié)晶，得到(A)-α-苯基-1-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-4-哌啶醋酸酯(中間體25)。
用使用RP BDS的高效液相色譜對(duì)第二部分進(jìn)行一步進(jìn)行純化(Hyperprep C18(100，8μm；洗脫劑[(0.5％在H2O中的NH4OAc)/CH3CN90/10)]/CH3OH/CH3CN(0分鐘)30/70/0，(24分鐘)0/100/0，(24.01分鐘)0/0/100，(32分鐘)30/70/0)并用2-丙醇對(duì)其進(jìn)行結(jié)晶，得到(B)-α-苯基-1-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-4-哌啶醋酸酯(中間體26)。
b)用實(shí)施例A.7b)的方法將中間體(25)轉(zhuǎn)化成(A)-α-苯基-1-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]-苯基]-4-哌啶醋酸單鹽酸鹽(中間體27，mp.140℃，[α]D20＝+17.060(在CH3OH中c＝9.67mg/5ml))。
c)用實(shí)施例A.7b)的方法將中間體(26)轉(zhuǎn)化成(B)-α-苯基-1-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]-苯基]-4-哌啶醋酸單鹽酸鹽(中間體28，mp.135℃，[α]D20＝-27.10°(在CH3OH中c＝11.07mg/5ml))。
實(shí)施例A.9a)將中間體(10)(0.019mol)和Na2CO3(0.019mol)在DMF(125ml)中的混合物在室溫下進(jìn)行攪拌。向其中滴加2-溴-2-苯基醋酸甲酯(0.01907mol)。將該混合物攪拌3小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物用水和DCM進(jìn)行吸收。將分離出來(lái)的有機(jī)層進(jìn)行干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉。用使用硅膠的柱色譜對(duì)殘余物進(jìn)行純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH100/0；99.5/0.5)并用使用Chiralpak AD的高效液相色譜法將其以其對(duì)映異構(gòu)體的形式分離出來(lái)(洗脫劑己烷/乙醇70/30)。收集所需部分并將溶劑蒸發(fā)掉，在用2-丙醇進(jìn)行結(jié)晶后得到α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶醋酸甲酯，(α1A)-(中間體29，mp.158℃，[α]D20＝-28.86°(在CH3OH中c＝124.95mg/5ml))和在用2-丙醇進(jìn)行重結(jié)晶后得到α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶醋酸甲酯，(α1B)-(中間體30，mp.160℃，[α]D20＝+27.69 °(在CH3OH中c＝24.38mg/5ml))。
b)用實(shí)施例A.7b)的方法將中間體(29)轉(zhuǎn)化成α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶醋酸，(α1A)-(中間體31，mp.180℃，[α]D20＝-35.90°(在CH3OH中c＝25.21mg/5ml))。
c)用實(shí)施例A.7b)的方法將中間體(30)轉(zhuǎn)化成α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶醋酸，(α1B)-(中間體32，mp.135℃，[α]D20＝+35.30°(在CH3OH中c＝23.94mg/5ml))。
實(shí)施例A.10a)將中間體(2)(0.019mol)和Na2CO3(0.019mol)在DMF(125ml)中的混合物進(jìn)行攪拌。向其中滴加2-溴-2-苯基醋酸甲酯(0.019mol)。將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在DCM中進(jìn)行攪拌并用水對(duì)其進(jìn)行洗滌。將分離出來(lái)的有機(jī)層進(jìn)行干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在DIPE中進(jìn)行攪拌。將沉淀濾出，干燥并用使用Chiralcel OD的高效液相色譜將其以其對(duì)映異構(gòu)體的形式分離出來(lái)(洗脫劑己烷/EtOH70/30)。收集所需的部分并將溶劑蒸發(fā)掉，在用2-丙醇結(jié)晶后，得到α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪醋酸甲酯，(α1A)-(中間體33)，并且在用2-丙醇進(jìn)行結(jié)晶后得到α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基-1-哌嗪醋酸甲酯，(α1B)-(中間體34)。
b)用實(shí)施例A.7b)的方法將中間體(33)轉(zhuǎn)化成α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪醋酸(α1A)-(中間體35，mp.230℃，[α]D20＝+60.15°(在CH3OH中c＝24.52mg/5ml))。
c)用實(shí)施例A.7b)的方法將中間體(34)轉(zhuǎn)化成α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪醋酸(α1B)-(中間體36，mp.232℃，[α]D20＝-66.37°(在CH3OH中c＝26.52mg/5ml))。
實(shí)施例A.11a)將2-溴-2-苯基醋酸甲酯(0.1mol)滴加到進(jìn)行著攪拌的中間體(14)(0.07mol)和Na2CO3(13g)在DMF(300ml)中的混合物中。將該混合物攪拌一夜。將溶劑蒸發(fā)掉。將該殘余物用甲醇進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出并將其進(jìn)行干燥，得到30.2g 4-[4-[([1，1′-聯(lián)苯基]-2-基羰基)氨基]苯基]-α-苯基-1-哌嗪醋酸甲酯(中間體37，mp.125℃)。
b)將中間體(37)(0.053mol)在HCl(36％；300ml)中的混合物攪拌回流2天，冷卻，過(guò)濾并將其進(jìn)行干燥。將殘余物在2-丙酮中進(jìn)行研制。將沉淀濾出并將其進(jìn)行干燥，得到21.5gα-苯基-4[4-[([1，1′-聯(lián)苯基]-2-基羰基)氨基]苯基]-1-哌嗪醋酸鹽酸鹽(1∶2)2-丙醇化物(1∶1)(中間體38)。
實(shí)施例A.12a)將2-聯(lián)苯基羧酸(0.25mol)溶解于DCM(500ml)和DMF(0.5ml)中。向其中滴加亞硫酰氯(0.51mol)。在氮?dú)饬飨聦⒃摶旌衔飻嚢杌亓?小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)掉。向其中兩次加入DCM(500ml)。將溶劑蒸發(fā)兩次。將殘余物溶解于DCM中(200ml)然后在0℃下將其滴加到4-[1-(苯基甲基)-4哌啶基]-苯胺(0.25mol)和N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.75mol)在DCM(800ml)中的混合物中。使該混合物至室溫，然后將其在室溫下在氮?dú)饬飨聰嚢枰灰埂⒃摶旌衔镉盟?800ml)洗滌三次。將有機(jī)層分離出來(lái)，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉，得到125g[1，1′-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺，N-[4-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]苯基]-(中間體39)。
b)將中間體(39)(0.145mol)在甲醇(500ml)中的混合物在50℃下用披鈀碳(10％；3g)作為催化劑氫化一個(gè)周末。在吸收氫(1當(dāng)量)后，過(guò)濾掉催化劑并將濾液蒸發(fā)。將殘余物在DIPE中進(jìn)行研制。將沉淀濾出并將其進(jìn)行干燥，得到49g[1，1′-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺，N-[4-(4-哌啶基)苯基]-(中間體40)。
c)將中間體(40)(0.0084mol)和Na2CO3(0.01mol)在DMF(150ml)中的混合物進(jìn)行攪拌。向其中滴加2-溴-2-苯基醋酸甲酯(0.01mol)。將該混合物攪拌一夜。將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物溶解于DCM中。將有機(jī)層分離出來(lái)，洗滌，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉。用使用硅膠的柱色譜對(duì)殘余物進(jìn)行純化(洗脫劑DCM100％)。收集純的部分并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在DIPE中進(jìn)行研制。將沉淀濾出并將其進(jìn)行干燥，得到2.79g4-[4-[([1，1′-聯(lián)苯基]-2-基羰基)氨基]苯基]-α-苯基-1-哌啶醋酸甲酯(中間體41)。
d)將中間體(41)(0.003mol)在HCl(36％；25ml)和二噁烷(10ml)中攪拌回流一夜。將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在DIPE和2-丙醇中進(jìn)行研制；然后用ACN進(jìn)行重結(jié)晶。將沉淀濾出，干燥并用使用RP BDS C18的高效液相色譜法進(jìn)行純化(洗脫劑(0.5％在H2O/CH3CN90/10中的NH4OAc)/MeOH/CH3CN75/25/0；0/50/50；0/0/100)。收集純的部分并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在DI PE中進(jìn)行研制，得到0.5g4-[4-[([1，1′聯(lián)苯基]-2-基羰基)氨基]苯基]-α-苯基-1-哌啶醋酸(中間體42)。
類似地，根據(jù)如上所述的方法通過(guò)將化合物(18)進(jìn)行水解來(lái)制備[[苯基[1-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]-氨基]苯基]-4-哌啶基]乙?；鵠氨基]-醋酸(中間體45)。
類似地，根據(jù)如上所述的方法通過(guò)將化合物(12)進(jìn)行水解來(lái)制備[[苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪基]乙?；鵠氨基]-醋酸(中間體46)。
實(shí)施例A.13將2-羥基醋酸甲酯(0.2mol)在THF(100ml)中的混合物在冰浴上進(jìn)行攪拌。向其中滴加2-氯-2-苯基乙酰氯(0.132mol)。將該混合物攪拌一夜，將其傾倒到水中，然后攪拌20分鐘。將該混合物用DIPE進(jìn)行萃取。將有機(jī)層分離出來(lái)，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉，得到30g苯乙酸，α-氯-，2-甲氧基-2-氧代乙酯(中間體43)。
實(shí)施例A.14將α-溴苯基醋酸(0.1mol)和亞硫酰氯(0.1mol)在DCM(100ml)和DMF(5滴)中的混合物攪拌回流1小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)掉。向其中添加三次DCM(100ml)。將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物溶解于DCM(100ml)中。將該混合物在冰上進(jìn)行冷卻。向其中加入甘氨酸甲酯鹽酸鹽(0.1mol)。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。向其中加入飽和NaHCO3溶液。將該混合物在室溫下攪拌一個(gè)周末。將有機(jī)層分離出來(lái)，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在DIPE中進(jìn)行研制。將沉淀濾出并將其進(jìn)行干燥，得到17.8g[(溴苯基乙?；?氨基]-醋酸甲酯(中間體44)實(shí)施例A.15a)將1-芐基-4-(對(duì)-溴苯基)-4-哌啶醇鹽酸鹽(0.23mol)和Cu2O(2g)在NH4OH(500ml)中的混合物在180℃下攪拌12小時(shí)。將該混合物進(jìn)行冷卻，用DCM進(jìn)行萃取并用水進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層進(jìn)行干燥，將其濾出并進(jìn)行蒸發(fā)，得到60g4-[1，2，3，6-四氫-1-(苯基甲基)-4-吡啶基]苯胺(中間體47)。
b)將4′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-碳酰氯(0.12mol)滴加到進(jìn)行著攪拌的中間體(47)(0.095mol)在DCM(300ml)和三乙胺(50ml)中的混合物中。將該混合物攪拌一夜，將其倒入水中，然后攪拌30分鐘。將有機(jī)層分離出來(lái)，洗滌，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在DIPE中進(jìn)行研制。將沉淀濾出并將其進(jìn)行干燥，得到N-[4-[1，2，3，6-四氫-1-(苯基甲基)-4-吡啶基]苯基]-4′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺(中間體48)。
c)將氯甲酸1-氯乙酯(0.078mol)滴加到進(jìn)行著攪拌的中間體(48)(0.039mol)在1，2-二氯乙烷(500ml)中的混合物中。將該混合物攪拌30分鐘，然后將其攪拌回流一夜。將溶劑蒸發(fā)掉。向其中加入甲醇(500ml)。將該混合物攪拌回流一夜。將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在DIPE中進(jìn)行研制。將沉淀濾出并將其進(jìn)行干燥，得到20.8gN-[4-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)苯基]-4′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺(中間體49)。
實(shí)施例A.16a)將α-苯基-1-(苯基甲基)-4-哌啶醋酸氫溴化物(1∶1)(0.13mol)在DCM(300ml)中進(jìn)行攪拌。向其中加入亞硫酰氯(0.15mol)。將該反應(yīng)混合物攪拌回流1小時(shí)。向其中加入更多的亞硫酰氯(0.15mol)并使將反應(yīng)混合物攪拌回流至完全溶解(約3小時(shí))。將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物溶解于DCM中(200ml)。向其中加入甲醇(50ml)。將該混合物攪拌1小時(shí)，用NaHCO3溶液進(jìn)行中和。將分離出來(lái)的有機(jī)層進(jìn)行干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物溶解于CH3OH/DIPE中并用HCl/2-丙醇將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(1∶1)。將所形成的沉淀過(guò)濾出來(lái)，干燥，并用NaHCO3溶液將其轉(zhuǎn)化回游離堿的形式，用Chiracel OJ將其分離成對(duì)映異構(gòu)體(洗脫劑甲醇)。收集所需的部分并將溶劑蒸發(fā)掉。用CH3OH/DIPE對(duì)這些部分的各部分進(jìn)行吸收并用HCl/2-丙醇將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到16.9g(A)-α-苯基-1-(苯基甲基)-4-哌啶醋酸甲酯鹽酸鹽(1∶1)(中間體50)；mp.189.9-190.0℃和12.2g(B)-α-苯基-1-(苯基甲基)-4-哌啶醋酸甲酯鹽酸鹽(1∶1)(中間體51)；mp.192.3-1930)。
b)將中間體(50)(0.047mol)在甲醇(250ml)中的混合物在室溫下用披鈀碳(10％，2g)作為催化劑(2g)進(jìn)行氫化。在吸收氫(1當(dāng)量)后，過(guò)濾掉催化劑并將濾液蒸發(fā)。將殘余物在2-丙醇中進(jìn)行研制，濾出并對(duì)其進(jìn)行干燥，得到11.5g(90％)產(chǎn)物。將濾液蒸發(fā)，得到1.1g(A)-α-苯基-4哌啶醋酸甲酯鹽酸鹽(1∶1)(中間體52)。
c)將中間體(52)(0.046mol)、1-氟-4-硝基苯(0.05mol)和碳酸氫鈉(0.15mol)在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物在50℃下攪拌4小時(shí)，然后將其冷卻并向其中加入水。將該混合物用CH2Cl2進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)層用水洗滌，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在DIPE/己烷中進(jìn)行研制，將其濾出并進(jìn)行干燥，得到14g(86％)(A)-1-(4-硝基苯基)-α-苯基-4-哌啶醋酸，甲酯(中間體53)；mp.105.2-105.3℃。
d)將中間體(53)(0.025mol)在鹽酸(濃)(100ml)中的混合物攪拌回流16小時(shí)，然后將其冷卻并將所得的沉淀過(guò)濾出來(lái)，用水(3x)進(jìn)行洗滌并將其進(jìn)行干燥，得到8.77g(91％)(A)-1-(4-硝基苯基)-α-苯基-4-哌啶醋酸鹽酸鹽(1∶1)(中間體54)；mp.196.4-196.5℃。
e)將中間體(54)(0.013mol)、甘氨酸甲酯鹽酸鹽(1∶1)(98％)(0.026mol)、1-羥基苯并三唑(0.015mol)和2，6-二甲基吡啶(0.052mol)在CH2Cl2(100ml)中的混合物進(jìn)行攪拌。向其中加入N，N′-甲烷四基雙-2-丙胺(0.026mol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用H2O進(jìn)行洗滌。將分離出來(lái)的有機(jī)層進(jìn)行干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在2-丙醇中進(jìn)行研制。將沉淀濾出并將其進(jìn)行干燥，得到4.37g(80％)(B)-N-[[1(4-硝基苯基)-4-哌啶基]苯基乙?；鵠甘氨酸甲酯(中間體55)；mp.165.4-165.5℃。
f)將中間體(55)(0.01mol)在甲醇(250ml)中的混合物在14℃下用披鈀碳(10％ 2g)作為催化劑在存在噻吩(4％)(2ml)的情況下進(jìn)行氫化。在吸收氫(3當(dāng)量)后，過(guò)濾掉催化劑并將濾液蒸發(fā)，得到3.81g(定量的收率)(B)-N-[[1-(4-氨基苯基)-4-哌啶基]苯基乙?；鵠甘氨酸甲酯(中間體56)；[α]D20＝+31.37°(在DMF中c＝10.20mg/5ml)。
B.最終的化合物的合成實(shí)施例B.1將中間體(2)(0.0117mol)和Na2CO3(0.0141mol)在DMF(100ml)中的混合物在室溫下進(jìn)行攪拌。向其中滴加中間體(43)(0.0141mol)在DMF(80ml)中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在DCM(150ml)中進(jìn)行攪拌。將有機(jī)層用水進(jìn)行洗滌，用飽和NaHCO3溶液進(jìn)行洗滌然后再用水進(jìn)行洗滌。將所合并的有機(jī)層進(jìn)行干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉。用使用硅膠的柱色譜對(duì)殘余物進(jìn)行純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集所需的部分并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在DIPE(150ml)中進(jìn)行攪拌。將該混合物加熱至回流并向其中加入2-丙醇(30ml)和DCM(5ml)。將該混合物攪拌回流至完全溶解，然后使其至室溫。將該混合物在室溫下攪拌60小時(shí)。將沉淀濾出并將其在真空中在50℃下進(jìn)行干燥，得到3.32g α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪醋酸2-甲氧基-2-氧代乙基酯(化合物14，mp.106℃)。
類似地，用如上所述的方法通過(guò)將中間體(2)與中間體(44)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備化合物(12，mp.132℃)。
類似地，用如上所述的方法通過(guò)將中間體(14)與中間體(44)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備化合物(13)。
類似地，用如上所述的方法通過(guò)將中間體(10)與中間體(44)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備化合物(15)。
類似地，用如上所述的方法通過(guò)將中間體(14)與中間體(43)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備化合物(16)。
實(shí)施例B.2將中間體(20)(0.0041mol)、甘氨酸甲酯鹽酸鹽(0.008mol)和三乙胺(0.025mol)在DCM(50ml)中的混合物進(jìn)行攪拌并在-25℃下進(jìn)行冷卻。向其中加入PyBOP(0.005mol)并將該反應(yīng)混合物在-25℃的溫度下攪拌4小時(shí)。讓該混合物溫?zé)嶂潦覝?。用使用硅膠的柱色譜對(duì)殘余物進(jìn)行純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 100/0；99/1)。收集產(chǎn)物部分并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在DI PE中進(jìn)行研制，濾出，用2-丙醇/H2O(50/50；三次)進(jìn)行洗滌并將其進(jìn)行干燥，得到2.1g[[[1-[4-[[[4′-(1，1-二甲基乙基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-4哌啶基]苯基乙酰基]氨基]-醋酸甲酯水合物(1∶1)2-丙醇化物(1∶1)(化合物22)。
實(shí)施例B.3將化合物(22)(0.00072mol)在濃HCl(20ml)和二噁烷(30ml)中的混合物攪拌回流。將溶劑蒸發(fā)掉，然后向其中加入2-丙醇，然后再將溶劑蒸發(fā)掉。重復(fù)該操作，將該反應(yīng)混合物攪拌回流2小時(shí)，冷卻并用DCM進(jìn)行萃取兩次。將所分離出來(lái)的有機(jī)層進(jìn)行干燥，將溶劑蒸發(fā)掉并將殘余物在乙酸乙酯中進(jìn)行研制，濾出并對(duì)其進(jìn)行干燥，得到0.22g[[[1-[4-[[[4′-(1，1-二甲基乙基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-4-哌啶基]苯基乙酰基]氨基]-醋酸鹽酸鹽(1∶1)水合物(1∶1)(化合物25)。類似地，用如上所述的方法從化合物(15)開(kāi)始來(lái)制備化合物(23)。
實(shí)施例B.4將中間體(20)(0.0034mol)、乙胺(0.07mol；2M在THF中)、N，N-二甲基-4-吡啶胺(0.001mol)和三乙胺(0.0034mol)在DCM(100ml)中的混合物在室溫下進(jìn)行攪拌。向其中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDAP)(0.007mol)并將該混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，然后將其用水進(jìn)行洗滌。將分離出來(lái)的有機(jī)層進(jìn)行干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉。用使用硅膠的柱色譜對(duì)殘余物進(jìn)行純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH，梯度100/0；99/1；98/2)，得到4′-(1，1-二甲基乙基)-N-[4-[4-[2-(乙基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]-1-哌啶基]苯基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺、以及4-氟-N-[4-(1-哌啶基)苯基]-苯甲酰胺(化合物24)。
實(shí)施例B.5將中間體(4)(0.00016mol)、PyBOP(0.00032mol)和三乙胺(0.1ml)在DCM(5ml)中的混合物攪拌30分鐘。向其中加入乙醇胺(0.0005mol)并將該反應(yīng)混合物在40℃下攪拌一夜。將該反應(yīng)混合物進(jìn)行冷卻。向其中加入水(2ml)并將該混合物攪拌15分鐘，然后通過(guò)ExtrelutTM進(jìn)行過(guò)濾，通過(guò)HPLC將所需的化合物分離出來(lái)，得到化合物(1)。
實(shí)施例B.6將中間體(4)(0.000079mol)、1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.00024mol)和三乙胺(0.00032mol)在DCM(5ml)中的混合物攪拌30分鐘。將這種溶液加入到(S)-亮氨酸甲酯鹽酸鹽(0.00016mol)中。將該反應(yīng)混合物在室溫下振搖20小時(shí)，然后將其在40℃下振搖5小時(shí)。向其中加入另外數(shù)量的在DCM(1ml，p.a.)中的(S)-亮氨酸甲酯鹽酸鹽(0.00008mol)并將該反應(yīng)混合物在40℃下振蕩5小時(shí)。讓該反應(yīng)混合物冷至室溫，過(guò)濾并收集濾液，然后用水(2ml)對(duì)其進(jìn)行洗滌。將這種混合物用ExtrelutTM進(jìn)行過(guò)濾并將ExtrelutTM-過(guò)濾器用DCM(2×3ml)進(jìn)行洗滌。用HPLC對(duì)濾液進(jìn)行純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH90/100)。收集產(chǎn)物部分并將溶劑蒸發(fā)掉，得到0.041g4-甲基-2-[[苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪基]乙?；鵠氨基]-戊酸甲酯，(2S)-(化合物26)。
實(shí)施例B.7將中間體(12)(0.000084mol)、PyBOP(0.00034mol)和三乙胺(0.00034mol)在DCM(5ml)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘，將該澄清的溶液加入到(S)-亮氨酸甲酯鹽酸鹽(0.00017mol)中。將該反應(yīng)混合物在40℃下振搖24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物進(jìn)行過(guò)濾并用4mlDCM對(duì)過(guò)濾器殘余物洗滌一次。向?yàn)V液中加入水(2ml)并將該混合物攪拌30分鐘。將該混合物用ExtrelutTM進(jìn)行過(guò)濾并將該過(guò)濾器用DCM(3ml)清洗兩次。將濾液蒸發(fā)并將殘余物用HPLC進(jìn)行純化(Waters柱，Xterra MS C18；洗脫劑[(0.5％在H2O中的NH4OAc)/CH3CN90/10)]/CH3OH/CH3CN(0分鐘)75/25/0，(10分鐘)0/50/50，(16分鐘)0/0/100，(18.10-20.00分鐘)75/25/0)，得到4-甲基-2-[[苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙?；鵠氨基]-戊酸甲酯，(2S)-(化合物64)。
實(shí)施例B.8將2-溴丙酸乙酯(0.0001mol)加入到中間體(12)(0.000084mol)和三-正丁基硫脲(TBTU)(0.000168mol)在DIPEA(4ml)中的混合物中。將該反應(yīng)混合物在70℃下振搖2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾并將濾液蒸發(fā).將殘余物溶解于DCM(4ml)中，然后用水(2ml)進(jìn)行洗滌。將該混合物用ExtrelutTM進(jìn)行過(guò)濾并將過(guò)濾器殘余物用DCM(2×3ml)進(jìn)行洗滌。將濾液蒸發(fā)干燥。將殘余物用HPLC進(jìn)行純化(Waters柱，Xterra MS C18；洗脫劑[(0.5％在H2O 中的NH4OAc)/CH3CN90/10)]/CH3CN(0分鐘)85/15，(10分鐘)10/90，(16分鐘)0/100，(18.10-20.00分鐘)85/15)，得到α-苯基-4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶醋酸2-乙氧基-1-甲基-2氧代乙基酯(化合物111)。
實(shí)施例B.9將2-溴乙醇(1.2當(dāng)量，0.00010mol)加入到中間體(24)(0.000084mol)在DMF(5ml)和CsCO3(0.00018mol)中的混合物中并將該反應(yīng)混合物在70℃下攪拌3小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在水和DCM之間進(jìn)行分配。將萃取的溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物用HPLC進(jìn)行純化(Waters柱，Xterra MS C18；洗脫劑[(0.5％在H2O中的NH4OAc)/CH3CN 90/10)]/CH3CN(0分鐘)85/15，(10分鐘)10/90，(16分鐘)0/100，(18.10-20.00分鐘)85/15)。收集產(chǎn)物部分并將有機(jī)溶劑蒸發(fā)掉。對(duì)水性濃縮物進(jìn)行萃取并將萃取溶劑蒸發(fā)掉，得到α-苯基-1-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-4-哌啶醋酸2-羥基乙酯(化合物134)。
實(shí)施例B.10將中間體(40)(0.00014mol)、中間體(44)(0.00016mol)和Na2CO3(0.00016mol)在DMF(5ml)中的混合物在60℃下攪拌一夜。將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物溶解于DCM(10ml)中，用水(2ml)進(jìn)行洗滌，用ExtrelutTM進(jìn)行過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)。將殘余物用HPLC進(jìn)行純化。收集產(chǎn)物部分并將溶劑蒸發(fā)掉，得到0.052g[[[4-[4-[([1，1′-聯(lián)苯基]-2-基羰基)氨基]苯基]-1-哌啶基]苯基乙?；鵠氨基]-醋酸甲酯(化合物17)。
類似地，用如上所述的方法通過(guò)將中間體(44)與中間體(49)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備化合物(142)。
實(shí)施例B.11將中間體(24)(0.000084mol)、PyBOP(0.00017mol)和三乙胺(0.5ml)在DCM(5ml)中的混合物在室溫下攪拌60分鐘。向其中加入羥乙酸甲酯(0.0001mol)并將該反應(yīng)混合物在40℃下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌一個(gè)周末。向其中加入水(2ml)。將該混合物攪拌15分鐘，然后用ExtrelutTM進(jìn)行過(guò)濾并將有機(jī)濾液蒸發(fā)。將殘余物用HPLC進(jìn)行純化。收集產(chǎn)物部分并將溶劑蒸發(fā)掉，得到α-苯基-1-[[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]-苯基]-4-哌啶醋酸2-甲氧基-2-氧代乙基酯(化合物20)。
實(shí)施例B.12將化合物(97)(0.00081mol)、DCM(15ml)和三氟醋酸(5ml)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)掉。向其中加入DCM并進(jìn)行蒸發(fā)(三次)。將殘余物在DIPE中進(jìn)行攪拌。將沉淀濾出，干燥并用使用hyperprep C18 BDS的高效液相色譜進(jìn)行純化(洗脫劑(0.5％在H2O中的NH4OAc/CH3CN90/10)/CH3OH/CH3CN45/35/20；8/47/45；0/0/100)。收集所需的部分并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物在DIPE中進(jìn)行攪拌。將沉淀濾出，用DI PE進(jìn)行洗滌并將其進(jìn)行干燥，得到化合物(143)。
實(shí)施例B.13將4′-(1，1-二甲基乙基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸，(0.011mol)在DCM(100ml)中進(jìn)行攪拌。向其中加入亞硫酰氯(0.022mol)。向其中加入DMF(3滴)并將該反應(yīng)混合物攪拌回流1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物進(jìn)行冷卻并將溶劑蒸發(fā)掉。向其中加入DCM(100ml)并再次將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物溶解于DCM(50ml)中并將這種溶液加入到中間體(56)(0.0097mol)在DCM(50ml)中的溶液中。將該混合物進(jìn)行攪拌。向其中加入碳酸氫鈉(飽和水溶液)(50ml)并將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該層分離出來(lái)。將有機(jī)層進(jìn)行干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)掉。用使用硅膠的柱色譜對(duì)殘余物進(jìn)行純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH98/2)。收集產(chǎn)物部分并將溶劑蒸發(fā)掉。將殘余物用2-丙醇/DIPE進(jìn)行結(jié)晶，將其濾出并進(jìn)行干燥(真空，50℃)，得到5.27g產(chǎn)物。將這一部分進(jìn)行干燥(真空，80℃，干燥一個(gè)周末)，得到4.95g(B)-N-[[1-[4-[[[4′-(1，1-二甲基乙基)[1，1′聯(lián)苯基]-2-基]羰基]氨基]苯基]-4-哌啶基]苯基乙酰基]-甘氨酸甲酯(化合物145)；mp.119.9-120℃。
表F-1列出了根據(jù)上面實(shí)施例中的一個(gè)所制備的化合物。在表中使用如下的縮寫(xiě).C3H8O代表2-丙醇化物鹽。
表F-1












C.藥理學(xué)實(shí)施例.
C.1.分泌的ApoB的定量化將HepG2細(xì)胞在24-孔板上在包含10％胎牛血清的MEM Rega3中進(jìn)行培養(yǎng)。在70％融合時(shí)，改變介質(zhì)并向其中加入試驗(yàn)化合物或載體(DMSO，終濃度為0.4％)。在培養(yǎng)24小時(shí)后，將介質(zhì)轉(zhuǎn)移到Eppendorf試管中并通過(guò)離心使其澄清。將直接對(duì)抗任一種apoB的羊抗體加入到該上清液中并將該混合物在8℃下放置24小時(shí)。然后，向其中加入兔子的抗羊抗體并使得該免疫復(fù)合物在8℃下沉淀24小時(shí)。通過(guò)在1320g下離心25分鐘而使該免疫沉淀物形成小團(tuán)，將其用包含40mM Mops、40mM NaH2PO4、100mM NaF、0.2mM DTT、5mM EDTA、5mM EGTA、1％ Triton-X-100、0.5％脫氧膽酸鈉(DOC)、0.1％ SDS、0.2μM亮肽素和0.2μM PMSF的緩沖劑洗滌兩次。通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)來(lái)對(duì)該團(tuán)狀物中的放射性進(jìn)行定量。
所得的IC50值被列于表C.1中。
表C.1pIC50值(＝-logIC50值)
C.2.MTP試驗(yàn)用與J.R.Wetterau和D.B.Zilversmit在Chemistry andPhysics of Lipids，38，205-222(1985)中所述試驗(yàn)相似的試驗(yàn)來(lái)測(cè)定MTP活性。為了制備供體和受體的囊，將在氯仿中的適宜的脂質(zhì)放入到玻璃試管中并使其在N2氣流下進(jìn)行干燥。向被干燥的脂質(zhì)中加入包含15mM Tris-HCl(pH7.5)、1mM EDTA、40mM NaCl、0.02％NaN3的緩沖液(試驗(yàn)緩沖液)。將該混合物短暫渦旋，然后使該脂質(zhì)在冰上水合20分鐘。然后在室溫下通過(guò)用超聲浴(Branson 2200)超聲最多15分鐘來(lái)制備該囊。在所有的囊制劑中都以0.1％的濃度包含丁基化的羥基甲苯。在1.5ml的微型離心管中，在675μl的總體積中，脂質(zhì)轉(zhuǎn)移試驗(yàn)混合物包含供體囊(40nmol卵磷脂，7.5mol％心肌磷脂和0.25mol％甘油三[1-14C]-油酸酯)、受體囊(240nmol卵磷脂)和5mg BSA。將溶解于DMSO(終濃度為0.13％)中的試驗(yàn)化合物添加到其中。在將其在37℃下預(yù)培養(yǎng)5分鐘后，通過(guò)加入在100μl透析緩沖液中的MTP來(lái)開(kāi)始反應(yīng)。通過(guò)加入400μl在15mM Tris-HCl(pH7.5)、1mM EDTA、0.02％ NaN3(1∶1，體積/體積)中進(jìn)行了預(yù)平衡的DEAE-52纖維素來(lái)停止反應(yīng)。將該混合物攪拌4分鐘并以Eppendorf離心機(jī)的最大速度將其離心2分鐘(4℃)以使DEAE-5 2-結(jié)合的供體囊成團(tuán)。將包含受體脂質(zhì)體的上清液的等分試樣進(jìn)行計(jì)數(shù)，用[14C]-計(jì)數(shù)來(lái)計(jì)算由供體轉(zhuǎn)移到受體囊的甘油三酯百分比。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物，其N-氧化物、可藥用的酸加成鹽以及其立體化學(xué)異構(gòu)體形式 其中p1、p2和p3是各自獨(dú)立地分別選自1至3的整數(shù)；p4是整數(shù)0或1；各R1分別獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、C1-4烷硫基或多鹵代C1-6烷基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；各R2分別獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、或三氟甲基；R3是氫或C1-4烷基；各R4分別獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、或三氟甲基；Z是一個(gè)下式的二價(jià)基團(tuán) 其中n是從2至4的整數(shù)；m和m′是從1至3的整數(shù)；R5和R6各自獨(dú)立地分別選自氫、C1-6烷基或芳基；X1和X2各自獨(dú)立地分別選自CH、N或sp2雜化的碳原子并且在基團(tuán)(a-1)中X1或X2中的至少一個(gè)是N；Z1選自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2O和OCH2CH2；Z2是CH2或CH2CH2；A表示鍵、未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)選自芳基、雜芳基和C3-6環(huán)烷基的基團(tuán)所取代的C1-6鏈烷二基；條件是，如果當(dāng)二價(jià)基團(tuán)Z是式(a-5)時(shí)，則A表示被一個(gè)或兩個(gè)選自芳基、雜芳基和C3-6環(huán)烷基的基團(tuán)所取代的C1-6鏈烷二基；B表示下式的基團(tuán) 其中i是1至4的整數(shù)；j是1至4的整數(shù)；k是整數(shù)1或2；Y是O或其中R9是氫、C1-6烷基或C1-4烷基氨基羰基的NR9；R7是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、苯基、或被C1-4烷基、鹵素、羥基或三氟甲基所取代的苯基；R8是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、苯基、或被C1-4烷基、鹵素、羥基或三氟甲基所取代的苯基；R10和11各自獨(dú)立地是氫或C1-6烷基；任選地，R7和R9可以一起形成式-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、或-(CH2)6-的二價(jià)基團(tuán)；R12是下式所示的基團(tuán) 并且任選地，在基團(tuán)(b-1)中C1-6鏈烷二基部分可以進(jìn)一步被苯基、苯基C1-4烷基、羥基苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基C1-4烷基、苯基C1-4烷硫基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、硫代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、或如下式所示的基團(tuán)所取代 或
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是氫、叔-丁基或三氟甲基；R2、R3和R4是氫。
3.如權(quán)利要求1或2中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中所說(shuō)的二價(jià)基團(tuán)A表示被苯基所取代的亞甲基。
4.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Z是其中Z1和Z2表示CH2CH2并且X1是N以及X2是CH的式(a-5)的二價(jià)基團(tuán)。
5.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Z是其中Z1和Z2表示CH2CH2并且X1是CH以及X2是N的式(a-5)的二價(jià)基團(tuán)。
6.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Z是其中Z1和Z2表示CH2CH2并且X1和X2是N的式(a-5)的二價(jià)基團(tuán)。
7.一種藥物組合物，其包含可藥用的載體和治療活性量的如權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的化合物。
8.一種制備如權(quán)利要求7所述的藥物組合物的方法，其中將所說(shuō)的治療活性量的如權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的化合物與可藥用的載體密切混合。
9.如權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的化合物，用作藥物。
10.一種制備式(I)的化合物的方法，其中a)將式(II)中間體與式(III)的聯(lián)苯基羧酸或鹵化物在至少一種反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng) 其中B、A、Z、R4、p3和p4的定義同權(quán)利要求1中的定義相同， 其中R1、R2、p1和p2的定義同式(I)中的定義相同并且Q1選自羥基和鹵素，該反應(yīng)可在存在或不存在適宜堿的情況下進(jìn)行，b)將式(I V)的中間體與式B-H的中間體(V)在至少一種反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng) 其中R1、R2、R3、R4、A、Z、p1、p2、p3和p4的定義同權(quán)利要求1中的定義相同并且Q2選自鹵素和羥基，該反應(yīng)可任選地在存在至少一種適宜的偶聯(lián)劑和/或適宜堿的條件下進(jìn)行；c)將式(VI)的中間體與式(VII)的反應(yīng)物在至少一種反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng) 其中R1、R2、R3、R4、p1、p2、p3和p4的定義同權(quán)利要求1中的定義相同并且Q3選自鹵素、B(OH)2、烷基硼酸基(alkylboronates)及其環(huán)狀類似物， 其中B、A和Z的定義同權(quán)利要求1中的定義相同，該反應(yīng)可任選地在存在至少一種過(guò)渡金屬元素偶聯(lián)劑和/或至少一種適宜配體的情況下進(jìn)行；d)或，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中公知的轉(zhuǎn)化反應(yīng)將式(I)的化合物彼此轉(zhuǎn)化；或如果需要的話；將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成酸加成鹽，或相反地，將式(I)化合物的酸加成鹽用堿轉(zhuǎn)化成游離堿的形式；和，如果需要的話，制備其立體化學(xué)異構(gòu)體的形式。
全文摘要
本申請(qǐng)公開(kāi)了式(I)的聯(lián)苯基甲酰胺化合物、制備該類化合物的方法、包含所說(shuō)化合物的藥物組合物以及所說(shuō)的化合物用作治療高脂血癥、肥胖和II型糖尿病的藥物的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D211/26GK1500085SQ02807866
公開(kāi)日2004年5月26日 申請(qǐng)日期2002年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月6日
發(fā)明者L·梅爾佩爾, M·維勒沃耶, L 梅爾佩爾, 瘴忠 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司