專(zhuān)利名稱(chēng)：5元雜環(huán)化合物、它們的制備和作為藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些下述通式(I)化合物、作為藥物的所述化合物以及它們用于制備藥物的用途，該藥物用于抑制單胺氧化酶(MAO)和/或脂質(zhì)過(guò)氧化作用，和/或充當(dāng)鈉通道調(diào)制劑。
上述化合物經(jīng)常具有2或3種上面提到的活性，這賦予它們有利的藥理性質(zhì)。
事實(shí)上，由于MAO和ROS(脂質(zhì)過(guò)氧化作用起源的反應(yīng)氧屬)在病理生理學(xué)中的潛在作用，與通式(I)對(duì)應(yīng)的新穎的所述衍生物能夠在涉及這些酶和/或這些基團(tuán)種類(lèi)參與的病變的治療中產(chǎn)生有益或可取的效果。具體而言●中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如神經(jīng)病學(xué)疾病，其中特別可以提到帕金森氏病、腦與脊髓創(chuàng)傷、腦梗塞、珠網(wǎng)膜下出血、癲癇、衰老、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、外周神經(jīng)病、疼痛；●精神分裂癥、抑郁、精神病；●記憶與心境障礙；●諸如偏頭痛等病變；●行為障礙、食欲過(guò)盛和食欲缺乏；●自體免疫與病毒疾病，例如狼瘡、AIDS、寄生蟲(chóng)與病毒感染、糖尿病及其并發(fā)癥、多發(fā)性硬化；●毒性物質(zhì)成癮；●炎性與增殖性病變；●更一般為所有以ROS的過(guò)度產(chǎn)生和/或MAO的參與為特征的病變。
在所有這些病變中，有實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明與ROS有牽連(Free Radic.Biol.Med.(1996)20，675-705；Antioxid.Health.Dis.(1997)4(Handbook ofSynthetic Antioxidants)，1-52)，以及與MAO有牽連(Goodman & Gilman′sThe pharmacological basis of therapeutics，第9版，1995，431-519)。
MAO抑制活性與脂質(zhì)過(guò)氧化作用抑制活性的組合的意義例如在帕金森氏病中得以充分闡述。這種病變是以黑質(zhì)紋狀體途徑的多巴胺能神經(jīng)元的喪失為特征的，其原因在部分程度上與由ROS引起的氧化性應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。在療法中使用基于L-多巴的外源性多巴胺，目的是保持充分的多巴胺水平。MAO抑制劑也與L-多巴一起使用，以避免它的代謝降解作用，但是不作用于ROS。因此，既作用于MAO、也作用于ROS的化合物具有一定的優(yōu)勢(shì)。
而且，鈉通道調(diào)制特性對(duì)治療適應(yīng)癥而言也是非常有用的，例如●疼痛的治療或預(yù)防，特別是 術(shù)后疼痛； 偏頭痛； 神經(jīng)病性疼痛，例如三叉神經(jīng)痛、皰疹后疼痛、糖尿病性神經(jīng)病、舌咽神經(jīng)痛、繼發(fā)性神經(jīng)根病、與轉(zhuǎn)移性浸潤(rùn)有關(guān)的神經(jīng)病、痛性肥胖癥和與灼傷有關(guān)的疼痛； 中樞性痛，其是腦血管事件、丘腦損傷和多發(fā)性硬化的結(jié)果； 慢性炎性疼痛或與癌癥有關(guān)的疼痛。
●癲癇的治療；●與神經(jīng)變性有關(guān)的障礙的治療，特別是 腦血管意外； 腦創(chuàng)傷；和 神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎縮性側(cè)索硬化；●雙相性精神障礙和腸易激綜合征的治療。
因此，上面已經(jīng)顯示化合物具有至少一種這些活性的具體優(yōu)點(diǎn)。
歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP 432,740描述了羥基苯基噻唑衍生物，它們能夠用于治療炎性疾病，特別是風(fēng)濕病。這些羥基苯基噻唑衍生物表現(xiàn)自由基俘獲性質(zhì)和花生四烯酸代謝抑制性質(zhì)(它們抑制脂氧化酶和環(huán)加氧酶)。
其他羥基苯基噻唑或羥基苯基噁唑衍生物描述在PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO99/09829中。后者具有止痛性質(zhì)。
而且，某些具有相似于或等同于本發(fā)明通式(I)化合物的結(jié)構(gòu)的咪唑衍生物已經(jīng)被PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 99/64401描述為促生長(zhǎng)素抑制素激動(dòng)劑或拮抗劑。不過(guò)，所述咪唑衍生物在不同于上述的領(lǐng)域中具有治療性質(zhì)(特別是生長(zhǎng)激素的抑制與肢端肥大癥的治療、再狹窄的治療、胃酸分泌的抑制和胃腸出血的預(yù)防)。
而且，通式(A1)化合物 其中R1代表芳基、雜芳基、芳烷基或環(huán)烷基基團(tuán)之一，可選地被一至三個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵原子、CF3、CN、OH、烷基或烷氧基、SO2R9基團(tuán)，其中R9代表NH2或NHCH3；X代表NR2，R2代表H或烷基；Y代表N或CR3；Z代表CR3或N；不過(guò)以Y和Z不同時(shí)為CR3或N為條件；R3代表H、烷基、鹵素、羥基烷基或可選被1至3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自H、CF3、CN、SO2NH2、OH、烷基或烷氧基；m代表0、1或2；R4代表H或烷基；若Z代表CR3，則R3和R4還可以一起代表-(CH2)n1-，其中n1是2至4的整數(shù)，或者R2和R4還可以一起代表-(CH2)n2-，其中n2是2至4的整數(shù)；R5和R6獨(dú)立地代表H、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基；NR5R6還能夠一起代表(特別是)-可選被取代的2-(1，2，3，4-四氫喹啉基)基團(tuán)，-基團(tuán) 其中R7代表苯基、芐基或苯乙基基團(tuán)之一，其中苯基環(huán)可以被取代；-基團(tuán) 其中p是1至3的整數(shù)，W是N，R8代表H、CF3，或苯基、吡啶基或嘧啶基基團(tuán)之一，可選地被選自鹵素、OH、烷基或烷氧基的基團(tuán)取代一至兩次，或者W是CH，R8代表可選被取代的苯基或可選在芳基上被取代的芳烷基；上述通式(A1)化合物已經(jīng)在PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 96/16040中被描述為腦中多巴胺亞受體的部分激動(dòng)劑或拮抗劑，或者作為這類(lèi)部分激動(dòng)劑或拮抗劑的前體藥物形式。這些化合物因此將在情感性障礙以及某些運(yùn)動(dòng)障礙的診斷和治療中具有有用的性質(zhì)，前者例如精神分裂癥和抑郁，后者例如帕金森氏病。
在PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 98/27108中也已描述了某些通式(A2)的酰胺 其中R1確切地代表可選被取代的烷基、苯基基團(tuán)或可選被取代的雜環(huán)芳基基團(tuán)；
R2代表H或苯基烷基；R4代表H、喹啉基、3，4-亞甲二氧基苯基，或苯基或吡啶基基團(tuán)之一，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基確切地選自烷基、烷氧基、烷硫基、可選被保護(hù)的羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；R5代表H或咪唑基、苯基、硝基苯基、苯基烷基基團(tuán)，或-CO-N(R7)(R8)基團(tuán)，其中R7和R8獨(dú)立地代表H、苯基、苯基烷基、烷基或烷氧基；或者R4和R5聯(lián)合形成式-CH＝CH-CH＝CH-基團(tuán)；Y是被苯基、苯氧基或苯基烷氧基基團(tuán)取代的亞苯基基團(tuán)，或式-CH(R3)-基團(tuán)，其中R3代表H或式-(CH2)n-R6基團(tuán)，其中R6代表可選被保護(hù)的羥基、?；?、羧基、?；被?、烷氧基、苯基烷氧基、烷硫基、可選被取代的苯基、可選被取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、咪唑基、萘基、N-烷基吲哚基或3，4-亞甲二氧基苯基基團(tuán)，n是0至3的整數(shù)；R2和R3與攜帶它們的碳原子一起能夠形成苯基；X代表S或NR9；R9代表H、烷基或環(huán)烷基基團(tuán)，或芐基基團(tuán)，可選地在其苯基部分上被H、烷基或烷氧基取代一次；是NO合成酶抑制劑，可以用于治療疾病，具體地包括心血管或腦缺血、腦出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化、糖尿病、肝炎、偏頭痛、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松。
在不同的領(lǐng)域中，本申請(qǐng)人自己已經(jīng)在PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 98/58934中描述了脒衍生物，它們具有抑制NO合成酶和/或脂質(zhì)過(guò)氧化作用的能力。
申請(qǐng)人最近已經(jīng)在專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/FR00/02805中描述了PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 98/58934所述脒合成第一階段的某些中間體、更一般為某些五元雜環(huán)衍生物、也就是如下所定義的通式(I)產(chǎn)物具有選自下列三種性質(zhì)的至少一種性質(zhì)(經(jīng)常具有這三種性質(zhì)中的兩種，有時(shí)同時(shí)具有全部三種)-MAO抑制性質(zhì)；-脂質(zhì)過(guò)氧化作用抑制性質(zhì)；和-鈉通道調(diào)制性質(zhì)。
這些有利的性質(zhì)可用于開(kāi)發(fā)這類(lèi)化合物的大量用途，特別是用于治療神經(jīng)變性疾病(特別是前述那些)、疼痛或癲癇。
按照PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 01/26656，對(duì)應(yīng)于通式(I)的化合物 的外消旋、對(duì)映異構(gòu)形式或這些形式的任意組合，其中Het是包含2個(gè)雜原子的5元雜環(huán)，通式(I)僅僅對(duì)應(yīng)于下列子式之一 和 其中A代表基團(tuán) 其中R3代表氫原子、OH基或烷氧基或烷基基團(tuán)；或基團(tuán)
其中R4、R5、R6、R7和R8獨(dú)立地代表氫原子、鹵素、OH基或烷基、烷氧基、氰基、硝基或NR10R11基團(tuán)，R10和R11獨(dú)立地代表氫原子、烷基基團(tuán)或-COR12基，或者R10和R11與氮原子一起形成可選被取代的4至7元雜環(huán)，含有1至3個(gè)雜原子，包括已經(jīng)存在的氮原子，另外的雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S原子，所述雜環(huán)例如能夠是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，R12代表氫原子或烷基、烷氧基或NR13R14基團(tuán)，R13和R14獨(dú)立地代表氫原子或烷基基團(tuán)，或者R13和R14與氮原子一起形成可選被取代的4至7元雜環(huán)，含有1至3個(gè)雜原子，包括已經(jīng)存在的氮原子，另外的雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S原子，所述雜環(huán)例如能夠是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，R9代表氫原子、烷基基團(tuán)或-COR15基，R15代表氫原子或烷基、烷氧基或NR16R17基團(tuán)，R16和R17獨(dú)立地代表氫原子或烷基基團(tuán)，或者R16和R17與氮原子一起形成可選被取代的4至7元雜環(huán)，含有1至3個(gè)雜原子，包括已經(jīng)存在的氮原子，另外的雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S原子，所述雜環(huán)例如能夠是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，W不存在，或者代表一條鍵，或-O-、-S-或-NR18-，其中R18代表氫原子或烷基基團(tuán)；或基團(tuán) 其中Q代表H、-OR22、-SR22、-NR23R24、苯基基團(tuán)，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵原子、OH、氰基、硝基、烷基、烷氧基或-NR10R11基團(tuán)，和一起代表亞甲二氧基或亞乙二氧基基團(tuán)的一組兩個(gè)取代基，或者Q代表-COPh、-SO2Ph或-CH2Ph基團(tuán)，所述-COPh、-SO2Ph或-CH2Ph基團(tuán)可選地在其芳族部分上被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自烷基或烷氧基基團(tuán)和鹵原子，R10和R11獨(dú)立地代表氫原子、烷基基團(tuán)或-COR12基，或者R10和R11與氮原子一起形成可選被取代的4至7元雜環(huán)，含有1至3個(gè)雜原子，包括已經(jīng)存在的氮原子，另外的雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S原子，所述雜環(huán)例如能夠是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，R12代表氫原子或烷基、烷氧基或NR13R14基團(tuán)，R13和R14獨(dú)立地代表氫原子或烷基基團(tuán)，或者R13和R14與氮原子一起形成可選被取代的4至7元雜環(huán)，含有1至3個(gè)雜原子，包括已經(jīng)存在的氮原子，另外的雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S原子，所述雜環(huán)例如能夠是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，R22代表氫原子、烷基基團(tuán)或芳基基團(tuán)，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自烷基、OH、鹵素、硝基和烷氧基基團(tuán)，R23和R24獨(dú)立地代表氫原子、烷基基團(tuán)或-COR25基團(tuán)，R25代表烷基基團(tuán)，R19、R20和R21獨(dú)立地代表氫、鹵素、OH或SR26基，或烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、氰基、硝基、-SO2NHR49、-CONHR55、-S(O)qR56、-NH(CO)R57、-CF3、-OCF3或NR27R28基團(tuán)，R26代表氫原子或烷基基團(tuán)，R27和R28獨(dú)立地代表氫原子、烷基基團(tuán)或-COR29基團(tuán)，或者R27和R28與氮原子一起形成可選被取代的4至7元雜環(huán)，含有1至3個(gè)雜原子，包括已經(jīng)存在的氮原子，另外的雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S原子，所述雜環(huán)例如能夠是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，R49和R55在被涉及時(shí)每次獨(dú)立地代表氫原子或烷基或烷基羰基基團(tuán)，q代表0至2的整數(shù)，R56和R57在被涉及時(shí)每次獨(dú)立地代表氫原子或烷基或烷氧基基團(tuán)，R29代表氫原子、烷基、烷氧基或-NR30R31基團(tuán)，R30和R31獨(dú)立地代表氫原子或烷基基團(tuán)，或者R30和R31與氮原子一起形成可選被取代的4至7元雜環(huán)，含有1至3個(gè)雜原子，包括已經(jīng)存在的氮原子，另外的雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S原子，所述雜環(huán)例如能夠是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；或基團(tuán) 其中R32代表氫原子或烷基基團(tuán)，T代表-(CH2)m-基團(tuán)，m＝1或2；或基團(tuán) 其中R33代表氫原子或烷基基團(tuán)、-∑-NR34R35或-∑-CHR36R37，∑代表含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基基團(tuán)，R34和R35獨(dú)立地代表氫原子或烷基基團(tuán)，R36和R37獨(dú)立地代表氫原子、碳環(huán)或雜環(huán)芳基基團(tuán)，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自烷基、OH、鹵素、硝基、烷氧基或NR10R11基團(tuán)，R10和R11獨(dú)立地代表氫原子、烷基基團(tuán)或-COR12基，或者R10和R11與氮原子一起形成可選被取代的4至7元雜環(huán)，含有1至3個(gè)雜原子，包括已經(jīng)存在的氮原子，另外的雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S原子，所述雜環(huán)例如能夠是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，R12代表氫原子或烷基、烷氧基或NR13R14基團(tuán)，R13和R14獨(dú)立地代表氫原子或烷基基團(tuán)，或者R13和R14與氮原子一起形成可選被取代的4至7元雜環(huán)，含有1至3個(gè)雜原子，包括已經(jīng)存在的氮原子，另外的雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S原子，所述雜環(huán)例如能夠是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，T代表-(CH2)m-基團(tuán)，m＝1或2；或者A代表烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基基團(tuán)；X代表S或NR38，R38代表氫原子或烷基、氰基烷基、芳烷基、烷基羰基或芳烷基羰基基團(tuán)，Y代表O或S；R1代表氫原子、烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、三氟甲基烷基、鏈烯基、丙二烯基、丙二烯基烷基、炔基、氰基烷基、-(CH2)g-Z1R39、-(CH2)g-COR40、-(CH2)g-NHCOR70、芳基、芳烷基、芳基羰基、雜芳基烷基或芳烷基羰基基團(tuán)，該芳基、芳烷基、芳基羰基、雜芳基烷基或芳烷基羰基基團(tuán)的芳基本身可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自烷基、鹵素、烷氧基、硝基、氰基、氰基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-(CH2)k-Z2R39或-(CH2)k-COR40基團(tuán)，Z1和Z2代表一條鍵、-O-、-NR41-或-S-，R39和R41在被涉及時(shí)每次獨(dú)立地代表氫原子或烷基、鏈烯基、炔基或氰基烷基基團(tuán)，R40在被涉及時(shí)每次獨(dú)立地代表氫原子或烷基、丙二烯基、丙二烯基烷基、鏈烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基或NR42R43基團(tuán)，R42和R43在被涉及時(shí)每次獨(dú)立地代表氫原子或烷基、丙二烯基、丙二烯基烷基、鏈烯基、炔基或氰基烷基基團(tuán)；R2代表氫原子、烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、三氟甲基烷基或-(CH2)g-NHCOR71基團(tuán)，或者芳烷基或雜芳基烷基之一，可選地在芳基或雜芳基上被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自鹵原子和烷基、烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基基團(tuán)，R70和R71獨(dú)立地代表烷基或烷氧基基團(tuán)；或者R1和R2與攜帶它們的碳原子一起形成3至7元碳環(huán)；B代表氫原子、烷基基團(tuán)、-(CH2)g-Z3R44基團(tuán)或碳環(huán)芳基基團(tuán)，可選地被取代1至3次，取代基選自鹵原子、含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基基團(tuán)、羥基、氰基或硝基基團(tuán)、氨基、烷基或二烷基氨基基團(tuán)和碳環(huán)芳基基團(tuán)，Z3代表一條鍵、-O-、-NR45-或-S-，R44和R45獨(dú)立地代表氫原子或烷基、鏈烯基、炔基、丙二烯基、丙二烯基烷基或氰基烷基基團(tuán)；Ω代表NR46R47或OR48基團(tuán)之一，其中R46和R47獨(dú)立地代表氫原子或烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、炔基、丙二烯基、丙二烯基烷基、氰基烷基、-(CH2)g-Z4R50、-(CH2)k-COR51、-(CH2)k-COOR51、-(CH2)k-CONHR51或-SO2R51基團(tuán)，或者選自芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基羰基、芳基亞氨基、芳烷基羰基、雜芳基的基團(tuán)，確切為吡啶基、吡啶基烷基或吡啶基羰基基團(tuán)，所述芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基羰基、芳基亞氨基、芳烷基羰基、雜芳基、吡啶基烷基或吡啶基羰基基團(tuán)的芳基或雜芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素、烷基、烷氧基、羥基、硝基、氰基、氰基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-(CH2)k-Z5R50、-(CH2)k-COR51和-(CH2)k-COOR51，Z4和Z5代表一條鍵、-O-、-NR52-或-S-，或者R46和R47與氮原子一起形成4至8元非芳族雜環(huán)，鏈的成員選自-CH(R53)-、-NR54-、-O-、-S-和-CO-，所述雜環(huán)例如能夠是氮雜環(huán)丁烷、哌嗪、高哌嗪、3，5-二氧代哌嗪、哌啶、吡咯烷、嗎啉或硫代嗎啉，R50和R52在被涉及時(shí)每次獨(dú)立地代表氫原子或烷基、鏈烯基、炔基、丙二烯基、丙二烯基烷基或氰基烷基基團(tuán)，R51在被涉及時(shí)每次獨(dú)立地代表氫原子，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基基團(tuán)之一(其中環(huán)烷基基團(tuán)含有3-7個(gè)碳原子)，含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)、鏈烯基、炔基、丙二烯基、丙二烯基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基或NR58R59基團(tuán)，或者芳基或芳烷基基團(tuán)，所述芳基或芳烷基基團(tuán)能夠被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵原子和烷基或烷氧基基團(tuán)，R58和R59獨(dú)立地代表氫原子或烷基、鏈烯基、炔基、丙二烯基、丙二烯基烷基或氰基烷基基團(tuán)，
R53和R54獨(dú)立地代表氫原子或-(CH2)k-Z7R60或-(CH2)k-COR61基團(tuán)，Z7代表一條鍵、-O-、-NR62-或-S-，R60和R62獨(dú)立地代表氫原子或烷基、鏈烯基、丙二烯基、丙二烯基烷基、炔基、氰基烷基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、吡啶基、吡啶基烷基或吡啶基羰基基團(tuán)，該芳基、芳烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、吡啶基、吡啶基烷基或吡啶基羰基基團(tuán)的芳基或吡啶基可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自烷基、鹵素、硝基、烷氧基、氰基、氰基烷基、-(CH2)k-Z8R63和-(CH2)k-COR64基團(tuán)，R61代表氫原子、烷基、丙二烯基、丙二烯基烷基、鏈烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基或NR65R66基團(tuán)，R65和R66獨(dú)立地代表氫原子或烷基、丙二烯基、丙二烯基烷基、鏈烯基、炔基或氰基烷基基團(tuán)，Z8代表一條鍵、-O-、-NR67-或-S-，R63和R67獨(dú)立地代表氫原子、烷基、丙二烯基、丙二烯基烷基、鏈烯基、炔基或氰基烷基基團(tuán)，R64代表氫原子、烷基、丙二烯基、丙二烯基烷基、鏈烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基或NR68R69基團(tuán)，R68和R69獨(dú)立地代表氫原子或烷基、丙二烯基、丙二烯基烷基、鏈烯基、炔基或氰基烷基基團(tuán)，R48代表氫原子或烷基、炔基或氰基烷基基團(tuán)；g和p在被涉及時(shí)每次獨(dú)立地是1至6的整數(shù)，k和n在被涉及時(shí)每次獨(dú)立地是0至6的整數(shù)；可以理解的是若Het是這樣的，使得通式(I)化合物對(duì)應(yīng)于通用子式(I)4，則A代表4-羥基-2，3-二叔丁基-苯基基團(tuán)；B、R1和R2都代表H；最后，Ω代表OH；或通式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，能夠用于制備藥物，該藥物打算具有下列三種活性中的至少一種
-抑制單胺氧化酶，特別是單胺氧化酶B，-抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用，-具有面向鈉通道的調(diào)制活性。
這允許通式(I)化合物可用于治療前述與MAO、脂質(zhì)過(guò)氧化作用和鈉通道有關(guān)的疾病。
除非有相反指定，烷基表示含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。除非有相反指定，環(huán)烷基表示含有3至7個(gè)碳原子的單環(huán)碳系。除非有相反指定，鏈烯基表示含有1至6個(gè)碳原子且具有至少一個(gè)不飽和度(雙鍵)的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。除非有相反指定，炔基表示含有1至6個(gè)碳原子且具有至少一個(gè)雙不飽和度(叁鍵)的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。丙二烯基表示-CH＝C＝CH2基團(tuán)。碳環(huán)或雜環(huán)芳基表示包含至少一個(gè)芳族環(huán)的碳環(huán)系統(tǒng)(確切為苯基基團(tuán)，可以縮寫(xiě)為Ph)或雜環(huán)系統(tǒng)，當(dāng)包含它的環(huán)至少有一個(gè)包含雜原子(O、N或S)時(shí)，該系統(tǒng)被視為雜環(huán)的。雜環(huán)表示單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，并且是飽和的、部分或完全不飽和的或芳族的。雜芳基表示如前面所定義的雜環(huán)，其中包含它的環(huán)至少有一個(gè)是芳族的。鹵代烷基表示這樣的烷基基團(tuán)，它的氫原子至少有一個(gè)(可選地全部)被鹵原子代替。
而且，除非有相反指定，可選被取代的基團(tuán)表示包含一個(gè)或多個(gè)取代基的基團(tuán)，取代基獨(dú)立地選自鹵原子和烷基和烷氧基基團(tuán)。
烷硫基、烷氧基、鹵代烷基、烷氧基烷基、三氟甲基烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷氧基、氨基烷基、鏈烯基、炔基、丙二烯基烷基、氰基烷基和芳烷基基團(tuán)分別表示這樣的烷硫基、烷氧基、鹵代烷基、烷氧基烷基、三氟甲基烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷氧基、氨基烷基、鏈烯基、炔基、丙二烯基烷基、氰基烷基和芳烷基基團(tuán)，它的烷基具有如前面所指示的含義。
雜環(huán)確切地表示噻吩、哌啶、哌嗪、喹啉、二氫吲哚和吲哚基團(tuán)。具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基確切地表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基與叔丁基、戊基、新戊基、異戊基、己基、異己基基團(tuán)。最后，鹵素表示氟、氯、溴或碘原子。
本發(fā)明涉及一類(lèi)如上所代表的通式(I)化合物，也就是下列化合物-2，6-二叔丁基-4-{2-[2-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下稱(chēng)化合物1)；-2，6-二叔丁基-4-[4-(羥甲基)-1，3-噁唑-2-基]苯酚(下稱(chēng)化合物2)；-2，6-二叔丁基-4-{2-[1-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下稱(chēng)化合物3)；-2，6-二叔丁基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚(下稱(chēng)化合物4)；-2，6-二叔丁基-4-{4-[(甲氨基)甲基]-1，3-噁唑-2-基}苯酚(下稱(chēng)化合物5)；-N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺(下稱(chēng)化合物6)；-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸乙酯(下稱(chēng)化合物7)；-2，6-二叔丁基-4-[2-(嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚(下稱(chēng)化合物8)；-2，6-二叔丁基-4-[2-(硫代嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚(下稱(chēng)化合物9)；-4-[2-(苯氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二叔丁基苯酚(下稱(chēng)化合物10)；-2，6-二叔丁基-4-(2-{[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑4-基)苯酚(下稱(chēng)化合物11)；-2，6-二叔丁基-4-{5-甲基-2-[(甲氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下稱(chēng)化合物12)；-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲胺(下稱(chēng)化合物13)；-N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-甲基乙酰胺(下稱(chēng)化合物14)；-1-[4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基甲胺(下稱(chēng)化合物15)；-2，6-二叔丁基-4-{2-[(乙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下稱(chēng)化合物16)；-2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下稱(chēng)化合物17)；-2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下稱(chēng)化合物18)；
N-{1-[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙基}-N-甲基胺(下稱(chēng)化合物19)；-2，6-二叔丁基-4-{2-[(異丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下稱(chēng)化合物20)；-2，6-二叔丁基-4-{2-[(環(huán)己氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下稱(chēng)化合物21)；-2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-異丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下稱(chēng)化合物22)；-N-甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]乙胺(下稱(chēng)化合物23)；-2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下稱(chēng)化合物24)；-N-{[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-乙基胺(下稱(chēng)化合物25)；-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙胺(下稱(chēng)化合物26)；-2，6-二叔丁基-4-(2-{[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)苯酚(下稱(chēng)化合物27)；-1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-醇(下稱(chēng)化合物28)；-2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸4-甲基戊基酯(下稱(chēng)化合物29)；-2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯(下稱(chēng)化合物30)；-2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸異戊基酯(下稱(chēng)化合物31)；-2-[4-(4′-溴-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯(下稱(chēng)化合物32)；-2-[4-(4-叔丁基苯基)-1H-咪-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯(下稱(chēng)化合物33)；-2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯(下稱(chēng)化合物34)；-2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯(下稱(chēng)化合物35)；
-2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯(下稱(chēng)化合物37)；-2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯(下稱(chēng)化合物38)；-2-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯(下稱(chēng)化合物39)；-2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯(下稱(chēng)化合物40)；-2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯(下稱(chēng)化合物41)；-2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸2-苯基乙基酯(下稱(chēng)化合物42)；-2-[4-(4′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下稱(chēng)化合物43)；-2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下稱(chēng)化合物44)；-2-[4-(4′-甲基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下稱(chēng)化合物45)；-2-[4-(4′-氯-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下稱(chēng)化合物46)；-2-[4-(2′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下稱(chēng)化合物47)；-2-[4-(2′，4′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下稱(chēng)化合物49)；-2，6-二叔丁基-4-{2-[(丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下稱(chēng)化合物50)；-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-丙基胺(下稱(chēng)化合物51)；-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丁-1-胺(下稱(chēng)化合物52)；-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}戊-1-胺(下稱(chēng)化合物53)；
-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-3-醇(下稱(chēng)化合物54)；-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇(下稱(chēng)化合物55)；-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲醇(下稱(chēng)化合物56)；-N，N-二乙基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基胺(下稱(chēng)化合物57)；-2-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪(下稱(chēng)化合物58)；-2-[2-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪(下稱(chēng)化合物59)；-2-[2-(哌嗪-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪(下稱(chēng)化合物60)；-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-醇(下稱(chēng)化合物61)；-2-[2-(嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪(下稱(chēng)化合物62)；-2-[2-(硫代嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪(下稱(chēng)化合物63)；-2-{2-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪(下稱(chēng)化合物64)；-(3R)-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇(下稱(chēng)化合物65)；-(3S)-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇(下稱(chēng)化合物66)；-2，6-二-叔丁基-4-[2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚(下稱(chēng)化合物67)；-2，6-二叔丁基-4-{2-[(丁氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下稱(chēng)化合物68)；-2-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪(下稱(chēng)化合物69)；-N-甲基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1H-咪唑-2-基]甲基}胺(下稱(chēng)化合物70)；-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸甲酯(下稱(chēng)化合物71)；-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸丁基酯(下稱(chēng)化合物72)；-N-新戊基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺(下稱(chēng)化合物73)；-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻-2-基]甲基]哌啶-4-醇(下稱(chēng)化合物74)；-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺(下稱(chēng)化合物75)；-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丁酰胺(下稱(chēng)化合物76)；-2，6-二-叔丁基-4-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下稱(chēng)化合物77)；-2，6-二-叔丁基-4-{2-[2-甲基-1-(甲氨基)丙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下稱(chēng)化合物78)；-N，2-二甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-1-胺(下稱(chēng)化合物79)；-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}己酰胺(下稱(chēng)化合物80)；-(3R)-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇(下稱(chēng)化合物81)；-(3S)-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇(下稱(chēng)化合物82)；-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-醇(下稱(chēng)化合物83)；-2-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪(下稱(chēng)化合物84)；-2-{2-[(4-乙?；哙?1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪(下稱(chēng)化合物85)；-2-{2-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪(下稱(chēng)化合物86)；-4-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸甲酯(下稱(chēng)化合物87)；-4-[2-(氨基甲基)-1 H-咪唑-4-基]-2，6-二-叔丁基苯酚(下稱(chēng)化合物88)；-4-{2-[(芐氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-2，6-二-叔丁基苯酚(下稱(chēng)化合物89)；-4-{2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-2，6-二-叔丁基苯酚(下稱(chēng)化合物90)；-N-甲基-N-{[4-(10H-吩噁嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺(下稱(chēng)化合物91)；
-4-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二-叔丁基苯酚(下稱(chēng)化合物92)；-2，6-二-叔丁基-4-{2-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下稱(chēng)化合物93)；-2-[4-(3′-氯-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下稱(chēng)化合物94)；-2-[4-(3′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下稱(chēng)化合物95)；-2-[4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下稱(chēng)化合物96)；-2-[4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯(下稱(chēng)化合物97)；-2-[4-(3′-氯-4′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下稱(chēng)化合物98)；-2-[4-(3′，4′-二氯-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下稱(chēng)化合物99)；-2-[4-(4-丙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下稱(chēng)化合物100)；-2-[4-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下稱(chēng)化合物101)；-2-[4-(4′-氰基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下稱(chēng)化合物102)；-2-[4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下稱(chēng)化合物104)；-2-[4-(2′-氯-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下稱(chēng)化合物105)；-2-[4-(2′，3′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下稱(chēng)化合物106)；-2-[4-(2′-溴-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下稱(chēng)化合物107)；-2-[4-(3′，5′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下稱(chēng)化合物108)；
-2-[4-(2′-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下稱(chēng)化合物109)；-2-[4-(3′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下稱(chēng)化合物110)；-2-[4-(2′，5′-二氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下稱(chēng)化合物111)；-2-[4-(3′-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下稱(chēng)化合物112)；-4-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸甲酯(下稱(chēng)化合物113)；-[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸甲酯(下稱(chēng)化合物114)；-N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酰胺(下稱(chēng)化合物115)；-N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-2-苯基乙酰胺(下稱(chēng)化合物116)；-N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丙酰胺(下稱(chēng)化合物117)；-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-基乙酸酯(下稱(chēng)化合物118)；-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3，4-二醇(下稱(chēng)化合物119)；和后者的鹽。
具體而言，本發(fā)明涉及化合物1至112和它們的鹽，特別是化合物1至49和它們的鹽。
按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，這些化合物具有至少兩種上述活性。具體而言，它們都抑制MAO和俘獲ROS，或者它們都具有面向鈉通道的拮抗活性和ROS俘獲活性。在某些情況下，通式(I)化合物甚至結(jié)合了這三種活性。
按照本發(fā)明的具體實(shí)施方式
，本發(fā)明的化合物更尤其打算具有MAO和/或ROS抑制活性，它們優(yōu)選地選自化合物1至28、50至93和113至119和這些化合物的鹽(特別是化合物1至28和50至93和這些化合物的鹽，更特別是化合物1至28和這些化合物的鹽)。
更優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物在打算具有MAO和/或ROS抑制活性時(shí)，選自化合物1、3、6至8、12、13、15、16、18至20、22至28、50至62、64至71、73至86、89、91至93和119和這些化合物的鹽(特別地選自化合物1、3、6至8、12、13、15、16、18至20、22至28、50至62、64至71、73至86、89和91至93和這些化合物的鹽，更特別地選自化合物1、3、6至8、12、13、15、16、18至20和22至28和這些化合物的鹽)。
進(jìn)而更優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物在打算具有MAO和/或ROS抑制活性時(shí)，選自化合物1、3、6至8、12、13、15、16、18至20、22至24、26、28、50至52、54、55、57、58、61、62、65至69、73、75、77至82、86、89、91、92和119和這些化合物的鹽(特別地選自化合物1、3、6至8、12、13、15、16、18至20、22至24、26、28、50至52、54、55、57、58、61、62、65至69、73、75、77至82、86、89、91和92和這些化合物的鹽，更特別地選自化合物1、3、6至8、12、13、15、16、18至20、22至24、26和28和這些化合物的鹽)。
具體而言，本發(fā)明的化合物在打算具有MAO和/或ROS抑制活性時(shí)，選自化合物1、3、6、15、16、18、20、23、24、26、28、50、52、55、61、65至69、77、78、79、81、86、89、91、92和119和這些化合物的鹽(特別地選自化合物1、3、6、15、16、18、20、23、24、26、28、50、52、55、61、65至69、77、78、79、81、86、89、91和92和這些化合物的鹽，更特別地選自化合物1、3、6、15、16、18、20、23、24、26和28和這些化合物的鹽)。
更具體而言，本發(fā)明的化合物在打算具有MAO和/或ROS抑制活性時(shí)，選自化合物3、15、16、20、23、26、28、50、55、61、65至68、78、79、91和92和這些化合物的鹽(特別地選自化合物3、15、16、20、23、26和28和這些化合物的鹽)。
進(jìn)而更具體地，本發(fā)明的化合物在打算具有MAO和/或ROS抑制活性時(shí)，選自化合物3、15、16、28、55、61、65、66和79和這些化合物的鹽(特別地選自化合物3、15、16和28和這些化合物的鹽)。
按照本發(fā)明的另一種實(shí)施方式，本發(fā)明的化合物尤其打算具有針對(duì)鈉通道的調(diào)制活性，它們優(yōu)選地選自化合物1、3、5、12、15、16、29至35、37至47、49、94至102和104至112和這些化合物的鹽(特別地選自化合物1、3、5、12、15、16、29至35、37至47和49和這些化合物的鹽)。
更優(yōu)選地，打算具有針對(duì)鈉通道的調(diào)制活性的本發(fā)明化合物選自化合物3、15、16、29至35、37至47、49、94至102和104至112和這些化合物的鹽(特別地選自化合物1、3、5、12、15、16、29至35、37至47和49和這些化合物的鹽)。
進(jìn)而更優(yōu)選地，打算具有針對(duì)鈉通道的調(diào)制活性的通式(I)化合物選自化合物30、37、42、44至46、48、49、106、108、109和112和這些化合物的鹽(特別地選自化合物30、37、42、44至46、48和49和這些化合物的鹽)。
而且，尤其打算具有針對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化作用的抑制活性的化合物選自化合物1至28、37、38、40、50至93和113至119和這些化合物的鹽(特別地選自化合物1至28、37、38、40和50至93和這些化合物的鹽，更特別地選自化合物1至28、37、38和40和這些化合物的鹽)。
更優(yōu)選地，尤其打算具有針對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化作用的抑制活性的化合物選自化合物1至28、50至62、64至93和113至119和這些化合物的鹽(特別地選自化合物1至28、50至62和64至93和這些化合物的鹽，更特別地選自化合物1至28和這些化合物的鹽)。
進(jìn)而更優(yōu)選地，尤其打算具有針對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化作用的抑制活性的化合物選自化合物13、18、19、22至27、51至53、55至60、62、64、69、73至76、79、81至86和91和這些化合物的鹽(特別地選自化合物13、18、19和22至27和這些化合物的鹽)。
具體而言，尤其打算具有針對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化作用的抑制活性的化合物選自化合物13、23、58、64、81、82和91和這些化合物的鹽(特別地選自化合物13和23和這些化合物的鹽)。
而且，本發(fā)明涉及作為藥物的前述所選擇的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及組合物，含有至少一種前述所選擇的化合物或這些化合物之一的藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
本發(fā)明的主題也是前述所選擇的化合物或這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽之一用于制備藥物的用途，該藥物打算具有下列三種活性中的至少一種-抑制單胺氧化酶，特別是單胺氧化酶B，-抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用，-具有面向鈉通道的調(diào)制活性。
具體而言，本發(fā)明涉及前述所選擇的化合物之一或這些化合物之一的藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途，該藥物打算治療下列障礙或疾病之一帕金森氏病、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、精神分裂癥、抑郁、精神病、偏頭痛或疼痛，特別是神經(jīng)病性疼痛。
而且，本發(fā)明涉及通式(I’)化合物，該通式等同于通式(I)，除了下述以外(a)A被A’基團(tuán)代替 其中Q’代表苯基基團(tuán)，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵原子、OH、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基或-NR10’R11’基團(tuán)，和一起代表亞甲二氧基或亞乙二氧基基團(tuán)的一組兩個(gè)取代基，R10’和R11’獨(dú)立地代表氫原子、烷基基團(tuán)或-COR12’基，或者R10’和R11’與氮原子一起形成可選被取代的4至7元雜環(huán)，含有1至3個(gè)雜原子，包括已經(jīng)存在的氮原子，另外的雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S原子，所述雜環(huán)例如能夠是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，R12’代表氫原子、烷基、烷氧基或NR13’R14’基團(tuán)，R13’和R14’獨(dú)立地代表氫原子或烷基基團(tuán)，或者R13’和R14’與氮原子一起形成可選被取代的4至7元雜環(huán)，含有1至3個(gè)雜原子，包括已經(jīng)存在的氮原子，另外的雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S原子，所述雜環(huán)例如能夠是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，R19’、R20’和R21’獨(dú)立地代表氫、鹵素、OH或SR26’基，或烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、氰基、硝基、-SO2NHR49’、-CONHR55’、-S(O)qR56’、-NH(CO)R57’、-CF3、-OCF3或NR27’R28’基團(tuán)，R26’代表氫原子或烷基基團(tuán)，R27’和R28’獨(dú)立地代表氫原子、烷基基團(tuán)或-COR29’基團(tuán)，或者R27’和R28’與氮原子一起形成可選被取代的4至7元雜環(huán)，含有1至3個(gè)雜原子，包括已經(jīng)存在的氮原子，另外的雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S原子，所述雜環(huán)例如能夠是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，R49’和R55’在被涉及時(shí)每次獨(dú)立地代表氫原子或烷基或烷基羰基基團(tuán)，q代表0至2的整數(shù)，R56’和R57’在被涉及時(shí)每次獨(dú)立地代表氫原子或烷基或烷氧基基團(tuán)，R29’代表氫原子、烷基、烷氧基或-NR30’R31’基團(tuán)，R30’和R31’獨(dú)立地代表氫原子或烷基基團(tuán)，或者R30’和R31’與氮原子一起形成可選被取代的4至7元雜環(huán)，含有1至3個(gè)雜原子，包括已經(jīng)存在的氮原子，另外的雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S原子，所述雜環(huán)例如能夠是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；而且R51被R51’基團(tuán)代替，所述R51’基團(tuán)代表通式(I)中R51定義的基團(tuán)之一或鹵代烷基基團(tuán)，可以理解的是，Q’代表被至少一個(gè)鹵代烷基基團(tuán)取代的苯基基團(tuán)，或者Q’、R19’、R20’和R21’至少有一個(gè)代表烷硫基基團(tuán)；(b)或者Ω被Ω’基團(tuán)代替，所述Ω’基團(tuán)代表NR46’R47’基團(tuán)，其中R46’和R47’之一代表-COOR51’基團(tuán)，另一個(gè)代表氫原子，R51’代表鹵代烷基基團(tuán)；和所述化合物的鹽。
具體而言，本發(fā)明在這方面涉及通式(I’)化合物，該通式等同于通式(I)，除了下述以外(a)A被A’基團(tuán)代替 其中Q’代表苯基基團(tuán)，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵原子、OH、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷硫基或-NR10’R11’基團(tuán)，和一起代表亞甲二氧基或亞乙二氧基基團(tuán)的一組兩個(gè)取代基，R10’和R11’獨(dú)立地代表氫原子、烷基基團(tuán)或-COR12’基，或者R10’和R11’與氮原子一起形成可選被取代的4至7元雜環(huán)，含有1至3個(gè)雜原子，包括已經(jīng)存在的氮原子，另外的雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S原子，所述雜環(huán)例如能夠是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，R12’代表氫原子、烷基、烷氧基或NR13’R14’基團(tuán)，R13’和R14’獨(dú)立地代表氫原子或烷基基團(tuán)，或者R13’和R14’與氮原子一起形成可選被取代的4至7元雜環(huán)，含有1至3個(gè)雜原子，包括已經(jīng)存在的氮原子，另外的雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S原子，所述雜環(huán)例如能夠是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，R19’、R20’和R21’獨(dú)立地代表氫、鹵素、OH或SR26’基，或烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、氰基、硝基、-SO2NHR49’、-CONHR55’、-S(O)qR56’、-NH(CO)R57’、-CF3、-OCF3或NR27’R28’基團(tuán)，R26’代表氫原子或烷基基團(tuán)，R27’和R28’獨(dú)立地代表氫原子、烷基基團(tuán)或-COR29’基團(tuán)，或者R27’和R28’與氮原子一起形成可選被取代的4至7元雜環(huán)，含有1至3個(gè)雜原子，包括已經(jīng)存在的氮原子，另外的雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S原子，所述雜環(huán)例如能夠是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，
R49’和R55’在被涉及時(shí)每次獨(dú)立地代表氫原子或烷基或烷基羰基基團(tuán)，q代表0至2的整數(shù)，R56’和R57’在被涉及時(shí)每次獨(dú)立地代表氫原子或烷基或烷氧基基團(tuán)，R29’代表氫原子、烷基、烷氧基或-NR30’R31’基團(tuán)，R30’和R31’獨(dú)立地代表氫原子或烷基基團(tuán)，或者R30’和R31’與氮原子一起形成可選被取代的4至7元雜環(huán)，含有1至3個(gè)雜原子，包括已經(jīng)存在的氮原子，另外的雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S原子，所述雜環(huán)例如能夠是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；而且R51被R51’基團(tuán)代替，所述R51’基團(tuán)代表通式(I)中R51定義的基團(tuán)之一或鹵代烷基基團(tuán)，可以理解的是，Q’、R19’、R20’和R21’至少有一個(gè)代表烷硫基基團(tuán)；(b)或者Ω被Ω’基團(tuán)代替，所述Ω’基團(tuán)代表NR46’R47’基團(tuán)，其中R46’和R47’之一代表-COOR51’基團(tuán)，另一個(gè)代表氫原子，R51’代表鹵代烷基基團(tuán)；和所述化合物的鹽。
在情況(a)中，通式(I’)化合物優(yōu)選地是這樣的，n代表0或1，Ω代表NR46R47基團(tuán)(若n＝1，則R46和R47之一優(yōu)選地代表COOR51基團(tuán))。類(lèi)似地，R1和R2優(yōu)選地獨(dú)立地選自氫原子和烷基或環(huán)烷基基團(tuán)(優(yōu)選為甲基)。進(jìn)而優(yōu)選的情況(a)是，通式(I’)化合物對(duì)應(yīng)于通用子式(I)1或(I)2之一，X優(yōu)選地代表S或NH，更優(yōu)選NH。而且，烷硫基基團(tuán)優(yōu)選為乙硫基或甲硫基基團(tuán)，更優(yōu)選甲硫基基團(tuán)。
在情況(b)中，通式(I’)化合物優(yōu)選地是這樣的，n代表0或1(優(yōu)選1)。類(lèi)似地，R1和R2優(yōu)選地是氫原子。進(jìn)而在情況(b)中，鹵代烷基基團(tuán)優(yōu)選地是僅被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的基團(tuán)(例如4，4，4-三氟丁基基團(tuán))。進(jìn)而優(yōu)選的情況(b)是，通式(I’)化合物對(duì)應(yīng)于通用子式(I)1或(I)2之一，X優(yōu)選地代表S或NH，更優(yōu)選NH。
本發(fā)明因此還具體地涉及下列通式(I’)化合物-2-{4-[4’-(甲硫基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}乙基氨基甲酸丁基酯；-2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸4，4，4-三氟丁基酯；
-2-{4-[4’-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}乙基氨基甲酸丁基酯；和所述化合物的鹽；特別是-2-{4-[4’-(甲硫基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}乙基氨基甲酸丁基酯；-2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸4，4，4-三氟丁基酯；和所述化合物的鹽。
而且，本發(fā)明涉及作為藥物的前述通式(I’)化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及組合物，含有至少一種前述通式(I’)化合物或這些化合物之一的藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
本發(fā)明的主題也是前述通式(I’)化合物之一或這些化合物之一的藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途，該藥物打算具有下列三種活性中的至少一種-抑制單胺氧化酶，特別是單胺氧化酶B，-抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用，-具有面向鈉通道的調(diào)制活性。
具體而言，本發(fā)明涉及前述通式(I’)化合物之一或這些化合物之一的藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途，該藥物打算治療下列障礙或疾病之一帕金森氏病、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、精神分裂癥、抑郁、精神病、偏頭痛或疼痛，特別是神經(jīng)病性疼痛。
在某些情況下，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以含有不對(duì)稱(chēng)的碳原子。其結(jié)果是，根據(jù)本發(fā)明的化合物具有兩種可能的對(duì)映異構(gòu)形式，也就是“R”和“S”構(gòu)型。本發(fā)明包括兩種對(duì)映異構(gòu)形式和這些形式的全部組合，包括“RS”外消旋混合物。為了簡(jiǎn)化起見(jiàn)，在化合物的結(jié)構(gòu)式或名稱(chēng)中沒(méi)有指出具體構(gòu)型時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解，這代表了兩種對(duì)映異構(gòu)形式和它們的混合物。
本發(fā)明還涉及作為藥物的前述化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。類(lèi)似地涉及藥物組合物，含有所述化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分，以及涉及這些化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途，該藥物打算抑制單胺氧化酶、特別是單胺氧化酶B，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用，具有面向鈉通道的調(diào)制活性，或者具有上述三種活性中的兩種或全部三種。
具體而言，本發(fā)明的化合物可以用于制備藥物，該藥物打算治療下列障礙或疾病之一帕金森氏病、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、精神分裂癥、抑郁、精神病、偏頭痛或疼痛，特別是神經(jīng)病性疼痛。更具體地，抑制MAO和/或ROS的化合物可以用于治療下列障礙或疾病之一帕金森氏病、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、精神分裂癥、抑郁和精神病；具有針對(duì)鈉通道的調(diào)制活性的化合物可以用于治療下列障礙或疾病之一帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、偏頭痛或疼痛，特別是神經(jīng)病性疼痛。
鹽在本申請(qǐng)中特別表示無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽以及從堿生成的鹽。
藥學(xué)上可接受的鹽特別是表示無(wú)機(jī)酸的加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽和硝酸鹽，或有機(jī)酸的加成鹽，例如乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、撲酸鹽和硬脂酸鹽。在可以使用時(shí)，從堿生成的鹽例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，也落入本發(fā)明的范圍。關(guān)于其他藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例，可以參照″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
藥物組合物可以是固體劑型，例如粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、脂質(zhì)體劑或栓劑。適當(dāng)?shù)墓腆w載體例如可以是磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮和蠟。
含有本發(fā)明化合物的藥物組合物還可以是液體劑型，例如溶液、乳劑、懸液或糖漿劑。適當(dāng)?shù)囊后w載體例如可以是水、有機(jī)溶劑，例如甘油或二醇，以及它們?cè)谒械牟煌壤旌衔铩?br> 根據(jù)本發(fā)明的藥物的給藥可以通過(guò)局部、口服、腸胃外途徑、肌內(nèi)注射等進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明的藥物的給藥劑量在0.1mg至10g之間，取決于所用活性化合物的類(lèi)型。
按照本發(fā)明，通式(I)化合物可以利用下述方法制備。
本發(fā)明化合物的制備一般信息其中Ω代表OH的本發(fā)明化合物的制備按照類(lèi)似于PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO99/09829和歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP 432,740所述方式進(jìn)行。
關(guān)于其中Het是咪唑環(huán)的本發(fā)明化合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以查閱PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 99/64401，也是有用的。
其他本發(fā)明化合物的制備按照類(lèi)似于PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 98/58934(具體地參照該文獻(xiàn)第39至45頁(yè)通式(XXV)和(XXVIII)中間體的合成)所述方式或者按照下述工藝進(jìn)行。
此外，通式(I’)化合物是按照類(lèi)似于通式(I)化合物的方式制備的；下列關(guān)于通式(I)化合物的公開(kāi)內(nèi)容一般可以擴(kuò)展到通式(I’)化合物的合成。
通式(I)化合物的制備通式(I)化合物可以通過(guò)下述8種合成途徑(路線(xiàn)1)從通式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(I)a中間體制備，其中A、B、Ω、R1、R2、Het和n是如上所定義的，L是離去基團(tuán)，例如鹵素，Alk是烷基基團(tuán)，Gp是胺官能的保護(hù)基團(tuán)，例如2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)，Gp’是醇官能的保護(hù)基團(tuán)，例如芐基、乙酸酯或甲硅烷基型基團(tuán)，例如叔丁基二甲基甲硅烷基，最后Λ代表一條鍵或-(CH2)x-、-CO-(CH2)x-、-(CH2)y-O-或-C(＝NH)-基團(tuán)。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在其已知的范疇選擇使用其他保護(hù)基團(tuán)Gp和Gp’，確切為在Protective groups in organicsynthesis，第2版，(John Wiley & Sons Inc.，1991)中提到的那些。
路線(xiàn)1 途徑1Het是咪唑，Ω是NR46R47，但不是氨基甲酸酯型基團(tuán)。
通式(I)的胺和酰胺(路線(xiàn)2，其中A、B、R1、R2、R46、R47、Het和n是如上所定義的)是通過(guò)通式(IV)胺的去保護(hù)作用制備的，例如在Gp代表SEM的情況下，與氟化叔丁銨(TBAF)在THF中反應(yīng)，目的是從通式(I)化合物的雜環(huán)釋放胺。通式(IV)被保護(hù)的胺可由Biorg.and Med.Chem.Lett.，1993，3，915和Tetrahedron Lett.，1993，34，1901、更確切為PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 98/58934所述一般合成途徑獲得。
路線(xiàn)2 途徑2Het是咪唑、噁唑或噻唑，Ω是NR46R47。
通式(I)的胺和酰胺(路線(xiàn)3，其中A、B、R1、R2、R46、Het、g、k和n是如上所定義的，Δ代表烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、芳基、丙二烯基、丙二烯基烷基、鏈烯基、炔基、氰基烷基或羥基烷基基團(tuán)，在g或k不代表0時(shí)，Δ’代表烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基或芳基基團(tuán)，或者在g或k代表0時(shí)，Δ’代表烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基基團(tuán)或優(yōu)選被衍生的芳基基團(tuán)(也就是被吸電子基團(tuán)取代的芳基基團(tuán)，例如硝基或氰基))是這樣制備的，在標(biāo)準(zhǔn)肽合成條件下縮合通式(V)胺與通式(XIII)羧酸(或?qū)?yīng)的酰氯)；在還原劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉或硼氫化鈉的存在下，在低級(jí)脂族醇例如甲醇中，可選地在分子篩的存在下，縮合通式(V)胺與通式(XII)醛；或者縮合通式(V)胺與通式(XI)鹵代衍生物(Hal＝鹵原子)。具體而言，在Δ代表丙二烯基、丙二烯基烷基、鏈烯基、炔基、氰基烷基或羥基烷基基團(tuán)時(shí)，通式(V)化合物被這樣轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的通式(I)化合物，在溶劑例如乙腈、二氯甲烷或丙酮中，在堿例如三乙胺或碳酸鉀的存在下，在環(huán)境溫度與溶劑回流溫度之間的溫度下，與通式(XI)鹵代衍生物反應(yīng)。
通式(V)衍生物確切地可由Biorg.and Med.Chem.Lett.，1993，3，915和Tetrahedron Lett.，1993，34，1901、更確切為PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 98/58934所述一般合成途徑獲得。在R46＝H時(shí)，通式(V)化合物例如可以按照專(zhuān)利申請(qǐng)WO 98/58934所述方案制備(使用適當(dāng)?shù)陌被岽鍺-Boc-肌氨酰胺)。
路線(xiàn)3 在R47代表環(huán)烷基基團(tuán)的特定情況下，通式(I)胺(路線(xiàn)3，其中A、B、R1、R2、R46、Het和n是如上所定義的，i代表0至4的整數(shù))是這樣制備的，在還原劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉或硼氫化鈉的存在下，在低級(jí)脂族醇例如甲醇中，可選地在分子篩的存在下，在環(huán)境溫度下，縮合通式(V)胺與通式(XIV)環(huán)烷基酮。
路線(xiàn)3a 通式(I)磺酰胺(路線(xiàn)3b，其中A、B、R1、R2、R46、Het和n是如上所定義的，R47代表-SO2-Δ基團(tuán)，Δ代表烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或芳基烷基基團(tuán))是這樣制備的，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，例如在溶劑例如二甲基甲酰胺中，在環(huán)境溫度下，縮合通式(V)胺與通式(XV)磺酰氯。
路線(xiàn)3b 通式(I)脲(路線(xiàn)3c，其中A、B、R1、R2、R46、Het和n是如上所定義的，R47代表-CO-NH-Δ基團(tuán)，Δ代表烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或芳基烷基基團(tuán))是這樣制備的，在惰性溶劑例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，使通式(V)胺與通式(XVI)異氰酸酯反應(yīng)。
路線(xiàn)3c 途徑3Het是噁唑或噻唑，R1和R2都是H，Ω是OH。
通式(I)醇衍生物(路線(xiàn)4，其中A、B、Het和n是如上所定義的，R1和R2是氫原子)是通過(guò)通式(VI)酸或酯(可由J.Med Chem.，1996，39，237-245和PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 99/09829所述一般合成途徑獲得)的還原作用而得到的。這種還原作用例如可以這樣進(jìn)行，在質(zhì)子惰性極性溶劑例如四氫呋喃中，借助硼或氫化鋰鋁的作用或氫化二異丁基鋁的作用。
路線(xiàn)4
途徑4Het是噁唑或噻唑，Ω是NR46R47。
通式(I)胺(路線(xiàn)5，其中A、B、R1、R2、R46、R47、Het和n如上所定義)是這樣制備的按照J(rèn).Med.Chem.，1996，39，237-245和PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 99/09829或美國(guó)專(zhuān)利4,123,529所述一般合成途徑，縮合通式R46-NHR47伯胺或仲胺與通式(VII)化合物(其中L優(yōu)選地代表鹵原子Hal，但是也可以代表甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基團(tuán))。特別是在R46和R47與攜帶它們的氮原子一起形成4至8元非芳族雜環(huán)時(shí)，可以使用這種合成途徑。反應(yīng)通常發(fā)生在無(wú)水溶劑中(例如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氫呋喃或丙酮)，在堿的存在下(例如Na2CO3或K2CO3，在三乙胺的存在下)，優(yōu)選同時(shí)加熱。
路線(xiàn)5 途徑5Het是咪唑，Ω是氨基甲酸酯型基團(tuán)。
在Ω是氨基甲酸酯型基團(tuán)時(shí)，通式(VIII)酸可以這樣被環(huán)化為通式(I)咪唑衍生物的形式(路線(xiàn)6)加入碳酸銫，然后與式A-CO-CH(B)-[Br，Cl]的α-鹵代酮縮合，然后加入大為過(guò)量的乙酸銨(例如15或20當(dāng)量每當(dāng)量通式(VIII)酸)。該反應(yīng)優(yōu)選地在二甲苯混合物中進(jìn)行，同時(shí)加熱(如果適當(dāng)?shù)脑?huà)，還有可能同時(shí)消除在反應(yīng)期間生成的水)。
路線(xiàn)6
途徑6Het是咪唑、噁唑或噻唑，Ω是NR46R47。
在Ω是NR46R47時(shí)，其中R47是包含氨基亞苯基、烷基氨基亞苯基或二烷基氨基亞苯基型末端的基團(tuán)，通式(I)化合物(其中A、B、Het、n、R1、R2和R46是如上所定義的，Λ代表一條鍵或-(CH2)x-、-CO-(CH2)x-、-(CH2)y-O-或-C(＝NH)-基團(tuán)，x和y是0至6的整數(shù))可以這樣得到(路線(xiàn)7)還原通式(IX)化合物，例如借助氫的作用，在披鈀碳型催化劑的存在下，在溶劑例如甲醇、乙醇、二氯甲烷或四氫呋喃中。硝基官能的還原作用例如也可以這樣進(jìn)行，加熱產(chǎn)物，在適當(dāng)?shù)娜軇├缫宜嵋阴ヅc少量乙醇中，在SnCl2的存在下(J.Heterocyclic Chem.(1987)，24，927-930；Tetrahedron Letters(1984)，25(8)，839-842)，或者在SnCl2/Zn的存在下(Synthesis(1996)，9，1076-1078)，使用NaBH4-BiCl3(Synth.Com.(1995)25(23)，3799-3803)，在溶劑例如乙醇中，或者然后使用已被加入水合肼的阮內(nèi)鎳(Monatshefte fur Chemie，(1995)，126，725-732)，或者還使用銦，在乙醇與氯化銨的混合物中，在回流下(Synlett(1998)9，1028)。
在R47是氨基亞苯基、烷基氨基亞苯基或二烷基氨基亞苯基型基團(tuán)時(shí)(Alk和Alk是相同或不同的基團(tuán))，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)，還原通式(IX)化合物，目的是生成通式(I)苯胺衍生物，并可選地單-或二-烷基化。單烷基化作用是這樣進(jìn)行的，與醛進(jìn)行還原性胺化，或者與當(dāng)量鹵代烷基Alk-Hal進(jìn)行親核取代反應(yīng)。然后可以可選地借助鹵代烷基Alk’-Hal進(jìn)行第二步烷基化。
路線(xiàn)7 在A(yíng)lk＝Alk’＝-CH3和Λ不代表-CH2-的特定情況下，在氫氣流下，在溶劑例如乙醇中，在披鈀碳型催化劑的存在下，將通式(IX)硝基衍生物用適量低聚甲醛處理(路線(xiàn)7a)。
路線(xiàn)7a 途徑7Het是咪唑、噁唑或噻唑，Ω是OH。
在Ω是OH時(shí)可以使用該途徑。與途徑3不同，R1和R2不能是氫原子。在這種情況下，通式(I)化合物可以通過(guò)通式(X)被保護(hù)的醇的去保護(hù)作用而得到(路線(xiàn)8)。
在Gp’是甲硅烷基型保護(hù)基團(tuán)的情況下，去保護(hù)作用例如可以這樣進(jìn)行向溶劑、例如四氫呋喃中加入氟化四叔丁基銨。在Gp’是芐基型保護(hù)基團(tuán)的情況下，去保護(hù)作用是通過(guò)在溶劑中的氫化作用進(jìn)行的，溶劑例如甲醇、乙醇、二氯甲烷或四氫呋喃。在Gp’是乙酸酯型保護(hù)基團(tuán)的情況下，去保護(hù)作用例如可以這樣進(jìn)行，在醇溶劑例如甲醇中，使用碳酸鈉或碳酸鉀。在其他情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員查閱下列文獻(xiàn)也將是有用的Protectivegroups in organic synthesis，第2版，(John Wiley & Sons Inc.，1991)。
路線(xiàn)8 途徑8Het是咪唑、噁唑或噻唑，Ω是OR48，R48≠H。
通式(I)化合物(其中Ω是OR48基團(tuán)，R48≠H，路線(xiàn)9)例如是這樣得到的，在溶劑例如二氯甲烷、乙腈、無(wú)水四氫呋喃或無(wú)水乙醚中，在堿例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉或三乙胺的存在下，使通式(I)a醇(它們是如前面所定義的通式(I)化合物，其中Ω代表OH)與通式R48-Hal鹵化物(Hal＝Br，Cl或I)反應(yīng)。
在A(yíng)、B、R1和R2基團(tuán)包含醇、酚、胺或苯胺官能的情況下，可能有必要按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法加入這些官能的保護(hù)/去保護(hù)階段(在路線(xiàn)9中沒(méi)有表示)。
路線(xiàn)9 合成中間體的制備通式(V)咪唑和噻唑的制備一般路線(xiàn)非商業(yè)化的通式(V.i)或(V.i)2酮衍生物(其中A和B是如通式(I)所定義的，路線(xiàn)3.1)被這樣轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的通式(V.ii)或(V.ii)2α-溴酮在乙酸的存在下，在溶劑例如乙酸乙酯或二氯甲烷中，與溴化劑反應(yīng)，例如CuBr2(J.Org.Chem.(1964)，29，3459)、溴(J.Het.Chem.(1988)，25，337)、N-溴代琥珀酰亞胺(J.Amer.Chem.Soc.(1980)，102，2838)，在乙醚、乙醇或乙酸中的HBr或Br2(Biorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(3)，253-258；J.Med.Chem.(1988)，31(10)，1910-1918；J.Am.Chem.Soc.(1999)，121，24)，或者也使用溴化樹(shù)脂(J.Macromol.Sci.Chem.(1977)，A11，(3)507-514)。在A(yíng)是對(duì)-二甲氨基苯基基團(tuán)的特定情況下，有可能使用Tetrahedron Lett.，1998，39(28)，4987所描繪的操作方法。然后按照下述路線(xiàn)3.2(咪唑)和3.3(噻唑)所示工藝得到通式(V)胺。
路線(xiàn)3.1 作為路線(xiàn)3.1所示合成的替代選擇，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以可選地使用α-氯酮代替α-溴酮。
得到通式(V)咪唑在溶劑例如甲醇或乙醇中，將通式(V.iii)酸(其中Gp代表胺官能的保護(hù)基團(tuán)，例如氨基甲酸酯型保護(hù)基團(tuán))用Cs2CO3處理(路線(xiàn)3.2)。向所回收的銫鹽加入通式(V.ii)α-鹵代酮在惰性溶劑、例如二甲基甲酰胺中的溶液。在二甲苯(異構(gòu)體混合物)中，在大為過(guò)量的乙酸銨的存在下(例如15或20當(dāng)量)，加熱至回流，使中間體酮酯環(huán)化，目的是生成通式(V.iv)咪唑衍生物(所生成的水可選地在反應(yīng)期間被除去)。
在R38不是H的情況下，通式(V.iv)化合物咪唑環(huán)的胺官能被鹵代衍生物R38-Hal(Hal＝鹵原子)取代；然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下使被保護(hù)的胺官能去保護(hù)(例如在它是氨基甲酸酯型保護(hù)基團(tuán)時(shí)，在有機(jī)溶劑中借助三氟乙酸或HCl，或者在保護(hù)基團(tuán)是氨基甲酸芐基酯時(shí)，在披鈀碳的存在下借助氫化作用)。
路線(xiàn)3.2 得到用于通式(I)1或(I)2化合物制備的通式(V)噻唑按照文獻(xiàn)所述實(shí)驗(yàn)方案(J.Org.Chem.，(1995)，60，5638-5642)，使通式(V.V)硫代酰胺(其中Gp代表胺官能的保護(hù)基團(tuán)，例如氨基甲酸酯型保護(hù)基團(tuán)，例如通過(guò)對(duì)應(yīng)的酰胺與Lawesson試劑或(P2S5)2的反應(yīng)而得到)與通式(V.ii)或(V.ii)2α-溴酮反應(yīng)(路線(xiàn)3.3)。然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下，在強(qiáng)酸介質(zhì)中，使被保護(hù)的胺官能去保護(hù)(例如在它是氨基甲酸酯型保護(hù)基團(tuán)時(shí)，在有機(jī)溶劑中借助三氟乙酸或HCl)，釋放通式(V)胺。
路線(xiàn)3.3 得到用于通式(I)3化合物制備的通式(V)噻唑這些化合物是按照下列路線(xiàn)3.4所總結(jié)的方法得到的。例如，首先將通式(VII.ii)酰胺用Lawesson試劑或(P2S5)2處理，然后使所得通式(VII.iii)硫代酰胺與通式(V.vii)鹵代衍生物反應(yīng)(Biorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(3)，253-258；J.Med.Chem.(1988)，31(10)，1910-1918；Tetrahedron Lett.，(1993)，34(28)，4481-4484；J.Med Chem.(1974)，17，369-371；Bull.Acd.Sci.USSR Div.Chem.Sci.(Engl Transl)(1980)29，1830-1833)。然后在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下使所得通式(V.viii)被保護(hù)的胺去保護(hù)(例如在Gp是氨基甲酸酯型保護(hù)基團(tuán)時(shí)，在有機(jī)溶劑中借助三氟乙酸或HCl)。
路線(xiàn)3.4 得到用于通式(I)3化合物制備的通式(V)噁唑這些化合物是按照下列路線(xiàn)3.5所總結(jié)的方法得到的。使通式(VII.ii)酰胺與通式(V.vii)鹵代衍生物反應(yīng)。然后在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下使所得通式(V.ix)被保護(hù)的胺去保護(hù)，目的是生成通式(V)化合物(例如在Gp是氨基甲酸酯型保護(hù)基團(tuán)時(shí)，在有機(jī)溶劑中借助三氟乙酸或HCl)。
路線(xiàn)3.5 通式(V.i)酮衍生物和某些通式(V.ii)、(V.ii)2或(V.vii)α-溴酮衍生物的制備非商業(yè)化的通式(V.i)酮衍生物或它們的α-溴酮同系物可由文獻(xiàn)方法或經(jīng)過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員修改的方法獲得。具體而言◆在A(yíng)代表二氫吲哚基或四氫喹啉基基團(tuán)時(shí)，通式(V.i)化合物可由文獻(xiàn)方法獲得，例如J.Med.Chem.(1986)，29，(6)，1009-1015或J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1992)，24，3401-3406。
作為替代選擇，通式(V.ii)化合物(其中A代表二氫吲哚基或四氫喹啉基，其中R33代表H)可以按照略不同于J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1992)，24，3401-3406所述方案合成。這種方案總結(jié)在下列路線(xiàn)3.6中。
路線(xiàn)3.6 用氯乙酰氯保護(hù)二氫吲哚或四氫喹啉(T代表-CH2-或-(CH2)2-)，目的是生成通式(XVII)化合物，使其進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)(在溶劑例如二硫化碳中，在氯化鋁的存在下，與通式(XVIII)取代的氯乙酰氯反應(yīng)，其中B具有前述含義)，目的是生成通式(XIX)化合物。然后在酸例如乙酸/HCl混合物的存在下，水解通式(XIX)化合物，目的是生成通式(V.ii)化合物，它是間位與對(duì)位異構(gòu)體的混合物。這些異構(gòu)體可以通過(guò)分級(jí)結(jié)晶法分離，溶劑例如冰乙酸。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以修改前述合成法，以適應(yīng)A代表二氫吲哚基或四氫喹啉基的情況，其中R33不代表H。例如，在R33代表烷基或芳烷基基團(tuán)時(shí)，保護(hù)和去保護(hù)階段是不必要的。
◆在A(yíng)代表4-(4-羥基苯基)-苯基型基團(tuán)時(shí)，通式(V.i)化合物可由文獻(xiàn)方法獲得，例如J.Org.Chem.，(1994)，59(16)，4482-4489。
作為替代選擇，通式(V.i)和(V.ii)化合物(其中A代表4-(4-羥基苯基)-苯基型基團(tuán))例如可由下列路線(xiàn)3.7所述方法獲得。
路線(xiàn)3.7 通式(V.i)或(V.ii)化合物(其中S1、S2、S3和S4獨(dú)立地選自氫原子和OH、氰基、硝基、烷基、烷氧基或-NR10R11，如通式(I)所定義)是從通式(XX)酯制備的(Chem.Lett.(1998)，9，931-932；Synthesis(1993)，8，788-790)(路線(xiàn)3.7)。當(dāng)然，由取代基R19、R20、R21、S1、S2、S3和S4所產(chǎn)生的酚或苯胺官能可以引導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員向路線(xiàn)3.7所示階段加入這些官能的保護(hù)階段(和隨后在通式(I)化合物合成中的去保護(hù)階段)，以便它們不會(huì)干擾其余化學(xué)合成。水解通式(XX)酯，目的是生成通式(XXI)酸。然后在溶劑例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在堿例如三乙胺與二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和羥基苯并三唑的存在下，使通式(XXI)酸與N，O-二甲基羥胺偶聯(lián)，目的是生成通式(XXII)中間體。通式(V.i)化合物是通過(guò)通式(XXII)化合物與MeLi的取代反應(yīng)制備的(J.Med.Chem.(1992)，35(13)，2392)。通式(V.ii)溴苯乙酮現(xiàn)在可在前述條件下從通式(V.i)苯乙酮獲得。
◆在A(yíng)代表咔唑基基團(tuán)時(shí)，通式(V.i)化合物可由文獻(xiàn)方法獲得，例如J.Org.Chem.，(1951)，16，1198或Tetrahedron(1980)，36，3017。
作為替代選擇，通式(V.ii)化合物(其中A代表咔唑基基團(tuán)，其中R9代表H)可以按照略不同于Tetrahedron(1980)，36，3017中關(guān)于A(yíng)＝咔唑基所述方案合成。這種方法總結(jié)在下列路線(xiàn)3.8中。
路線(xiàn)3.8 用乙酸酐保護(hù)通式(XXIII)咔唑，目的是生成通式(XXIV)化合物，使其進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)(在溶劑例如二硫化碳中，在氯化鋁的存在下，與如上所定義的通式(XVIII)取代的氯乙酰氯反應(yīng))，目的是生成通式(XXV)化合物。然后在酸例如AcOH/HCl混合物的存在下，水解保護(hù)胺官能的?；康氖巧赏ㄊ?V.ii)化合物。在A(yíng)代表咔唑基基團(tuán)時(shí)，其中R9代表烷基或-COR15基團(tuán)(這種情況在路線(xiàn)3.8中沒(méi)有表示)，最初的酰化階段是不必要的，路線(xiàn)3.8中的后兩個(gè)階段使得到通式(V.ii)化合物成為可能。當(dāng)然，由取代基R4、R5、R6、R7和R8所產(chǎn)生的酚或苯胺官能可以引導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員向路線(xiàn)3.8所示階段加入這些官能的保護(hù)階段(和隨后在通式(I)化合物合成中的去保護(hù)階段)，以便它們不會(huì)干擾其余化學(xué)合成。
◆在A(yíng)代表吩噻嗪基基團(tuán)時(shí)，通式(V.i)和(V.ii)中間體可由文獻(xiàn)方法獲得J.Heterocyclic.Chem.(1978)，15，175-176和Arzneimittel Forschung(1962)，12，48。
作為替代選擇，通式(V.ii)中間體(其中A代表吩噻嗪基基團(tuán))可以按照略不同于A(yíng)rzneimittel Forschung(1962)，12，48中關(guān)于吩噻嗪基所述方案制備，這總結(jié)在下列路線(xiàn)3.9中(另見(jiàn)實(shí)施例)。用氯乙酰氯保護(hù)通式(XXVI)吩噻嗪，目的是生成通式(XXVII)化合物，然后使其進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)(在溶劑例如二硫化碳中在氯化鋁的存在下與通式(XVIII)化合物反應(yīng))，目的是生成通式(XXVIII)化合物。在該過(guò)程的最后階段，通過(guò)鹵素置換完成HCl/乙酸的水解作用，使得到通式(V.ii)氯酮成為可能。當(dāng)然，由取代基R4、R5、R6、R7和R8所產(chǎn)生的酚或苯胺官能可以引導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員向路線(xiàn)3.9所示階段加入這些官能的保護(hù)階段(和隨后在通式(I)化合物合成中的去保護(hù)階段)，以便其不會(huì)干擾其余化學(xué)合成。
路線(xiàn)3.9
◆在A(yíng)代表苯氨基苯基基團(tuán)時(shí)，通式(V.i)化合物可由文獻(xiàn)方法獲得，例如Chem.Commun.，(1998)，15，(6)1509-1510或Chem.Ber.，(1986)，119，3165-3197，或經(jīng)過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員修改的相似方法。
例如，通式(V.i)a和(V.ii)a中間體(其中A代表苯氨基苯基基團(tuán)，這相當(dāng)于對(duì)應(yīng)的通式(V.i)和(V.ii)化合物，其苯胺官能已被乙?；?可以按照略不同于Chem.Ber.，(1986)，119，3165-3197中關(guān)于苯氨基苯基基團(tuán)所述方案制備。這種方案總結(jié)在下列路線(xiàn)3.10中。
路線(xiàn)3.10 在所要合成的通式(I)化合物的R9基團(tuán)是氫原子或乙?；那闆r下(如路線(xiàn)3.10所示)，通過(guò)乙?；饔帽Ｗo(hù)在CuI的存在下偶聯(lián)反應(yīng)后所生成的通式(XXIX)二苯基胺，例如使用乙酸酐，目的是生成通式(V.i)a化合物。在所要合成的通式(I)化合物的R9基團(tuán)不是氫原子或乙?；那闆r下(在路線(xiàn)3.10中沒(méi)有表示)，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法，乙?；A段被苯胺上的取代階段所代替，目的是生成對(duì)應(yīng)的通式(V.i)化合物。然后使通式(V.i)a(或(V.i)，在路線(xiàn)3.10沒(méi)有表示的情況下)化合物進(jìn)行溴化反應(yīng)，使用一種溴化樹(shù)脂PVPHP(聚(乙烯基吡啶鎓氫溴化物全溴化物)樹(shù)脂，如J.Macromol.Sci.Chem.(1977)，A11，(3)，507-514所述，目的是生成通式(V.ii)a(或(V.ii)，在路線(xiàn)3.10沒(méi)有表示的情況下)化合物。當(dāng)然，由取代基R4、R5、R6、R7和R8所產(chǎn)生的酚或苯胺官能可以引導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員向路線(xiàn)3.10所示階段加入這些官能的保護(hù)階段(和隨后在通式(I)化合物合成中的去保護(hù)階段)，以便它們不會(huì)干擾其余化學(xué)合成。乙?；桨饭倌艿娜ケＷo(hù)原則上是在通式(I)化合物合成的最后階段期間進(jìn)行的。
◆在A(yíng)代表苯并吡喃或苯并呋喃基團(tuán)時(shí)，例如通式(I)所定義，其中R32代表氫原子，通式(V.i)和(V.ii)中間體可由下列路線(xiàn)3.11所述方法獲得。
路線(xiàn)3.11 通式(V.i)和(V.ii)化合物(路線(xiàn)3.11，其中T是如上所定義的，Gp＝保護(hù)基團(tuán))是從通式(XXX)酸制備的。在溶劑例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在堿例如三乙胺與二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和羥基苯并三唑的存在下，使通式(XXX)酸與N，O-二甲基羥胺偶聯(lián)(Syn.Commun.(1995)，25，(8)，1255；Tetrahedron Lett.(1999)，40，(3)，411-414)，目的是生成通式(XXXI)中間體。然后進(jìn)行酚官能的保護(hù)，保護(hù)基團(tuán)例如芐基或叔丁基二甲基甲硅烷基，或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他保護(hù)基團(tuán)(Gp)，目的是生成通式(XXXII)化合物。通式(V.i)化合物是這樣制備的，用Grignard試劑MeMgCl(J.Het.Chem.(1990)，27，1709-1712)或MeLi(J.Med.Chem.(1992)，35，13)取代通式(XXXII)化合物。通式(V.ii)溴苯乙酮現(xiàn)在可在前述條件下從通式(V.i)苯乙酮獲得。
作為替代選擇，通式(V.ii)化合物(其中R32代表氫原子或烷基基團(tuán))可以按照僅有3個(gè)階段的過(guò)程制備(參照路線(xiàn)3.12，另見(jiàn)實(shí)施例)。在該過(guò)程中，優(yōu)選地按照J(rèn).Am.Chem.Soc.(1999)，121，24在最后階段進(jìn)行通式(V.i)化合物的溴化作用，目的是生成通式(V.ii)化合物。
路線(xiàn)3.12 ◆在A(yíng)代表取代的聯(lián)苯基團(tuán)時(shí)，通式(V.i)中間體酮確切地可利用Suzuki合成獲得(參照Baroni et al.，J.Org.Chem.1997，62，7170-7173；另見(jiàn)本申請(qǐng)實(shí)施例44階段44.1)。
在A(yíng)代表取代的苯酚基團(tuán)時(shí)，可能有必要使用如前面所定義的通式(V.ii)中間體，其酚官能已被乙酰化(以下稱(chēng)為通式(V.ii)b化合物)。具體而言◆在A(yíng)代表4-羥基-3，5-二異丙基苯基基團(tuán)時(shí)，可以如下路線(xiàn)3.13所總結(jié)的制備同系物、即式(V.ii)化合物的α-溴酮衍生物，其酚官能被乙?；鶊F(tuán)所保護(hù)。
路線(xiàn)3.13 按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，將2，6-二異丙基苯酚乙酰化，例如在三氟乙酸酐的存在下使其與乙酸反應(yīng)，或者在堿例如K2CO3的存在下，使其與乙酰氯反應(yīng)。然后在氯化鋁的存在下，在溶劑例如硝基苯中，使2，6-二異丙基苯酚的乙?；滴镞M(jìn)行Fries重排，目的是生成式(V.i)化合物。然后將式(V.i)化合物乙?；?，目的是生成式(V.i)b化合物。然后如前面所述用CuBr2進(jìn)行溴化作用，目的是生成式(V.ii)b化合物。在通式(I)化合物的合成中將隨后發(fā)生去保護(hù)階段，釋放酚官能(在本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為最適當(dāng)?shù)臅r(shí)候)。
◆在A(yíng)代表二甲氧基苯酚型基團(tuán)時(shí)，通式(V.ii)b化合物可以按照類(lèi)似于從2，6-二異丙基苯酚衍生的式(V.ii)b化合物所述的合成法制備，可選地在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的范圍內(nèi)作微小的改變。例如，在A(yíng)代表3，5-二甲氧基-4-羥基苯基基團(tuán)時(shí)，對(duì)應(yīng)的式(V.ii)b α-溴酮衍生物例如可以如路線(xiàn)3.13所述從式(XXXV)商業(yè)化合物制備。
路線(xiàn)3.14 通式(V.ii)2化合物(其中A和B是如前面所定義的)可以按照總結(jié)在下列路線(xiàn)3.15中的方法制備。
路線(xiàn)3.15 在溶劑例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在堿例如三乙胺與二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和羥基苯并三唑的存在下，使通式(XXXVI)酸與N，O-二甲基羥胺偶聯(lián)(Syn.Commun.(1995)，25，(8)，1255；Tetrahedron Lett.(1999)，40，(3)，411-414)，目的是生成通式(XXXVII)中間體。通式(V.i)2化合物是這樣從通式(XXXVII)化合物制備的，在溶劑例如乙醚或無(wú)水四氫呋喃中，與通式B-M的鋰或鎂衍生物進(jìn)行取代反應(yīng)，其中M代表Li或MgHal(Hal＝I，Br或Cl)。通式(V.ii)2α-溴-或α-氯-酮現(xiàn)在可在前述條件下從通式(V.i)2酮獲得。
而且，非商業(yè)化的通式(V.Vii)α-鹵代酮衍生物可用文獻(xiàn)方法獲得。具體而言，它們可以按照總結(jié)在路線(xiàn)3.16中的工藝得到。
路線(xiàn)3.16 通式(XXXVIII)被保護(hù)的氨基酸是這樣得到的，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，用氨基甲酸酯型基團(tuán)保護(hù)對(duì)應(yīng)的氨基酸。然后在溶劑例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在堿例如三乙胺與二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和羥基苯并三唑的存在下，使通式(XXXVIII)酸與N，O-二甲基羥胺偶聯(lián)(Syn.Commun.(1995)，25，(8)，1255；Tetrahedron Lett.(1999)，40，(3)，411-414)，目的是生成通式(XXXIX)中間體。通式(XLI)化合物是這樣從通式(XXXIX)化合物制備的，在溶劑例如乙醚或無(wú)水四氫呋喃中，與通式(XL)的鋰或鎂衍生物(Hal＝I，Br或Cl)進(jìn)行取代反應(yīng)。通式(V.vii)溴-或氯-苯乙酮現(xiàn)在可在前述條件下從通式(XLI)苯乙酮獲得。
作為替代選擇，本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以采用或修改Angew.Chem.Int.(1998)，37(10)，411-414；Liebigs Ann.Chem.(1995)，1217或Chem.Pharm.Bull.(1981)，29(11)，3249-3255所述合成法。
通式(V.iii)酸衍生物的制備通式(V.iii)酸衍生物可以這樣得到，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下，直接使商業(yè)化的通式(V.vi)氨基酸與(芳)烷基氯甲酸酯或二(芳)烷基碳酸酯型化合物反應(yīng)(Δ代表烷基或芐基基團(tuán))(路線(xiàn)3.17)。
路線(xiàn)3.17 通式(V.v)化合物的制備通式(V.v)硫代酰胺可以分三個(gè)階段從通式(V.vi)化合物得到，如下路線(xiàn)3.18所示。首先在標(biāo)準(zhǔn)條件下用tBu-O-CO-Cl或(tBu-O-CO)2O(或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他保護(hù)基團(tuán))保護(hù)通式(V.vi)氨基酸的胺官能，然后利用文獻(xiàn)所述方法轉(zhuǎn)化所得中間體為其對(duì)應(yīng)的酰胺(例如參照J(rèn).Chem.Soc.，Perkin Trans.1，(1998)，20，3479-3484或PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 99/09829)。最后，酰胺被轉(zhuǎn)化為通式(V.v)硫代酰胺，例如在溶劑例如二噁烷或四氫呋喃中，在優(yōu)選包含環(huán)境溫度與混合物回流溫度之間的溫度下，與Lawesson試劑反應(yīng)，或者在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下使用(P2S5)2。
路線(xiàn)3.18 作為替代選擇，通式(V.v)硫代酰胺還可以這樣得到，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下，向?qū)?yīng)的通式(V.x)氰基衍生物加入H2S(路線(xiàn)3.19)。
路線(xiàn)3.19 通式(VI)酸的制備從通式(VI)噻唑衍生的酸的制備從噻唑衍生的通式(VI)酸可以按照下列路線(xiàn)4.1所示工藝制備。
路線(xiàn)4.1 在標(biāo)準(zhǔn)條件下處理通式(VII.ii)酰胺，目的是生成通式(VII.iii)硫代酰胺，例如用Lawesson試劑，或者在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下使用(P2S5)2。作為替代選擇，通式(VII.i)酸借助1，1’-羰基二咪唑的作用被活化，然后在質(zhì)子惰性極性溶劑例如四氫呋喃中，用甲胺處理。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，例如使用Lawesson試劑，或者在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下使用(P2S5)2，將所得中間體酰胺轉(zhuǎn)化為通式(VI.i)硫代酰胺。然后使通式(VII.iii)或(VI.i)硫代酰胺與通式(VI.ii)化合物反應(yīng)，例如在溶劑例如苯、二噁烷或二甲基甲酰胺中加熱至回流。所得通式(VI.iii)酯然后可以這樣被皂化，在醇性介質(zhì)中借助堿例如鉀堿的作用，或者在四氫呋喃中借助LiOH的作用，目的是生成通式(VI)酸。
從通式(VI)噁唑衍生的酸的制備從噁唑衍生的通式(VI)酸可以按照下列路線(xiàn)4.2所示工藝制備。
路線(xiàn)4.2 使通式(VII.ii)酰胺與通式(VI.ii)化合物這樣反應(yīng)，例如在有或沒(méi)有溶劑例如二甲基甲酰胺的存在下，在回流下加熱。所得通式(VI.iv)酯然后可以這樣被皂化，在醇性介質(zhì)中借助堿例如鉀堿的作用，或者在四氫呋喃中借助LiOH的作用，目的是生成通式(VI)酸。
從通式(VI)異噁唑啉衍生的酸的制備從通式(VI)異噁唑啉衍生的酸可以按照下列路線(xiàn)4.3所示工藝制備，它們可用于通式(I)4化合物的制備。
路線(xiàn)4.3 從異噁唑啉衍生的通式(VI)酸可以如下制備使商業(yè)化的通式(VI.v)醛與鹽酸羥胺反應(yīng)。在DMF中與N-氯琥珀酰亞胺反應(yīng)，所得通式(VI.vi)肟被活化為通式(VI.vii)氯化肟的形式，然后按照文獻(xiàn)所述實(shí)驗(yàn)方案(Tetrahedron Lett.，1996，37(26)，4455；J.Med.Chem.，1997，40，50-60和2064-2084)，與通式(VI.viii)酯反應(yīng)(其中Alk代表烷基基團(tuán))，目的是生成異噁唑啉衍生物。然后按照標(biāo)準(zhǔn)方式進(jìn)行通式(VI.ix)異噁唑啉的皂化作用(例如在醇性溶劑中借助KOH的作用，或者在諸如四氫呋喃等溶劑中借助LiOH的作用)，目的是生成通式(VI)酸衍生物。
非商業(yè)化的通式(VI.x)不飽和酯可以按照文獻(xiàn)所述方法制備(J.Med.Chem.，1987，30，193；J.Org.Chem.，1980，45，5017)。
通式(VII)噻唑和噁唑的制備一般路線(xiàn)利用文獻(xiàn)所述方法(例如參照J(rèn).Chem.Soc.，Perkin Trans.1，(1998)，20，3479-3484或PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 99/09829)將通式(VII.i)酸轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的通式(VII.ii)酰胺(路線(xiàn)5.1)。然后按照下列路線(xiàn)5.2和5.3(噻唑)和路線(xiàn)5.4(噁唑)所示工藝，以標(biāo)準(zhǔn)方式得到通式(VII)化合物。
這種合成途徑可用于制備相當(dāng)于通用子式(I)1和(I)3的化合物。
路線(xiàn)5.1 得到通式(VII)噻唑在R1和R2都代表H時(shí)，用于通式(I)3化合物制備的通式(VII)噻唑可以按照總結(jié)在路線(xiàn)5.2中的方法制備。在Lawesson試劑的存在下，在溶劑例如二噁烷或苯中，在優(yōu)選環(huán)境溫度與混合物回流溫度之間的溫度下，將通式(VII.ii)酰胺轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的通式(VII.iii)硫代酰胺。然后將通式(VII.iii)硫代酰胺用通式(VII.iv)α-鹵代酮酯處理，其中Alk代表烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基或叔丁基)，目的是生成通式(VII.v)酯，它被還原為對(duì)應(yīng)的通式(VII.vi)醇，例如在溶劑例如四氫呋喃中，借助氫化鋰鋁或氫化二異丁基鋁的作用。后者然后可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)化為通式(VII)鹵代衍生物，例如在溴代衍生物的情況下(L＝Br)，在三苯膦的存在下，在二氯甲烷中，在環(huán)境溫度下，與CBr4反應(yīng)。
路線(xiàn)5.2 用于通式(I)1化合物制備的通式(VII)噻唑可以按照總結(jié)在路線(xiàn)5.3中的方法制備。通式(VII.vii)氰基衍生物(其中Gp’是醇官能的保護(hù)基團(tuán)，例如芐基或-CO-ρ基團(tuán)，其中ρ代表烷基，例如甲基或叔丁基)是這樣轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的通式(VII.viii)硫代酰胺的，在溶劑例如乙醇中，在三乙醇胺的存在下，在優(yōu)選環(huán)境溫度與混合物回流溫度之間的溫度下，借助H2S的作用。然后將通式(VII.viii)硫代酰胺用通式(VII.ix)α-鹵代酮處理，目的是生成通式(VII.x)化合物，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法去保護(hù)，目的是生成對(duì)應(yīng)的通式(VII.xi)醇(例如在Gp’是乙酸酯型保護(hù)基團(tuán)時(shí)，將后者用碳酸鈉水溶液就地萃取)。后者然后可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)化為通式(VII)鹵代衍生物，例如在溴代衍生物的情況下(L＝Br)，在三苯膦的存在下，在二氯甲烷中，在環(huán)境溫度下，與CBr4反應(yīng)。
路線(xiàn)5.3 得到通式(VII)噁唑在R1和R2都代表H時(shí)，用于通式(I)3化合物制備的通式(VII)噁唑可以按照總結(jié)在路線(xiàn)5.4中的方法制備。將通式(VII.ii)酰胺用通式(VII.iv)α-鹵代酮酯處理，其中Alk代表烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基或叔丁基)，目的是生成通式(VII.xii)酯/酸。后者被還原為對(duì)應(yīng)的通式(VII.xiii)醇，例如在從酯開(kāi)始時(shí)，在溶劑例如四氫呋喃中，借助氫化鋰鋁或氫化二異丁基鋁的作用，或者在從酸開(kāi)始時(shí)，在四氫呋喃中借助二硼烷的作用。后者然后可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)化為通式(VII)鹵代衍生物，例如在溴代衍生物的情況下(L＝Br)，在三苯膦的存在下，在二氯甲烷中，在環(huán)境溫度下，與CBr4反應(yīng)。
路線(xiàn)5.4 通式(VII.i)酸的制備非商業(yè)化的通式(VII.i)酸可由文獻(xiàn)方法獲得。具體而言-在A(yíng)代表吩噻嗪基基團(tuán)時(shí)，通式(VII.i)酸可由文獻(xiàn)方法獲得，例如J.Med.Chem.(1992)，35，716-724；J.Med.Chem.(1998)，41，148-156；Synthesis(1988)215-217；J.Chem.Soc.Pekin.Trans.1(1998)，351-354；-在A(yíng)代表二氫吲哚基基團(tuán)時(shí)，通式(VII.i)酸可由文獻(xiàn)方法獲得，例如J.Het.Chem.(1993)，30，1133-1136；Tetrahedron(1967)，23，3823；-在A(yíng)代表苯氨基苯基基團(tuán)時(shí)，通式(VII.i)酸可由文獻(xiàn)方法獲得，例如J.Amer.Chem.Soc.(1940)，62，3208；Zh.Obshch.Khim.(1953)，23，121-122；J.Org.Chem.(1974)，1239-1243；-在A(yíng)代表咔唑基基團(tuán)時(shí)，通式(VII.i)酸可由文獻(xiàn)方法獲得，例如J.Amer.Chem.Soc.，(1941)，63，1553-1555；J.Chem.Soc.(1934)，1142-1144；J.Chem.Soc.(1945)，945-956；Can.J.Chem.Soc.(1982)，945-956；和-在A(yíng)代表4-(4-羥基苯基)-苯基型基團(tuán)時(shí)，例如參照下列出版物Synthesis，(1993)788-790。
通式(VIII)化合物的制備在R1和R2都代表H時(shí)，通式(VIII)的被保護(hù)的氨基酸是商業(yè)化的，或者按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將商業(yè)化的氨基酸用氨基甲酸酯型基團(tuán)保護(hù)而得。
在R1和R2至少有一個(gè)不是H且n＝0時(shí)，通式(VIII)被保護(hù)的氨基酸是在一個(gè)階段中得到的，見(jiàn)路線(xiàn)6.1，也就是在溶劑例如四氫呋喃中，在低溫下，將商業(yè)化的通式(VIII.i)化合物用3當(dāng)量丁基鋰和大約1當(dāng)量通式(VIII.ii)鹵代衍生物(其中R1代表烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或芳基烷基型基團(tuán)，Hal代表鹵原子)烷基化。根據(jù)情況，可以按相似方式進(jìn)行第二步烷基化(在路線(xiàn)6.1中沒(méi)有顯示)，從而使得到通式(VIII)化合物成為可能，其中R1和R2都不代表H。
路線(xiàn)6.1 通式(IX)咪唑、噻唑和噁唑的制備通式(IX)中間體的制備如專(zhuān)利申請(qǐng)WO 98/58934所述(具體地參照該文獻(xiàn)第10至50頁(yè)和實(shí)施例)，或者使用商業(yè)原料按相似方法進(jìn)行。
通式(X)的被保護(hù)的醇的制備從咪唑衍生的通式(X)化合物的制備將通式(X.i)酸連續(xù)用Cs2CO3、通式(V.ii)化合物和NH4OAc處理，目的是生成通式(X)化合物(路線(xiàn)8.1)。反應(yīng)條件類(lèi)似于上面關(guān)于這種類(lèi)型合成所述。
路線(xiàn)8.1 從噻唑衍生的通式(X)化合物的制備將通式(X.ii)氰基衍生物用H2S處理，目的是生成通式(X.iii)硫代酰胺，與通式(V.ii)化合物縮合，使得到通式(X)化合物成為可能(路線(xiàn)8.2)。反應(yīng)條件類(lèi)似于上面關(guān)于這種類(lèi)型合成所述(路線(xiàn)5.3)。
路線(xiàn)8.2 通式(XXXVI)酸的制備非商業(yè)化的通式(XXXVI)酸可由文獻(xiàn)方法獲得。具體而言-在A(yíng)代表吩噻嗪基基團(tuán)時(shí)，通式(XXXVI)酸可由文獻(xiàn)方法獲得，例如J.Org.Chem.，(1956)，21，1006；Chem.Abstr.，89，180029；ArzneimittelForschung(1969)，19，1193；-在A(yíng)代表二苯基胺基團(tuán)時(shí)，通式(XXXVI)酸可由文獻(xiàn)方法獲得，例如Chem Ber.，(1986)，119，3165-3197；J.Heterocyclic.Chem.(1982).，15，1557-1559；Chem.Abstr.，(1968)，68，68730x；或本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)這些方法的調(diào)整；-在A(yíng)代表4-(4-羥基苯基)-苯基型基團(tuán)時(shí)，通式(XXXVI)酸可由文獻(xiàn)方法獲得，例如Tetrahedron Lett.(1968)，4739；J.Chem.Soc.(1961)，2898；-在A(yíng)代表咔唑基基團(tuán)時(shí)，通式(XXXVI)酸可由文獻(xiàn)方法獲得，例如J.Amer.Chem.，(1946)，68，2104；J.Het.Chem.(1975)，12，547-549；-在A(yíng)代表苯并吡喃或苯并呋喃型基團(tuán)時(shí)，通式(XXXVI)酸可由文獻(xiàn)方法獲得，例如Syn.Commun.(1982)，12(8)，57-66；J.Med.Chem.(1995)，38(15)，2880-2886；Helv.Chim.Acta.(1978)，61，837-843；-在A(yíng)代表二氫吲哚基或四氫喹啉基基團(tuán)時(shí)，通式(XXXVI)酸可由文獻(xiàn)方法獲得，例如J.Med.Chem.(1997)，40(7)，1049-1062；Bioorg.Med.Chem.Lett.(1997)，1519-1524；Chem.Abstr.(1968)，69，43814k；Chem.Abstr.(1966)，66，17538c。
當(dāng)然，由通式(XXXVI)化合物A基團(tuán)上的取代基所產(chǎn)生的胺或苯胺官能可以引導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員向所述階段加入這些官能的保護(hù)/去保護(hù)階段，以便它們不會(huì)干擾其余化學(xué)合成。
除非有相反指定，這里使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)都具有為本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通專(zhuān)業(yè)人員所通常理解的相同含義。類(lèi)似地，這里提到的所有出版物、專(zhuān)利申請(qǐng)、專(zhuān)利和其他參考文獻(xiàn)都引用在此作為參考。
下列實(shí)施例供闡述上述工藝，它們應(yīng)當(dāng)決不被視為發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例實(shí)施例12，6-二叔丁基-4-{2-[2-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚鹽酸鹽1.1)2-氰基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯將0.1mol N-甲基-β-丙氨腈溶于含有20.9ml(0.12mol)二異丙基乙胺的二氯甲烷(100ml)。將混合物冷卻至0℃，然后分批加入Boc-O-Boc(26.2g，0.12mol)，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。然后將反應(yīng)介質(zhì)倒在冰水上，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相連續(xù)用10％碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌。然后將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮。所得紅褐色油直接用于下一階段。
1.2)3-氨基-3-硫代丙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯將43.4mmol中間體1.1溶于含有三乙胺(6.1ml)的乙醇(40ml)。然后向混合物通入H2S達(dá)3小時(shí)，再蒸發(fā)溶劑至干。經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化后(洗脫劑含50％乙酸乙酯的庚烷)得到預(yù)期產(chǎn)物，為亮橙色油。該油從二異丙醚中結(jié)晶，得到白色固體，收率15％，熔點(diǎn)104℃。
1.3)4-[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基-2-噻唑乙胺在氬氣氛下，將中間體1.2(2.11mmol)和溴-1-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)乙酮(6.9g，2.11mmol)溶于甲苯(75ml)，然后將混合物在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)。使反應(yīng)介質(zhì)回流4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物用二氯甲烷稀釋?zhuān)蔑柡蚇aCl溶液洗滌。分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮。使預(yù)期產(chǎn)物結(jié)晶，為白色固體，熔點(diǎn)204℃。
1.4)2，6-二叔丁基-4-{2-[2-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚鹽酸鹽將1.95mmol中間體1.3溶于乙酸乙酯(20ml)。將溶液冷卻至0℃，然后通入HCl氣體達(dá)10分鐘。使混合物恢復(fù)至環(huán)境溫度，同時(shí)保持?jǐn)嚢?。過(guò)濾和在真空下干燥后，回收預(yù)期產(chǎn)物，為白色晶體，用乙醚洗滌，收率是定量的，熔點(diǎn)206-208℃。
實(shí)施例22，6-二叔丁基-4-[4-(羥甲基)-1，3-噁唑-2-基]苯酚該化合物可以按照類(lèi)似于PCT申請(qǐng)WO 99/09829中間體1.C所述工藝得到，其中用溴丙酮酸乙酯代替4-氯乙酰乙酸酯，然后將所分離的中間體酯用DIBAL在0℃二氯甲烷中還原。然后將反應(yīng)混合物用NH4Cl水溶液處理，在C鹽上過(guò)濾，然后用二氯甲烷與乙酸乙酯的50/50混合物萃取。潷析，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)濾液，然后從乙醇中結(jié)晶，使得到預(yù)期產(chǎn)物成為可能，為白色粉末，熔點(diǎn)167-168℃。
實(shí)施例32，6-二叔丁基-4-{2-[1-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚鹽酸鹽3.1)N’-(叔丁氧羰基)-N’-甲基丙氨酰胺將12mmol Boc-N-Me-DL-Ala-OH溶于二甲氧基乙烷。滴加N-甲基嗎啉，然后是氯甲酸異丁酯。將混合物在-15℃下攪拌15分鐘后，通入氨(NH3)，然后將混合物在該溫度下連續(xù)攪拌過(guò)夜。過(guò)濾所得沉淀。干燥后，產(chǎn)物直接用于下一階段。
3.2)2-氨基-1-甲基-2-硫代乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯在實(shí)施例12階段12.2所述條件下，通過(guò)與P2S5的反應(yīng)得到該化合物。
3.3)1-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯按照類(lèi)似于階段1.3所述方案縮合中間體3.2和溴-1-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)乙酮。
3.4)2，6-二叔丁基-4-{2-[1-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚鹽酸鹽所用實(shí)驗(yàn)方案與實(shí)施例1階段1.4所述相同，用中間體3.3代替中間體1.3。得到預(yù)期產(chǎn)物，為白色粉末，熔點(diǎn)236-237℃。
實(shí)施例42，6-二叔丁基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚4.1)[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基新戊酸酯按照等同于實(shí)施例1階段1.3所述方案制備中間體4.1，使用2-(叔丁基碳酰氧基)硫代乙酰胺代替中間體1.2，用甲苯代替苯。得到預(yù)期產(chǎn)物，為白色固體，收率100％，熔點(diǎn)114.6-116.0℃。
4.2)2，6-二叔丁基-4-[2-(羥甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚將中間體4.1(1.25mmol)溶于甲醇(20ml)。將溶液用冰浴冷卻，然后滴加1N NaOH溶液。使混合物恢復(fù)至環(huán)境溫度，同時(shí)攪拌。蒸發(fā)至干，用水稀釋殘余物，然后將溶液用檸檬酸中和，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮。得到白色固體，收率88％，熔點(diǎn)126.4-127.4℃。
4.3)2，6-二叔丁基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚在2當(dāng)量三乙胺的存在下，通過(guò)與1.1當(dāng)量碘代甲烷的反應(yīng)，使中間體4.2(1當(dāng)量)甲基化，反應(yīng)是在四氫呋喃中進(jìn)行的。得到深奶油色粉末，熔點(diǎn)115.8-117℃。
實(shí)施例52，6-二叔丁基-4-{4-[(甲氨基)甲基]-1，3-噁唑-2-基}苯酚鹽酸鹽5.1)2，6-二叔丁基-4-[4-(溴甲基)-1，3-噁唑-2-基]苯酚將實(shí)施例2化合物(4.70mmol)溶于二氯甲烷(30ml)。加入CBr4(2.02g，6.10mmol)后，將反應(yīng)介質(zhì)冷卻至0℃。分批加入PPh3(1.48g，5.63mmol)，然后使混合物恢復(fù)至環(huán)境溫度。然后將反應(yīng)介質(zhì)倒在冰水上，再用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮。所得粗油是足夠純的，能夠直接用于下一階段。
5.2)2，6-二叔丁基-4-{4-[(甲氨基)甲基]-1，3-噁唑-2-基}苯酚鹽酸鹽將33mmol甲胺(2M THF溶液)溶于乙腈(50ml)。在0℃下加入5.48mmol中間體5.1的乙腈(50ml)溶液，然后將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，使殘余物在乙酸乙酯與10％NaHCO3水溶液之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮。將堿溶于乙醚，加入1.2ml 1N HCl的乙醚溶液，得到鹽酸鹽。過(guò)濾，用乙醚洗滌所生成的固體，得到深橙色粉末，熔點(diǎn)在150℃下分解。
實(shí)施例6N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺6.1){4-[3，5-二(叔丁基)-4-羥基苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基氨基甲酸芐基酯按照專(zhuān)利申請(qǐng)WO 98/58934所述實(shí)驗(yàn)方案制備該化合物(見(jiàn)中間體26.1和26.2的制備)，使用Z-Gly-NH2代替N-Boc肌氨酰胺。得到預(yù)期化合物，為淡黃色油，收率99％。MH+＝453.206.2)4-[2-(氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二(叔丁基)苯酚向0.106g(1.1mmol)中間體6.1的10ml甲醇溶液滴加0.1ml 40％氫氧化鉀溶液。在回流下攪拌過(guò)夜后，在真空下濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物用二氯甲烷稀釋?zhuān)?N HCl溶液和50ml飽和NaCl溶液洗滌。分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮。經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化后(洗脫劑含5％乙醇的二氯甲烷)得到預(yù)期產(chǎn)物，為褐色泡沫，收率76％。MH+＝319.296.3)N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺將中間體6.2(2mmol)溶于二氯甲烷(20ml)。加入三乙胺(3mmol)，冷卻至0℃。然后滴加乙酰氯(3mmol)。一旦加入完全，使混合物恢復(fù)至環(huán)境溫度，在該溫度下攪拌過(guò)夜，然后倒在冰水上。含水相用二氯甲烷萃取，將所得有機(jī)相用鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)溶劑后，經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑含3％乙醇的二氯甲烷)，得到預(yù)期產(chǎn)物，收率79％，為深奶油色泡沫。MH+＝361.2實(shí)施例7[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸乙酯將含有上述中間體6.2(5mmol)和5ml 1N氫氧化鈉溶液的溶液冷卻至10℃。同時(shí)加入氯甲酸乙酯(5mmol)和2.5ml 2N氫氧化鈉溶液。在23℃下攪拌16小時(shí)后，加入大約0.5ml濃鹽酸溶液(大約11N)，目的是調(diào)節(jié)pH至4-5。將所得油用乙酸乙酯萃取(2×5ml)，用水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)除去溶劑，回收預(yù)期產(chǎn)物，為白色晶體。MH+＝391.2實(shí)施例82，6-二叔丁基-4-[2-(嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚8.1)4-[2-(溴甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二叔丁基苯酚將1.5g(4.70mmol)中間體4.2、即2，6-二叔丁基-4-[2-(羥甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚溶于二氯甲烷(30ml)。加入CBr4(2.02g，6.10mmol)后，將反應(yīng)介質(zhì)冷卻至0℃。分批加入PPh3(1.48g，5.63mmol)，然后使混合物恢復(fù)至環(huán)境溫度。然后將反應(yīng)介質(zhì)倒在冰水上，再用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮。經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化后(洗脫劑含30％乙酸乙酯的庚烷)得到預(yù)期產(chǎn)物，為褐色的油，收率92％。該產(chǎn)物是足夠純的，能夠直接用于下一階段。MH+＝382.208.2)2，6-二叔丁基-4-[2-(嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚將1.57mmol嗎啉和0.4ml(2.62mmol)三乙胺溶于二甲基甲酰胺(15ml)。然后加入0.400g(1.05mmol)中間體8.1的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。然后將反應(yīng)介質(zhì)倒在冰水上，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮。經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化后(洗脫劑含50％乙酸乙酯的庚烷)得到預(yù)期產(chǎn)物，為橙色的油，收率92％。得到淺奶油色晶體，熔點(diǎn)136.7-137.2℃。
實(shí)施例92，6-二叔丁基-4-[2-(硫代嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚所用實(shí)驗(yàn)方案與實(shí)施例8所述相同，在第二階段用硫代嗎啉代替嗎啉。得到預(yù)期產(chǎn)物，為亮橙色固體，熔點(diǎn)153.4-154.6℃。
實(shí)施例104-[2-(苯氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二叔丁基苯酚所用實(shí)驗(yàn)方案與實(shí)施例8所述相同，在第二階段用苯胺代替嗎啉。得到預(yù)期產(chǎn)物，為褐色晶體，熔點(diǎn)147.2-148.0℃。
實(shí)施例112，6-二叔丁基-4-(2-{[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)苯酚11.1)4-[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]-N-甲基-2-噻唑甲胺鹽酸鹽利用等同于實(shí)施例14階段14.1至14.4的實(shí)驗(yàn)方案(見(jiàn)下)得到該化合物。
11.2)2，6-二叔丁基-4-(2-{[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)苯酚在環(huán)境溫度和氬氣氛下，向1mmol中間體11.1的20ml二甲基甲酰胺溶液滴加5mmol三乙胺和輕微過(guò)量(1.2mmol)N-二甲基-N-(2-氯乙基)胺。在80℃下攪拌24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒在冰水上，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮溶液。經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化后(洗脫劑含有5％乙醇和痕量氨的二氯甲烷)得到預(yù)期產(chǎn)物。蒸發(fā)后，純的級(jí)分生成褐色粘性油。MH+＝404.26實(shí)施例122，6-二叔丁基-4-{5-甲基-2-[(甲氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚鹽酸鹽12.1)N-Boc-肌氨酰胺將15.0g(0.120mol)鹽酸肌氨酰胺(N-Me-Gly-NH2.HCl)溶于含有46.2ml(0.265mol)二異丙基乙胺的二氯甲烷。將混合物冷卻至0℃，然后分批加入Boc-O-Boc(28.8g，0.132mol)，將混合物在環(huán)境溫度下保持?jǐn)嚢柽^(guò)夜。然后將反應(yīng)介質(zhì)倒在冰水上，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相連續(xù)用10％碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，最后用飽和氯化鈉溶液洗滌。然后將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮。所得產(chǎn)物經(jīng)過(guò)二異丙醚結(jié)晶純化，目的是得到白色固體，收率72％，熔點(diǎn)103℃。
12.2)2-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甲基}氨基-硫代乙酰胺將16.0g(0.085mol)中間體12.1溶于二甲氧基乙烷(500ml)，將所得溶液冷卻至5℃。然后分小批加入碳酸氫鈉(28.5g，0.34mol)，和(P2S5)2(38.76g，0.17mol)。使反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)至環(huán)境溫度，同時(shí)攪拌24小時(shí)。在真空下蒸發(fā)溶劑后，向殘余物加入10％碳酸氫鈉水溶液，溶液用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相連續(xù)用10％碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，最后用飽和氯化鈉溶液洗滌。然后將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮。所得產(chǎn)物經(jīng)過(guò)乙醚結(jié)晶純化，目的是得到白色固體，收率65％，熔點(diǎn)150-151℃。
12.3)溴-1-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙-1-酮該化合物是這樣得到的，按簡(jiǎn)單的方式使1-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙-1-酮(按照Russ.J.Org.Chem.(1997)，33，1409-1416從2，6-二叔丁基苯酚制備)與溴在乙酸中反應(yīng)，或者按照下列參考文獻(xiàn)之一所述方案Biorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(3)，253-258；J.Med.Chem.(1988)，31(10)，1910-1918；J.Am.Chem.Soc.(1999)，121，24。
12.4)5-甲基-4-[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基-2-噻唑甲胺在氬氣氛下，將中間體12.2(4.3g，2.11mmol)和中間體12.3(2.11mmol)溶于甲苯(75ml)，然后將混合物在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)。使反應(yīng)介質(zhì)回流4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?0％NaHCO3溶液洗滌，然后用飽和NaCl溶液洗滌。分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮。經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化后(洗脫劑含30％乙酸乙酯的庚烷)得到預(yù)期產(chǎn)物。所回收的油直接用于下一階段。
12.5)2，6-二叔丁基-4-{5-甲基-2-[(甲氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚鹽酸鹽利用類(lèi)似于實(shí)施例1階段1.4的實(shí)驗(yàn)方案得到該化合物，為白色粉末，熔點(diǎn)140-142℃。
實(shí)施例131-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲胺鹽酸鹽13.1)2-氯-1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙酮按照文獻(xiàn)所述方案(J.Heterocyclic.Chem.(1978)，15，175；Arzneimittel Forschung，(1962)，12，48)從吩噻嗪制備2-氯-1-[10-(氯乙?；?-10H-吩噻嗪-2-基]乙酮，然后在酸性介質(zhì)中(乙酸和鹽酸)進(jìn)行氯乙?；?在Friedel-Crafts反應(yīng)期間已經(jīng)起到保護(hù)吩噻嗪10位的作用)的去保護(hù)作用。
13.2)2-氨基-2-硫代乙基氨基甲酸芐基酯將85mmol Z-Gly-NH2溶于二甲氧基乙烷(500ml)，將所得溶液冷卻至5℃。然后分小批加入碳酸氫鈉(28.5g，0.34mol)，和(P2S5)2(38.76g，0.17mol)。使反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)至環(huán)境溫度，同時(shí)攪拌24小時(shí)。在真空下蒸發(fā)溶劑后，向殘余物加入10％碳酸氫鈉水溶液，溶液用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相連續(xù)用10％碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，最后用飽和氯化鈉溶液洗滌。然后將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮。所得產(chǎn)物然后經(jīng)過(guò)乙醚結(jié)晶純化。
13.3)[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸芐基酯按照類(lèi)似于實(shí)施例1階段1.3所述方案使中間體13.1與13.2偶聯(lián)。
13.4)1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲胺鹽酸鹽所用實(shí)驗(yàn)方案與實(shí)施例1階段1.4所述相同，用中間體13.3代替中間體1.3。在真空下干燥后，得到預(yù)期產(chǎn)物，為深綠色粉末，熔點(diǎn)＞275℃。
實(shí)施例14N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-甲基乙酰胺14.1)N-Boc-肌氨酰胺該化合物的制備已如實(shí)施例12階段12.1所述。
14.2)2-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甲基}氨基-硫代乙酰胺該化合物的制備已如實(shí)施例12階段12.2所述。
14.3)4-[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基-2-噻唑甲胺在氬氣氛下，將中間體14.2(4.3g，2.11mmol)和溴-1-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)乙酮(6.9g，2.11mmol)溶于苯(75ml)，然后將混合物在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)。使反應(yīng)介質(zhì)回流4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡蚇aCl溶液洗滌。分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮。經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化后(洗脫劑含20％乙酸乙酯的庚烷)得到預(yù)期產(chǎn)物，為油的形式，在冰箱中非常緩慢地結(jié)晶，收率28％，熔點(diǎn)126.5-127.3℃。
14.4)4-[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]-N-甲基-2-噻唑甲胺鹽酸鹽將1.95mmol中間體14.3溶于乙酸乙酯(20ml)。將溶液冷卻至0℃，然后通入HCl氣體達(dá)10分鐘。使混合物恢復(fù)至環(huán)境溫度，同時(shí)保持?jǐn)嚢?。過(guò)濾，在真空下干燥后，回收預(yù)期產(chǎn)物(定量收率)。
14.5)N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-甲基乙酰胺按照等同于實(shí)施例6階段6.3所述方案得到該化合物，用中間體14.5代替中間體6.2。白色晶體，熔點(diǎn)132.3-133.1℃。
實(shí)施例151-[4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基甲胺鹽酸鹽15.1)4-[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲氧基苯基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基-2-噻唑甲胺在NaH的存在下，在四氫呋喃中，借助甲基碘的作用將中間體14.3甲基化，目的是生成預(yù)期產(chǎn)物。得到褐色的油，直接用于下一階段。
15.2)1-[4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基甲胺鹽酸鹽操作方法類(lèi)似于實(shí)施例14階段14.4，用中間體15.1代替中間體14.3，用乙酸乙酯與乙醚的混合物代替乙酸乙酯?；厥疹A(yù)期產(chǎn)物，為淺奶油色晶體，熔點(diǎn)218.4-219.6℃。
實(shí)施例162，6-二叔丁基-4-{2-[(乙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚鹽酸鹽實(shí)驗(yàn)方案等同于實(shí)施例14階段14.1至14.4所用的，在第一階段中用N-乙基甘氨酰胺(J.Med.Chem.(1995)，38(21)，4244-4256)代替N-肌氨酰胺，白色晶體，熔點(diǎn)232.4-234.6℃。
實(shí)施例172，6-二叔丁基-4-{2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚鹽酸鹽所用實(shí)驗(yàn)方案與實(shí)施例8所述相同，在第二階段中用4-苯基哌嗪代替嗎啉，淺奶油色晶體，熔點(diǎn)225.3-226.9℃。
實(shí)施例182，6-二叔丁基-4-{2-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚鹽酸鹽所用實(shí)驗(yàn)方案與實(shí)施例8所述相同，在第二階段中用N-甲基高哌嗪代替嗎啉，白色晶體，熔點(diǎn)222.1-225.4℃。
實(shí)施例19N-{1-[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙基}-N-甲基胺鹽酸鹽19.1)1-(4-苯氨基苯基)乙酮將4-氨基苯乙酮(4.87g，36.0mmol)溶于二甲基甲酰胺(75ml)。加入15g(0.108mol)碳酸鉀(預(yù)先在170℃氬氣氛下干燥)、7.236g(36.0mmol)碘苯、0.4g銅粉和催化量碘化銅。使反應(yīng)混合物回流12小時(shí)。反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)至環(huán)境溫度后，在C鹽上過(guò)濾，倒在冰水上。用乙酸乙酯萃取后，將有機(jī)相用水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮。所得產(chǎn)物經(jīng)過(guò)庚烷結(jié)晶純化，目的是得到黃色固體，收率53.4％，熔點(diǎn)105℃。
19.2)N-(4-乙酰基苯基)-N-苯基乙酰胺按照受Tetrahedron(1980)，36，3017-3019啟發(fā)的方法得到該化合物。將中間體19.1(60mmol)懸浮在150ml乙酸酐中。加入70％高氯酸(0.5ml)。在70℃下加熱15分鐘后，將混合物倒在冰上，過(guò)濾所生成的沉淀。在真空下干燥后，再次溶于二氯甲烷，用骨炭處理，在C鹽上過(guò)濾懸液，蒸發(fā)除去溶劑。從庚烷中結(jié)晶后，得到黃色固體，收率54.2％，熔點(diǎn)118-120℃(文獻(xiàn)值122-123℃)。
19.3)N-[4-(溴乙?；?苯基]-N-苯基乙酰胺將中間體19.2(0.633g，2.5mmol)溶于甲醇(20ml)，加入1g(2.0mmol)溴化樹(shù)脂PVPHP(J.Macromol.Sci.Chem.(1977)，A11，(3)，507-514)。在氬氣氛下攪拌4小時(shí)后，將樹(shù)脂過(guò)濾，用甲醇沖洗。蒸發(fā)過(guò)濾溶劑，從甲醇中結(jié)晶，得到白色固體，收率59％，熔點(diǎn)152-153℃。
19.4)(4-{4-[乙?；?苯基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯在氬氣氛下，將中間體19.3(2.11mmol)和中間體3.2(2.11mmol)溶于甲苯(75ml)，然后將混合物在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)。使反應(yīng)介質(zhì)回流4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物用二氯甲烷稀釋?zhuān)蔑柡蚇aCl溶液洗滌。分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮。得到預(yù)期產(chǎn)物，用于下一階段。
19.5)N-{1-[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙基}-N-甲基胺鹽酸鹽將中間體19.4(1.5mmol)用濃HCl(15ml)和乙酸(30ml)處理?；亓?4小時(shí)，蒸發(fā)溶劑，然后將殘余物溶于甲苯，再次蒸發(fā)溶劑，然后使產(chǎn)物從少量水中結(jié)晶。得到灰色粉末，熔點(diǎn)＞250℃。
實(shí)施例202，6-二叔丁基-4-{2-[(異丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚鹽酸鹽在分子篩的存在下，使中間體6.2(2mmol)的甲醇(20ml)溶液與丙酮(2.2mmol)、NaBH4(2.2mmol)反應(yīng)。然后按照類(lèi)似于實(shí)施例1階段1.4的操作方法將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，白色晶體，熔點(diǎn)197.1-198.8℃。
實(shí)施例212，6-二叔丁基-4-{2-[(環(huán)己氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚鹽酸鹽所用實(shí)驗(yàn)方案與實(shí)施例20所述的相同，用環(huán)己酮代替丙酮。白色晶體，熔點(diǎn)202.1-203.4℃。
實(shí)施例222，6-二叔丁基-4-{2-[(4-異丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚鹽酸鹽所用實(shí)驗(yàn)方案與實(shí)施例8所述的相同，在第二階段用N-異丙基哌嗪代替嗎啉。白色晶體，熔點(diǎn)238.4-239.7℃。
實(shí)施例23N-甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]乙胺鹽酸鹽所用實(shí)驗(yàn)方案與實(shí)施例19階段19.4所述的相同，用中間體13.1代替中間體19.3，該階段之后是類(lèi)似于實(shí)施例1階段1.4的階段，目的是得到鹽酸鹽。深綠色粉末，熔點(diǎn)＞250℃。
實(shí)施例242，6-二叔丁基-4-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚鹽酸鹽所用實(shí)驗(yàn)方案與實(shí)施例8所述的相同，在第二階段用N-乙基哌嗪代替嗎啉。白色晶體，熔點(diǎn)247.0-248.8℃。
實(shí)施例25N-{[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-乙基胺鹽酸鹽所用實(shí)驗(yàn)方案與實(shí)施例14階段14.1至14.4所述的相同，用N-乙基甘氨酰胺(J.Med.Chem.(1995)，38(21)，4244-56)代替肌氨酰胺，用中間體19.3代替溴-1-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)乙酮。深綠色粉末，熔點(diǎn)＞250℃。
實(shí)施例26N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙胺鹽酸鹽所用實(shí)驗(yàn)方案與實(shí)施例14階段14.1至14.4所述的相同，用N-乙基甘氨酰胺(J.Med.Chem.(1995)，38(21)，4244-56)代替肌氨酰胺，用中間體13.1代替溴-1-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)乙酮。深綠色粉末，熔點(diǎn)＞250℃。
實(shí)施例272，6-二叔丁基-4-(2-{[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)苯酚鹽酸鹽所用實(shí)驗(yàn)方案與實(shí)施例8所述的相同，在第二階段用4-二甲氨基哌啶(J.Med.Chem.(1983)，26，1218-1223或J.Chem.Soc.(1957)，3165-3172)代替嗎啉。深綠色粉末，熔點(diǎn)113.0-113.4℃。
實(shí)施例281-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-醇鹽酸鹽28.1)1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-醇所用實(shí)驗(yàn)方案與實(shí)施例8所述的相同，在第二階段用鹽酸哌啶-4-酮(J.Org.Chem.(1949)，14，530-535)代替嗎啉，使用另外2當(dāng)量三乙胺。所得產(chǎn)物用于下一階段。
28.2)1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-醇鹽酸鹽在甲醇中借助NaBH4的作用將中間體28.1還原為醇。一旦反應(yīng)完成，向反應(yīng)介質(zhì)加入二氯甲烷和鹽水。將含水相用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)除去溶劑。
將前面所得產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，將溶液冷卻至0℃。緩慢加入1N HCl的乙醚溶液(3當(dāng)量)，在加入時(shí)將混合物保持在0℃的溫度下，然后恢復(fù)至環(huán)境溫度，保持?jǐn)嚢?2小時(shí)。回收預(yù)期產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)215.4-218.2℃。
實(shí)施例292-[4-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸4-甲基戊基酯29.1)N-{[(4-甲基戊基)氧基]羰基}-β-丙氨酸在23℃下，向含有4-甲基-1-戊醇(5g，0.049mol)的80ml二氯甲烷溶液加入三光氣(5.3g，0.019mol)。將混合物冷卻至0℃，然后滴加吡啶(3.8g，0.049mol)。使混合物恢復(fù)至23℃，保持?jǐn)嚢?小時(shí)。利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)除去溶劑?；厥瞻咨腆w，在乙醚中研制，在玻璃料上過(guò)濾。蒸發(fā)濾液乙醚。
將含有β-丙氨酸(4.4g，0.049mol)與50ml 1N氫氧化鈉溶液的混合物冷卻至10℃。在5℃下，向上面制備的β-丙氨酸與氫氧化鈉的混合物同時(shí)加入新鮮制備的4-甲基戊基碳酰氯和50ml 1N氫氧化鈉溶液。在23℃下攪拌16小時(shí)后，加入大約80ml鹽酸溶液(大約1N)，目的是調(diào)節(jié)pH4-5，直至得到亮白色沉淀。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，將萃取液用水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。得到無(wú)色的油(7.2g，68％)。
NMR H1(δppm，DMSO)0.85(dq，6H)；1.15(m，2H)；1.49-1.53(m，3H)；2.35(t，2H)；3.14-3.19(m，2H)；3.88-3.91(m，2H)；7.04(se，1H).；12(se，1H)29.2)2-[4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸4-甲基戊基酯將中間體29.1(4.52g，0.021mol)與碳酸銫(3.4g，0.0105mol)在35ml甲醇中的混合物在23℃下攪拌1小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，在減壓下蒸發(fā)除去甲醇。將所得混合物溶于70ml二甲基甲酰胺，然后加入2-溴-4-苯基苯乙酮(5.7g，0.021mol)。攪拌16小時(shí)后，在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。將所得混合物溶于乙酸乙酯，然后過(guò)濾溴化銫。蒸發(fā)濾液的乙酸乙酯，將油性反應(yīng)物溶于二甲苯(300ml)與乙酸銨(32g，0.42mol)的混合物。將反應(yīng)介質(zhì)加熱至回流達(dá)大約一個(gè)半小時(shí)，利用Dean-Stark設(shè)備排空水，冷卻后，向反應(yīng)介質(zhì)倒入冰水與乙酸乙酯的混合物。潷析后，將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后在真空下蒸發(fā)。經(jīng)過(guò)硅膠柱純化后(洗脫劑乙酸乙酯-庚烷/5-5至10-0)，得到白色粉末(收率10％)，熔點(diǎn)128.3℃。MH+＝392.3按照類(lèi)似于實(shí)施例29或上文題為“通式(I)化合物的制備”的部分所述的工藝得到實(shí)施例30至43化合物。
實(shí)施例302-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯熔點(diǎn)119.2℃。MH+＝385.3實(shí)施例312-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸異戊基酯熔點(diǎn)128-130℃。MH+＝378.3實(shí)施例322-[4-(4′-溴-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯熔點(diǎn)138-140℃。MH+＝470.2實(shí)施例332-[4-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯熔點(diǎn)173℃。MH+＝378.2實(shí)施例342-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯熔點(diǎn)98.4℃。MH+＝392.15實(shí)施例352-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯熔點(diǎn)110-114℃。MH+＝385.3實(shí)施例362-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸4，4，4-三氟丁基酯熔點(diǎn)148.3℃。MH+＝411.3實(shí)施例372-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯熔點(diǎn)197.4℃。MH+＝444.4實(shí)施例382-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯熔點(diǎn)118-120℃。MH+＝441.3實(shí)施例392-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯熔點(diǎn)116.8℃。MH+＝346.2實(shí)施例402-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯熔點(diǎn)177.5℃。MH+＝450.3實(shí)施例412-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯熔點(diǎn)122.4℃。MH+＝391.2實(shí)施例422-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸2-苯基乙基酯熔點(diǎn)142-143℃。MH+＝412.2實(shí)施例432-[4-(4′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔點(diǎn)149.3℃。MH+＝382.2實(shí)施例442-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯44.1)1-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)丙-1-酮將苯基硼酸(6.1g，50mmol)、4’-溴苯基乙基酮(10.65g，50mmol)、碳酸鈉(5.3g，50mmol)與氯化鈀(500mg，2.8mmol)在300ml水中的混合物在回流下加熱4小時(shí)。然后加入硼酸(1g，0.8mmol)，再加熱30分鐘。一旦混合物恢復(fù)至23℃，加入250ml乙酸乙酯，然后在玻璃料上、再在GFA紙上過(guò)濾。潷析濾液，將有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將沉淀物在100ml異戊烷和5ml二氯甲烷中攪拌30分鐘。在玻璃料上過(guò)濾后，固體用異戊烷沖洗。得到奶油色粉末(8.7g，83％)，熔點(diǎn)98-99℃。MH+＝211.144.2)1-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-溴丙-1-酮在大約5℃的溫度下，將前面制備的中間體43.1與PVPHP溴化樹(shù)脂(30g，2mmol Br3/g)在120ml甲苯中攪拌3小時(shí)。加入大約15g溴化樹(shù)脂，然后在23℃下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。再次加入大約15g樹(shù)脂，然后將混合物攪拌16小時(shí)。在玻璃料上過(guò)濾回收樹(shù)脂，然后用甲苯和二氯甲烷沖洗。將濾液濃縮至干，將所得沉淀物在乙酸異丙酯中攪拌30分鐘，然后在玻璃料上過(guò)濾，用異戊烷沖洗。得到奶油色粉末(9.58g，87％)，熔點(diǎn)102-104℃。MH+＝398.244.3)N-(丁氧羰基)-β-丙氨酸將含有β-丙氨酸(8.9g，0.1mol)與100ml 1N氫氧化鈉溶液的溶液冷卻至10℃。同時(shí)加入氯甲酸正丁酯(13.66g，0.1mol)和50ml 2N氫氧化鈉溶液。在23℃下攪拌16小時(shí)后，加入大約10ml濃鹽酸溶液(大約11N)，調(diào)節(jié)pH至4-5。將所得的油用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。產(chǎn)物從異戊烷中結(jié)晶，為白色粉末(收率68％)，熔點(diǎn)50.5℃。
44.4)2-[4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯將N-(丁氧羰基)-β-丙氨酸(44.3，3.27g，0.0173mol)與碳酸銫(2.81g，0.0087mol)在50ml甲醇中的混合物在23℃下攪拌1小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，在減壓下蒸發(fā)除去甲醇。將所得混合物溶于50ml二甲基甲酰胺，然后加入中間體44.2(5g，0.0173mol)。攪拌16小時(shí)后，在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。將所得混合物溶于乙酸乙酯，然后過(guò)濾溴化銫。蒸發(fā)濾液的乙酸乙酯，將油性反應(yīng)物溶于二甲苯(80ml)與乙酸銨(26.6g，0.35mol)的混合物。將反應(yīng)介質(zhì)加熱至回流達(dá)大約一個(gè)半小時(shí)，同時(shí)利用Dean-Stark設(shè)備排空水，冷卻后，向反應(yīng)介質(zhì)倒入冰水與乙酸乙酯的混合物。潷析后，將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后在真空下蒸發(fā)。經(jīng)過(guò)硅膠柱純化后(洗脫劑CH2Cl2-乙醇/9-1)，得到無(wú)色的油，從異戊烷與異丙醚的混合物中結(jié)晶。過(guò)濾，干燥，得到白色粉末(3.31g，50％)，熔點(diǎn)143-144℃。MH+＝378.2按照類(lèi)似于實(shí)施例44或上文題為“通式(I)化合物的制備”的部分所述的工藝得到實(shí)施例45至49化合物。
實(shí)施例452-[4-(4’-甲基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔點(diǎn)168.4℃。MH+＝378.2實(shí)施例462-[4-(4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔點(diǎn)164.2℃。MH+＝398.2實(shí)施例472-[4-(2’-氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔點(diǎn)113.8℃。MH+＝382.2實(shí)施例482-{4-[4’-(甲硫基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}乙基氨基甲酸丁基酯熔點(diǎn)167.9℃。MH+＝410.3實(shí)施例492-[4-(2’，4’-二氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔點(diǎn)105.7℃。MH+＝430.2實(shí)施例502，6-二叔丁基-4-{2-[(丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚鹽酸鹽
50.1)2，6-二叔丁基-4-{2-[(丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚在惰性氣氛下，向含有20ml無(wú)水MeOH的燒瓶?jī)?nèi)連續(xù)加入0.636g(2.0mmol)中間體6.2、0.16ml(2.2mmol)丙醛和1g預(yù)先活化的粉狀4A分子篩。將反應(yīng)混合物劇烈攪拌18小時(shí)，然后分批加入0.083g(2.2mmol)NaBH4。保持?jǐn)嚢枇硗?小時(shí)，然后加入5ml水。一刻鐘后，過(guò)濾篩子，反應(yīng)混合物用100ml CH2Cl2萃取兩次。將有機(jī)相連續(xù)用50ml水和50ml鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱純化(洗脫劑含30％乙酸乙酯的庚烷)。得到黃色的油，直接用于下一階段。
50.2)2，6-二叔丁基-4-{2-[(丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚鹽酸鹽將中間體50.1溶于無(wú)水乙醚(15ml)。將溶液冷卻至0℃，然后滴加過(guò)量1N HCl的乙醚(0.6ml)溶液。使混合物恢復(fù)至環(huán)境溫度，同時(shí)保持?jǐn)嚢?。過(guò)濾后，用乙醚和異戊烷洗滌，在真空下干燥，回收灰白色固體，收率4％。MH+＝361.2實(shí)施例51N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-丙基胺鹽酸鹽所用實(shí)驗(yàn)方案與實(shí)施例50階段50.1相同，用實(shí)施例13化合物代替中間體6.2。得到黃綠色固體，收率32％。MH+＝354.2實(shí)施例52N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丁-1-胺所用實(shí)驗(yàn)方案與實(shí)施例8相同，在階段8.2中用丁胺代替嗎啉。得到黃色固體，收率25.6％，熔點(diǎn)139.0-141.0℃。
實(shí)施例53N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}戊-1-胺鹽酸鹽所用實(shí)驗(yàn)方案與實(shí)施例50階段50.1相同，分別用實(shí)施例13化合物和戊醛代替中間體6.2和丙醛。得到深色固體，收率38％。MH+＝382.2實(shí)施例54(R，S)-1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-3-醇鹽酸鹽所用實(shí)驗(yàn)方案與實(shí)施例8相同，在階段8.2中用(R，S)-3-羥基哌啶代替嗎啉。按照階段50.2所述方案使所得產(chǎn)物的堿形式成鹽，目的是得到淺奶油色固體，收率81％，熔點(diǎn)126.9-130.1℃。
實(shí)施例55(R，S)-1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇鹽酸鹽所用實(shí)驗(yàn)方案與實(shí)施例8相同，在階段8.2中用(R，S)-3-羥基吡咯烷代替嗎啉。按照階段50.2所述方案使所得的堿形式產(chǎn)物成鹽，目的是得到淺奶油色固體，收率93％，熔點(diǎn)79.8-83.3℃。
實(shí)施例56[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲醇56.1)[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基新戊酸酯按照等同于實(shí)施例1階段1.3所述方案制備該化合物，分別使用2-(叔丁基碳酰氧基)硫代乙酰胺和2-溴-1-[10-(氯乙?；?-10H-吩噻嗪-2-基]乙酮代替中間體1.2和溴-1-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)乙酮。得到預(yù)期化合物，為淺綠色固體，收率63.2％，熔點(diǎn)120.0-122.0℃。
56.2)[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲醇按照等同于實(shí)施例4階段4.2所述方案從中間體56.1制備該化合物。得到預(yù)期化合物，為淺綠色固體，收率61％，熔點(diǎn)145.0-147.0℃。
實(shí)施例57N，N-二甲基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺57.1)2-[2-(溴甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪按照等同于實(shí)施例8階段8.1所述方案制備該化合物，使用中間體56.2代替中間體4.2。得到預(yù)期化合物，為明亮的金黃綠色晶體，收率42％，熔點(diǎn)165-170℃(分解)。
57.2)N，N-二甲基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺按照等同于實(shí)施例8階段8.2所述方案制備該化合物，分別使用中間體57.1和N，N-二甲基胺代替中間體8.1和嗎啉。得到預(yù)期化合物，為黃色固體，收率41.8％，熔點(diǎn)155.0-157.0℃。
實(shí)施例582-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪鹽酸鹽所用實(shí)驗(yàn)方案與實(shí)施例8相同，在階段8.2中分別用中間體57.1和N-甲基哌嗪代替中間體8.1和嗎啉。按照階段50.2所述方案使所得的堿形式產(chǎn)物成鹽，目的是得到灰色固體，收率67％，熔點(diǎn)210.0-212.0℃。
實(shí)施例592-[2-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪所用實(shí)驗(yàn)方案與實(shí)施例8相同，在階段8.2中分別用中間體57.1和哌啶代替中間體8.1和嗎啉。按照階段50.2所述方案使所得的堿形式產(chǎn)物成鹽，目的是得到灰黃色固體，收率67％，熔點(diǎn)186.0-188.0℃。
實(shí)施例602-[2-(哌嗪-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪鹽酸鹽60.1)4-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，分別使用中間體57.1和N-叔丁氧羰基哌嗪代替中間體8.1和嗎啉。得到預(yù)期化合物，收率81.2％。MH+＝481.260.2)2-[2-(哌嗪-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪鹽酸鹽按照等同于實(shí)施例1階段1.4所述方案制備該化合物，用中間體60.1代替中間體1.3。得到預(yù)期化合物，為灰綠色固體，收率78.9％，熔點(diǎn)210.0-215.0℃。
實(shí)施例611-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-醇鹽酸鹽61.1)1-(二苯甲基)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽將氨基二苯基甲烷(55g，0.3mol)和表氯醇(23.5ml，0.3mol)混合在甲醇(200ml)中。使混合物回流5天。然后蒸發(fā)除去甲醇，目的是得到米色固體。將后者過(guò)濾，用乙醚洗滌，目的是得到白色固體，收率45％，熔點(diǎn)186.0-186.4℃。
61.2)氮雜環(huán)丁烷-3-醇將中間體61.1溶于乙醇/THF混合物(7∶3)，向其中加入水，目的是獲得良好的增溶作用。充以氬氣，然后是氫，將混合物置于環(huán)境溫度和3巴氫壓下。過(guò)濾，用乙醇洗滌，蒸發(fā)除去溶劑，將殘留的糊狀物溶于乙醚。過(guò)濾所生成的固體，用乙醚沖洗，目的是得到白色固體(收率86％)，熔點(diǎn)74.0-76.8℃。
61.3)1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-醇鹽酸鹽按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，在階段8.2中用中間體61.2代替嗎啉。按照階段50.2所述方案使所得的堿形式產(chǎn)物成鹽，目的是得到淺奶油色固體，收率74％，熔點(diǎn)124.2-126.5℃。
實(shí)施例622-[2-(嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，在階段8.2中用中間體57.1代替中間體8.1，目的是得到灰白色固體，收率86.0％，熔點(diǎn)203.0-205.0℃。
實(shí)施例632-[2-(硫代嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，在階段8.2中分別用中間體57.1和硫代嗎啉代替中間體8.1和嗎啉。得到預(yù)期產(chǎn)物，為黃色固體，收率80.8％，熔點(diǎn)229.0-231.0℃。
實(shí)施例642-{2-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，在階段8.2中分別用中間體57.1和高哌嗪代替中間體8.1和嗎啉。得到預(yù)期產(chǎn)物，為黃色固體，收率27.0％，熔點(diǎn)135-137℃。
實(shí)施例65(3R)-1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇鹽酸鹽按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，在階段8.2中用(R)-3-吡咯烷醇代替嗎啉。按照階段50.2所述方案使所得的堿形式產(chǎn)物成鹽，目的是得到白色固體，收率93％，熔點(diǎn)162.0-164.6℃。
實(shí)施例66(3S)-1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇鹽酸鹽按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，在階段8.2中用(S)-3-吡咯烷醇代替嗎啉。按照階段50.2所述方案使所得的堿形式產(chǎn)物成鹽，目的是得到白色固體，收率93％，熔點(diǎn)162.8-165.9℃。
實(shí)施例672，6-二叔丁基-4-[2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚鹽酸鹽按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，在階段8.2中用吡咯烷代替嗎啉。按照階段50.2所述方案使所得的堿形式產(chǎn)物成鹽，目的是得到灰白色固體，收率73％，熔點(diǎn)188.0-195.0℃。
實(shí)施例682，6-二叔丁基-4-{2-[(丁氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚鹽酸鹽按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，在階段8.2中用丁胺代替嗎啉。按照階段50.2所述方案使所得的堿形式產(chǎn)物成鹽，目的是得到灰白色固體，收率72％，熔點(diǎn)179.7-180.2℃。
實(shí)施例692-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，在階段8.2中分別用中間體57.1和N-乙基哌嗪代替中間體8.1和嗎啉。得到預(yù)期產(chǎn)物，為白色固體，收率57.7％，熔點(diǎn)182.0-184.0℃。
實(shí)施例70N-甲基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1H-咪唑-2-基]甲基}胺鹽酸鹽70.1)甲基{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1H-咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯按照等同于實(shí)施例44階段44.4所述方案制備該化合物，在階段44.4中分別用Boc-Sar-OH和2-氯-1-[10-(氯乙?；?-10H-吩噻嗪-2-基]乙酮(參照實(shí)施例13階段13.1)代替N-(丁氧羰基)-β-丙氨酸和中間體44.2，同時(shí)用乙醇代替甲醇。得到預(yù)期產(chǎn)物，收率81.6％，直接用于下一階段。
70.2)N-甲基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1H-咪唑-2-基]甲基}胺鹽酸鹽按照類(lèi)似于實(shí)施例1階段1.4的方法，將中間體70.1去保護(hù)，然后轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。得到預(yù)期產(chǎn)物，為褐色粉末，收率53.7％，熔點(diǎn)190.0-195.0℃。
實(shí)施例71[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸甲酯將實(shí)施例13化合物(0.622g，2.0mmol)溶于冷卻至0℃的二噁烷(100ml)。加入三乙胺，然后滴加氯甲酸甲酯(2.5mmol)。然后將反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)，然后倒在冰水上，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮。預(yù)期產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱純化(洗脫劑含10％丙酮的二氯甲烷)。收集純的部分，蒸發(fā)除去溶劑，目的是得到灰白色固體，收率46.0％，熔點(diǎn)151-153℃。
實(shí)施例72[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸丁基酯按照等同于實(shí)施例71所述方案制備該化合物，使用氯甲酸正丁基酯代替氯甲酸甲酯。得到預(yù)期產(chǎn)物，為黃色固體，收率61.0％，熔點(diǎn)186.0-188.0℃。
實(shí)施例73N-新戊基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺按照等同于實(shí)施例50階段50.1所述方案制備該化合物，分別用實(shí)施例13化合物和新戊醛代替中間體6.2和丙醛。得到預(yù)期產(chǎn)物，為灰白色固體，收率40.6％，熔點(diǎn)172.0-174.0℃。
實(shí)施例741-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-醇按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，在階段8.2中分別用中間體57.1和4-羥基哌啶代替中間體8.1和嗎啉。得到預(yù)期產(chǎn)物，為白色固體，收率52.5％，熔點(diǎn)205.0-207.0℃。
實(shí)施例75N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺按照等同于實(shí)施例6所述方案制備該化合物，在階段6.3中用實(shí)施例13化合物代替中間體6.2。得到預(yù)期產(chǎn)物，為黃色固體，收率25.0％，熔點(diǎn)219.0-221.0℃。
實(shí)施例76N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丁酰胺按照等同于實(shí)施例6所述方案制備該化合物，在階段6.3中分別用實(shí)施例13化合物和丁酰氯代替中間體6.2和乙酰氯。得到預(yù)期產(chǎn)物，為黃色固體，收率47.2％，熔點(diǎn)218.0-220.0℃。
實(shí)施例772，6-二叔丁基-4-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚77.1)4-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯鹽酸鹽按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，在階段8.2中用N-Boc-哌嗪代替嗎啉。得到淡橙色固體，收率64％，熔點(diǎn)108-109℃。
77.2)2，6-二叔丁基-4-[2-(哌嗪-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚鹽酸鹽按照等同于階段1.4所述方案制備該化合物，用中間體77.1代替中間體1.3。得到白色固體，收率86％，熔點(diǎn)255.4-257.7℃。
77.3)2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚按照等同于實(shí)施例50階段50.1所述方案制備該化合物，用中間體77.2代替中間體6.2，并且最初加入過(guò)量三乙胺，目的是轉(zhuǎn)化中間體77.2為對(duì)應(yīng)的堿。得到預(yù)期產(chǎn)物，為灰白色固體，收率45％，熔點(diǎn)236.5-238.2℃。
實(shí)施例782，6-二叔丁基-4-{2-[2-甲基-1-(甲氨基)丙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚鹽酸鹽78.1)N-(叔丁氧羰基)-N-甲基纈氨酸將N-甲基-D，L-纈氨酸(10.0g，0.0763mol)溶于含有三乙胺(13ml)的二噁烷-水混合物(9∶1)(100ml)。將混合物冷卻至0℃，然后分批加入Boc-O-Boc(18.32g，0.0763mol)，將混合物在環(huán)境溫度下保持?jǐn)嚢柽^(guò)夜。然后將反應(yīng)介質(zhì)倒在冰水上，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相連續(xù)用10％碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，最后用飽和氯化鈉溶液洗滌。然后將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮，目的是得到油性產(chǎn)物，從石油醚中結(jié)晶。回收預(yù)期產(chǎn)物，收率67％，然后直接用于下一階段，熔點(diǎn)83-85℃。
78.2)N2-(叔丁氧羰基)-N2-甲基纈氨酰胺向中間體78.1(11.8g，0.051mol)的二氯甲烷(200ml)溶液連續(xù)加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(9.777g，0.051mol)和羥基苯并三唑(7.8g，0.051mol)。然后滴加三乙胺(13ml)，然后將混合物在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)。然后將反應(yīng)介質(zhì)倒入10％碳酸氫鈉水溶液中。潷析后，將有機(jī)相用水洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。然后將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮。將殘余物溶于預(yù)先用氨氣飽和的甲醇(150ml)。將混合物置于50℃高壓烘箱內(nèi)，在該溫度下攪拌4天。蒸發(fā)除去甲醇，將產(chǎn)物溶于二氯甲烷，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮。產(chǎn)物經(jīng)過(guò)乙醚研制純化，目的是得到白色固體，收率23.5％，熔點(diǎn)181-183℃。
78.3)1-(氨基硫代羰基)-2-甲基丙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯在實(shí)施例12階段12.2所述條件下，通過(guò)中間體78.2與P2S5的反應(yīng)制備該化合物。預(yù)期產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑含5％甲醇的二氯甲烷)，目的是得到灰白色固體，收率32.5％，熔點(diǎn)199.0-201.0℃。
78.4)2，6-二叔丁基-4-{2-[2-甲基-1-(甲氨基)丙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚鹽酸鹽按照等同于實(shí)施例1階段1.3所述方案制備該化合物，用中間體78.3代替中間體1.2。將所得中間體化合物用就地釋放的氫溴酸去保護(hù)，目的是得到預(yù)期產(chǎn)物，為游離堿，經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑含30％乙酸乙酯的庚烷)。然后使游離堿這樣成鹽，溶于乙酸乙酯，向其中通入HCl氣流達(dá)10分鐘。將混合物攪拌一小時(shí)后，將后者蒸發(fā)至干，將殘余物溶于乙醚。過(guò)濾后，回收淡粉紅色固體，收率92％，熔點(diǎn)248.6-250.0℃。
實(shí)施例79N，2-二甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-1-胺鹽酸鹽79.1)甲基{2-甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯按照類(lèi)似于實(shí)施例1階段1.3所述工藝偶聯(lián)中間體78.3與13.1。得到預(yù)期產(chǎn)物，為油的形式，經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑純二氯甲烷)。得到預(yù)期產(chǎn)物，為白色固體，收率72.4％。后者直接用于下一階段。
79.2)N，2-二甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-1-胺鹽酸鹽按照等同于實(shí)施例1階段1.4所述方案制備該化合物，用中間體79.1代替中間體1.3。用乙醚和異戊烷洗滌，然后干燥，得到預(yù)期產(chǎn)物，為深綠色粉末，收率62％。MH+＝368.1實(shí)施例80N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}己酰胺按照等同于實(shí)施例6所述方案制備該化合物，在階段6.3中分別用實(shí)施例13化合物和己酰氯代替中間體6.2和乙酰氯。得到預(yù)期產(chǎn)物，為褐色固體，收率40.7％，熔點(diǎn)192.0-194.0℃。
實(shí)施例81(3R)-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，在階段8.2中分別用中間體57.1和(R)-3-吡咯烷醇代替中間體8.1和嗎啉。得到預(yù)期產(chǎn)物，為白色固體，收率49.5％，熔點(diǎn)180.0-182.0℃。
實(shí)施例82(3S)-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，在階段8.2中分別用中間體57.1和(S)-3-吡咯烷醇代替中間體8.1和嗎啉。得到預(yù)期產(chǎn)物，為白色固體，收率49.5％，熔點(diǎn)178.0-180.0℃。
實(shí)施例831-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-醇按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，在階段8.2中分別用中間體57.1和氮雜環(huán)丁烷-3-醇(中間體61.2)代替中間體8.1和嗎啉。得到預(yù)期產(chǎn)物，為灰白色固體，收率20.4％，熔點(diǎn)240.0-242.0℃。
實(shí)施例842-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，在階段8.2中分別用中間體57.1和N-丙基哌嗪代替中間體8.1和嗎啉。得到預(yù)期產(chǎn)物，為白色固體，收率42.6％，熔點(diǎn)189.0-190.0℃。
實(shí)施例852-{2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，在階段8.2中分別用中間體57.1和N-乙?；哙捍嬷虚g體8.1和嗎啉。得到預(yù)期產(chǎn)物，為灰白色固體，收率53.5％，熔點(diǎn)218.0-220.0℃。
實(shí)施例862-{2-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，在階段8.2中分別用中間體57.1和N-丁基哌嗪代替中間體8.1和嗎啉。得到預(yù)期產(chǎn)物，為白色固體，收率69.3％，熔點(diǎn)188.0-190.0℃。
實(shí)施例874-{[4-(10H-吩噻嗪2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸甲酯將中間體60.2(0.380g，1mmol)溶于THF。向所得溶液加入三乙胺(1ml)，然后滴加氯甲酸甲酯(0.1ml)。一旦反應(yīng)完成，將反應(yīng)混合物倒在冰水上，用乙酸乙酯萃取?；厥沼袡C(jī)相，過(guò)濾，蒸發(fā)除去溶劑。從異丙醇中結(jié)晶后，得到預(yù)期產(chǎn)物，為白色固體，收率66.1％，熔點(diǎn)180.0-182.0℃。
實(shí)施例884-[2-(氨基甲基)-1H-咪唑-4-基]-2，6-二叔丁基苯酚鹽酸鹽
88.1)[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基氨基甲酸芐基酯按照與實(shí)施例44階段44.4所述相似的方案制備該化合物，分別用芐酯基甘氨酸和溴-1-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)乙酮代替N-(丁氧羰基)-β-丙氨酸和中間體44.2。得到預(yù)期產(chǎn)物，收率55％，熔點(diǎn)212.1-213.4℃。
88.2)4-[2-(氨基甲基)-1H-咪唑-4-基]-2，6-二叔丁基苯酚鹽酸鹽將中間體88.1(2.2g，5.05mmol)溶于乙醇與THF的50/50混合物(70ml)。加入0.7g披鈀碳(10％)，將混合物置于氫氣氛下(壓力3.5巴)。過(guò)濾晶體，然后在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。將所得堿溶于乙醚，加入1N HCl的乙醚溶液(20ml)，制備鹽酸鹽。過(guò)濾，在真空下干燥，回收預(yù)期產(chǎn)物，為白色至淺灰色固體，用乙醚洗滌，再用異戊烷洗滌(收率56％)，熔點(diǎn)225-228.3℃。
實(shí)施例894-{2-[(芐氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-2，6-二叔丁基苯酚鹽酸鹽按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，在階段8.2中用芐胺代替嗎啉。得到預(yù)期產(chǎn)物，為白色固體，收率62％，熔點(diǎn)166.4-167.8℃。
實(shí)施例904-{2-[(4-乙?；哙?1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-2，6-二叔丁基苯酚鹽酸鹽按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，在階段8.2中用N-乙?；哙捍鎲徇?。得到預(yù)期產(chǎn)物，為白色固體，收率64％，熔點(diǎn)199.0-200.4℃。
實(shí)施例91N-甲基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺鹽酸鹽按照等同于實(shí)施例12所述方案制備該化合物，用2-氯-1-(10H-吩噻嗪-1-基)乙酮代替溴-1-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙-1-酮(2-氯-1-(10H-吩噻嗪-1-基)乙酮是按照類(lèi)似于中間體13.1所用方式制備的，參照J(rèn).Org.Chem.(1960)，25，747-753)。偶聯(lián)，去保護(hù)和皂化，得到預(yù)期產(chǎn)物，為綠色固體，熔點(diǎn)218-220℃。
實(shí)施例924-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二叔丁基苯酚鹽酸鹽按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，在階段8.2中用氮雜環(huán)丁烷代替嗎啉。得到預(yù)期產(chǎn)物，為白色固體，收率90％，熔點(diǎn)141.7-144.2℃。
實(shí)施例932，6-二叔丁基-4-{2-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚鹽酸鹽按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，在階段8.2中用N-丁基哌嗪代替嗎啉。得到預(yù)期產(chǎn)物，為灰白色固體，收率68％，熔點(diǎn)229.9-230.5℃。
按照類(lèi)似于實(shí)施例29或上文題為“通式(I)化合物的制備”的部分所述工藝得到實(shí)施例94至112化合物。
實(shí)施例942-[4-(3′-氯-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔點(diǎn)142.6℃。MH+＝398.3實(shí)施例952-[4-(3′-氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔點(diǎn)141.5℃。MH+＝381.2實(shí)施例962-[4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔點(diǎn)95.5℃。MH+＝344.2實(shí)施例972-[4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯熔點(diǎn)125.2℃。MH+＝378.4實(shí)施例982-[4-(3′-氯-4′-氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔點(diǎn)132.4℃。MH+＝416.3實(shí)施例992-[4-(3′，4′-二氯-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔點(diǎn)137.5℃。MH+＝432.2實(shí)施例1002-[4-(4-丙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔點(diǎn)83.2℃。MH+＝330.4實(shí)施例1012-[4-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔點(diǎn)92.4℃。NH+＝316.3實(shí)施例1022-[4-(4′-氰基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔點(diǎn)147℃。MH+＝389.2
實(shí)施例1032-{4-[4′-(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}乙基氨基甲酸丁基酯熔點(diǎn)168.5℃。MH+＝432.3實(shí)施例1042-[4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔點(diǎn)127-128℃。MH+＝392.2實(shí)施例1052-[4-(2′-氯-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔點(diǎn)99.7℃。MH+＝398.1實(shí)施例1062-[4-(2′，3′-二氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔點(diǎn)90℃。MH+＝400.1實(shí)施例1072-[4-(2′-溴-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔點(diǎn)109.6℃。MH+＝442.1實(shí)施例1082-[4-(3′，5′-二氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔點(diǎn)111.1℃。MH+＝400.2實(shí)施例1092-[4-(2′-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔點(diǎn)116-121℃。MH+＝394.3實(shí)施例1102-[4-(3′-硝基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1 H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔點(diǎn)100.5-101.5℃。MH+＝409.2實(shí)施例1112-[4-(2′，5′-二氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔點(diǎn)109.5℃。MH+＝400.2實(shí)施例1122-[4-(3′-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔點(diǎn)112-113℃。MH+＝394.2.
實(shí)施例1134-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸甲酯鹽酸鹽按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，在階段8.2中用哌嗪-1-羧酸的甲基酯代替嗎啉。得到預(yù)期產(chǎn)物，為白色晶體，收率51％，熔點(diǎn)240.6-241.4℃。
實(shí)施例114[4-(3，5-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸甲酯按照等同于實(shí)施例71所述方案制備該化合物，用中間體6.2代替實(shí)施例13化合物。得到預(yù)期產(chǎn)物，為結(jié)晶性白色固體，收率18％，熔點(diǎn)94.0-95.9℃。
實(shí)施例115N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酰胺按照等同于實(shí)施例71所述方案制備該化合物，用中間體6.2代替實(shí)施例13化合物，用苯甲酰氯代替氯甲酸甲酯。得到預(yù)期產(chǎn)物，為結(jié)晶性白色固體，收率84％，熔點(diǎn)200.4-201.2℃。
實(shí)施例116N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-2-苯基乙酰胺按照等同于實(shí)施例71所述方案制備該化合物，用中間體6.2代替實(shí)施例13化合物，用苯乙酰氯代替氯甲酸甲酯。得到預(yù)期產(chǎn)物，為結(jié)晶性白色固體，收率45％，熔點(diǎn)123.5-125.4℃。
實(shí)施例117N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丙酰胺按照等同于實(shí)施例71所述方案制備該化合物，用中間體6.2代替實(shí)施例13化合物，用丙酰氯代替氯甲酸甲酯。得到預(yù)期產(chǎn)物，為結(jié)晶性白色固體，收率45％，熔點(diǎn)82.0-83.5℃。
實(shí)施例1181-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-基乙酸酯按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，在階段8.2中用1-乙?；哙捍鎲徇?。得到預(yù)期產(chǎn)物，為結(jié)晶性橙色固體，收率50％，熔點(diǎn)160.3-160.6℃。
實(shí)施例1191-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3，4-二醇按照等同于實(shí)施例8所述方案制備該化合物，在階段8.2中用3，4-二羥基吡咯烷代替嗎啉。得到預(yù)期產(chǎn)物，為褐色泡沫，收率29％。MH+＝405.20本發(fā)明產(chǎn)物的藥理學(xué)研究對(duì)特異性MAO-B配體[3H]Ro 19-6327結(jié)合的作用研究通過(guò)測(cè)量本發(fā)明產(chǎn)物對(duì)特異性MAO-B配體[3H]Ro 19-6327結(jié)合的作用，測(cè)定它們的抑制活性。
a)大鼠皮質(zhì)線(xiàn)粒體的制備大鼠皮質(zhì)線(xiàn)粒體的制備是按照Cesura A M，Galva M D，Imhof R和DaPrada，J.Neurochem.48(1987)0，170-176所述方法進(jìn)行的。將大鼠斬首，除去它們的皮質(zhì)，在9體積0.32M蔗糖緩沖液中勻漿化，緩沖液已用5mMHEPES緩沖在pH7.4，然后在800g下離心20分鐘。除去上清液，將粒狀沉淀用同前0.32M蔗糖緩沖液洗滌兩次。收集上清液，在10,000g下離心20分鐘。將所得粒狀沉淀懸浮在Tris緩沖液中(50mM Tris，130mMNaCl，5mM KCl，0.5mM EGTA，1mM MgCl2，pH7.4)，在10,000g下離心20分鐘。該階段重復(fù)兩次，最后的粒狀沉淀相當(dāng)于線(xiàn)粒體部分，保存在-80℃Tris緩沖液中。利用Lowry法測(cè)定制備物的蛋白質(zhì)含量。
b)[3H]Ro 19-6327的結(jié)合在Eppendorf試管內(nèi)，在100μl[3H]Ro 19-6327(最終濃度33nM)和含有或不含抑制劑的100μl Tris緩沖液的存在下，將100μl線(xiàn)粒體制備物(2mg蛋白質(zhì)/ml)在37℃下培育1小時(shí)。向每支試管加入1ml未標(biāo)記的Tris緩沖液，終止反應(yīng)，然后將樣本在12,000g下離心2分鐘。攪拌上清液，粒狀沉淀用1ml Tris緩沖液洗滌。然后在70℃下將粒狀沉淀溶于200μl十二烷基硫酸鈉(20％重量/體積)達(dá)2小時(shí)。通過(guò)樣本的閃爍計(jì)數(shù)，測(cè)定放射性。
c)結(jié)果上述實(shí)施例1、3、5、11和18化合物具有低于或等于10μM的IC50。
對(duì)大鼠腦皮質(zhì)脂質(zhì)過(guò)氧化的作用研究借助丙二醛(MDA)的濃度測(cè)定，測(cè)量本發(fā)明產(chǎn)物對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化程度的作用，從而測(cè)定它們的抑制活性。由不飽和脂肪酸過(guò)氧化所產(chǎn)生的MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化的良好指征(H Esterbauer and KH Cheeseman，Meth.Enzymol.(1990)186407-421)。斬首處死體重200至250g的雄性SpragueDawley大鼠(Charles River)。除去腦皮質(zhì)，然后利用Thomas potter在20mM Tris-HCl緩沖液pH＝7.4勻漿化。在4℃下，將勻漿產(chǎn)物在50,000g下離心10分鐘兩次。將粒狀沉淀保存在-80℃下。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，將粒狀沉淀重新置于懸液中，濃度為1g/15ml，在4℃下，在515g下離心10分鐘。上清液立即用于測(cè)定脂質(zhì)過(guò)氧化。在供試化合物或溶劑(10μl)的存在下，將大鼠腦皮質(zhì)的勻漿產(chǎn)物(500μl)在37℃下培育15分鐘。加入50μl 1mMFeCl2、1mM EDTA和4mM抗壞血酸引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。在37℃下培育30分鐘后，加入50μl羥基化二叔丁基甲苯溶液(BHT，0.2％)終止反應(yīng)。利用比色試驗(yàn)量化MDA，使顯色劑(R)N-甲基-2-苯基吲哚(650μl)與200μl勻漿產(chǎn)物在45℃下反應(yīng)1小時(shí)。MDA分子與兩分子R試劑縮合，生成穩(wěn)定的發(fā)色團(tuán)，其最大吸收波長(zhǎng)等于586nm(Caldwell et al.，European J.Pharmacol.(1995)285，203-206)。上述實(shí)施例1、3至28、50至62、64至86、88至93和114至118化合物具有低于或等于10μM的IC50。
對(duì)大鼠腦皮質(zhì)鈉通道的結(jié)合試驗(yàn)本試驗(yàn)是按照Brown所述方案(J.Neurosci.(1986)，6，2064-2070)，測(cè)量化合物面向氚代箭毒蛙堿的結(jié)合對(duì)電壓依賴(lài)性鈉通道的相互作用。
大鼠腦皮質(zhì)勻漿產(chǎn)物的制備除去體重230-250g的Sprague-Dawley大鼠(Charles River，F(xiàn)rance)的腦皮質(zhì)，稱(chēng)重，利用帶有特氟隆活塞(10沖程)的Potter研磨機(jī)在10體積分離緩沖液中勻漿化，緩沖液的組成如下蔗糖0.32M，K2HPO45mM，pH7.4。對(duì)勻漿產(chǎn)物進(jìn)行第一次離心，在1000g下10分鐘。除去上清液，在20,000g下離心15分鐘。將粒狀沉淀溶于分離緩沖液，在20,000g下離心15分鐘。將所得粒狀沉淀再次懸浮在培育緩沖液中(HEPES 50mM，KCl5.4mM，MgSO40.8mM，葡萄糖5.5mM，氯化膽堿130mM，pH 7.4)，然后制成等分試驗(yàn)，貯存在-80℃下，直至測(cè)定當(dāng)天。最終的蛋白質(zhì)濃度在4與8mg/ml之間。蛋白質(zhì)的測(cè)定是利用由BioRad(France)銷(xiāo)售的試劑盒進(jìn)行的。
氚代箭毒蛙堿結(jié)合的測(cè)量結(jié)合反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，在單獨(dú)的100μl培育緩沖液中，或者在不同濃度供試產(chǎn)物的存在下，將含有75μg蛋白質(zhì)的100μl大鼠皮質(zhì)勻漿產(chǎn)物與100μl 5nM(最終濃度)[3H]-箭毒蛙堿-A 20-α苯甲酸酯(37.5Ci/mmol，NEN)、200μl 1μM(最終濃度)河豚毒素和40μg/ml(最終濃度)蝎毒在25℃下培育1小時(shí)30分鐘。在300μM藜蘆堿的存在下測(cè)定非特異性結(jié)合，從所有其他數(shù)值中減去該非特異性結(jié)合的數(shù)值。然后利用預(yù)先與0.1％聚乙烯亞胺(20μl/孔)培育的Unifilter GF/C平板，并利用Brandel(Gaithersburg，Maryland，USA)過(guò)濾樣本，用2ml過(guò)濾緩沖液(HEPES 5mM，CaCl21.8mM，MgSO40.8mM，氯化膽堿130mM，BSA 0.01％，pH7.4)沖洗兩次。加入20μl Microscint 0后，利用液體閃爍計(jì)數(shù)器(Topocount，Packard)計(jì)數(shù)放射性。測(cè)量一式兩份。結(jié)果以相對(duì)于對(duì)照而言的氚代箭毒蛙堿的特異性結(jié)合％表示。
結(jié)果上述實(shí)施例1、3、5、12、15、16、18、20、28至47、49、52、61、65至69、89和94至112化合物具有低于或等于1μM的IC50。
權(quán)利要求
1.化合物，其特征在于它選自下列化合物- 2，6-二叔丁基-4-{2-[2-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-[4-(羥甲基)-1，3-噁唑-2-基]苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[1-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{4-[(甲氨基)甲基]-1，3-噁唑-2-基}苯酚；- N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺；- [4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸乙酯；- 2，6-二叔丁基-4-[2-(嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-[2-(硫代嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 4-[2-(苯氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二叔丁基苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-(2-{[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑4-基)苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{5-甲基-2-[(甲氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲胺；- N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-甲基乙酰胺；- 1-[4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基甲胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(乙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-{1-[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙基}-N-甲基胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(異丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(環(huán)己氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-異丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]乙胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-{[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-乙基胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙胺；- 2，6-二叔丁基-4-(2-{[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)苯酚；- 1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-醇；- 2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸4-甲基戊基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸異戊基酯；- 2-[4-(4′-溴-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯；- 2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯；- 2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸2-苯基乙基酯；- 2-[4-(4′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4′-甲基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4′-氯-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′，4′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-丙基胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丁-1-胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}戊-1-胺；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-3-醇；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- [4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲醇；- N，N-二乙基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基胺；- 2-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 2-[2-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 2-[2-(哌嗪-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-醇；- 2-[2-(嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 2-[2-(硫代嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 2-{2-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- (3R)-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- (3S)-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- 2，6-二-叔丁基-4-[2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(丁氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- N-甲基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1H-咪唑-2-基]甲基}胺；- [4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸甲酯；- [4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸丁基酯；- N-新戊基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺；- 1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基]哌啶-4-醇；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丁酰胺；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[2-甲基-1-(甲氨基)丙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N，2-二甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-1-胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}己酰胺；- (3R)-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- (3S)-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- 1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-醇；- 2-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 2-{2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 2-{2-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 4-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸甲酯；- 4-[2-(氨基甲基)-1H-咪唑-4-基]-2，6-二-叔丁基苯酚；- 4-{2-[(芐氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-2，6-二-叔丁基苯酚；- 4-{2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-2，6-二-叔丁基苯酚；- N-甲基-N-{[4-(10H-吩噁嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺；- 4-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二-叔丁基苯酚；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2-[4-(3′-氯-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯；- 2-[4-(3′-氯-4′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′，4′-二氯-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-丙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4′-氰基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-氯-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′，3′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-溴-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′，5′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′，5′-二氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 4-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸甲酯；- [4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸甲酯；- N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酰胺；- N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-2-苯基乙酰胺；- N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丙酰胺；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-基乙酸酯；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3，4-二醇；或這樣一種化合物的鹽。
2.作為藥物的化合物，其特征在于它選自下列化合物- 2，6-二叔丁基-4-{2-[2-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-[4-(羥甲基)-1，3-噁唑-2-基]苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[1-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{4-[(甲氨基)甲基]-1，3-噁唑-2-基}苯酚；- N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺；- [4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸乙酯；- 2，6-二叔丁基-4-[2-(嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-[2-(硫代嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 4-[2-(苯氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二叔丁基苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-(2-{[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑4-基)苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{5-甲基-2-[(甲氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲胺；- N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-甲基乙酰胺；- 1-[4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基甲胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(乙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-{1-[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙基}-N-甲基胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(異丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(環(huán)己氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-異丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]乙胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-{[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-乙基胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙胺；- 2，6-二叔丁基-4-(2-{[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)苯酚；- 1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-醇；- 2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸4-甲基戊基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸異戊基酯；- 2-[4-(4′-溴-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯；- 2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯；- 2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸2-苯基乙基酯；- 2-[4-(4′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4′-甲基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4′-氯-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′，4′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-丙基胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丁-1-胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}戊-1-胺；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-3-醇；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- [4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲醇；- N，N-二乙基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基胺；- 2-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 2-[2-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 2-[2-(哌嗪-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-醇；- 2-[2-(嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 2-[2-(硫代嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 2-{2-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- (3R)-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- (3S)-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- 2，6-二-叔丁基-4-[2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(丁氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- N-甲基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1H-咪唑-2-基]甲基}胺；- [4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸甲酯；- [4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸丁基酯；- N-新戊基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺；- 1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基]哌啶-4-醇；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丁酰胺；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[2-甲基-1-(甲氨基)丙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N，2-二甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-1-胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}己酰胺；- (3R)-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- (3S)-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- 1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-醇；- 2-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 2-{2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 2-{2-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 4-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸甲酯；- 4-[2-(氨基甲基)-1H-咪唑-4-基]-2，6-二-叔丁基苯酚；- 4-{2-[(芐氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-2，6-二-叔丁基苯酚；- 4-{2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-2，6-二-叔丁基苯酚；- N-甲基-N-{[4-(10H-吩噁嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺；- 4-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二-叔丁基苯酚；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2-[4-(3′-氯-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯；- 2-[4-(3′-氯-4′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′，4′-二氯-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-丙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4′-氰基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-氯-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′，3′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-溴-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′，5′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′，5′-二氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 4-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸甲酯；- [4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸甲酯；- N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酰胺；- N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-2-苯基乙酰胺；- N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丙酰胺；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-基乙酸酯；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3，4-二醇；或這樣一種化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
3.藥物組合物，含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求2的化合物作為活性成分。
4.化合物用于制備藥物的用途，其特征在于該化合物選自下列化合物- 2，6-二叔丁基-4-{2-[2-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-[4-(羥甲基)-1，3-噁唑-2-基]苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[1-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{4-[(甲氨基)甲基]-1，3-噁唑-2-基}苯酚；- N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺；- [4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸乙酯；- 2，6-二叔丁基-4-[2-(嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-[2-(硫代嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 4-[2-(苯氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二叔丁基苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-(2-{[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑4-基)苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{5-甲基-2-[(甲氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲胺；- N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-甲基乙酰胺；- 1-[4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基甲胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(乙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-{1-[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙基}-N-甲基胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(異丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(環(huán)己氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-異丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]乙胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-{[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-乙基胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙胺；- 2，6-二叔丁基-4-(2-{[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)苯酚；- 1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-醇；- 2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸4-甲基戊基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸異戊基酯；- 2-[4-(4′-溴-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯；- 2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯；- 2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸2-苯基乙基酯；- 2-[4-(4′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4′-甲基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4′-氯-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′，4′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-丙基胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丁-1-胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}戊-1-胺；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-3-醇；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- [4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲醇；- N，N-二乙基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基胺；- 2-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 2-[2-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 2-[2-(哌嗪-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-醇；- 2-[2-(嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 2-[2-(硫代嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 2-{2-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- (3R)-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- (3S)-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- 2，6-二-叔丁基-4-[2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(丁氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- N-甲基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1H-咪唑-2-基]甲基}胺；- [4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸甲酯；- [4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸丁基酯；- N-新戊基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺；- 1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基]哌啶-4-醇；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丁酰胺；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[2-甲基-1-(甲氨基)丙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N，2-二甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-1-胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}己酰胺；- (3R)-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- (3S)-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- 1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-醇；- 2-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 2-{2-[(4-乙?；哙?1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 2-{2-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 4-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸甲酯；- 4-[2-(氨基甲基)-1H-咪唑-4-基]-2，6-二-叔丁基苯酚；- 4-{2-[(芐氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-2，6-二-叔丁基苯酚；- 4-{2-[(4-乙?；哙?1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-2，6-二-叔丁基苯酚；- N-甲基-N-{[4-(10H-吩噁嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺；- 4-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二-叔丁基苯酚；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2-[4-(3′-氯-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯；- 2-[4-(3′-氯-4′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′，4′-二氯-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-丙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4′-氰基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-氯-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′，3′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-溴-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′，5′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′，5′-二氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 4-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸甲酯；- [4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸甲酯；- N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酰胺；- N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-2-苯基乙酰胺；- N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丙酰胺；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-基乙酸酯；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3，4-二醇；或后者之一的藥學(xué)上可接受的鹽，該藥物打算具有下列三種活性中的至少一種- 抑制單胺氧化酶，特別是單胺氧化酶B，- 抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用，- 具有面向鈉通道的調(diào)制活性。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其特征在于所制備的藥物打算治療下列障礙或疾病之一帕金森氏病、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、精神分裂癥、抑郁、精神病、偏頭痛或疼痛，特別是神經(jīng)病性疼痛。
6.下列化合物之一或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途- 2，6-二叔丁基-4-{2-[2-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-[4-(羥甲基)-1，3-噁唑-2-基]苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[1-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{4-[(甲氨基)甲基]-1，3-噁唑-2-基}苯酚；- N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺；- [4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸乙酯；- 2，6-二叔丁基-4-[2-(嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-[2-(硫代嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 4-[2-(苯氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二叔丁基苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-(2-{[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑4-基)苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{5-甲基-2-[(甲氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲胺；- N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-甲基乙酰胺；- 1-[4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基甲胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(乙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-{1-[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙基}-N-甲基胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(異丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(環(huán)己氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-異丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]乙胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-{[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-乙基胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙胺；- 2，6-二叔丁基-4-(2-{[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)苯酚；- 1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-醇；- 2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸4-甲基戊基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸異戊基酯；- 2-[4-(4′-溴-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯；- 2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯；- 2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸2-苯基乙基酯；- 2-[4-(4′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4′-甲基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4′-氯-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′，4′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-丙基胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丁-1-胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}戊-1-胺；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-3-醇；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- [4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲醇；- N，N-二乙基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基胺；- 2-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 2-[2-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 2-[2-(哌嗪-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-醇；- 2-[2-(嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 2-[2-(硫代嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 2-{2-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- (3R)-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- (3S)-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- 2，6-二-叔丁基-4-[2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(丁氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- N-甲基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1H-咪唑-2-基]甲基}胺；- [4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸甲酯；- [4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸丁基酯；- N-新戊基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺；- 1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基]哌啶-4-醇；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丁酰胺；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[2-甲基-1-(甲氨基)丙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N，2-二甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-1-胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}己酰胺；- (3R)-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- (3S)-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- 1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-醇；- 2-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 2-{2-[(4-乙?；哙?1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 2-{2-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 4-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸甲酯；- 4-[2-(氨基甲基)-1H-咪唑-4-基]-2，6-二-叔丁基苯酚；- 4-{2-[(芐氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-2，6-二-叔丁基苯酚；- 4-{2-[(4-乙?；哙?1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-2，6-二-叔丁基苯酚；- N-甲基-N-{[4-(10H-吩噁嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺；- 4-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二-叔丁基苯酚；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2-[4-(3′-氯-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯；- 2-[4-(3′-氯-4′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′，4′-二氯-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-丙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4′-氰基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-氯-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′，3′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-溴-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′，5′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′，5′-二氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 4-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸甲酯；- [4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸甲酯；- N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酰胺；- N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-2-苯基乙酰胺；- N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丙酰胺；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-基乙酸酯；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3，4-二醇；該藥物打算抑制單胺氧化酶和/或抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其特征在于所用化合物選自下列化合物之一- 2，6-二叔丁基-4-{2-[1-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 1-[4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基甲胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(乙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-醇；- 1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- 1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-醇；- (3R)-1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- (3S)-1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- N，2-二甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-1-胺；和后者的藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的用途，其特征在于所制備的藥物打算治療下列障礙或疾病之一帕金森氏病、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、精神分裂癥、抑郁和精神病。
9.下列化合物之一或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途- 2，6-二叔丁基-4-{2-[2-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[1-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{4-[(甲氨基)甲基]-1，3-噁唑-2-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{5-甲基-2-[(甲氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 1-[4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基甲胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(乙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2-[4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1 H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸4-甲基戊基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸異戊基酯；- 2-[4-(4’-溴-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯；- 2-[4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯；- 2-[4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸2-苯基乙基酯；- 2-[4-(4’-氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4’-甲基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2’-氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2’，4’-二氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3’-氯-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3’-氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-異丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸芐基酯；- 2-[4-(3’-氯-4’-氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3’，4’-二氯-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-丙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4’-氰基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2’-氯-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2’，3’-二氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2’-溴-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3’，5’-二氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2’-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3’-硝基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2’，5’-二氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3’-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；該藥物打算調(diào)制鈉通道。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其特征在于所制備的藥物打算治療下列障礙或疾病之一帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、偏頭痛或疼痛，特別是神經(jīng)病性疼痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及噻唑、噁唑或咪唑衍生物，其具有至少一種下列藥理學(xué)活性單胺氧化酶(MAO)的抑制；脂質(zhì)過(guò)氧化的抑制；鈉通道的調(diào)制。本發(fā)明化合物例如包含2，6－二叔丁基－4－{2－[2－(甲氨基)乙基]－1，3－噻唑－4－基}苯酚；2－[4－(1，1’－聯(lián)苯－4－基)－1H－咪唑－2－基]乙基氨基甲酸4－甲基戊基酯。由于它們的藥理學(xué)性質(zhì)，所述化合物能夠用于治療下列障礙或疾病之一帕金森氏病、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、精神分裂癥、抑郁、精神病、偏頭痛或疼痛，特別是神經(jīng)病性疼痛。
文檔編號(hào)C07D417/14GK1535267SQ02807937
公開(kāi)日2004年10月6日 申請(qǐng)日期2002年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月10日
發(fā)明者J·哈爾奈特, D·比戈, A-M·莉拜哈道爾, A·羅蘭, J 哈爾奈特, 虬莨 藍(lán) 申請(qǐng)人:科學(xué)研究和應(yīng)用咨詢(xún)公司