專利名稱：1,3-取代的茚類和芳基稠合的氮雜多環(huán)化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的中間體1，3-取代茚類或其混合物的制備方法，其中R1、R2、R3、R4和R5如下文所定義 通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物及其混合物用于制備通式(II)的化合物 其中R2、R3和R6也如下文所定義。通式(II)化合物的制備方法如WO 99/35131中所述，該申請(qǐng)相當(dāng)于1999年9月28日提交的美國(guó)申請(qǐng)順序號(hào)09/402,010和2000年2月25日提交的美國(guó)申請(qǐng)順序號(hào)09/514,002，將這兩篇文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。本發(fā)明提供了獲得通式(II)化合物的更為有效的可供選擇的途徑，該途徑通過(guò)使用鈀催化的環(huán)化反應(yīng)以制備通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的中間體化合物，然后將這些中間體化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成通式(II)的化合物。
通式(II)的化合物結(jié)合神經(jīng)元煙堿性乙酰膽堿特異性受體位點(diǎn)并用于調(diào)節(jié)膽堿能功能。這類化合物用于治療炎性腸病(包括但不限于潰瘍性結(jié)腸炎、壞疽性膿皮病和局限性回腸炎)、過(guò)敏性腸綜合征、痙攣性肌張力障礙、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹瀉、囊炎、血管收縮、焦慮、驚恐性障礙、抑郁癥、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥、睡眠障礙、時(shí)差、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、認(rèn)知功能障礙、高血壓、貪食癥、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌過(guò)多、潰瘍、嗜鉻細(xì)胞瘤、進(jìn)行性核上麻痹、化學(xué)品依賴和成癮(例如對(duì)煙堿(和/或煙草產(chǎn)品)、酒精、苯并二氮雜類、巴比妥酸鹽、阿片樣物質(zhì)或可卡因依賴或成癮)、頭痛、偏頭痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷(TBI)、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(OCD)、精神病、亨廷頓舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過(guò)度、朗讀困難、精神分裂癥、多發(fā)性腦梗死性癡呆、與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降、包括小發(fā)作失神癲癇在內(nèi)的癲癇、阿爾茨海默型老年性癡呆(AD)、帕金森病(PD)、注意渙散多動(dòng)癥(ADHD)和圖雷特綜合征。
本發(fā)明的化合物還可以與諸如例如三環(huán)抗抑郁藥或5-羥色胺重?cái)z取抑制性抗抑郁藥(SRI)這樣的抗抑郁藥聯(lián)用，以治療與AD、PD、中風(fēng)、亨廷頓舞蹈病或外傷性腦損傷(TBI)相關(guān)的認(rèn)知能力下降和抑郁癥；與毒蕈堿性激動(dòng)劑聯(lián)用，以刺激中樞毒蕈堿性受體和煙堿性受體而治療例如ALS、認(rèn)知功能障礙、與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降、AD、PD、中風(fēng)、亨廷頓舞蹈病和TBI；與諸如NGF這樣的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子聯(lián)用，以最大限度地強(qiáng)化膽堿能而治療例如ALS、認(rèn)知功能障礙、與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降、AD，PD、中風(fēng)、亨廷頓舞蹈病和TBI；或與延緩或阻制AD的藥劑諸如認(rèn)知強(qiáng)化劑、淀粉樣蛋白聚集抑制劑、分泌酶抑制劑、tau激酶抑制劑、神經(jīng)元抗炎劑和雌激素樣療法聯(lián)用。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的中間體1，3-取代茚類中的任意一種或其混合物的制備方法
其中R2和R3獨(dú)立地選自氫、氟、氯、-SOq(C1-C6)烷基，其中q是0、1或2；((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9、-SO2NR10R11、芳基-(C0-C3)烷基-或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的芳基選自苯基和萘基；雜芳基-(C0-C3)烷基-或雜芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的雜芳基選自含有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-7元芳環(huán)；X2(C0-C6)烷基-和X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷基氨基-或((C1-C6)烷基)2氨基-，且其中所述的X2(C0-C6)烷基-或X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分含有至少一個(gè)碳原子，且所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分中的1-3個(gè)碳原子可以任選地被氧、氮或硫原子替代，條件是任意兩個(gè)這類雜原子必須被至少兩個(gè)碳原子分隔開，且其中所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的任何烷基部分可以任選地被2-7個(gè)氟原子取代，且其中所述的芳基-(C0-C3)烷基-和所述的雜芳基-(C0-C3)烷基-的每一個(gè)烷基部分中的碳原子之一可以任選地被氧、氮或硫原子替代，且其中上述芳基和雜芳基中的每一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基優(yōu)選0-2個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自任選被1-7個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基、任選被2-7個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氯、氟、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；或R2和R3與它們所連接的碳一起形成4-7元單環(huán)或10-14元雙環(huán)碳環(huán)，它們可以是飽和或不飽和的，其中所述單環(huán)的非稠合碳原子中的1-3個(gè)和所述雙環(huán)中并非通式(II)中所示苯并環(huán)組成部分的碳原子中的1-5個(gè)可任選和獨(dú)立地被氮、氧或硫替代，且其中所述的單環(huán)和雙環(huán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代、對(duì)單環(huán)而言優(yōu)選0-2個(gè)取代基且對(duì)雙環(huán)而言優(yōu)選0-3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子總數(shù)不超過(guò)6個(gè)且其中任何的烷基部分可以任選被1-7個(gè)氟原子取代；氧、氟、氯、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；R7、R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基，或者R8和R9或R10和R11與它們所連接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、嗎啉、氮雜環(huán)丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代嗎啉環(huán)或其中環(huán)硫被亞砜或砜替代的硫代嗎啉環(huán)；且各X獨(dú)立為(C1-C6)亞烷基；R5是C1-C6烷基或Si(R12)3；R1是選自氰基、烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基、硝基、三氟甲基和磺?；奈娮踊鶊F(tuán)；各R4獨(dú)立為H、C1-C6、H(L)3N+或金屬陽(yáng)離子，包括Na、K、Li或Cs的堿金屬陽(yáng)離子；或兩個(gè)R11基團(tuán)一起形成C2-C3亞烷基橋；各L獨(dú)立為H、C1-C6烷基、苯基或芐基；且各R12獨(dú)立為C1-C6烷基或苯基；該方法包括使通式(III)的化合物在有鈀(O)催化劑和堿存在的情況下反應(yīng)的步驟，所述的通式(III)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1、R2、R3和R5如上所述；且X’是碘、溴、氯或OSO2R13，其中R13是(C1-C6)烷基、Si((C1-C6)烷基)3或Si(苯基)3。
該制備茚類的方法的優(yōu)選實(shí)施方案為其中鈀催化劑由鈀化合物與膦配體的組合而形成，所述的鈀化合物選自乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙乙腈氯化鈀(II)、雙芐腈氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)；更優(yōu)選選自乙酸鈀(II)；且所述的膦配體選自二環(huán)己基苯膦、三環(huán)己基膦、三叔丁基膦、三異丙基膦、三正丙基膦、三異丁基膦、三正丁基膦、三鄰甲苯基膦、三苯膦、2-(二環(huán)己基膦基)-聯(lián)苯或2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)聯(lián)苯；更優(yōu)選三環(huán)己基膦或三叔丁基膦。另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為其中該步驟在有堿存在的情況下進(jìn)行，所述的堿選自叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔戊醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、氫化鋰和氫化鉀；更優(yōu)選自叔丁醇鈉和叔戊醇鈉。此外，本發(fā)明的優(yōu)選方面為其中上述方法在溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑選自1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，2-二乙氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、N-甲基-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺；更優(yōu)選自1，2-二甲氧基乙烷和四氫呋喃。此外，優(yōu)選上述方法步驟在室溫-120℃、更優(yōu)選在40-90℃之間的溫度下進(jìn)行1-48小時(shí)、更優(yōu)選8小時(shí)的時(shí)間期限。
通式(Ia)、(Ib)和(Ic)中間體中的任意一種及其混合物的制備方法的另一個(gè)實(shí)施方案在于上述方法還包括使通式(IV)的化合物在有堿存在的情況下與通式(V)的化合物反應(yīng)的預(yù)先步驟，其中通式IV的結(jié)構(gòu)式如下 其中X’是碘、溴、氯或OSO2R13，其中R13是(C1-C6)烷基、Si((C1-C6)烷基)3或Si(苯基)3；其中通式(V)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R5如上所定義。
該縮合步驟的優(yōu)選實(shí)施方案為其中該步驟在溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、1，4-二噁烷、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇和丙醇；更優(yōu)選該溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和1，2-二甲氧基乙烷。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為其中該步驟中使用的堿選自叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔戊醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、二異丙基酰胺鋰、雙(三甲代甲硅烷基)酰胺鋰、雙(三甲代甲硅烷基)酰胺鈉、雙(三甲代甲硅烷基)酰胺鉀、氫化鈉和氫化鋰；更優(yōu)選該堿選自叔丁醇鈉、乙醇鈉和甲醇鈉。此外，優(yōu)選方法為其中該步驟在-78℃-50℃、更優(yōu)選在0℃-30℃之間的溫度下進(jìn)行1-24小時(shí)、更優(yōu)選6小時(shí)的期限。
更優(yōu)選的實(shí)施方案為其中通式(Ia)、(Ib)和(Ic)中間體中的任意一種及其混合物的制備方法為串聯(lián)縮合和鈀催化的環(huán)化，該方法包括使通式(IV)的化合物在有堿和鈀(O)催化劑存在的情況下與通式(V)的化合物反應(yīng)的單一步驟，其中通式(IV)的結(jié)構(gòu)式如下 其中X’是碘、溴、氯或OSO2R13，其中R13是(C1-C6)烷基、Si((C1-C6)烷基)3或Si(苯基)3；其中通式(V)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R5如上述所定義。
優(yōu)選單一步驟中的串聯(lián)縮合和鈀催化的環(huán)化通過(guò)下列步驟來(lái)進(jìn)行首先將通式(IV)和(V)的化合物溶于溶劑，諸如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、1，4-二噁烷、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、優(yōu)選四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷；然后將該溶液加入到也處于上述溶劑之一中的含有堿和鈀(O)催化劑的混合物中。優(yōu)選所述的堿選自叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔戊醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、二異丙基酰胺鋰、雙(三甲代甲硅烷基)酰胺鋰、雙(三甲代甲硅烷基)酰胺鈉、雙(三甲代甲硅烷基)酰胺鉀、氫化鈉和氫化鋰組成的組；更優(yōu)選該堿選自叔丁醇鈉、乙醇鈉和甲醇鈉。優(yōu)選所述的鈀催化劑由鈀化合物與膦配體的組合來(lái)制備，所述的鈀化合物選自乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙乙腈氯化鈀(II)、雙芐腈氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)；更優(yōu)選乙酸鈀(II)；且所述的膦配體諸如二環(huán)己基苯膦、三環(huán)己基膦、三叔丁基膦、三異丙基膦、三正丙基膦、三異丁基膦、三正丁基膦、三鄰甲苯基膦、三苯膦、2-(二環(huán)己基膦基)-聯(lián)苯或2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)聯(lián)苯；更優(yōu)選三環(huán)己基膦或三叔丁基膦。優(yōu)選該形成茚類的單一步驟在-78℃-50℃、更優(yōu)選0℃-30℃之間的溫度下進(jìn)行1-24小時(shí)、更優(yōu)選1-5小時(shí)的期限，然后在25℃-120℃、更優(yōu)選在40℃-90℃下加熱1-24小時(shí)、優(yōu)選8小時(shí)。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及通式(Ia)、(Ib)和(Ic)中任意一種的化合物及其混合物的制備方法，其中R2和R3之一或兩者為H、(C1-C6)烷氧基、CF3、氟或C2F5且R1是CN。更優(yōu)選的實(shí)施方案為其中R2和R3為H；R1是CN；且X’是Br。優(yōu)選通式(V)化合物中的R5是甲基或乙基。
本發(fā)明還涉及式(Ia)、(Ib)和(Ic)的1，3-取代的茚化合物。本發(fā)明優(yōu)選的茚化合物包括3-(羥基-甲氧基-亞甲基)-5-三氟甲基-3H-茚-1-腈鈉鹽；3-(羥基-甲氧基-亞甲基)-3H-茚-1-腈鈉鹽；3-(乙氧基-羥基-亞甲基)-3H-茚-1-腈鈉鹽；3-(乙氧基-羥基-亞甲基)-5，6-二甲氧基-3H-茚-1-腈鈉鹽；3-(羥基-乙氧基-亞甲基)-5-三氟甲基-3H-茚-1-腈鈉鹽；3-(乙氧基-羥基-亞甲基)-7-氟-3H-茚-1-腈鈉鹽；3-(乙氧基-羥基-亞甲基)-5-氟-3H-茚-1-腈鈉鹽；3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-亞基-5-三氟甲基-3H-茚-1-腈；3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-亞基-3H-茚-1-腈；和3-苯磺?；?3H-茚-1-甲酸乙酯。
本發(fā)明還涉及通式(VII)化合物的制備
其中R2、R3和R5如上述所定義；其包括如上所述制備通式(Ia)、(Ib)和(Ic)之任一的化合物及其混合物的過(guò)程，其中R1是CN；且進(jìn)一步包括步驟(A)使通式(Ia)’、(Ib)’和(Ic)’化合物中的任意一種或其混合物經(jīng)歷氫解條件，其中通式(Ia)’、(Ib)’和(Ic)’的結(jié)構(gòu)式如下 本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案為其中步驟(A)的氫化條件優(yōu)選是那些適合于實(shí)現(xiàn)所需還原的條件，其中氫化催化劑和條件對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的，正如參考文獻(xiàn)中所反映的，所述的參考文獻(xiàn)諸如有《綜合有機(jī)合成》(Comprehensive Organic Synthesis)，第8卷，“還原”(″Reduction，″)，主編，B.M.Trost和Ian Fleming(PergamonPress NY 1991)。不過(guò)，本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案為其中使用氫化催化劑進(jìn)行步驟(A)的氫解，所述的氫化催化劑選自鈀/碳、氫氧化鈀/碳、鉑/碳、氧化鉑和氧化鉑/碳；更優(yōu)選選自5％鈀/碳、10％鈀/碳和5％鉑/碳；該步驟在有酸存在的情況下進(jìn)行，所述的酸選自硫酸、鹽酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸、磷酸和高氯酸；更優(yōu)選選自硫酸、甲磺酸和任何上述酸的混合物。優(yōu)選用于氫解的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲苯、乙二醇和任何這些溶劑的混合物；更優(yōu)選該溶劑選自乙酸乙酯、甲醇、乙醇和丙醇。氫解步驟(A)優(yōu)選在高至7個(gè)大氣壓(約100psi)、更優(yōu)選在3-4個(gè)大氣壓(約50psi)的氫氣氛下進(jìn)行優(yōu)選1-24小時(shí)的時(shí)間期限、更優(yōu)選進(jìn)行6小時(shí)。此外，步驟(iii)優(yōu)選在0-60℃、更優(yōu)選在20-40℃之間的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明還涉及如上所定義的通式(VII)化合物的制備方法，其中步驟(A)被以下兩個(gè)單獨(dú)的步驟替代(a)使通式(Ia)’、(Ib)’和(Ic)’化合物中的任意一種或其混合物經(jīng)歷氫解條件而得到通式(IX)的化合物 其中R2、R3和R9如上述所定義；(b)然后使通式(IX)的化合物經(jīng)歷還原條件而得到通式(VII)的化合物 其中R2、R3和R9如上述所定義。
步驟(a)和(b)之任一的氫化條件優(yōu)選是那些適合于實(shí)現(xiàn)所需還原的條件，其中氫化催化劑和條件對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的，正如參考文獻(xiàn)中所反映的，所述的參考文獻(xiàn)諸如有《綜合有機(jī)合成》(Comprehensive Organic Synthesis)，第8卷，“還原”(″Reduction，″)，主編，B.M.Trost和Ian Fleming(Pergamon PressNY 1991)。然而，本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案為其中用于將通式(Ia)’、(Ib)’和(Ic)’的任意化合物或其混合物還原成通式(IX)化合物的步驟(a)中的氫解條件包括用氫化催化劑處理，所述的氫化催化劑選自由鈀/碳、氫氧化鈀/碳、鉑/碳、氧化鉑和氧化鉑/碳組成的組；更優(yōu)選選自5％鈀/碳、10％鈀/碳和5％鉑/碳；該步驟任選在有酸存在的情況下，在溶劑中在氫氣氛下進(jìn)行，所述的酸諸如乙酸、甲酸、苯甲酸或水楊酸；更優(yōu)選甲酸或乙酸；所述的溶劑諸如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲苯或這些溶劑的任意混合物；更優(yōu)選甲醇或乙醇；所述的氫氣氛高至7個(gè)大氣壓(約100psi)、更優(yōu)選3-4個(gè)大氣壓(約50psi)，該反應(yīng)進(jìn)行1-48小時(shí)的時(shí)間期限、優(yōu)選進(jìn)行12小時(shí)。此外，該步驟優(yōu)選在0-60℃、更優(yōu)選在20-30℃之間的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案為其中用于將通式(IX)的腈化合物還原成通式(VII)化合物的步驟(b)中的還原條件包括用氫化催化劑處理，所述的氫化催化劑選自由鈀/碳、氫氧化鈀/碳、鉑/碳、氧化鉑和氧化鉑/碳組成的組；更優(yōu)選選自5％鈀/碳、10％鈀/碳和5％鉑/碳；該步驟在有酸存在的情況下，在溶劑中和氫氣氛下進(jìn)行，所述的酸諸如硫酸、鹽酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸、磷酸或高氯酸；優(yōu)選硫酸、甲磺酸或上述酸的任意組合；所述的溶劑諸如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲苯或這些溶劑的任意混合物；優(yōu)選甲醇或乙醇；所述的氫氣氛高至7個(gè)大氣壓(約100psi)、更優(yōu)選3-4個(gè)大氣壓(約50psi)，該反應(yīng)進(jìn)行1-48小時(shí)的時(shí)間期限、優(yōu)選進(jìn)行6小時(shí)的時(shí)間期限。此外，該步驟優(yōu)選在0-60℃、更優(yōu)選在20-40℃的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明還涉及通式(IX)的化合物 其中R2、R3和R9如上述所定義。特別優(yōu)選的通式(IX)化合物為3-氰基-茚滿-1-甲酸乙酯；6-三氟甲基-3-氰基-茚滿-1-甲酸乙酯；5，6-二甲氧基-3-氰基-茚滿-1-甲酸乙酯；4-氟-3-氰基-茚滿-1-甲酸乙酯；6-氟-3-氰基-茚滿-1-甲酸乙酯；和3-苯磺酰基-3-氰基-茚滿-1-甲酸乙酯。
本發(fā)明還涉及通式(VIII)化合物的制備方法
該方法包括與以上制備通式(VII)化合物相關(guān)的上述步驟；進(jìn)一步包括步驟(B)使通式(VII)的化合物經(jīng)歷堿性條件以進(jìn)行酰胺環(huán)化。
本發(fā)明優(yōu)選的方法為其中步驟(B)的堿性條件由在溶劑中用堿處理組成，所述的堿選自由叔丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、甲醇鉀、乙醇鉀、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、三乙胺、甲基咪唑、盧剔啶、吡啶、甲基嗎啉、乙基嗎啉或二異丙基乙胺組成的組；更優(yōu)選為叔丁醇鈉或甲醇鈉；所述的溶劑選自由甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、水和任意這些溶劑的混合物組成的組；更優(yōu)選所述的溶劑是甲醇、乙醇、丙醇或甲醇、乙醇或丙醇的任意混合物。優(yōu)選步驟(iv)在0-120℃的溫度、更優(yōu)選在室溫下進(jìn)行優(yōu)選30分鐘-72小時(shí)、更優(yōu)選6-12小時(shí)的時(shí)間期限。
本發(fā)明還涉及通式(II)化合物的制備 其中R6是氫；且R2和R3如上文所定義；該方法包括與制備通式(VIII)化合物相關(guān)的上述步驟；進(jìn)一步包括步驟(C)用還原劑還原通式(VIII)化合物的羰基而得到通式(II)化合物。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案為其中用還原劑進(jìn)行還原步驟(C)，所述的還原劑選自由硼烷四氫呋喃復(fù)合物、乙硼烷、硼烷二甲硫復(fù)合物、氫化鋁鋰和硼氫化鈉與三氟化硼的組合組成的組；更優(yōu)選所述的還原劑是硼烷四氫呋喃復(fù)合物或硼氫化鈉和三氟化硼的組合。優(yōu)選所述的還原步驟在溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑選自四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、2-甲基四氫呋喃、1，4-二噁烷和甲基-叔丁基醚組成的組；更優(yōu)選所述的溶劑是四氫呋喃。優(yōu)選所述的還原反應(yīng)在0-80℃、更優(yōu)選在50℃的溫度下進(jìn)行1-24小時(shí)、優(yōu)選5小時(shí)的時(shí)間期限。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，隨后可以通過(guò)除去溶劑而分離通式(II)的產(chǎn)物。更優(yōu)選通過(guò)在溶劑中結(jié)晶將該產(chǎn)物作為鹽分離，最優(yōu)選作為酸的鹽分離，所述的酸諸如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、鹽酸、草酸、檸檬酸或乙酸；更優(yōu)選使用對(duì)甲苯磺酸，所述的溶劑諸如異丙醇、己烷、丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮或甲苯，更優(yōu)選異丙醇或乙酸乙酯。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上所述的通式(II)化合物的制備方法，其中R6是R6’且R6’是(C1-C6)烷基、非共軛的(C3-C6)鏈烯基、芐基、-(C1-C6)烷基-CHO、-(C1-C6)烷基-(C＝O)-(C1-C6)烷基或-CH2CH2-O-(C1-C4)烷基；該方法包括如上所述制備通式(II)化合物的步驟，其中R6是H；進(jìn)一步包括步驟(D)使步驟(v)的產(chǎn)物與通式R6’-Y的化合物反應(yīng)，其中Y是離去基團(tuán)，諸如氯、溴、碘或甲磺?；?br> 本發(fā)明還涉及如上所述的通式(II)化合物的制備方法，其中R6是(CH2)-R6”且R6”是(C1-C5)烷基、非共軛的(C3-C5)鏈烯基、苯基、-(C1-C5)烷基-CHO、-(C1-C5)烷基-(C＝O)-(C1-C6)烷基或-CH2-O-(C1-C4)烷基，該方法包括在還原性胺化條件下使通式(II)的化合物(其中R6是H)與通式R6”-CHO的化合物反應(yīng)的步驟。優(yōu)選該方法的還原性胺化條件為催化氫化或用幾種氫化物試劑在反應(yīng)惰性溶劑中處理。更優(yōu)選所述的催化氫化在有諸如鈀或阮內(nèi)鎳這樣的金屬催化劑存在的情況下進(jìn)行。最優(yōu)選所述的還原性胺化條件是用氫化物試劑處理，所述的氫化物試劑選自硼氫化物諸如硼氫化鈉(NaBH4)、氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)和三乙酰氧基硼氫化鈉(NaB(OAc)3H)、硼烷類、基于鋁的試劑和三烷基硅烷類，該處理在適宜的溶劑中進(jìn)行，所述的適宜溶劑選自極性溶劑，諸如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、二噁烷和乙酸乙酯。優(yōu)選該還原性胺化在-78℃-所述溶劑的回流溫度、更優(yōu)選在0℃-25℃的溫度下進(jìn)行5分鐘-48小時(shí)、最優(yōu)選進(jìn)行0.5-12小時(shí)。
R2和R3定義中優(yōu)選的雜芳基的實(shí)例如下噻吩基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、吡咯基和下列基團(tuán)
其中R14和R15之一是氫或(C1-C6)烷基，而另一個(gè)是與通式(II)的苯并環(huán)連接的鍵。
R2和R3與通式(II)的苯并環(huán)一起可以形成的雙環(huán)系的實(shí)例可以選自如下結(jié)構(gòu) 其中R16和R17獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子總數(shù)不超過(guò)6個(gè)且其中任何烷基部分可以任選被1-7個(gè)氟原子取代；氧、氟、氯、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R4、-CONR5R6和-SO2NR7R8；其中R4、R5、R6、R7和R8如上述所定義。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及通式(II)化合物及其藥物上可接受的鹽的制備方法，其中R2和R3與通式(II)的苯并環(huán)一起形成選自如下的雙環(huán)或三環(huán)系
其中R16和R17如上文所定義，且m是0、1或2，且其中環(huán)A的碳原子之一可以任選被氧或N(C1-C6)烷基替代。
本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案涉及通式(II)化合物及其藥物上可接受的鹽的制備方法，其中R2和R3不與通式(II)的苯并環(huán)一起形成雙環(huán)或三環(huán)系。
本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案涉及通式(II)化合物的制備方法，其中R2和R3之一或兩者是(C1-C6)烷氧基、-CF3、氟或C2F5。
盡管可以制備R2和R3已經(jīng)在位的通式(II)化合物，但是可供選擇地可以由通過(guò)本發(fā)明方法制備的其中R2和R3均為H的通式(II)的化合物制備通式(II)化合物，進(jìn)一步使其中R2、R3和R6均為H的通式(II)的化合物進(jìn)行如下過(guò)程。
本發(fā)明還涉及通式(II)化合物的制備方法，該方法進(jìn)一步包括下列步驟(i)將保護(hù)基Q置于按照如上所述方法制備的其中R2、R3和R6為H的通式(II)化合物的氮上 (ii)使來(lái)自步驟(i)的Q-基團(tuán)保護(hù)的化合物與三氟甲磺酸(CF3SO2OH)和幾個(gè)當(dāng)量的硝酸反應(yīng)而得到通式(XIII-Q)的化合物 和(iii)還原化合物XIII-Q上的硝基而得到通式(XIV-Q)的化合物 氮保護(hù)基Q可以選自本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的適宜基團(tuán)，包括-COCF3、-COCCl3、-COOCH2CCl3、-COO(C1-C6)烷基和-COOCH2C6H5。可以通過(guò)T.W.Greene和G.M.Wuts在《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective Groups in Organic Synthesis)(John Wiley &Sons，New York，1991)中分別所述的方法添加或除去這些基團(tuán)。優(yōu)選所述的氮保護(hù)基Q是三氟乙酰基或叔丁氧羰基。
優(yōu)選步驟(ii)在4或更多當(dāng)量的三氟甲磺酸(CF3SO2OH)和2-3當(dāng)量的硝酸的混合物中在諸如氯仿、二氯乙烷(DCE)或二氯甲烷這樣的氯化烴溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選使所得混合物反應(yīng)約5-24小時(shí)，更優(yōu)選在約-78℃-約0℃的溫度下反應(yīng)約2小時(shí)，然后溫至室溫反應(yīng)剩余的時(shí)間。優(yōu)選使用氫氣和諸如氫氧化鈀、5％鈀/碳或10％鈀/碳這樣的鈀催化劑完成步驟(iii)。
本發(fā)明還涉及通式(IA)化合物的制備方法
其中R16如上文所定義，該方法包括使按照上文所述方法制備的通式(XIV-Q)的化合物與通式(XXVIII)的化合物反應(yīng)的步驟，其中通式(XIV-Q)的結(jié)構(gòu)式如下 其中Q是氮保護(hù)基；其中通式(XXVIII)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R20和R21各自獨(dú)立為(C1-C6)烷基，且其中R16如上文所定義；和(ii)除去保護(hù)基Q。
氮保護(hù)基Q可以選自本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的適宜基團(tuán)，包括-COCF3、-COCCl3、-COOCH2CCl3、-COO(C1-C6)烷基和-COOCH2C6H5。可以通過(guò)T.W.Greene和G.M.Wuts在《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective Groups in Organic Synthesis)(John Wiley &Sons，New York，1991)中分別所述的方法添加或除去這些基團(tuán)。優(yōu)選所述的氮保護(hù)基Q是三氟乙酰基或叔丁氧羰基。
本發(fā)明還涉及通式(IB)化合物的制備方法 其中R16和R17如上文所定義，該方法包括以下步驟(i)使按照如上文所述方法制備的通式(XIV-Q)的化合物與通式(XXVIII)的化合物反應(yīng)，其中通式(XIV-Q)的結(jié)構(gòu)式如下 其中Q是氮保護(hù)基；其中通式(XXVIII)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R20和R21各自獨(dú)立為(C1-C6)烷基，且其中R16如上文所定義；和(ii)使步驟(i)的產(chǎn)物與通式R17Z的化合物在有堿存在的情況下反應(yīng)，其中R17如上文所定義，且Z是離去基團(tuán)；(iii)除去保護(hù)基Q。
在制備IB的該方法中優(yōu)選所述的離去基團(tuán)選自由鹵素、鹵代磺酸酯、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯組成的組且所述的堿是堿金屬氫化物、氫氧化物或碳酸鹽。優(yōu)選所述的保護(hù)基Q是三氟乙酰基或叔丁氧羰基。
本發(fā)明還涉及通式(IB)化合物的另一種制備方法 其中R16和R17如上文所定義，該方法包括下列步驟(i)使按照如上文所述方法制備的通式(XIV-Q)的化合物與一當(dāng)量的通式R17Z的化合物(其中R17如上文所定義而Z是離去基團(tuán))在有堿存在的情況下反應(yīng)而形成通式(XX-Q)的化合物 其中Q是氮保護(hù)基；(ii)使通式XX-Q的化合物與通式通式(XXVIII)的化合物反應(yīng)
其中R20和R21各自獨(dú)立為(C1-C6)烷基，且其中R16如上文所定義；和(iii)除去保護(hù)基Q。
在制備IB的該方法中優(yōu)選所述的保護(hù)基Q是三氟乙?；蚴宥⊙豸驶?。
本發(fā)明還涉及通式(IC)化合物的制備方法 其中R16和R17如上文所定義，該方法包括下列步驟(i)使按照如上文所述方法制備的通式(XIV-Q)的化合物 其中Q是氮保護(hù)基，與下式的化合物反應(yīng) 其中Y是堿金屬或堿土金屬陽(yáng)離子；或與下式的化合物反應(yīng) 其中R16和R17如上文所定義；和(ii)除去保護(hù)基Q。
保護(hù)基Q優(yōu)選是三氟乙?；蚴宥⊙豸驶?。本發(fā)明的優(yōu)選方法為
其中使用下列通式的化合物進(jìn)行步驟(i) 其中R16和R17均為H。優(yōu)選步驟(i)在極性溶劑中進(jìn)行，更優(yōu)選在水、THF、DMF、DMSO、水與任意THF、DMF或DMSO的混合物中進(jìn)行。
除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)″鹵素″包括氟、氯、溴和碘。
除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)″烷基″包括直鏈部分和碳原子數(shù)滿足的支鏈和環(huán)狀部分。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″烷氧基″指的是″-O-烷基″或″烷基-O-，其中″烷基″如上文所定義。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″亞烷基″指的是帶有兩個(gè)可用的鍵合位置的烷基(即-烷基-)，其中″烷基″如上文所定義。
除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)″一個(gè)或多個(gè)取代基″指的是1個(gè)到最大數(shù)目可能的基于可用的鍵合位置數(shù)的取代基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″治療″指的是使這類術(shù)語(yǔ)所應(yīng)用的疾病或疾患或這類病癥或疾患的一種或多種癥狀發(fā)生逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制其進(jìn)展或得以預(yù)防。本文所用的術(shù)語(yǔ)″治療″指治療行為，″治療″如上文所定義。
按照本發(fā)明制備的通式(II)化合物可以有旋光中心且由此可以以不同的對(duì)映體構(gòu)型出現(xiàn)。本發(fā)明包括這類通式(II)化合物的所有對(duì)映體、非對(duì)映體和其它立體異構(gòu)體及其外消旋混合物。本發(fā)明還涉及由本發(fā)明方法制備的通式(II)化合物的所有放射性標(biāo)記形式。優(yōu)選的放射性標(biāo)記的通式(II)化合物是這樣一些化合物，其中所述的放射性標(biāo)記選自3H、11C、14C、18F、123I和125I。這類放射性標(biāo)記的化合物用作代謝研究諸如藥代動(dòng)力學(xué)研究等和動(dòng)物與人結(jié)合試驗(yàn)中的研究和診斷工具。
本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明方法生成通式(II)化合物的藥物上可接受的酸加成鹽的方法。通式(II)化合物的藥物上可接受的酸加成鹽的實(shí)例是鹽酸、對(duì)甲苯磺酸、富馬酸、檸檬酸、琥珀酸、水楊酸、草酸、氫溴酸、磷酸、甲磺酸、酒石酸、蘋果酸、二對(duì)甲苯酰酒石酸和扁桃酸的鹽以及由本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的用于形成堿性化合物的藥物上可接受的酸加成鹽的其它酸所形成的鹽。其它可能的酸加成鹽例如含有藥物上可接受的陰離子的鹽，諸如氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽和撲酸鹽(即1.1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸)鹽)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的方法用于制備同位素標(biāo)記的化合物或其藥物上可接受的鹽，所述化合物與通式(II)化合物相同，但其中的一個(gè)或多個(gè)原子被具有與自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所替代。可以摻入本發(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，諸如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的藥物上可接受的鹽的制備方法，其含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素，屬于本發(fā)明的范圍。某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物例如摻入了諸如3H和14C這樣的放射性同位素的那些化合物用于例如藥物和/或底物組織分布試驗(yàn)。氚化的即3H和碳-14即14C同位素特別優(yōu)選，因其易于制備和可檢測(cè)性。此外，用諸如氘即2H這樣的較重同位素取代因較高的代謝穩(wěn)定性而可以產(chǎn)生某些治療優(yōu)勢(shì)，例如在體內(nèi)的半衰期延長(zhǎng)或所需的劑量降低，且由此在某些情況下可能是優(yōu)選的。一般可以通過(guò)進(jìn)行本文所述的步驟、通過(guò)用易于獲得的同位素標(biāo)記的試劑替換非同位素標(biāo)記的試劑來(lái)制備同位素標(biāo)記的本發(fā)明通式I的化合物及其前藥。
發(fā)明詳述可以按照反應(yīng)流程1中所示的新方法制備通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物或其混合物。反應(yīng)流程2提供了另一種可選擇的途徑以獲得這些化合物?？梢园凑辗磻?yīng)流程3和4制備通式(VII)、(VIII)、(II)、(II’)和(II″)的化合物。除非另有說(shuō)明，可變項(xiàng)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R6”、R7、R8、R9、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R20、X、X’、L、Q和Z如上所述。
反應(yīng)流程1 本發(fā)明提供了獲得通式(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物骨架結(jié)構(gòu)的新方式，通過(guò)使芳基衍生物與烷氧基丙烯酸酯縮合以得到用于在串聯(lián)或單獨(dú)步驟中環(huán)化的中間體。鈀催化劑實(shí)現(xiàn)環(huán)化得到相應(yīng)的通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的茚衍生物或其混合物。反應(yīng)流程1描述了用于制備茚類的本發(fā)明一般方法。
反應(yīng)流程1的步驟1是縮合反應(yīng)。將通式(IV)的芳基衍生物與通式(V)的烷氧基丙烯酸酯在溶劑中合并，所述的溶劑諸如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、1，4-二噁烷、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇或丙醇，優(yōu)選四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷；并將該反應(yīng)體系加入到處于上述溶劑之一中的堿中，所述的堿諸如叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔戊醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、二異丙基酰胺鋰、雙(三甲代甲硅烷基)酰胺鋰、雙(三甲代甲硅烷基)酰胺鈉、雙(三甲代甲硅烷基)酰胺鉀、氫化鈉或氫化鋰，優(yōu)選叔丁醇鈉或甲醇鈉，該反應(yīng)在-78℃-50℃、優(yōu)選0℃-30℃的溫度下進(jìn)行1-24小時(shí)、優(yōu)選6小時(shí)的期限，從而得到通式(III)的化合物，它可以是烯烴異構(gòu)體的混合物。
反應(yīng)流程1的步驟2是鈀催化的環(huán)化反應(yīng)。在溶劑中用鈀源和膦配體以及堿處理通式(III)的化合物，所述的鈀源諸如乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙乙腈氯化鈀(II)、雙芐腈氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)，優(yōu)選乙酸鈀(II)；且所述的膦配體諸如二環(huán)己基苯膦、三環(huán)己基膦、三叔丁基膦、三異丙基膦、三正丙基膦、三異丁基膦、三正丁基膦、三鄰甲苯基膦、三苯膦、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯或2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)聯(lián)苯，優(yōu)選三環(huán)己基膦或三叔丁基膦；而所述的堿諸如叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔戊醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、氫化鋰或氫化鉀，優(yōu)選叔丁醇鈉或叔戊醇鈉；所述的溶劑諸如1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，2-二乙氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺，優(yōu)選1，2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃；反應(yīng)溫度在室溫-120℃、優(yōu)選50-90℃之間，反應(yīng)時(shí)間期限為1-48小時(shí)，優(yōu)選8小時(shí)，從而得到通式(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物(或它們的混合物)，它可以是(Ib)和(Ic)的烯烴區(qū)域異構(gòu)體的混合物。在許多文獻(xiàn)來(lái)源中探討了鈀催化的羰基化合物的α-芳基化。Kawatsura，M.；Hartwig，J.F.《美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Am.Chem.Soc.)1999，121，1473-1478；美國(guó)專利US 6,057,456；Hamann，B.C.；Hartwig，J.F.《美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Am.Chem.Soc.)1997，119，12382-12383；Fox，J.M.；Huang，X.；Chieffi，A.；Buchwald，S.L.《美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Am.Chem.Soc.)2000，122，1360-1370；Palucki，M.；Buchwald，S.L.《美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Am.Chem.Soc.)1997，119，11108-11109；WO00/02887。
反應(yīng)流程2 作為反應(yīng)流程1中兩個(gè)步驟1和2的另一種選擇，可以取而代之進(jìn)行反應(yīng)流程2的單一步驟。反應(yīng)流程2的單一步驟是串聯(lián)縮合和鈀催化的環(huán)化。在溶劑中將通式(IV)的芳烴衍生物與通式(V)的烷氧基丙烯酸酯合并，所述的溶劑諸如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、1，4-二噁烷、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷，優(yōu)選四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷；并將該反應(yīng)體系加入到含有堿、鈀源和膦配體的反應(yīng)混合物中，所述的堿諸如叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔戊醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、二異丙基酰胺鋰、雙(三甲代甲硅烷基)酰胺鋰、雙(三甲代甲硅烷基)酰胺鈉、雙(三甲代甲硅烷基)酰胺鉀、氫化鈉或氫化鋰，優(yōu)選叔丁醇鈉或甲醇鈉；所述的鈀源(本文可以插入鈀催化劑鍋爐板)諸如乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙乙腈氯化鈀(II)、雙芐腈氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)，優(yōu)選乙酸鈀(II)；且所述的膦配體諸如二環(huán)己基苯膦、三環(huán)己基膦、三叔丁基膦、三異丙基膦、三正丙基膦、三異丁基膦、三正丁基膦、三鄰甲苯基膦、三苯膦、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯或2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)聯(lián)苯，優(yōu)選三環(huán)己基膦或三叔丁基膦；該步驟在上述溶劑之一中在-78℃-50℃、優(yōu)選0℃-30℃的溫度下進(jìn)行1-24小時(shí)、優(yōu)選1-5小時(shí)的期限；且然后在25℃-120℃、優(yōu)選50℃-90℃之間加熱1-24小時(shí)、優(yōu)選8小時(shí)的時(shí)間期限，從而得到通式(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物中的任意一種(或它們?nèi)w的混合物)，它也可以僅為通式(Ib)和(Ic)的烯烴區(qū)域異構(gòu)體的混合物。
反應(yīng)流程3
本發(fā)明還提供了如反應(yīng)流程1和2中所示使用通式(Ia)’、(Ib)’和/或(Ic)’的茚衍生物或其混合物獲得通式(II)化合物的骨架結(jié)構(gòu)的新方式(通過(guò)通式(Ia)、(Ib)和/或(Ic)的化合物，其中R1是CN)。反應(yīng)流程3提供了使用鈀催化的環(huán)化方法得到通式(II)化合物的這一新途徑?？梢允褂梅磻?yīng)流程2的單罐環(huán)化替代反應(yīng)流程3的步驟1和2。在鈀催化的環(huán)化得到茚中間體后，進(jìn)行氫解(反應(yīng)流程4提供了可選的兩步還原)并用堿處理而有效構(gòu)建雙環(huán)核。還原所述的環(huán)酰胺中間體而得到通式(II)化合物的核結(jié)構(gòu)。
反應(yīng)流程4 反應(yīng)流程3的步驟1是縮合反應(yīng)。在溶劑中將通式(IV)的芳基乙腈衍生物與通式(V)的烷氧基丙烯酸酯合并，所述的溶劑諸如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、1，4-二噁烷、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇或丙醇，優(yōu)選四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷；并將該反應(yīng)體系加入到堿中，所述的堿諸如叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔戊醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、二異丙基酰胺鋰、雙(三甲代甲硅烷基)酰胺鋰、雙(三甲代甲硅烷基)酰胺鈉、雙(三甲代甲硅烷基)酰胺鉀、氫化鈉或氫化鋰，優(yōu)選叔丁醇鈉或甲醇鈉，該步驟在上述溶劑之一中在-78℃-50℃、優(yōu)選0℃-30℃的溫度下進(jìn)行1-24小時(shí)、優(yōu)選6小時(shí)的期限；從而得到通式(III)的化合物，它可以是烯烴異構(gòu)體的混合物。
反應(yīng)流程3的步驟2是鈀催化的環(huán)化反應(yīng)。在溶劑中用鈀源和膦配體以及堿處理通式(III)的化合物，所述的鈀源諸如乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙乙腈氯化鈀(II)、雙芐腈氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)，優(yōu)選乙酸鈀(II)；且所述的膦配體諸如二環(huán)己基苯膦、三環(huán)己基膦、三叔丁基膦、三異丙基膦、三正丙基膦、三異丁基膦、三正丁基膦、三鄰甲苯基膦、三苯膦、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯或2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)聯(lián)苯，優(yōu)選三環(huán)己基膦或三叔丁基膦；而所述的堿諸如叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔戊醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、氫化鋰或氫化鉀，優(yōu)選叔丁醇鈉或叔戊醇鈉；所述的溶劑諸如1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，2-二乙氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺，優(yōu)選1，2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃；反應(yīng)溫度在室溫-120℃、優(yōu)選50-90℃之間，反應(yīng)時(shí)間期限為1-48小時(shí)，優(yōu)選8小時(shí)，從而得到通式(Ia)’、(Ib)’和/或(Ic)’的化合物(或任意的混合物)，它可以是(Ib)’和(Ic)’的烯烴區(qū)域異構(gòu)體的混合物。在許多文獻(xiàn)來(lái)源中探討了鈀催化的羰基化合物的α-芳基化。Kawatsura，M.；Hartwig，J.F.《美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Am.Chem.Soc.)1999，121，1473-1478；美國(guó)專利US 6,057,456；Hamann，B.C.；Hartwig，J.F.《美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Am.Chem.Soc.)1997，119，12382-12383；Fox，J.M.；Huang，X.；Chieffi，A.；Buchwald，S.L.《美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Am.Chem.Soc.)2000，122，1360-1370；Palucki，M.；Buchwald，S.L.《美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Am.Chem.Soc.)1997，119，11108-11109；WO00/02887。作為反應(yīng)流程3中步驟1和2的另一種選擇，可以取而代之進(jìn)行反應(yīng)流程2的單一步驟(例如，其中R1是CN)。
反應(yīng)流程3的步驟3是腈與烯烴的氫解反應(yīng)。用適合于實(shí)現(xiàn)所需還原的氫化催化劑處理通式(Ia)’、(Ib)’或(Ic)’的茚衍生物(或這三者之任意的混合物)。這類催化劑和條件對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的，正如參考文獻(xiàn)中所反映出的，所述的參考文獻(xiàn)諸如有《綜合有機(jī)合成》(Comprehensive Organic Synthesis)，第8卷，“還原”(″Reduction，″)，主編，B.M.Trost和Ian Fleming(Pergamon PressNY 1991)。優(yōu)選所述的氫化條件為其中催化劑諸如鈀/碳、氫氧化鈀/碳、鉑/碳、氧化鉑、氧化鉑/碳，更優(yōu)選選自5％鈀/碳、10％鈀/碳和5％鉑/碳；使用酸諸如硫酸、鹽酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸、磷酸或高氯酸，優(yōu)選硫酸、甲磺酸或任意上述兩種酸的混合物；該反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所用的溶劑諸如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲苯或這些溶劑的任意混合物，優(yōu)選甲醇或乙醇；該反應(yīng)所處的氫氣氛高至7個(gè)大氣壓(約100psi)、更優(yōu)選3-4個(gè)大氣壓(約50psi)；該反應(yīng)進(jìn)行1-24小時(shí)、優(yōu)選6小時(shí)的時(shí)間期限，從而得到通式(VII)的化合物，它可以是非對(duì)映體的混合物。
作為反應(yīng)流程3中步驟3的另一種選擇，可以取而代之進(jìn)行反應(yīng)流程4的步驟1和2。反應(yīng)流程4的步驟1是烯烴的氫解反應(yīng)。用適合于實(shí)現(xiàn)所需還原的氫化催化劑處理通式(Ia)’、(Ib)’或(Ic)’的茚衍生物(或這三者之任意的混合物)。這類催化劑和條件對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的，正如參考文獻(xiàn)中所反映出的，所述的參考文獻(xiàn)諸如有《綜合有機(jī)合成》(Comprehensive Organic Synthesis)，第8卷，“還原”(″Reduction，″)，主編，B.M.Trost和Ian Fleming(Pergamon Press NY 1991)。優(yōu)選在這種情況中氫化條件為其中催化劑諸如鈀/碳、氫氧化鈀/碳、鉑/碳、氧化鉑、氧化鉑/碳，更優(yōu)選選自5％鈀/碳、10％鈀/碳和5％鉑/碳；使用酸諸如乙酸、甲酸、苯甲酸或水楊酸，優(yōu)選甲酸或乙酸；該反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所用的溶劑諸如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲苯或這些溶劑的任意混合物，優(yōu)選甲醇或乙醇；該反應(yīng)所處的氫氣氛高至7個(gè)大氣壓(約100psi)、更優(yōu)選3-4個(gè)大氣壓(約50psi)；該反應(yīng)進(jìn)行1-48小時(shí)、優(yōu)選12小時(shí)的時(shí)間期限，從而得到通式(IX)的化合物，它可以是非對(duì)映體的混合物。反應(yīng)流程4步驟1的氫化條件(即酸的選擇)一般較如下的步驟2更為溫和且更具選擇性。
反應(yīng)流程4的步驟2是腈的氫解反應(yīng)。用適合于實(shí)現(xiàn)所需還原的氫化催化劑處理通式(VIII)的茚衍生物。這類催化劑和條件對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的，正如參考文獻(xiàn)中所反映出的，所述的參考文獻(xiàn)諸如有《綜合有機(jī)合成》(Comprehensive Organic Synthesis)，第8卷，“還原”(″Reduction，″)，主編，B.M.Trost和Ian Fleming(Pergamon Press NY 1991)。優(yōu)選的氫化條件為其中催化劑諸如鈀/碳、氫氧化鈀/碳、鉑/碳、氧化鉑、氧化鉑/碳，更優(yōu)選選自5％鈀/碳、10％鈀/碳和5％鉑/碳；使用酸諸如硫酸、鹽酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸、磷酸或高氯酸，優(yōu)選硫酸、甲磺酸或上述酸的任意組合；該反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所用的溶劑諸如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲苯或這些溶劑的任意混合物，優(yōu)選甲醇或乙醇；該反應(yīng)所處的氫氣氛高至7個(gè)大氣壓(約100psi)、更優(yōu)選3-4個(gè)大氣壓(約50psi)；該反應(yīng)進(jìn)行1-48小時(shí)、優(yōu)選6小時(shí)的時(shí)間期限，從而得到通式(VII)的化合物，它可以是非對(duì)映體的混合物。
反應(yīng)流程3的步驟4是形成酰胺。在溶劑中用堿處理通式(VII)的胺，所述的堿諸如叔丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、甲醇鉀、乙醇鉀、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、三乙胺、甲基咪唑、盧剔啶、吡啶、甲基嗎啉、乙基嗎啉或二異丙基乙胺，優(yōu)選叔丁醇鈉或甲醇鈉，所述的溶劑諸如甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、水或任意上述溶劑的混合物，優(yōu)選甲醇或甲醇與乙酸乙酯的混合物；該反應(yīng)在0-120℃、優(yōu)選在室溫下進(jìn)行30分鐘-72小時(shí)、優(yōu)選6小時(shí)的時(shí)間期限，從而得到通式(VIII)的化合物。
反應(yīng)流程3的步驟5是酰胺的還原。在溶劑中用還原劑處理通式(VIII)的酰胺，所述的還原劑諸如硼烷四氫呋喃復(fù)合物、乙硼烷、硼烷二甲硫復(fù)合物、氫化鋁鋰或硼氫化鈉與三氟化硼的組合，優(yōu)選硼氫化鈉與三氟化硼的組合；所述的溶劑諸如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、2-甲基四氫呋喃、1，4-二噁烷或甲基-叔丁基醚，優(yōu)選四氫呋喃，該反應(yīng)在0-80℃、優(yōu)選50℃的溫度下進(jìn)行1-24小時(shí)、優(yōu)選5小時(shí)的時(shí)間期限。通過(guò)結(jié)晶將產(chǎn)物作為酸的鹽分離，所述的酸諸如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、鹽酸、草酸、檸檬酸或乙酸，優(yōu)選對(duì)甲苯磺酸，該步驟在溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑諸如異丙醇、己烷、丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮或甲苯，優(yōu)選異丙醇，從而得到通式(II)的化合物鹽。
另外，正如反應(yīng)流程3中所示，然后可以通過(guò)除去溶劑分離通式(II)的產(chǎn)物(其中R6現(xiàn)為H)或可以通過(guò)結(jié)晶將其作為鹽分離，優(yōu)選作為酸的鹽分離，所述的酸諸如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、鹽酸、草酸、檸檬酸或乙酸，該步驟在溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑諸如異丙醇、己烷、丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮或甲苯。對(duì)甲苯磺酸與異丙醇的應(yīng)用產(chǎn)生極為有利的結(jié)果。
此外，按照反應(yīng)流程3，可以通過(guò)使通式(II)的化合物(其中R6是H)與通式R6’-Y的化合物反應(yīng)來(lái)回收通式(II)的產(chǎn)物，其中R6是R6’且R6’(或通式(II’))是(C1-C6)烷基、非共軛的(C3-C6)鏈烯基、芐基、-(C1-C6)烷基-CHO、-(C1-C6)烷基-(C＝O)-(C1-C6)烷基或-CH2CH2-O-(C1-C4)烷基，在通式R6’-Y的化合物中，Y是離去基團(tuán)，諸如氯、溴、碘或甲磺?；?。
此外，可以通過(guò)在還原性胺化條件下使通式(II)的化合物(其中R6是H)與通式R6”-CHO的化合物反應(yīng)而得到通式(II)的產(chǎn)物，其中R6是(CH2)-R6”且R6”(或通式(II″))是(C1-C5)烷基、非共軛的(C3-C5)鏈烯基、苯基、-(C1-C5)烷基-CHO、-(C1-C5)烷基-(C＝O)-(C1-C6)烷基或-CH2-O-(C1-C4)烷基。優(yōu)選可以通過(guò)催化氫化或在反應(yīng)惰性溶劑中使用幾種氫化物試劑來(lái)進(jìn)行這類還原性胺化?？梢栽谟兄T如鈀或阮內(nèi)鎳這樣的金屬催化劑存在的情況下進(jìn)行催化氫化。適宜的氫化物試劑包括硼氫化物諸如硼氫化鈉(NaBH4)、氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)和三乙酰氧基硼氫化鈉(NaB(OAc)3H)；硼烷類、基于鋁的試劑和三烷基硅烷類。適宜的溶劑包括極性溶劑，諸如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、二噁烷和乙酸乙酯。該反應(yīng)一般在-78℃-溶劑的回流溫度、優(yōu)選在0℃-25℃的溫度下進(jìn)行5分鐘-48小時(shí)、優(yōu)選0.5-12小時(shí)。
可以在如上文所定義的R2和R3基團(tuán)已經(jīng)與通式(II)化合物連接的情況下實(shí)施本發(fā)明的方法。在可選的實(shí)施方案中，在進(jìn)行反應(yīng)流程3的步驟后(其中R2和R3基團(tuán)之一或兩者均為氫)，可以首先通過(guò)制備通式(II)的化合物，其中R2和R3基團(tuán)之一或兩者均為H且然后添加其它環(huán)結(jié)構(gòu)(即其中R2和R3與它們所連接的碳一起形成可以是飽和或不飽和的4-7元單環(huán)或10-14元雙環(huán)碳環(huán)，其中所述單環(huán)的1-3個(gè)非稠合碳原子和所述雙環(huán)中并非通式(II)中所示苯并環(huán)組成部分的1-5個(gè)碳原子可以任選且獨(dú)立地被氮、氧或硫替代)來(lái)制備通式(II)的化合物。
可以通過(guò)WO 99/35131中所述的步驟由其中R2和R3均為H的通式(II)的化合物制備通式(II)的一般化合物，所述的WO 99/35131相當(dāng)于1999年9月28日提交的美國(guó)順序號(hào)09/402,010和2000年2月25日提交的美國(guó)順序號(hào)09/514,002，將這兩篇文獻(xiàn)引入本文作為參考。
可以按照如下的反應(yīng)流程5-12或通過(guò)與反應(yīng)流程5-12類似的方式制備所定義的R2和R3全部范圍內(nèi)的通式(II)化合物。
反應(yīng)流程5 反應(yīng)流程6
反應(yīng)流程7 反應(yīng)流程8 反應(yīng)流程9
反應(yīng)流程10 反應(yīng)流程11
反應(yīng)流程12 就反應(yīng)流程5而言，在有吡啶存在的情況下使通式(XI)的原料與三氟乙酸酐反應(yīng)而生成通式(XII)的化合物。該反應(yīng)一般在約0℃-約室溫的溫度下在二氯甲烷中進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可可以使用的生成三氟乙酸酯保護(hù)基的其它方法。
然后通過(guò)下列方法將通式(XII)的化合物轉(zhuǎn)化成通式(XIII)的二硝基衍生物。在諸如氯仿、二氯乙烷(DCE)或二氯甲烷這樣的氯化烴溶劑中將通式(XII)的化合物加入到4或以上當(dāng)量的三氟甲磺酸(CF3SO2OH)與2-3當(dāng)量的硝酸的混合物中。使所得混合物反應(yīng)約5-24個(gè)小時(shí)。上述兩反應(yīng)一般在約-78℃-約0℃的溫度下進(jìn)行約2小時(shí)然后使反應(yīng)體系溫至室溫反應(yīng)剩余的時(shí)間。
使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法還原通式(XIII)的化合物而得到通式(XIV)的化合物。例如使用氫和諸如氫氧化鈀或鈀/碳這樣的鈀催化劑并在約室溫下在甲醇中進(jìn)行該反應(yīng)，來(lái)完成這種還原。還可以使用除三氟乙酰基之外的本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為適合的氮-保護(hù)基來(lái)進(jìn)行反應(yīng)流程5的步驟?？捎糜诒疚乃霾襟E中的其它適宜氮保護(hù)基包括-COCF3、-COCCl3、-COOCH2CCl3、-COO(C1-C6)烷基和-COOCH2C6H5?？梢酝ㄟ^(guò)在T.W.Greene和G.M.Wuts的《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective Groups in Organic Synthesis)(John Wiley &Sons，New York，1991)中分別所述的方法添加或除去這些基團(tuán)。
就反應(yīng)流程6而言，將通式(XIII)的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的化合物，其中t-Boc保護(hù)基(通式(XV))替代三氟乙酰保護(hù)基，通過(guò)使其首先與堿金屬或堿土金屬(或銨)的氫氧化物或碳酸鹽反應(yīng)且然后使來(lái)自上述反應(yīng)的分離產(chǎn)物與二叔丁基二碳酸酯反應(yīng)。盡管在這種情況中使用t-Boc，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它合適的氮-保護(hù)基。與堿金屬或堿土金屬(或銨)的氫氧化物或碳酸鹽的反應(yīng)一般在約室溫-約70℃、優(yōu)選在約70℃下在含水醇、二噁烷或四氫呋喃(THF)中進(jìn)行約1-約24小時(shí)。來(lái)自上述反應(yīng)的分離的未保護(hù)的胺或這類胺的酸加成的鹽與二叔丁基二碳酸酯的反應(yīng)優(yōu)選在約0℃-約室溫下在諸如THF、二噁烷或二氯甲烷這樣的溶劑中進(jìn)行。該反應(yīng)可以在有或沒(méi)有堿存在的情況下進(jìn)行。當(dāng)反應(yīng)物是所述胺的鹽時(shí)，優(yōu)選使用堿?？梢允褂蒙鲜鲇糜趯⑼ㄊ?XIII)的二硝基化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式(XIV)的二氨基化合物的步驟或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它通常接受的硝基還原方法例如鋅、錫或鐵介導(dǎo)的還原等，而將所得的通式(XV)的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式(XVI)的二氨基衍生物。
可以通過(guò)使通式(XVI)的化合物與通式(XXVIII)的化合物反應(yīng)而將通式(XVI)的化合物轉(zhuǎn)化成所需的通式(XVII)的化合物，其中通式(XXVIII)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R16是氫；任選被1-7個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基；芳基-(C0-C3)烷基，其中所述的芳基選自苯基和萘基；或雜芳基-(C0-C3)烷基，其中所述的雜芳基選自含有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-7元芳環(huán)；且其中上述芳基和雜環(huán)基各自可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選0-2個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自任選被1-7個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基、任選被1-7個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基。用于該反應(yīng)的優(yōu)選溶劑是乙醇/乙酸的10∶1混合物。反應(yīng)溫度可以在約40℃-約100℃的范圍，優(yōu)選約60℃。其它適宜溶劑包括乙酸、乙醇和異丙醇。
通式(XVII)和通式(XVI)化合物的可選制備方法由Segelstein等在《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)，1993，34，1897中描述。
從通式(XVII)化合物中除去t-Boc保護(hù)基產(chǎn)生相應(yīng)的通式(IA)的化合物?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法除去該保護(hù)基。例如，可以用諸如鹽酸、氫溴酸、甲磺酸或三氟乙酸、優(yōu)選鹽酸的乙酸乙酯溶液這樣的無(wú)水酸在約0℃-約100℃、優(yōu)選約室溫-約70℃的溫度下將通式(XVII)的化合物處理約1-24小時(shí)。
可以通過(guò)在有堿存在的情況下在溶劑中使通式(XVII)的化合物與其中R17如上述所定義而Z為離去基團(tuán)如鹵素或磺酸酯(例如氯、溴、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)的通式R17Z的化合物反應(yīng)且然后如上所述除去保護(hù)基而將通式(XVII)的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式(IB)的化合物，其中所用的堿諸如堿金屬氫化物、氫氧化物或碳酸鹽，優(yōu)選氫氧化鉀；所用的溶劑為極性溶劑諸如水、二甲亞砜(DMSO)、THF或DMF，優(yōu)選DMSO與水的混合物。與R17Z的反應(yīng)一般在約室溫-約100℃、優(yōu)選約50℃的溫度下進(jìn)行約5小時(shí)。
反應(yīng)流程7例示了由通式(XV)的化合物制備通式(IB)的化合物的可選方法。該方法是制備通式(IB)化合物的優(yōu)選方法，其中R17是大基團(tuán)，諸如含有芳基或雜芳基的基團(tuán)，或當(dāng)如反應(yīng)流程6中所示R17不能通過(guò)烷基化或芳基取代方法連接時(shí)。就反應(yīng)流程7而言，在約室溫-約100℃的溫度下、優(yōu)選在回流溫度下，在極性溶劑諸如THF、DMF或DMSO、優(yōu)選THF中，使通式(XV)的化合物與通式R17NH2的適宜化合物反應(yīng)約4-18小時(shí)。然后使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法通過(guò)將硝基還原成氨基而將所得通式(XIX)的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式(XX)的化合物。這類方法在上文反應(yīng)流程1中將通式(XIII)的化合物轉(zhuǎn)化成通式(XIV)的化合物中有所涉及且在實(shí)驗(yàn)實(shí)施例22B和28B中例示。然后可以通過(guò)使來(lái)自上述反應(yīng)的通式(XX)的化合物與通式(XXVIII)的化合物反應(yīng)來(lái)封閉咪唑環(huán)而形成相應(yīng)的通式(XXI)化合物，其中通式(XXVIII)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R16如上文所定義，該步驟如上文將通式(XVI)的化合物轉(zhuǎn)化成通式(XVII)的化合物所述。
從通式(XXI)的化合物上除去保護(hù)基得到相應(yīng)的通式(IB)的化合物?？梢允褂帽绢I(lǐng)域中眾所周知的方法例如如上用于由相應(yīng)的通式(XVII)化合物形成通式(IA)化合物所述的方法完成該步驟。
反應(yīng)流程8例示了通式(IC)化合物的制備方法，其中R16和R17如上文所定義。就反應(yīng)流程8而言，使通式(XVI)化合物或類似地使反應(yīng)方案5中的通式(XIV)化合物在水或諸如THF、DMF或DMSO優(yōu)選水與水可混溶溶劑如THF的混合物這樣的另一種極性溶劑中與下列通式的化合物(亞硫酸氫鈉乙二酮加合物)反應(yīng)約1-4小時(shí) 反應(yīng)溫度可以從約40℃-約100℃且優(yōu)選在約回流溫度下。
另一方面，可以使通式(XVI)的化合物在諸如THF、水或乙酸、優(yōu)選水與THF的混合物這樣的極性溶劑中與下列通式的化合物反應(yīng) (雙縮合反應(yīng))。該反應(yīng)一般在約40℃-約100℃、優(yōu)選在回流溫度下進(jìn)行約2-4小時(shí)。然后可以使用上述用于將通式(XVII)化合物轉(zhuǎn)化成通式(IA)化合物所述的方法通過(guò)使上述反應(yīng)之任一中形成的化合物脫保護(hù)而形成所需的通式(IC)的喹喔啉(quinoxoline)。或者，可以按照反應(yīng)流程6中所述脫保護(hù)/再保護(hù)(即將(XIII)轉(zhuǎn)化成(XV)的過(guò)程)在該程序中類似地使用反應(yīng)流程5中的化合物(XIV)取代反應(yīng)流程8中的化合物(XVI)，以最終獲得化合物(IC)。一般來(lái)說(shuō)，可選的氮保護(hù)基同樣適合于反應(yīng)流程8中的步驟。
反應(yīng)流程9例示了通式(II)化合物的制備方法，其中R2和R3與它們所連接的苯并環(huán)一起形成苯并噁唑環(huán)系。在反應(yīng)流程9中將其中R1是氫的這類化合物描述為化學(xué)通式(IE)。就反應(yīng)流程9而言，使通式(XXII)的化合物(其中Y’是硝基，、鹵素、三氟甲磺酸酯或重氮鹽)與乙酸鉀或另一種堿金屬或堿土金屬羧酸鹽在諸如二甲亞砜(DMSO)、DMF或乙腈、優(yōu)選DMSO的溶劑中反應(yīng)。一般使該反應(yīng)進(jìn)行約12-24小時(shí)。適宜的反應(yīng)溫度在約70℃-約140℃。優(yōu)選約100℃。
上述反應(yīng)生成通式(XXIII)的化合物，然后可通過(guò)下列步驟將其轉(zhuǎn)化成所需的具有通式(IE)的化合物。首先通過(guò)在約0℃-約70℃、優(yōu)選約室溫下在甲醇中與氫和諸如氫氧化鈀這樣的鈀或鉑催化劑反應(yīng)將通式(XXIII)的化合物還原成相應(yīng)的氨基衍生物。然后使該反應(yīng)產(chǎn)物與通式R16COCl的?；然蛲ㄊ?R16CO)2O的酸酐(其中R16是(C1-C6)烷基)或通式R16C(OC2H5)3的化合物在諸如萘烷、氯苯或二甲苯類這樣的適宜惰性溶劑中反應(yīng)。優(yōu)選二甲苯類的混合物。該反應(yīng)一般在約120-150℃、優(yōu)選在約140℃的溫度下進(jìn)行。當(dāng)將R16COCl用作反應(yīng)物時(shí)，優(yōu)選向反應(yīng)混合物中加入化學(xué)計(jì)算量的三乙胺(TEA)或另一種有機(jī)叔胺堿和催化量的吡啶鎓對(duì)甲苯磺酸或?qū)妆交撬徇拎ゆf(PPTs)。當(dāng)將R16C(OC2H5)3用作反應(yīng)物時(shí)，優(yōu)選向反應(yīng)混合物中加入催化量的PPTs。
除去三氟乙酰基氮保護(hù)基得到所需的通式(IE)的化合物?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法完成該步驟，例如在約50℃-約100℃、優(yōu)選在約70℃的溫度下使被護(hù)化合物與低級(jí)烷醇和堿金屬或堿土金屬(或銨)氫氧化物或碳酸鹽水溶液如碳酸鈉水溶液反應(yīng)約2-6小時(shí)。
反應(yīng)流程10例示了通式(II)化合物的制備，其中R1為氫而R2和R3與它們所連接的苯并環(huán)一起形成苯并噻唑環(huán)系。就反應(yīng)流程10而言，使通式(XI)的化合物與三氟乙酸酐反應(yīng)而生成相應(yīng)化合物，其中環(huán)氮被三氟乙?；Ｗo(hù)；且然后使所得的氮保護(hù)的化合物與2當(dāng)量的三氟甲磺酸酐和1當(dāng)量的硝酸反應(yīng)而生成相應(yīng)的通式(XXIV)的化合物，其中苯并環(huán)上存在單硝基取代基。與三氟乙酸的反應(yīng)一般在有吡啶存在的情況下進(jìn)行。上述兩反應(yīng)一般均在約0℃-約室溫、優(yōu)選在約室溫的溫度下在諸如氯化烴溶劑，優(yōu)選二氯甲烷這樣的反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行。
還可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的其它硝化方法完成上述轉(zhuǎn)化?？扇缟纤鰧⑾趸€原成胺基團(tuán)而得到通式(XXV)的化合物。
然后使通式(XXV)的化合物與通式R16COX″’或(R16CO)2O的羧酸酰基鹵或酸酐(其中X″’是鹵素且R16是氫或(C1-C6)烷基)和吡啶、TEA或另一種叔胺堿反應(yīng)，從而生成通式(XXVI)的化合物，然后可以通過(guò)使其與以下Lawesson’s試劑反應(yīng)而將其轉(zhuǎn)化成所需的具有通式(XXVII)的化合物 與R16COX″’(其中X″’是鹵素)或(R16CO)2O的反應(yīng)一般在約0℃-約室溫、優(yōu)選在約室溫的溫度下進(jìn)行。與Lawesson’s試劑的反應(yīng)一般在約室溫-約該反應(yīng)混合物的回流溫度、優(yōu)選在約回流溫度的溫度下在諸如苯或甲苯、優(yōu)選甲苯這樣的反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行。
可以在約50℃-約70℃、優(yōu)選在約60℃的溫度下通過(guò)使通式(XXVII)的化合物與鐵氰化鉀和氫氧化鈉在水與甲醇中的混合物(NaOH/H2O/CH3OH)反應(yīng)約1.5小時(shí)來(lái)封閉苯并噻唑環(huán)并進(jìn)行氮脫保護(hù)而得到所需的通式(IF)的化合物。
反應(yīng)流程11和12例示了通式(II)化合物的制備方法，其中R1是氫且R2和R3代表如上文所定義的各種不同的取代基，但不形成環(huán)。
反應(yīng)流程11例示了通式(II)化合物的制備方法，其中(a)R1是氫且R2是R7R8NO2S-；(b)R1和R2均為氯；和(c)R1是氫，而R2是R13C(＝O)。在反應(yīng)流程11中這些化合物分別稱作通式IJ、IK和IL的化合物。
就反應(yīng)流程11而言，可以通過(guò)在約0℃-約室溫的溫度下使通式(XII)的化合物與2或以上當(dāng)量的鹵代磺酸、優(yōu)選氯磺酸反應(yīng)來(lái)制備通式(IJ)的化合物。使由此形成的氯磺酸衍生物與具有通式R7R8NH的胺反應(yīng)，其中R7和R8如上文所定義，隨后除去氮保護(hù)基，從而得到所需的通式(IJ)的化合物。
可以通過(guò)使通式(XII)的化合物在氯化烴溶劑中與三氯化碘反應(yīng)、隨后除去氮保護(hù)基來(lái)制備通式(IK)的化合物。與三氯化碘的反應(yīng)一般在約0℃-約室溫的溫度下進(jìn)行且優(yōu)選在約室溫下進(jìn)行。按照類似方式，可以通過(guò)使通式XII的化合物與N-碘琥珀酰胺或N-溴琥珀酰亞胺在三氟甲磺酸溶劑中反應(yīng)、隨后如上所述除去氮保護(hù)基來(lái)制備類似的一溴化或二溴化或者一碘化或二碘化化合物。
在約0℃-約100℃的溫度下，使用或不使用反應(yīng)惰性溶劑諸如氯化烴溶劑優(yōu)選二氯甲烷，在有路易斯酸諸如氯化鋁存在的情況下，使通式XII的化合物與通式R18COCl的酰基氯或通式(R18CO)2O的酸酐反應(yīng)，其中R18是H或(C1-C6)烷基，隨后進(jìn)行氮脫保護(hù)，得到通式(IL)的化合物?？梢允褂闷渌穆芬姿顾峄蚱渌绢I(lǐng)域中公知的Friedel-Crafts?；椒ㄟM(jìn)行與酰基鹵或酸酐的反應(yīng)。
可以對(duì)任意類似的化合物(其中R2是氫、(C1-C6)烷基、鹵素、(C1-C6)烷氧基或-NHCONR7R8)進(jìn)行本文所述的反應(yīng)，其中如反應(yīng)流程11中所示和如上所述將-NO2、-SO2NR7R8、-COR18、I、Br或Cl引入通式(XII)的化合物，從而生成通式(II)的化合物，其中R2和R3如上述定義通式(II)化合物中所定義。
可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的Baeyer-Villiger方法將與通式(IL)化合物相同、但保留了氮保護(hù)基的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的O-?；〈幕衔?，即這樣一些化合物，其中通式(IL)的-C(＝O)R18基團(tuán)被-OC(＝O)R18基團(tuán)替代?？梢圆糠炙馑玫幕衔锒上鄳?yīng)的羥基取代的化合物且然后烷基化而形成相應(yīng)的烷氧基-取代的化合物。此外，可以將這類O-酰基取代的化合物用于制備可變?nèi)〈谋讲悋f唑類。
反應(yīng)流程12例示了通式(II)化合物的制備方法，其中(a)R1是氫且R2是氯；(b)R1是氫且苯并環(huán)被氰基取代；(c)R1是氫且苯并環(huán)被氨基取代；和(d)R1是氫且苯并環(huán)被R18C(＝O)N(H)-取代。在反應(yīng)流程12中這些化合物分別稱作通式(IM)、(IN)、(IP)和(IQ)的化合物。
可以通過(guò)與例如堿金屬亞硝酸鹽和強(qiáng)無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、硫酸、氫溴酸)在水中形成重氮鹽、隨后與鹵化銅鹽如氯化銅(II)反應(yīng)而由通式(XXV)的化合物制備通式(IM)的化合物。由上述方法的氮脫保護(hù)產(chǎn)生所需的通式(IM)的化合物。還可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和實(shí)施的用于生成重氮鹽的或選方法。一般在約0℃-約60℃、優(yōu)選約60℃的溫度下使上述反應(yīng)進(jìn)行約15分鐘-1小時(shí)。
使如上所述制備的重氮鹽與碘化鉀在含水介質(zhì)中反應(yīng)而得到類似的碘衍生物。該反應(yīng)一般在約0℃-約室溫、一些在約室溫下進(jìn)行。可以通過(guò)在約50℃-約180℃、優(yōu)選約150℃的溫度下與氰化酮(II)和氰化鈉在DMF、N，N-二甲基丙基脲(DMPU)或DMSO、優(yōu)選DMF中反應(yīng)而將所得化合物或其類似的N-叔丁基碳酸酯保護(hù)形式用于制備相應(yīng)的氰基衍生物。如上所述進(jìn)行氮脫保護(hù)而得到所需的通式(IM)的化合物。
還可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的鈀和鎳催化的方法、諸如Heck，Suzuki和Stille偶聯(lián)和Hec羰基化而將上述碘衍生物用于得到多種其它取代基諸如芳基、乙炔和乙烯基取代基以及相應(yīng)的羰基酯類和酰胺類?？梢灶愃频厥惯@些化合物和其它化合物(其中R2是鹵素、烷基、烷氧基等)官能化而生成R2和R3如上文所定義的化合物。
對(duì)通式(XXV)的化合物進(jìn)行氮脫保護(hù)而得到通式(IP)的化合物?？梢允褂蒙鲜龇椒ㄊ雇ㄊ?XXV)的化合物與具有通式R18COCl或(R18CO)2O的?；磻?yīng)、隨后進(jìn)行氮脫保護(hù)而得到通式(IQ)的化合物。按照類似方式，用具有通式R18SO2X″″的化合物處理被護(hù)胺，此時(shí)X″″是氯或溴，隨后進(jìn)行氮脫保護(hù)而得到相應(yīng)的磺酰胺衍生物。
如上所述，可以在本文所述步驟中可供選擇地使用的合適的胺保護(hù)基包括-COCF3、-COCCl3、-COOCH2CCl3、-COO(C1-C6)烷基和-COOCH2C6H5?？梢酝ㄟ^(guò)上述引用的Greene等的《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基》(Protective Groups in Organic Chemistry)中分別所述的方法除去這些基團(tuán)。在保護(hù)基可以在反應(yīng)條件下被修飾的情況下，諸如例如硝化過(guò)程中的-COOCH2C6H5基團(tuán)，所述步驟仍然可以如所述修飾保護(hù)基所述進(jìn)行。如果合適，也可以改變引入保護(hù)基的順序和/或引入或修飾官能基團(tuán)的方法。
在上面討論或上述反應(yīng)流程5-12中所例示的各反應(yīng)中，除非另有說(shuō)明，壓力并不關(guān)鍵。約0.5大氣壓-約5個(gè)大氣壓的壓力一般是可接受的，為方便起見，優(yōu)選環(huán)境壓力，即約1個(gè)大氣壓。
生物試驗(yàn)通過(guò)下列程序測(cè)定本發(fā)明方法制備的活性化合物在抑制煙堿與特異性受體位點(diǎn)結(jié)合方面的有效性，所述的程序是對(duì)Lippiello，P.M.和Fernandes，K.G.(“大鼠腦膜中L-[3H)煙堿與單一類別高親和性位點(diǎn)的結(jié)合”(The Binding of L-[3H]Nicotine To A Single Classof High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes)-《分子藥物學(xué)》(Molecular Pharm.)，29，448-54，(1986))和Anderson，D.J.與Arneric，S.P.(“大鼠大腦中3H-Cystisine、3H-煙堿和3H-甲基氨基甲酰膽堿的煙堿性受體結(jié)合”(Nicotinic Receptor Bindingof3H-Cystisine，3H-Nicotine and3H-methylcarmbamylcholine InRat Brain)-《歐洲藥學(xué)雜志》(European J.Pharm.)，253，261-67(1994))方法的修改。
可以通過(guò)口服、經(jīng)皮(例如通過(guò)應(yīng)用貼劑)、鼻內(nèi)、舌下、直腸、非腸道或局部途徑給予由本發(fā)明方法制備的通式(II)的化合物及其藥物上可接受的鹽(下文的″活性化合物″)。優(yōu)選經(jīng)皮和口服給藥。最理想的情況是以約0.01mg-約1500mg/天、優(yōu)選約0.1-約300mg/天的劑量單劑或分多劑給予這些化合物，不過(guò)，有必要取決于所治療的受試者的體重和健康情況以及所選擇的特定給藥途徑而作變動(dòng)。然而，最理想的是使用約0.001mg-約10mg/kg體重/天范圍內(nèi)的劑量水平。盡管如此，仍可以發(fā)生改變，這取決于所治療者的體重和健康情況及其對(duì)所述藥物的個(gè)體反應(yīng)以及所選擇的藥物制劑的類型和進(jìn)行這類給藥過(guò)程的時(shí)間期限與間隔。在某些情況中，低于上述范圍下限的劑量水平可能足夠，而在其它情況中，可使用更大的劑量而不產(chǎn)生任何有害的副作用，條件是首先將這類更大劑量分成幾個(gè)小劑量在全天內(nèi)給藥。
可以單獨(dú)或與藥物上可接受的載體或稀釋劑一起經(jīng)上述幾種途徑中的任何途徑給予本發(fā)明方法制備的活性化合物。更具體地說(shuō)，可以以多種不同劑型給予活性化合物，例如可以將它們與各種藥物上可接受的惰性載體組合制成片劑、膠囊、經(jīng)皮貼劑、糖錠、錠劑、硬糖、粉劑、噴霧劑、霜?jiǎng)?、油膏劑、栓劑、凝膠劑、凝膠、糊劑、洗劑、軟膏劑、含水混懸劑、可注射溶液、酏劑、糖漿劑等。這類載體包括固體稀釋劑或填充劑、無(wú)菌含水介質(zhì)和各種無(wú)毒的有機(jī)溶劑。此外，可以對(duì)口服藥物組合物適當(dāng)增甜和/或調(diào)味。一般來(lái)說(shuō)，活性化合物在這類劑型中所存在的濃度水平為約5.0％-約70％(重量)。
就口服給藥而言，可以使用含有諸如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸這樣的賦形劑與各種崩解劑諸如淀粉(優(yōu)選玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽以及成粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠的片劑。另外，可以將諸如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石這樣的潤(rùn)滑劑用于壓片目的。還可以將相似類型的固體組合物用作明膠膠囊中的填充物；在這方面優(yōu)選的物質(zhì)還包括乳糖以及高分子量聚乙二醇類。當(dāng)需要將含水混懸劑和/或酏劑用于口服給藥時(shí)，可以將活性成分與各種增甜劑或調(diào)味劑、著色物質(zhì)且如果需要與乳化劑和/或懸浮劑以及諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其多種組合這樣的稀釋劑合并。
就非腸道給藥而言，可以使用活性化合物溶于芝麻油或花生油或含水丙二醇所得到的溶液。如果必要，應(yīng)將該水溶液適當(dāng)緩沖(優(yōu)選pH大于8)，且首先使液體稀釋劑等滲。這些水溶液適合于靜脈內(nèi)注射目的。油溶液適合于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射目的。所有這些溶液均易于通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)在無(wú)菌條件下進(jìn)行制備。
還可局部給予通過(guò)本發(fā)明方法制備的活性化合物且這可以使用霜?jiǎng)?、貼劑、凝膠劑、凝膠、糊劑、軟膏劑等按照標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)施方式來(lái)進(jìn)行。
可以使用對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的上述反應(yīng)的組合來(lái)制備在前述實(shí)驗(yàn)部分中未具體描述的本發(fā)明的其它化合物。上文涉及的本發(fā)明中間體化合物可以含有手性中心且由此可以以不同的對(duì)映體和非對(duì)映體形式存在；本發(fā)明涉及所述中間體化合物的所有這類旋光和立體異構(gòu)體及其混合物。
實(shí)施例通過(guò)下列實(shí)施例來(lái)例示本發(fā)明。然而，應(yīng)理解本發(fā)明并非限于這些實(shí)施例的具體描述。
實(shí)施例1 4-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-氰基-丁-3-烯酸甲酯0℃下在45分鐘內(nèi)向叔丁醇鈉(3.28g，34.2mmol)溶于四氫呋喃(20mL)所得到的溶液中逐滴加入3-甲氧基丙烯酸甲酯(2.65g，22.8mmol)和(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙腈(5.00g，22.8mmol)溶于四氫呋喃(20mL)所得到的溶液。將該紅色溶液在0℃下攪拌3小時(shí)且然后使其在2小時(shí)內(nèi)溫至10℃。隨后用0.2M檸檬酸水溶液(50mL)處理該反應(yīng)體系并用甲基叔丁基醚與己烷的2∶1混合物(75mL)提取。用飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌有機(jī)層。使該有機(jī)溶液通過(guò)短硅膠柱，再用甲基叔丁基醚洗滌通過(guò)濾墊的殘余物。在真空中濃縮濾液而得到4-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-氰基-丁-3-烯酸甲酯、為紅色油狀物(6.74g，97％)。主要烯烴異構(gòu)體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.58(d，1H，J＝8.3)，7.49(d，1H，J＝8.3)，6.89(t，1H，J＝7.1)，3.78(s，3H)，3.69(d，2H，J＝7.1)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.4，145.9，136.1，133.7，133.0(q，J＝33.5)，131.5，127.6(q，J＝3.8)，124.5(q，J＝3.8)，123.2(q，J＝292)，115.4，114.7，52.7，36.7；IR(ATR，凈)2957，2224，1740，1438，1395，1319，1268，1172，1128，1080，1010，963，892，831，719，655cm-1.次要烯烴異構(gòu)體1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.61(d，1H，J＝7.8)，7.43(d，1H，J＝7.8)，7.02(t，1H，J＝7.8)，3.71(s，3H)，3.11(d，2H，J＝7.8).
實(shí)施例2 3-(羥基-甲氧基-亞甲基)-5-三氟甲基-3H-茚-1-腈鈉鹽在室溫和氮?dú)夥障聦?-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-氰基-丁-3-烯酸甲酯(1.00g，3.29mmol)、乙酸鈀(II)(37.0mg，0.165mmol)和三環(huán)己基膦(55mg，0.197mmol)溶于乙二醇二甲醚(8.0mL)所得到的溶液攪拌10分鐘且然后加入叔丁醇鈉(791mg，8.23mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至回流狀態(tài)下48小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫并使之分配在甲基叔丁基醚(25mL)與0.25M磷酸二氫鉀水溶液(25mL)之間。分離水層并用乙酸乙酯(30mL)和4.0M鹽酸水溶液(3mL)處理。用飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌乙酸乙酯提取物、用甲醇(10mL)稀釋并與碳酸鉀(25mg，0.181mmol)一起攪拌1小時(shí)。在真空中濃縮該有機(jī)溶液而得到3-(羥基-甲氧基-亞甲基)-5-三氟甲基-3H-茚-1-腈鈉鹽、為泡沫狀紅色固體(727mg，83％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.29(s，1H)，7.73(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.3)，7.12(d，1H，J＝8.3)，3.82(s，3H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ169.1，138.7，134.7，132.2，127.9(q，J＝270)，123.4，121.8(q，J＝30.5)，118.5(q，J＝4.3)，118.3，115，7(q，J＝3.8)，105.2，81.0，50.9；IR(ATR，凈)2953，2179，1612，1466，1325，1389，1325，1283，1194，1153，1101，1073，1014，900，838，814，777，753，708，644cm-1.
實(shí)施例3 4-(2-溴-苯基)-4-氰基-丁-3-烯酸甲酯在0℃下氮?dú)饬髦性?0分鐘內(nèi)將2-溴-苯基乙腈(6.62mL，51.0mmol)和3-甲氧基丙烯酸甲酯(5.32mL，49.5mmol)溶于四氫呋喃(10ml)所得到的溶液加入到叔丁醇鈉(5.05g，51.0mmol)溶于四氫呋喃(70mL)所得到的混懸液中。將該反應(yīng)混合物溫至室溫并在15分鐘后用甲基叔丁基醚(240mL)稀釋。向該混合物中加入0.2N檸檬酸水溶液至水層具有的pH為2為止(80mL)。分離有機(jī)層并用飽和氯化鈉水溶液(2×80mL)洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥、通過(guò)C鹽與硅膠(4∶1)墊過(guò)濾并在真空中濃縮而得到4-(2-溴-苯基)-4-氰基-丁-3-烯酸甲酯、為淺黃色油狀物(13.8g，96％)。主要異構(gòu)體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(dd，1H，J＝7.6，1.2)，7.57-7.19(m，3H)，6.71(t，1H，J＝7.1)，3.71(s，3H)，3.61(d，2H，J＝7.1)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ169.7，144.4，133.7，131.4，131.1，128.3，122.5，118.1，117.3，115.3，52.7，36.6；IR(ATR，凈)1737，1434，1319，1199，1171，1026，755cm-1.次要異構(gòu)體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(dd，1H，J＝7.6，1.0)，7.57-7.19(m，3H)，6.9(t，1H，J＝7.5)，3.64(s，3H)，3.06(d，2H，J＝7.5).
實(shí)施例4
3-(羥基-甲氧基-亞甲基)-3H-茚-1-腈鈉鹽用氮?dú)獯祾?-(2-溴-苯基)-4-氰基-丁-3-烯酸甲酯(12.4g，44.4mmol)溶于乙二醇二甲醚(100mL)所得到的溶液10分鐘并加入三環(huán)己基膦(311mg，1.11mmol)、隨后加入乙酸鈀(II)(199mg，0.890mmol)。將該混合物在室溫下攪拌至反應(yīng)體系為均勻溶液并加入叔丁醇鈉(11.0g，111mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至85℃并攪拌5小時(shí)，然后冷卻至室溫并用甲基叔丁基醚(300mL)稀釋。向該渾濁混合物中加入0.25M磷酸二氫鉀水溶液(300mL)并分離水層且用4.0M鹽酸水溶液(50mL)酸化，然后用乙酸乙酯(300mL)提取。分離有機(jī)層并用飽和氯化鈉水溶液(2×200mL)洗滌、用甲醇(150mL)稀釋并用碳酸鉀(2.00g)干燥。2小時(shí)后通過(guò)C鹽墊過(guò)濾非均相混懸液并在真空中濃縮粗產(chǎn)物而得到3-(羥基-甲氧基-亞甲基)-3H-茚-1-腈鈉鹽、為深棕色固體(6.80g，77％)。將該粗固體溶于無(wú)水MeOH(30mL)并作為溶液保存。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.82-7.30(m，5H)，3.66(s，3H)；13C NMR(100MHz，d4-MeOH)δ168.3，135.7，132.3，131.9，123.2，120.2，119.3，118.6，117.2，102.7，79.4，49.6；IR(ATR，凈)2175，1608，1453，1385，1322，1256，1189，1065，1013，751，632cm-1.
實(shí)施例5 3-(乙氧基-羥基-亞甲基)-3H-茚-1-腈鈉鹽在氮?dú)夥障孪蛉h(huán)己基膦(21.5mg，0.0770mmol)溶于乙二醇二甲醚(10mL)所得到的溶液中加入乙酸鈀(II)(11.5mg，0.0510mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌至溶液呈均勻狀(約15分鐘)、冷卻至0℃并加入叔丁醇鈉(2.53g，25.5mmol)。5分鐘后，在10分鐘內(nèi)逐滴加入2-溴-苯基乙腈(1.32mL，10.2mmol)和3-乙氧基丙烯酸乙酯(1.47mL，10.2mmol)溶于乙二醇二甲醚(10mL)所得到的溶液。在添加完成時(shí)，將該反應(yīng)體系溫至室溫，然后加熱至85℃ 1小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫，然后用乙酸乙酯(50mL)稀釋并傾入pH＝7的磷酸二氫鉀水溶液(0.25M，50mL)。通過(guò)添加固體氯化鈉飽和水層并分離有機(jī)層且用飽和氯化鈉水溶液(1×50mL)洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾并在真空中濃縮而得到3-(乙氧基-羥基-亞甲基)-3H-茚-1-腈鈉鹽、為深棕色油狀物(1.74g，84％)，其靜置固化。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.04(d，1H，J＝6.0)，7.58(s，1H)，7.43(d，1H，J＝6.0)，6.98-6.91(m，2H)，4.25(q，2H，J＝7.2)，1.35(t，3H，J＝7.2)；13C NMR(100MHz，CD3CN)δ166.7，135.5，132.3，131.3，122.8，120.5，119.0，118.4，117.7，103.3，79.2，58.2，14.6；IR(ATR，凈)2176，1597，1465，1257，1195，1068，1029，754cm-1.
實(shí)施例6 3-(乙氧基-羥基-亞甲基)-3H-茚-1-腈鈉鹽在氮?dú)夥障孪蛉h(huán)己基膦(204mg，0.720mmol)溶于乙二醇二甲醚(10mL)所得到的溶液中加入乙酸鈀(II)(148mg，0.660mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌至溶液呈均勻狀(約25分鐘)、冷卻至0℃并加入叔丁醇鈉(1.63g，16.6mmol)。10分鐘后，在5分鐘內(nèi)逐滴加入2-氯苯基乙腈(1.00g，6.60mmol)和3-反式乙氧基丙烯酸乙酯(953uL，6.60mmol)溶于乙二醇二甲醚(10mL)所得到的溶液。在添加完成時(shí)，將該反應(yīng)體系溫至室溫，然后加熱至85℃ 22小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫，然后用甲基叔丁基醚(30mL)稀釋并傾入pH＝7的磷酸二氫鉀水溶液(0.25M，40mL)。分離水層然后通過(guò)添加固體氯化鈉飽和并用乙酸乙酯(1×50mL)提取。分離有機(jī)層且用飽和氯化鈉水溶液(1×30mL)洗滌、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾并在真空中濃縮而得到3-(乙氧基-羥基-亞甲基)-3H-茚-1-腈鈉鹽、為淺橙色油狀物(1.06g，5.0mmol，75％)。物理數(shù)據(jù)參見上文的實(shí)施例5。
實(shí)施例7 3-(乙氧基-羥基-亞甲基)-5，6-二甲氧基-3H-茚-1-腈鈉鹽在氮?dú)夥障孪蛉h(huán)己基膦(82.0mg，0.293mmol)溶于乙二醇二甲醚(10mL)所得到的溶液中加入乙酸鈀(II)(43.7mg，0.195mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌至溶液呈均勻狀(約15分鐘)、再攪拌5分鐘然后冷卻至0℃并加入叔丁醇鈉(996mg，9.75mmol)。5分鐘后，在10分鐘內(nèi)逐滴加入2-溴-4，5-二甲氧基苯基乙腈(1.00g，3.90mmol)和3-乙氧基丙烯酸乙酯(0.564ml，3.90mmol)溶于乙二醇二甲醚(5mL)所得到的溶液。在添加完成時(shí)，將該反應(yīng)混合物溫至室溫，然后加熱至85℃ 16小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫，然后用甲基叔丁基醚(50mL)稀釋并傾入磷酸二氫鉀水溶液(0.25M，100mL)。分離水層并向其中添加固體氯化鈉至水層飽和。用乙酸乙酯(1×125mL)提取水層并用飽和氯化鈉水溶液(12×35mL)洗滌有機(jī)層、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾并在真空中濃縮而得到3-(乙氧基-羥基-亞甲基)-5，6-二甲氧基-3H-茚-1-腈鈉鹽、為深棕色油狀物(906mg，3.3mmol，85％)，其靜置結(jié)晶。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.64(s，1H)，7.46(s，1H)，6.99(s，1H)，4.56(q，2H，J＝7.1)，3.86(s，6H)，1.38(t，3H，J＝7.05)；13C NMR(100MHz，d4-MeOH)δ167.8，145.0，144.5，130.2，129.4，126.4，123.3，112.5，104.0，102.6，100.7，79.0，58.4，55.6，14.1；IR(ATR，凈)3499，2164，1629，1482，1449，1282，1207，1157，1124，1076，845，769cm-1.
實(shí)施例8
3-(羥基-乙氧基-亞甲基)-5-三氟甲基-3H-茚-1-腈鈉鹽室溫下在氮?dú)夥障聦⒁宜徕Z(II)(102mg，0.454mmol)和三環(huán)己基膦(153mg，0.546mmol)溶于乙二醇二甲醚(10mL)所得到的溶液攪拌15分鐘且然后加入叔丁醇鈉(2.19g，22.8mmol)。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃并逐滴加入2-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙腈(2.00g，9.11mmol)和3-乙氧基丙烯酸乙酯(1.45mL，10.0mmol)溶于乙二醇二甲醚(10mL)所得到的溶液。一旦添加完成，則將該反應(yīng)混合物溫至室溫并攪拌4小時(shí)。然后將該反應(yīng)體系加熱至60℃ 18小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫并使之分配在甲基叔丁基醚(45mL)、己烷(20mL)和0.25M磷酸二氫鉀水溶液(60mL)之間。分離水層、用氯化鈉飽和并用乙酸乙酯(60mL)提取。將該乙酸乙酯提取物用無(wú)水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮而得到3-(羥基-乙氧基-亞甲基)-5-三氟甲基-3H-茚-1-腈鈉鹽、為泡沫狀紅色固體(1.86g，67％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)，7.70(s，1H)，7.49(d，1H，J＝7.9)，7.11(d，1H，J＝7.9)，4.28(q，2H，J＝7.1)，1.39(t，3H，J＝7.1)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ167.6，137.4，133.4，131.0， 126.7(q，J＝201)，122.1，120.5(q，J＝22.7)，117.3(q，J＝3.3)，117.1，114.3(q，J＝2.5)，104.2，79.6，58.7，14.0；IR(ATR，凈)2986，2943，2180，1606，1465，1326，1284，1197，1156，1105，1076，1027，900，853，814，778，753，708，645cm-1.
實(shí)施例9 3-(乙氧基-羥基-亞甲基)-7-氟-3H-茚-1-腈鈉鹽在氮?dú)夥障孪蛉h(huán)己基膦(248mg，0.880mmol)溶于乙二醇二甲醚(5mL)所得到的溶液中加入乙酸鈀(II)(132mg，0.590mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌至溶液呈均勻狀(約15分鐘)、冷卻至0℃并加入叔丁醇鈉(1.46g，14.7mmol)。5分鐘后，在5分鐘內(nèi)逐滴加入2-氯-6-氟苯基乙腈(1.00g，5.90mmol)和3-乙氧基丙烯酸乙酯(877μL，5.90mmol)溶于乙二醇二甲醚(5mL)所得到的溶液。在添加完成時(shí)，將該反應(yīng)體系溫至室溫，然后加熱至60℃ 17小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫，然后用甲基叔丁基醚(30mL)稀釋并傾入pH＝7的磷酸二氫鉀水溶液(0.25M，40mL)。分離水層然后通過(guò)添加固體氯化鈉飽和且用乙酸乙酯(1×40mL)提取。分離有機(jī)層并用飽和氯化鈉水溶液(2×25mL)洗滌、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾并在真空中濃縮而得到3-(乙氧基-羥基-亞甲基)-7-氟-3H-茚-1-腈鈉鹽、為淺橙色油狀物(1.21g，4.8mmol，81％)，其靜置固化。在CH2Cl2(10ml)中研磨2小時(shí)并過(guò)濾而得到3-(乙氧基-羥基-亞甲基)-7-氟-3H-茚-1-腈鈉鹽、為白色固體(1.09g，4.4mmol，74％)。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.81(d，1H，J＝7.9)，7.46(s，1H)，6.82(q，1H，J＝2.5)，6.52(dd，1H，J＝7.5，11.2)，4.20(q，2H，J＝7.5)，1.32(t，3H，J＝7.1)；13C NMR(100MHz，d4-MeOH)167.8，156.3，135.8，132.8，123.5，122.3，119.3，116.2，104.0，102.8，75.5，58.6，14.0；IR(ATR，凈)2194，1628，1546，1484，1462，1238，1219，1095，1019，925，788，737cm-1.
實(shí)施例10 3-(乙氧基-羥基-亞甲基)-5-氟-3H-茚-1-腈鈉鹽在氮?dú)夥障孪蛉h(huán)己基膦(248mg，0.880mmol)溶于乙二醇二甲醚(5mL)所得到的溶液中加入乙酸鈀(II)(132mg，0.590mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌至溶液呈均勻狀(約15分鐘)、冷卻至0℃并加入叔丁醇鈉(1.46g，14.7mmol)。5分鐘后，在5分鐘內(nèi)逐滴加入2-氯-6-氟苯基乙腈(1.00g，5.90mmol)和3-乙氧基丙烯酸乙酯(877μL，5.90mmol)溶于乙二醇二甲醚(5mL)所得到的溶液。在添加完成時(shí)，將該反應(yīng)體系溫至室溫，然后加熱至60℃ 16小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫，然后用甲基叔丁基醚(30mL)稀釋并傾入pH＝7的磷酸二氫鉀水溶液(0.25M，40mL)。分離水層然后通過(guò)添加固體氯化鈉飽和且用乙酸乙酯(1×40mL)提取。分離有機(jī)層并用飽和氯化鈉水溶液(2×25mL)洗滌、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾并在真空中濃縮而得到3-(乙氧基-羥基-亞甲基)-5-氟-3H-茚-1-腈鈉鹽、為淺橙色油狀物(1.29g，5.1mmol，86％)，其靜置固化。在CH2Cl2(10ml)中研磨3小時(shí)并過(guò)濾而得到3-(乙氧基-羥基-亞甲基)-5-氟-3H-茚-1-腈鈉鹽、為黃白色固體(1.21g，4.8mmol，82％)。1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.63(dd，1H，J＝2.5，11.4)，7.60(s，1H)，7.32(dd，1H，J＝5.2，8.5)，6.67(dt，1H，J＝2.5，7.1)，4.26(q，2H，J＝7.1)，1.38(t，3H，J＝7.1)；13C NMR(100MHz，d4-MeOH)168.1，159.2，132.65，131.92，122.92，117.7，112.5，106.4，105.2，102.8，79.8，58.7，14.1.IR(ATR，凈)2179，1602，1558，1465，1250，1196，1108，1061，1026，775cm-1；mp 250-260℃.
實(shí)施例11 3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-亞基-5-三氟甲基-3H-茚-1-腈室溫下在氮?dú)夥障聦⒁宜徕Z(II)(79.2mg，0.353mmol)和三環(huán)己基膦(148mg，0.527mmol)溶于四氫呋喃(5mL)所得到的溶液攪拌30分鐘且然后加入叔丁醇鈉(1.69g，17.5mmol)。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃并逐滴加入2-溴-4-三氟甲基-苯基)-乙腈(2.00g，7.04mmol)和3-乙氧基丙烯酸乙酯(1.12g，7.77mmol)溶于四氫呋喃(5mL)所得到的溶液。一旦添加完成，則將該反應(yīng)混合物溫至室溫并攪拌41/2小時(shí)。然后將該反應(yīng)體系加熱至60℃ 18小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫并加入乙二醇(20mL)，隨后逐滴添加濃硫酸(3mL)。在將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜后，產(chǎn)物從溶液中沉淀。過(guò)濾該反應(yīng)混合物以分離所述固體并將該固體與15mL甲苯一起研磨(以便除去顏色)。得到3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-亞基-5-三氟甲基-3H-茚-1-腈、為淡黃色固體(1.22g，62％)。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.15(d，1H，J＝0.9)，7.90(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.1)，7.57(dd，1H，J＝8.1，0.9)，5.06-5.00(m，2H)，4.94-4.88(m，2H)；13C NMR(100MHz，d8-THF)169.5，141.4，138.5，134.6，127.5(q，J＝271)，127.4(q，J＝31.6)，121.6(q，J＝3.8)，121.3，119.1(q，J＝4.1)，117.9，100.8，94.6，72.6，71.4；IR(ATR，凈)2205，1605，1330，1268，1235，1216，1161，1101，1065，1015，985，914，859，828，704，639，545，531cm-1.
實(shí)施例12 3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-亞基-3H-茚-1-腈在氮?dú)夥障孪蛉h(huán)己基膦(536mg，1.91mmol)溶于四氫呋喃(25mL)所得到的溶液中加入乙酸鈀(II)(287mg，1.27mmol)。1小時(shí)后將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃并加入叔丁醇鈉(31.6g，319mmol)。5分鐘后，在15分鐘內(nèi)逐滴加入2-溴-苯基乙腈(25.0g，128mmol)和β-乙氧基丙烯酸乙酯(18.4mL，128mmol)溶于四氫呋喃(75mL)所得到的溶液。將該反應(yīng)體系加熱至60℃。2小時(shí)30分鐘后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在5分鐘內(nèi)加入乙二醇(200mL)且然后在15分鐘內(nèi)逐滴加入硫酸(18.8M，36mL)。15小時(shí)后，將該反應(yīng)體系用水(90ml)稀釋并通過(guò)玻璃料過(guò)濾固體產(chǎn)物。將該固體在真空中干燥而得到3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-亞基-3H-茚-1-腈(21.6g，102mmol，80％)、為淡黃褐色固體。將該粗物質(zhì)在異丙醇(50mL)中拌漿2小時(shí)、過(guò)濾并在真空中干燥而得到3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-亞基-3H-茚-1-腈(20.8g，98.5mmol，77％)、為淡黃褐色固體。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.75(s，1H)，7.74(d，1H，J＝7.9)，7.50(d，1H，J＝7.1)，7.22(m，2H)，4.97(t，2H，J＝7.8)，4.85(t，2H，J＝7.8)；13C NMR(100MHz，d6-DMSO)167.4，136.7，135.7，133.1，124.7，123.9，121.1，119.4，118.1，97.8，92.7，71.1，69.9；mp(分解)228℃.
實(shí)施例13
3-苯磺酰基-3H-茚-1-甲酸乙酯在氮?dú)夥障孪蛉h(huán)己基膦(46mg，0.164mmol)溶于四氫呋喃(2.5mL)所得到的溶液中加入乙酸鈀(II)(24.5mg，0.109mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，然后冷卻至0℃并加入叔丁醇鈉(270mg，2.73mmol)。5分鐘后，在2分鐘內(nèi)逐滴加入β-乙氧基丙烯酸乙酯(158μL，1.09mmol)和2-溴芐基苯基砜(340mg，1.09mmol)溶于四氫呋喃(2.5mL)所得到的溶液。在添加完成時(shí)，將該反應(yīng)體系溫至室溫且然后加熱至60℃ 2小時(shí)。該反應(yīng)體系冷卻至室溫，然后用甲基叔丁基醚(25mL)稀釋并傾入pH＝7的磷酸二氫鉀水溶液(0.25M，25mL)。分離水層并通過(guò)添加固體氯化鈉飽和且用乙酸乙酯(2×50mL)提取。分離有機(jī)層并用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次(2×30mL)、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾并在真空中濃縮而得到3-苯磺?；?3H-茚-1-甲酸乙酯、為淡橙色油狀物(304mg，0.925mmol，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.86(m，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.49-7.43(m，3H)，7.36-7.32(m，2H)，7.27-7.25(m，3H)，5.15(d，1H，J＝2.1)，4.27(q，2H，J＝7.1)，1.34(t，3H，J＝7.1)；IR(ATR，凈)1709，1649，1463，1444，1314，1271，1247，1188，1133，1081，1044，773，752，722，686，575，528.
實(shí)施例14 2，3，4，5-四氫-1，5-亞甲基-2-氧-1H-3-苯并氮雜用氮?dú)鈱毫Ψ磻?yīng)器中溶于MeOH(30mL)中的3-氰基-1H-茚-1-甲酸甲酯(6.40g，32.2mmol)溶液吹掃5分鐘并加入5％鈀/碳(6.84g，1.61mmol)和濃硫酸(3.57mL，64.3mmol)。給壓力反應(yīng)器中充氮?dú)獠⑴趴杖?，然后充氫氣并排空三次，此后高壓氣體貯罐充氫氣至壓力為50psi(3.4個(gè)大氣壓)并以機(jī)械方式振動(dòng)。5分鐘后，使氫氣壓力下降至15psi(約1個(gè)大氣壓)并給該反應(yīng)容器充氫氣以將壓力增加至50psi(3.4個(gè)大氣壓)。16小時(shí)后，排空反應(yīng)器并用氮?dú)獯祾呷?，此后通過(guò)尼龍盤過(guò)濾該反應(yīng)混合物。用異丙醇替代甲醇并用異丙醇汽提至干三次以除去水。將該濃縮溶液溶于無(wú)水甲醇并在0℃下加入叔丁醇鈉(15.9g，161mmol)且在氮?dú)夥障聰嚢柙摶鞈乙海瑫r(shí)逐步溫至室溫。在室溫下24小時(shí)后，在真空中濃縮該反應(yīng)混合物并將所得固體溶于乙酸乙酯(60mL)且用0.5M磷酸二氫鉀水溶液(100mL)終止反應(yīng)。用飽和氯化鈉水溶液(2×125mL)洗滌有機(jī)層并用無(wú)水硫酸鈉干燥。真空濃縮該有機(jī)溶液而得到2，3，4，5-四氫-1，5-亞甲基-2-氧-1H-3-苯并氮雜、為棕色固體(4.02g，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(d，1H，J＝7.6)，7.31(d，1H，J＝7.6)，7.22(t，1H，J＝7.6)，7.18(t，1H，J＝7.6)，5.62(s，1H)，3.68(dd，1H，J＝11.2，4.1)，3.55(d，1H，J＝3.7)，3.43-3.37(m，1H)，3.18(d，1H，J＝11.2)，2.52-2.45(m，1H)，2.32(d，1H，J＝11.2)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.6，144.7，144.6，128.0，127.7，123.2，122.9，49.3，47.9，39.1，38.4；IR(凈)3218，2949，2872，1666，1485，1459，1400，1328，1303，1288，1250，1215，1122，1104，1045，1004，946，910，756，730，643，613cm-1.
實(shí)施例15 3-氰基-茚滿-1-甲酸乙酯用氮?dú)獯祾邏毫Ψ磻?yīng)器中溶于乙醇(40mL)的3-(乙氧基-羥基-亞甲基)-3H-茚-1-腈鈉鹽(1.00g，4.70mmol)溶液5分鐘并在反應(yīng)開始時(shí)加入5％鈀/碳(1.00g，0.230mmol)和pH＝5的甲酸(0.180mL，4.70mmol)。給該壓力反應(yīng)器充氮?dú)獠⑴趴杖?，然后充氫氣并排空三次，此后高壓氣體貯罐充氫氣至壓力為50psi(3.4個(gè)大氣壓)并以機(jī)械方式振動(dòng)。2小時(shí)后，排空反應(yīng)器并用氮?dú)獯祾呷危撕笸ㄟ^(guò)尼龍盤過(guò)濾該反應(yīng)混合物。在真空中與乙醇共沸除去甲酸并在真空中濃縮而得到3-氰基-茚滿-1-甲酸乙酯、為淡黃色固體(880mg，87％)。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.47-7.45(m，2H)，7.37-7.35(m，2H)，4.28(t，1H，J＝8.0)，4.20(m，2H)，4.16(t，1H，J＝3)，2.80(m，1H)，2.60(m，1H)，1.27(t，3H，J＝7.2)；13C NMR(100MHz，CD3CN)δ172.3，140.8，138.5，129.0，128.7，125.4，124.7，117.6，61.3，48.9，33.4，33.3，13.8；13C NMR(100MHz，d4-MeOH)δ172.6，140.4，138.1，129.0，128.8，125.4，124.7，120.9，61.4，48.9，33.2，33.1，13.4；IR(ATR，凈)1732，1478，1457，1370，1324，1263，1208，1180，1035，747.
實(shí)施例16 10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯甲苯磺酸酯A)9-氧-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯向3-氨基甲基-茚滿-1-甲酸甲酯(設(shè)定為20.0mmol，1當(dāng)量)溶于50mL甲醇所得到的溶液中加入3.84g叔丁醇鈉(40.0mmol，2.0當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物加熱至回流狀態(tài)2小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫并在真空中濃縮。使殘余物分配在60mL乙酸乙酯和40mL 5％碳酸氫鈉水溶液之間。再用50mL乙酸乙酯將水層提取兩次。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮至得到固體物質(zhì)。使該固體從10mL甲苯中重結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物白色結(jié)晶(1.78g，51％)。
mp＝172-173℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，5.62(s，1H)，3.68(dd，J＝11.2，4.1Hz，1H)，3.55(d，J＝3.7Hz，1H)，3.43-3.37(m，1H)，3.18(d，J＝11.2Hz，1H)，2.52-2.45(m，1H)，2.32(d，J＝11.2Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.6，144.7，144.6，128.0，127.7，123.2，122.9，49.3，47.9，39.1，38.4；IR(凈，cm-1)3218，2949，2872，1666，1485，1459，1400，1328，1303，1288，1250，1215，1122，1104，1045，1004，946，910，756，730，643，613；對(duì)C11H121NO的分析計(jì)算值C，76.28；H，6.40；N，8.09；測(cè)定值C，75.94；H，6.27；N，7.99。
B)10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯甲苯磺酸酯向1.38g的9-氧-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯(8.00mmol，1當(dāng)量)溶于8mL四氫呋喃所得到的溶液中加入603mg硼氫化鈉(16.0mmol，2.0當(dāng)量)，隨后緩慢加入2.77mL乙醚合三氟化硼(21.6mmol，2.7當(dāng)量)。一旦泡騰消退，則將該反應(yīng)混合物加熱至50℃ 5小時(shí)。然后將該反應(yīng)體系冷卻至室溫以便加入10mL甲醇(最初逐滴加入)和0.125mL濃鹽酸。繼續(xù)加熱至回流狀態(tài)12小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在真空中濃縮。將殘余物用20mL的20％氫氧化鈉水溶液、隨后用30mL甲基叔丁基醚稀釋。將該混合物攪拌30分鐘且然后再用30mL甲基叔丁基醚提取水層。將合并的有機(jī)層用40mL飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。在真空中濃縮后，加入1.67g對(duì)甲苯磺酸一水合物(8.80mmol，1.1當(dāng)量)以及20mL異丙醇。將該溶液加熱至均勻，然后逐步冷卻至室溫，同時(shí)攪拌。形成標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶并通過(guò)過(guò)濾收集(2.17g，81％)。
mp207-208℃；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.69(d，J＝7.9Hz，2H)，7.43-7.32(m，4H)，7.23(d，J＝7.9Hz，2H)，3.37(d，J＝11.2Hz，4H)，3.30(bs，2H)，3.15(d，J＝12.4Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.40-2.35(m，1H)，2.08(d，J＝11.2Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ140.8，140.5，139.1，127.2，127.2，124.3，122.3，45.1，39.7，37.3，18.7；IR(KBr，cm-1)3438，3021，2958，2822，2758，2719，2683，2611，2424，1925，1606，1497，1473，1428，1339，1302，1259，1228，1219，1176，1160，1137，1122，1087，1078，945，914，876，847，829，818，801，710，492；對(duì)C18H21NO3S的分析計(jì)算值C，65.23；H，6.39；N，4.23；測(cè)定值C，65.05；H，6.48；N，4.26。
實(shí)施例174-硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯鹽酸鹽A)1-(10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮在CH2Cl2(200mL)中攪拌10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯鹽酸鹽(12.4g，63.9mmol)。將該體系冷卻(冰浴)并在10分鐘內(nèi)用用來(lái)自加液漏斗的吡啶(12.65g，160mmol)和隨后的三氟乙酸酐(TFAA)(16.8g，11.3mL，80mmol)處理?！?小時(shí)后，將該溶液傾入0.5N HCl水溶液(200mL)并分層。將水層用CH2Cl2(3×50mL)提取并用0.5N HCl水溶液(50mL)、H2O(2×50mL)和飽和NaHCO3水溶液(50mL)洗滌合并的有機(jī)層。將該溶液通過(guò)棉花塞干燥，然后用～3％乙酸乙酯稀釋并通過(guò)2英寸硅膠墊過(guò)濾，用～3％乙酸乙酯/CH2Cl2洗脫。濃縮得到澄清油狀物，其結(jié)晶得到白色針狀結(jié)晶(15.35g，60.2mmol，94％)。(TLC 30％乙酸乙酯/己烷 Rf0.53)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(m，4H)，4.29(br d，J＝12.6Hz，1H)，3.84(br d，J＝12.6Hz，1H)，3.51(dd，J＝12.6，1.5Hz，1H)，3.21(br s，1H)，3.10(br s，1H)，3.10(br d，J＝12.6Hz，1H)，2.37(m，1H)，1.92(d，J＝10.8Hz，1H).GCMS m/e 255(M+).M.p.67-68℃.
B)1-(4-硝基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(基于Coon，C.L.；Blucher，W.G.；Hill，M.E.在《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1973，25，4243中所述的方法。)向在0℃下攪拌的三氟甲磺酸(2.4ml，13.7mmol)溶于CH2Cl2(10ml)所得到的溶液中緩慢加入硝酸(0.58ml，27.4mmol)，生成白色沉淀。10分鐘后，將所得混合物冷卻至-78℃并在5分鐘內(nèi)用來(lái)自加液漏斗的逐滴加入的1-(10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(3.5g，13.7mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液處理。將該反應(yīng)體系在-78℃下攪拌30分鐘、然后溫至0℃ 1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入劇烈攪拌的冰(100g)。分離各層并用CH2Cl2(3×30ml)提取水層。合并有機(jī)層并用H2O(3×30ml)洗滌。將合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液(20mL)和H2O(20mL)洗滌、然后通過(guò)棉花塞干燥并濃縮至得到橙色油狀物，其靜置固化(4.2g)。層析得到純產(chǎn)物、為結(jié)晶固體(3.2g，78％)。(TLC 30％乙酸乙酯/己烷 Rf0.23)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(br d，J＝8.0Hz，1H)，8.08(br s，1H)，7.37(br d，J＝8.0Hz，1H)，4.38(br d，J＝12.6Hz，1H)，3.94(br d，J＝12.6Hz，1H)，3.59(br d，J＝12.6Hz，1H)，3.43-3.35(m，2H)，3.18(br d，J＝12.6Hz，1H)，2.48(m，1H)，2.07(d，J＝10.8Hz，1H).GCMS m/e 300(M+).
C)4-硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯鹽酸鹽在70℃下將1-(4-硝基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(182mg，0.61mmol)與Na2CO3(160mg，1.21mmol)的甲醇(3mL)和H2O(1mL)溶液一起攪拌18小時(shí)。濃縮該混合物，加入水并用CH2Cl2提取產(chǎn)物。用1N HCl水溶液(3×20mL)提取有機(jī)層并用CH2Cl2(2×20mL)洗滌酸性層。用Na2CO3(s)將水層堿化至pH～10并用CH2Cl2(3×30mL)提取產(chǎn)物。將有機(jī)層通過(guò)棉花塞干燥并濃縮至油狀物。將其溶于甲醇并用1N HCl的甲醇溶液處理、濃縮至得到固體，使其從甲醇/Et2O中重結(jié)晶而得到產(chǎn)物、為白色固體(73mg，50％)。(TLC 5％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.38)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，8.18(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，3.43(br s，2H)，3.28(m，2H)，3.07(dd，J＝13.0，13.0Hz，2H)，2.24(m，1H)，2.08(d，J＝11.5Hz，1H).APCI MS m/e 205.1[(M+1)+]M.p.265-270℃.
實(shí)施例18
4-氨基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯鹽酸鹽在1，4-二噁烷(40mL)中攪拌4-硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯(500mg，2.08mmol)并用飽和Na2CO3水溶液(15mL)處理。向其中加入二叔丁基二碳酸酯(1.8g，8.31mmol)。在攪拌18小時(shí)后將該反應(yīng)體系用H2O(50mL)處理、用CH2Cl2(4×30mL)提取、通過(guò)棉花塞干燥并濃縮得到油狀物(500mg，91％)。
將這種油狀物(500mg，1.64mmol)溶于甲醇(30mL)、用10％Pd/C(～50mg)處理并在氫氣環(huán)境中(45psi，或約3個(gè)大氣壓)氫化1小時(shí)。將該混合物通過(guò)C鹽墊過(guò)濾并濃縮至得到澄清油狀物(397mg，88％)。
將這種油狀物(50mg，0.18mmol)在3N HCl的乙酸乙酯(3mL)溶液中攪拌2小時(shí)，然后濃縮至得到白色固體(25mg，56％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.38-7.10(3H)，3.60(br s，2H)，3.25(m，2H)，2.98(m，2H)，2.18(m，1H)，1.98(d，J＝11.5Hz，1H).APCI MS m/e 175.1[(M+1)+]M.p.189-192℃.
實(shí)施例19N1-[10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基]-乙酰胺鹽酸鹽A)1-(4-氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮在1.5小時(shí)內(nèi)在氫氣氛下(40psi或約2.7個(gè)大氣壓)與10％Pd/C(200mg)在甲醇中氫化1-(4-硝基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(2.0g，6.66mmol)、通過(guò)C鹽墊過(guò)濾并濃縮而得到黃色油狀物(1.7g)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷 Rf0.27)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99(m，1H)，6.64(br s，1H)，6.57(m，1H)，4.25(m，1H)，3.82(m，1H)，3.50(m，1H)，3.17-3.07(m，3H)，2.35(m，1H)，1.90(d，J＝10.8Hz，1H).GCMS m/e 270(M+).
B)N-(10-三氟乙?；?10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-乙酰胺在CH2Cl2(5mL)中攪拌1-(4-氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(850mg，3.14mmol)并用三乙胺(0.53mL，3.76mmol)和乙酰氯(0.23mL，3.2mmol)處理，然后攪拌18小時(shí)。標(biāo)準(zhǔn)NaHCO3處理得到油狀物，使其進(jìn)行層析而得到澄清油狀物(850mg，87％)。(50％乙酸乙酯/己烷 Rf0.28)。
C)N1-[10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基]乙酰胺鹽酸鹽在70℃下將N-(10-三氟乙?；?10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-乙酰胺(100mg，0.32mmol)與Na2CO3(70mg，0.64mmol)的甲醇(10mL)和H2O(2mL)溶液一起攪拌18小時(shí)。濃縮該混合物，加入水并用乙酸乙酯提取產(chǎn)物。用1N HCl水溶液(3×20mL)提取有機(jī)層并用乙酸乙酯(2×20mL)洗滌酸性層。用Na2CO3(s)將水層堿化至pH～10并用乙酸乙酯(3×20mL)提取產(chǎn)物。干燥有機(jī)層(硫酸鈉(Na2SO4))并濃縮至得到油狀物。將該物質(zhì)溶于甲醇并用3N HCl乙酸乙酯(3mL)處理、濃縮并使其從甲醇/Et2O中重結(jié)晶而得到固體(40mg，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，9.02(br m，NH)，7.65(s，1H)，7.55(br s，NH)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，3.33(m，4H)，2.96(m，2H)，2.13(m，1H)，2.00(s，3H)，1.96(d，J＝10.5Hz，1H).APCI MS m/e 217.2[(M+1)+].M.p.225-230℃.
實(shí)施例206-甲基-5-硫雜-7，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯鹽酸鹽
A)N-(10-三氟硫代乙?；?10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-硫代乙酰胺在甲苯(10mL)中合并N-(10-三氟乙?；?10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-乙酰胺(850mg，2.72mmol)和2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物(Lawesson’s試劑)(1.1g，2.72mmol)并使該體系達(dá)到回流狀態(tài)1.5小時(shí)。冷卻后將該反應(yīng)體系用乙酸乙酯/飽和NaHCO3水溶液處理。干燥有機(jī)層(Na2SO4)、過(guò)濾、濃縮并進(jìn)行硅膠層析而得到產(chǎn)物(410mg，44％)。(50％乙酸乙酯/己烷 Rf0.38)。
B)6-甲基-5-硫雜-7.13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯鹽酸鹽將上述油狀物2，2，2-三氟-N-(10-三氟硫代乙?；?10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-硫代乙酰胺(360mg，1.05mmol)溶于甲醇(10mL)和1N NaOH(5mL)并加入到鐵氰化鉀(K3Fe(CN)6)(1.72g，5.23mmol)H2O溶液(10mL)中。將該混合物溫至60℃ 1.5小時(shí)、冷卻、濃縮并用乙酸乙酯/H2O處理。將該物質(zhì)在二噁烷(20mL)中攪拌并用H2O(50mL)和Na2CO3處理至達(dá)到pH10。向該體系中加入二叔丁基二碳酸酯(436mg，2.0mmol)并將該混合物攪拌18小時(shí)。濃縮該反應(yīng)體系、用H2O處理并用CH2Cl2提取。對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行層析(硅膠30％乙酸乙酯/己烷 Rf0.41)而得到油狀物(100mg)。
將上述產(chǎn)物用3N HCl/乙酸乙酯(3mL)處理并溫至回流狀態(tài)～15分鐘，然后濃縮至得到固體，將其與CH2Cl2一起共沸(兩次)。將這些固體溶于最少量甲醇，然后用Et2O飽和并攪拌。通過(guò)過(guò)濾收集所得白色結(jié)晶粉末(40mg，14％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，NH)，7.65(s，1H)，7.82(s，1H)，7.65(br m，NH)，3.36(m，2H)，3.24(m，2H)，3.02(m，2H)，2.76(s，3H)，2.23(m，1H)，2.06(d，J＝10.8Hz，1H).APCI MS m/e 231.1[(M+1)+].M.p.183-184℃.
實(shí)施例214，5-二硝基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯A)1-(4，5-二硝基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(基于Coon，C.L.；Blucher，W.G.；Hill，M.E.在《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1973，25，4243中所述的方法。其它相關(guān)的二硝化的實(shí)例參見Tanida，H.；Ishitobi，H.；Irie，T.；Tsushima，T.《美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Am.Chem.Soc.)1969，91，4512.)。
在0℃下向攪拌的三氟甲磺酸(79.8ml，902.1mmol)溶于CH2Cl2(550ml)所得到的溶液中緩慢加入硝酸(19.1ml，450.9mmol)，生成白色沉淀。10分鐘后，在30分鐘內(nèi)從加液漏斗逐滴加入1-(10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(50g，196mmol)的CH2Cl2(300ml)溶液。將該反應(yīng)體系在0℃下攪拌2.5小時(shí)且然后在室溫下攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入劇烈攪拌的H2O(500mL)與冰(400g)的混合物。分離各層并用CH2Cl2(3×300ml)反提取水層。合并有機(jī)層并用H2O(3×300ml)洗滌。將合并的水層用CH2Cl2(2×100ml)再次提取。合并有機(jī)層并用飽和NaHCO3水溶液(200mL)和H2O(200mL)洗滌、然后通過(guò)棉花塞干燥并濃縮至得到固體。與乙酸乙酯/己烷一起研磨產(chǎn)生灰白色固體，將其過(guò)濾并干燥(52g，151mmol，77％)。使母液進(jìn)行層析而又得到4.0g，總計(jì)為56.0g(82.8％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷 Rf0.29)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.75(s，1H)，4.39(br d，J＝13.0Hz，1H)，3.98(br d，J＝13.0Hz，1H)，3.65(d，J＝13.0Hz，1H)， 3.49(br s，1H)，3.44(br s，1H)，3.24(br d，J＝12.6Hz，1H)，2.53(m，1H)，2.14(d，J＝11.5Hz，1H).GCMS m/e 345(M+).
B)4，5-二硝基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯在甲醇(50mL)和H2O(20mL)中合并1-(4，5-二硝基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(3.7g，10.7mmol)和Na2CO3(2.3g，21.4mmol)，然后溫至回流狀態(tài)18小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻、濃縮、用H2O處理并用CH2Cl2(3×50mL)提取、然后通過(guò)棉花塞干燥。濃縮后使殘余物進(jìn)行層析而得到棕色固體(1.9g，71％)。(TLC 5％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.36)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(s，2H)，3.17(br s，2H)，3.11(d，J＝12.6Hz，2H)，2.53(m，1H)，2.07(d，J＝11.0Hz，1H).GCMSm/e 249(M+).
實(shí)施例226-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯鹽酸鹽A)4，5-二硝基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯在1，4-二噁烷(75mL)中攪拌4，5-二硝基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯(1.9g，7.6mmol)并用飽和Na2CO3水溶液(10mL)處理。向其中加入二叔丁基二碳酸酯(3.31g，15.2mmol)。在攪拌6小時(shí)后將該反應(yīng)體系用H2O(50mL)處理并用乙酸乙酯(4×25mL)提取、干燥(Na2SO4)、過(guò)濾、濃縮并進(jìn)行層析至得到產(chǎn)物(1.9g，71％)。(TLC 30％乙酸乙酯/己烷(NH3) Rf0.58)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(br s，1H)，7.72(br s，1H)，4.08(m，1H)，3.92(m，1H)，3.39(br s，1H)，3.27(br s，1H)，3.25(m，1H)，3.18(m，1H)，2.46(m，1H)，2.02(d，J＝11.0Hz，1H).
B)4，5-二氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯在H2氣氛下(45psi，或約3個(gè)大氣壓)在甲醇中用10％ Pd/C(100mg)將4，5-二硝基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(1.9g，5.44mmol)氫化1.5小時(shí)，然后通過(guò)C鹽墊過(guò)濾并濃縮至得到白色固體(1.57g，100％)。(TLC 5％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.14)。
C)6-甲基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯(對(duì)于條件，參見Segelstein，B.E.；Chenard，B.L.；Macor，J.E.；Post，R.J.《四面體通訊》(TetrahedronLett.)1993，34，1897。)4，5-二氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(700mg，2.42mmol)溶于乙醇(10mL)和乙酸(HOAc)(1mL)并用1-乙氧基亞乙基丙二腈(1-ethoxyethylenemalononitrile)(329mg，2.42mmol)處理。將所得混合物溫至60℃并攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻、濃縮、用H2O和飽和Na2CO3水溶液處理并應(yīng)用乙酸乙酯(3×50mL)提取、然后干燥(Na2SO4)。過(guò)濾并濃縮后，使殘余物進(jìn)行層析而得到棕色固體(247mg，36％)。(TLC 5％甲醇/CH2Cl2(NH3)Rf0.28)。
D)6-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯(對(duì)于條件，參見Pilarski，B.Liebigs Ann.Chem.1983，1078。)在50％NaOH水溶液(3mL)和DMSO(1mL)中攪拌6-甲基-5，7，13三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯(80mg，0.267mmol)，然后用1-碘丙烷(0.03mL，0.321mmol)處理。將該混合物溫至40℃ 2小時(shí)、然后冷卻、用H2O處理并用乙酸乙酯提取。用H2O洗滌有機(jī)層(3次)、然后干燥(Na2SO4)、過(guò)濾并濃縮至得到油狀物(90mg，0.253mmol)。(TLC 5％甲醇/CH2ClX(NH3) Rf0.15)。
E)6-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯鹽酸鹽將6-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯(90mg，0.253mmol)溶于3N HCl乙酸乙酯(5mL)并溫至100℃ 1/2小時(shí)。將該混合物冷卻、濃縮、在乙酸乙酯中拌漿并過(guò)濾而得到白色固體(25mg，34％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，NH)，7.91(s，1H)，7.83(br m，NH)，7.74(s，1H)，4.38(m，2H)，3.48(m，2H)，3.32(m，2H)，3.10(m，2H)，2.87(s，3H)，2.28(m，1H)，2.15(d，J＝11.0Hz，1H)1.85(m，2H)，0.97(m，3H).M.p.147-150℃.
實(shí)施例235，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]-十五-2(10)，3，5，8-四烯鹽酸鹽A)5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯(對(duì)于條件，參見Segelstein，B.E.；Chenard，B.L.；Macor，J.E.；Post，R.J.《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)1993，34，1897。)將4，5-二氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(1.0g，3.45mmol)溶于乙醇(10mL)和HOAc(1mL)并用乙氧基亞甲基丙二腈(421mg，3.45mmol)處理。將所得混合物溫至60℃并攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻、濃縮、用H2O和飽和Na2CO3水溶液處理并用乙酸乙酯(3×50mL)提取，然后干燥(Na2SO4)。過(guò)濾并濃縮后，對(duì)殘余物進(jìn)行層析而得到棕色固體(580mg，56％)。(TLC5％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.28).
B)5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯鹽酸鹽通過(guò)實(shí)施例22E中所述的方法將5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2-(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.95(s，1H)，7.67(s，2H)，3.45(br s，2H)，3.31(d，J＝12.5Hz，2H)，3.13(d，J＝12.5Hz，2H)，2.30(m，1H)，1.99(d，J＝11.5Hz，1H).APCI MSm/e 200.1[(M+1)+].M.p.＞250℃.
實(shí)施例247-甲基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯鹽酸鹽使用實(shí)施例22D中所述的方法，通過(guò)與碘甲烷反應(yīng)、隨后如實(shí)施例12E中所述進(jìn)行脫保護(hù)而將5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，D2O)δ8.97(s，1H)，7.71(s，1H)，7.67(s，1H)，3.94(s，3H)，3.48(m，2H)，3.33(d，J＝12.2Hz，2H)，3.14(d，J＝12.2Hz，2H)，2.34(m，1H)，2.03(d，J＝11.5Hz，1H).APCI MS m/e 214.2[(M+1)+].
實(shí)施例256-甲基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯鹽酸鹽通過(guò)實(shí)施例22E中所述的方法將6-甲基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2-(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br m，NH)，7.77(br m，NH)，7.70(s，1H)，3.44(m，2H)，3.30(m，2H)，3.05(br d，J＝11.0Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.23(m，1H)，2.10(d，J＝10.8Hz，1H).GCMS m/e 213.5(M+).
實(shí)施例266，7-二甲基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯鹽酸鹽使用實(shí)施例22D中所述的方法，通過(guò)與碘甲烷反應(yīng)、隨后如實(shí)施例22E中所述進(jìn)行脫保護(hù)而將6-甲基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2-(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.52(s，NH)，7.84(s，1H)，7.82(br m，NH)，7.72(s，1H)，3.90(s，3H)，3.45(m，2H)，3.28(m，2H)，3.04(m，2H)，2.82(s，3H)，2.23(m，1H)，2.12(d，J＝11.0Hz，1H).APCI MS m/e 228.2[(M+1)+].M.p.225-230℃.
實(shí)施例277-丙基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯鹽酸鹽使用實(shí)施例22D中所述的方法，通過(guò)與碘甲烷反應(yīng)、隨后如實(shí)施例22E中所述進(jìn)行脫保護(hù)而將5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.52(s，1H)，9.45(br s，NH)，7.97(s，1H)，7.85(s，1H)，7.83(br m，NH)，4.43(m，2H)，3.49(m，2H)，3.33(m，2H)，3.08(m，2H)，2.28(m，1H)，2.15(d，J＝11.0Hz，1H)，1.92(m，2H)，0.93(m，3H).APCI MS m/e 242.2[(M+1)+].M.p.170-171℃(升華)。
實(shí)施例287-丁基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯鹽酸鹽A)4-丁氨基-5-硝基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(對(duì)于條件，參見Senskey，M.D.；Bradshaw，J.D.；Tessier，C.A.；Youngs，W.J.《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)1995，36，6217。)在THF(5mL)中合并4，5-二硝基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(500mg，1.43mmol)與1-丁胺(1.42mL，14.3mmol)并攪拌4小時(shí)。將該混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋并用H2O(3×30mL)洗滌、然后干燥(Na2SO4)、過(guò)濾并濃縮至得到油狀物。使該油狀物通過(guò)硅膠過(guò)濾柱以除去基線雜質(zhì)，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫(510mg，1.41mmol，99％)。
B)4-丁氨基-5-氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯在甲醇(20mL)中用甲酸銨(850mg，12.7mmol)和10％Pd(OH)2/C(50mg)處理4-丁氨基-5-硝基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(460mg，1.27mmol)并使該體系達(dá)到回流狀態(tài)1小時(shí)，然后通過(guò)C鹽墊過(guò)濾并濃縮。將固體用飽和Na2CO3水溶液處理、用CH2Cl2(3×30mL)提取并通過(guò)棉花塞過(guò)濾干燥而得到油狀物(440mg，100％)。
C)7-丁基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯將4-丁氨基-5-氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(440mg，1.27mmol)溶于乙醇(20mL)和HOAc(2mL)并用乙氧基亞甲基丙二腈(186mg，1.52mmol)處理。將所得混合物溫至60℃并攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻、濃縮、用H2O和飽和Na2CO3水溶液處理、然后用乙酸乙酯(3×50mL)提取并干燥(Na2SO4)。過(guò)濾并濃縮后，對(duì)殘余物進(jìn)行層析而得到黃色油狀物。(400mg，89％)。(TLC 5％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.70)。
D)7-丁基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯鹽酸鹽通過(guò)實(shí)施例22E中所述的方法將7-丁基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(brs，NH)，9.68(s，1H)，7.99(s，1H)，7.92(br m，NH)，7.87(s，1H)，4.50(m，2H)，3.49(m，2H)，3.30(m，2H)，3.08(m，2H)，2.26(m，1H)，2.15(d，J＝11.0Hz，1H)，1.88(m，2H)，1.32(m，2H)，0.82(t，J＝7.0Hz，3H).APCI MSm/e 256.2[(M+1)+].M.p.204-208℃.
實(shí)施例297-異丁基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯鹽酸鹽使用實(shí)施例28A-D中所述的方法將4，5-二硝基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯和異丁胺轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.52(s，1H)，7.14(s，1H)，3.90(dd，J＝7.5，2.0Hz，2H)，3.04-2.97(m，4H)，2.70(dd，J＝12.8，2.3Hz，2H)，2.42(m，1H)，2.19(m，1H)，1.98(d，J＝10.5Hz，1H)，0.93(m，6H).APCI MS m/e 256.2[(M+1)+].M.p.147-150℃(升華)。
實(shí)施例306-甲基-7-異丁基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]-十五-2(10)，3，5，8-四烯鹽酸鹽A)6-甲基-7-異丁基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯將來(lái)自實(shí)施例29B的4-氨基-5-異丁氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(250mg，0.74mmol)溶于乙醇(10mL)和HOAc(2mL)并用1-乙氧基亞乙基丙二腈(118mg，0.87mmol)處理。如實(shí)施例28C中所述進(jìn)行該反應(yīng)(18小時(shí))并以類似方式進(jìn)行操作而得到產(chǎn)物(TLC 3％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.57)。
B)6-甲基-7-異丁基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯鹽酸鹽通過(guò)實(shí)施例22E中所述的方法將6-甲基-7-異丁基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。APCI MS m/e 270.3[(M+1)+].M.p.129-130℃(升華).
實(shí)施例317-苯基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯鹽酸鹽使用實(shí)施例28A中所述的方法在75℃下偶聯(lián)步驟中將4，5-二硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯和苯胺轉(zhuǎn)化成4-苯基氨基-5-硝基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯，持續(xù)4小時(shí)。然后使用實(shí)施例28B、C、D中所述的方法將該化合物轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(1H)，7.78-7.57(m，7H)，3.47-3.00(m，6H)，2.23(m，1H)，2.09(d，J＝11.5Hz，1H).APCI MS m/e 276.2[(M+1)+].M.p.210-213℃.
實(shí)施例326-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]-十五-2(10)，3，5，8-四烯鹽酸鹽使用實(shí)施例31和實(shí)施例30中所述的方法將4，5-二硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯和苯胺轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，7.73-7.56(m，5H)，7.32(s，1H)，3.46-2.99(m，6H)，2.66(s，3H)，2.23(m，1H)，2.08(d，J＝11.0Hz，1H).APCI MS m/e 290.2[(M+1)+].M.p.＞250℃.
實(shí)施例337-新戊基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯鹽酸鹽使用實(shí)施例28A-D中所述的方法將4，5-二硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯和新戊胺轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。t-Boc前體GCMS m/e 369(M+).(HCl鹽)M.p.＞250℃.
實(shí)施例346-甲基-7-新戊基-5，7，13-三氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯鹽酸鹽使用實(shí)施例21和20中所述的方法將4，5-二硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯和新戊胺轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31(s，1H)，7.27(s，1H)，7.02(br s，NH)，4.41(t，J＝13.0Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.47-3.26(m，6H)，2.20(m，1H)，2.00(d，J＝11.5Hz，1H)，0.90(s，9H).t-Boc 前體APCI MS m/e 384.2[(M+1)+].M.p.＞250℃.
實(shí)施例356，7-二甲基-5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯鹽酸鹽(基于下列方法Jones，R.G.；McLaughlin，K.C.Org.Syn.1963，4，824.b)Ehrlich，J.，Bobert，M.T.《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1947，522。)在H2O(5mL)中將4，5-二氨基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(100mg，0.35mmol)溫至80℃。在N2下向其中加入2，3-丁二酮(0.034mL，0.38mmol)2小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫并用乙酸乙酯(3×40ml)提取。將合并的有機(jī)層用H2O(2×30ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過(guò)濾、濃縮并進(jìn)行硅膠層析而得到油狀物(120mg，100％)。將該油狀物溶于2N HCl甲醇(5mL)并溫至回流狀態(tài)30分鐘、然后濃縮。從甲醇/Et2O中重結(jié)晶而得到白色粉末(50mg，43％)。(TLC 乙酸乙酯 Rf0.14)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(s，2H)，3.50(br s，2H)，3.32(d，J＝12.5Hz，2H)，3.10(d，J＝12.5Hz，2H)，2.64(s，6H)，2.24(m，1H)，2.13(d，J＝11.0Hz，1H).t-Boc前體APCI MS m/e 340.3[(M+1)+].
實(shí)施例365，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯鹽酸鹽A)1-(4，5-二氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮在氫氣氛下(45psi，或約3個(gè)大氣壓)在甲醇(30ml)中用Pd(OH)2(300mg的20wt％/C，10％wt)氫化1-(4，5-二硝基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(3.0g，8.70mmol)。2.5小時(shí)后，將該反應(yīng)體系通過(guò)C鹽墊過(guò)濾并用甲醇(30ml)沖洗。將該溶液濃縮至得到淡棕色油狀物，使其結(jié)晶(2.42g，96％)。(TLC 10％甲醇/CH2Cl2Rf0.56)。
APCI MS m/e 286.2[(M+1)+].M.p.129-131℃.
B)1-(5，8，14-三氮雜四環(huán)[ 10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯)-2，2，2-三氟-乙酮在THF(2ml)中攪拌1-(4，5-二氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(500mg，1.75mmol)。將該混合物用H2O(2mL)和乙二醛亞硫酸氫鈉加成化合物水合物(931mg，3.50mmol)處理、然后在55℃下攪拌2.5小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫并用乙酸乙酯(3×40ml)提取。將合并的有機(jī)層用H2O(2×30ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過(guò)濾、濃縮并進(jìn)行硅膠層析而得到灰白色粉末(329mg，60％)。(TLC 25％乙酸乙酯/己烷 Rf0.40)。M.p.164-166℃.
C)5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯鹽酸鹽將1-(5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯)-2，2，2-三氟-乙酮(320mg，1.04mmol)在甲醇(2.0ml)中拌漿并用Na2CO3(221mg，2.08mmol)的H2O(2.0ml)溶液處理。將該混合物溫至70℃ 2小時(shí)。然后濃縮、用H2O(20mL)處理并用CH2Cl2(3×10ml)提取。將有機(jī)層通過(guò)棉花塞干燥并濃縮至得到淡黃色油狀物(183mg，83％)，其靜置固化(M.p.138-140℃)。將該物質(zhì)溶于甲醇(10mL)、用3M HCl/乙酸乙酯(3ml)處理、濃縮并與甲醇(2×20mL)一起共沸而得到固體，使其從甲醇/Et2O中重結(jié)晶而得到產(chǎn)物、為白色固體(208mg，97％)。(TLC 5％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.26)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.94(s，2H)，8.12(s，2H)，3.70(m，2H)，3.54(d，J＝12.5Hz，2H)，3.35(d，J＝12.5Hz，2H)，2.49(m，1H)，2.08(d，J＝11.0Hz，1H).GCMS m/e 211(M+).M.p.225-230℃.
實(shí)施例3714-甲基-5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯鹽酸鹽用37％福爾馬林水溶液(1mL)和甲酸(1mL)處理5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯(207mg，0.98mmol)、然后溫至80℃ 1小時(shí)。將該反應(yīng)體系傾入水、使之呈堿性(NaOH，pH～11)并用乙酸乙酯提取。干燥有機(jī)層(Na2SO4)、濃縮并進(jìn)行硅膠層析而得到黃色固體。將其在甲醇(2mL)中攪拌并用3N HCl乙酸乙酯(2mL)處理。濃縮后使固體從甲醇/Et2O中重結(jié)晶而得到產(chǎn)物、為白色固體(70mg，27％)。(2％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.47)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，2H)，7.80(s，2H)，3.37(br s，2H)，3.03(m，2H)，2.47(m，2H)，2.32(m，1H)，2.18(br s，3H)，1.84(d，J＝11.0Hz，1H).APCI MS m/e 226.2[(M+1)+].M.p.＞250℃.
實(shí)施例385-氧雜-7，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯鹽酸鹽A)2，2，2-三氟-1-(4-羥基-5-硝基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮將1-(4，5-二硝基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(900mg，2.61mmol)和乙酸鉀(KOAc)(2.6g，26.1mmol)溶于DMSO(10mL)并在攪拌的同時(shí)溫至100℃ 16小時(shí)。將該混合物冷卻并用H2O(50mL)稀釋、然后用80％乙酸乙酯/己烷(6×25mL)提取。將有機(jī)層用H2O(3×20mL)洗滌、干燥(Na2SO4)、過(guò)濾并濃縮且通過(guò)層析法純化而得到油狀物(575mg，70％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷(NH3) Rf0.56)B)2，2，2-三氟-1-(4-羥基-5-氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮在H2氣氛下(45psi，或約3個(gè)大氣壓)在甲醇中用10％Pd/C(80mg)氫化2，2，2-三氟-1-(4-羥基-5-硝基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮(575mg，1.82mmol)持續(xù)1.5小時(shí)，然后通過(guò)C鹽墊過(guò)濾并濃縮至得到白色固體(450mg，86％)。(TLC 5％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.6)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.67-6.59(m，2H)，4.12(m，1H)，3.73(m，1H)，3.73(m，1H)，3.51(m，1H)，3.07(m，2H)，2.24(m，1H)，1.94(d，J＝10.5Hz，1H).GCMS m/e 286(M+).
C)2，2，2-三氟-1-(5-氧雜-7，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯)-乙酮(Goldstein，S.W.Dambek，P.J.《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.Het.Chem.)1990，27，335。)
在氮?dú)夥障聦?，2，2-三氟-1-(4-羥基-5-氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮(150mg，0.524mmol)、原甲酸三甲酯(0.19mL，1.73mmol)、吡啶鎓-對(duì)甲苯磺酸(PPTS，18mg，0.07mmol)和二甲苯(10mL)合并，并在135℃攪拌18小時(shí)。將該混合物冷卻、用H2O處理并用乙酸乙酯提取。干燥該提取物(Na2SO4)、過(guò)濾、濃縮并通過(guò)層析法純化而得到油狀物(110mg，71％)。(TLC 20％乙酸乙酯/己烷 Rf0.40)。
D)5-氧雜-7，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯鹽酸鹽在甲醇(5mL)中攪拌2，2，2-三氟-1-(5-氧雜-7，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯)-乙酮(110mg，0.37mmol)并用Na2CO3(78mg，0.74mmol)的H2O(2mL)溶液處理。將該攪拌的混合物溫至80℃ 2小時(shí)、濃縮至固體、用H2O稀釋并用乙酸乙酯(3×40mL)提取。將產(chǎn)物提取入1N HCl水溶液(2×40mL)，將其用乙酸乙酯洗滌、然后用飽和Na2CO3水溶液中和至pH～10。將產(chǎn)物用乙酸乙酯(3×40mL)提取、干燥(Na2SO4)、濃縮并進(jìn)行硅膠層析而得到油狀物(TLC 5％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.19)。
將該油狀物溶于甲醇并用3N HCl乙酸乙酯(4mL)處理、然后濃縮、在最少量CH2Cl2中攪拌并用己烷飽和。18小時(shí)后，通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)物(55mg，63％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(s，1H)，7.70(s，1H)，7.65(s，1H)，3.41(m，2H)，3.30(m，2H)，3.10(d，J＝12.5Hz，2H)，2.47(m，1H)，2.15(d，J＝11.0Hz，1H).APCI MS m/e 201.03[(M+1)+].
實(shí)施例396-甲基-5-氧雜-7，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯鹽酸鹽A)2，2，2-三氟-1-(6-甲基5-氧雜-7，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8四烯)-乙酮在氮?dú)夥障聦?，2，2-三氟-1-(4-羥基-5-氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮(150mg，0.524mmol)、原乙酸三乙酯(0.34mL，1.83mmol)、吡啶鎓-對(duì)甲苯磺酸(PPTS，20mg，0.08mmol)和二甲苯(10mL)合并并在135℃攪拌18小時(shí)。如實(shí)施例38C中所述進(jìn)行操作、分離并純化而得到標(biāo)題化合物(90mg，55％)。
B)6-甲基-5-氧雜-7，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯鹽酸鹽在甲醇(5mL)中攪拌2，2，2-三氟-1-(6-甲基5-氧雜-7，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯)-乙酮(90mg，0.30mmol)并用Na2CO3(61mg，0.58mmol)的H2O(2mL)溶液處理。將該攪拌的混合物溫至80℃ 2小時(shí)、濃縮至得到固體、用H2O稀釋并用乙酸乙酯(3×40mL)提取。將該溶液干燥(Na2SO4)、濃縮并進(jìn)行硅膠層析而得到油狀物(TLC 10％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.18)。
1H NMR(游離堿)(400MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，7.26(s，1H)，3.05-2.98(m，4H)，2.72(d，J＝12.8Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.46(m，1H)，1.98(d，J＝10.5Hz，1H).
將該油狀物溶于甲醇并用3N HCl乙酸乙酯(4mL)處理、然后濃縮、在最少量CH2Cl2中攪拌并用己烷飽和。18小時(shí)后，通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)物(10mg，13％)。APCI MS m/e 215.2[(M+1)+].M.p.＞250℃.
實(shí)施例402-氟-N-(4-羥基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]-十二-2(7)，3，5-三烯-5-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽在氮?dú)夥障聦?，2，2-三氟-1-(4-羥基-5-氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮(150mg，0.524mmol)、2-氟苯甲酰氯(0.07mL，0.576mmol)、吡啶鎓-對(duì)甲苯磺酸(PPTS，20mg，0.08mmol)、吡啶(0.046mL，0.576mmol)和二甲苯(5mL)合并并在135℃攪拌18小時(shí)。24小時(shí)后，再加入PPTS(50mg)并在135℃將該物質(zhì)再攪拌24小時(shí)。如上所述操作而得到粗產(chǎn)物(145mg，0.375mmol)，將其與Na2CO3(s)(80mg，0.75mmol)在甲醇(5mL)和H2O(2mL)中合并并加熱至回流狀態(tài)。3小時(shí)后，將該反應(yīng)體系冷卻并用水稀釋、然后用CH2Cl2(4×40mL)提取、通過(guò)棉花塞干燥、然后層析以除去基線雜質(zhì)(5％甲醇/CH2Cl2(NH3))。將該粗物質(zhì)用過(guò)量3NHCl乙酸乙酯處理并濃縮、然后溶于最少量甲醇并將該溶液用Et2O飽和并攪拌。攪拌4小時(shí)后，通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)物(85mg，68％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.99(m，2H)，7.59(m，1H)，7.36-7.23(m，2H)，6.82(s，1H)，2.99(m，4H)，2.78(m，2H)，2.35(m，1H)，1.96(d，J＝10.5Hz，1H).APCI MS m/e 313.1[(M+1)+].M.p.125-130℃(升華).
實(shí)施例414-氯-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯鹽酸鹽A)1-(4-氯-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮如下制備氯化銅(I)(CuCl)將CuSO4(4.3g)和NaCl(1.2g)溶于熱H2O(14mL)。將亞硫酸氫鈉(NaHSO3)(1g)和氫氧化鈉(NaOH)(690mg)溶于H2O(7mL)并在5分鐘內(nèi)加入所述熱酸性溶液。過(guò)濾沉淀的白色固體并用水洗滌。
將1-(4-氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(460mg，1.7mmol)溶于H2O(2mL)和濃HCl溶液(1mL)、然后冷卻至0℃并用亞硝酸鈉(NaNO2)(275mg)的H2O(1mL)溶液逐滴處理。在10分鐘內(nèi)向所得溶液中加入CuCl(202mg，如上所述制備，2.04mmol)的濃HCl溶液(2mL)(觀察到有氣體放出)。將所得溶液溫至60℃ 15分鐘、然后冷卻至室溫并用乙酸乙酯(4×30mL)提取。用Na2SO4干燥后，過(guò)濾溶液并濃縮至得到油狀物，將其通過(guò)硅膠墊過(guò)濾以除去基線物質(zhì)，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫而得到油狀物(470mg，95％)。
B)4-氯-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯鹽酸鹽將在甲醇(30mL)和H2O(10mL)中的1-(4-氯-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(470mg，1.62mmol)和Na2CO3(344mg，3.24mmol)加熱至回流狀態(tài)。2小時(shí)后，將該反應(yīng)體系冷卻并用水稀釋、然后用乙酸乙酯(4×40mL)提取、干燥(Na2SO4)、過(guò)濾并濃縮至得到黃色油狀物。將該粗物質(zhì)用過(guò)量3N HCl乙酸乙酯處理并濃縮、然后溶于最少量CH2Cl2并將該溶液用己烷飽和且攪拌。在攪拌4小時(shí)后，通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)物(155mg，42％)。
1H NMR(游離堿)(400MHz，CDCl3)δ7.15(m，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，3.00-2.94(m，4H)，2.68，(m，2H)，2.38(m，1H)，1.92(d，J＝10.5Hz，1H).1H NMR(HCl鹽)(400MHz，DMSO-d6)δ7.30-7.20(m，3H)，3.30-3.15(m，6H)，2.37(m，1H)，1.89(d，J＝11.0Hz，1H).APCI MS m/e 194.1[(M+1)+].
實(shí)施例4210-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物鹽酸鹽A)1-(4-碘-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮將1-(4-氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(500mg，1.85mmol)溶于H2O(5mL)和濃H2SO4溶液(0.5mL)、然后冷卻至0℃并用亞硝酸鈉(NaNO2)(140mg，2.04mmol)的H2O(2mL)溶液逐滴處理。在10分鐘內(nèi)加入溶于1N H2SO4溶液(0.5mL)的碘化鉀(460mg，2.78mmol)(反應(yīng)體系變成深紅色)。將所得溶液溫至室溫并攪拌18小時(shí)。用NaHSO3和水(pH2.5)使該反應(yīng)終止、然后用乙酸乙酯(4×30mL)提取。干燥(Na2SO4)后，過(guò)濾該溶液并濃縮至得到黃色油狀物，對(duì)其進(jìn)行硅膠層析而得到黃色油狀物。(260mg，37％)。(TLC 30％乙酸乙酯/己烷 Rf0.70)。(如上所述進(jìn)行5.4g規(guī)?？傻玫?g，67％)。
B)4-碘-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯將1-(4-碘-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(5g，13.1mmol)和37％飽和NH4OH水溶液(50mL)在甲醇(250ml)中攪拌2小時(shí)、然后濃縮并與甲醇(2×50mL)一起共沸。將所得產(chǎn)物在1，4-二噁烷(75mL)中攪拌并用飽和Na2CO3溶液(15mL)處理。向其中加入二叔丁基二碳酸酯(5.71g，26.2mmol)。在攪拌18小時(shí)后，將該反應(yīng)體系用H2O(50mL)處理并用CH2Cl2(4×30mL)提取、干燥(Na2SO4)、過(guò)濾、濃縮并進(jìn)行硅膠層析(TLC 20％乙酸乙酯/己烷)而得到產(chǎn)物、為油狀物(4.9g，98％)。
C)4-氰基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(使用下列文獻(xiàn)中所述的方法House，H.O.；Fischer，W.F.《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1969，3626。)在無(wú)水DMF(6mL)中合并CuCN(108mg，1.21mmol)和NaCN(59mg，1.21mmol)并在N2氣氛下溫至150℃。20分鐘內(nèi)發(fā)生溶解。向其中加入4-碘-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(232mg，0.6mmol)的DMF(3.5mL)溶液并將混合物于150℃攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)體系冷卻并用50％飽和NaCl水溶液稀釋且用50％乙酸乙酯/己烷(3×30mL)提取。干燥(Na2SO4)、過(guò)濾并濃縮后通過(guò)層析法分離產(chǎn)物(86mg，50％)。(TLC 20％乙酸乙酯/己烷 Rf0.28)。
D)10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物鹽酸鹽用3N HCl乙酸乙酯(6mL)處理4-氰基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯并溫至回流狀態(tài)2小時(shí)、然后濃縮、溶于最少量甲醇，用Et2O飽和并攪拌18小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)物(49mg，73％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.66(br s，NH)，7.86(br s，NH)，7.74-7.70(m，2H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，3.33-2.97(m，6H)，2.17(m，1H)，2.01(d，J＝11.0Hz，1H).GCMS m/e 184(M+).M.p.268-273℃.
實(shí)施例433-(10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑鹽酸鹽在乙醇(10mL)中攪拌4-氰基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(300mg，1.1mmol)。向其中加入羥基胺鹽酸鹽(382mg，5.5mmol)和NaOH(242mg，6.05mmol)并將該混合物溫至回流狀態(tài)。45分鐘后，將該反應(yīng)體系冷卻、用H2O稀釋并用乙酸乙酯提取。干燥(Na2SO4)有機(jī)層并濃縮至得到黃色固體(110mg，0.35mmol)。將該固體溶于吡啶(1mL)并用乙酰氯(0.03mL，0.415mmol)處理且溫至100℃ 18小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻、用H2O處理并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)提取物用水和飽和NaCl水溶液洗滌、干燥(Na2SO4)并濃縮。進(jìn)行硅膠層析而得到產(chǎn)物(50mg，0.15mmol)。(25％乙酸乙酯/己烷 Rf0.18)。將該產(chǎn)物用2N HCl甲醇(10mL)處理、加熱至70℃ 1小時(shí)、冷卻、濃縮并從甲醇/Et2O中重結(jié)晶而得到產(chǎn)物(15mg)。APCI MS m/e 242.2[(M+1)+]。
實(shí)施例441-(10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮鹽酸鹽A)1-(4-乙?；?10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮將1-(10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(253mg，1.0mmol)和AcCl(0.68mL，10mmol)溶于DCE(3mL)并用氯化鋁(AlCl3)(667mg，5.0mmol)處理。將所得黃色混合物攪拌30分鐘、然后傾在冰和飽和NaHCO3水溶液上。在攪拌20分鐘后，將該混合物用CH2Cl2(3×30mL)處理。將有機(jī)層通過(guò)棉花塞干燥、然后濃縮至得到橙黃色油狀物(255mg，86％)。
B)4-乙酰基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯在甲醇(30ml)中將1-(4-乙?；?10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟乙酮(1.3g，4.37mmol)和37％NH4OH水溶液(10mL)攪拌3小時(shí)，然后濃縮并與甲醇(2×50mL)一起共沸。(可以將該產(chǎn)物直接轉(zhuǎn)化成HCl鹽；參見下一實(shí)施例。)將所得產(chǎn)物在1，4-二噁烷(20mL)中攪拌并用飽和Na2CO3水溶液(5mL)處理。向其中加入二叔丁基二碳酸酯(1.91g，8.74mmol)。在攪拌2小時(shí)后，將該反應(yīng)體系用H2O(50mL)處理并用CH2Cl2(4×30mL)提取、干燥(Na2SO4)、過(guò)濾、濃縮并進(jìn)行層析而得到油狀物(1.3g，100％)。(TLC 40％乙酸乙酯/己烷 Rf0.56)。
C)1-(10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮鹽酸鹽用過(guò)量3N HCl乙酸乙酯處理4-乙酰基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(190mg，0.63mmol)并溫至70℃ 1小時(shí)，然后濃縮并溶于最少量甲醇。將所得溶液用Et2O飽和并攪拌。18小時(shí)后，通過(guò)過(guò)濾收集白色結(jié)晶產(chǎn)物(81mg，54％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.75(br s，NH)，7.89(s，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(br s，NH)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，3.33(br s，2H)，3.22(brs，2H)，3.00(br m，2H)，2.54(s，3H)，2.17(m，1H)，2.02(d，J＝11.0Hz，1H).GCMS m/e 201(M+).M.p.198-202℃.
實(shí)施例4510-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-醇鹽酸鹽A)乙酸10-三氟乙?；?10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基酯在CH2Cl2(20mL)中攪拌1-(4-乙?；?10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(2.5g，8.41mmol)和3-氯過(guò)苯甲酸(m-CPBA)(7.5g，42mmol)并溫至40℃18小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，然后用二甲硫(Me2S)(3mL，40.8mmol)處理并攪拌24小時(shí)。將所得混合物傾入冰和飽和Na2CO3水溶液(100mL)、然后用Et2O(4×40mL)提取。用飽和Na2CO3水溶液(3×40mL)洗滌有機(jī)層、然后干燥(Na2SO4)、過(guò)濾并濃縮至得到油狀物(1.83g，69％)。(TLC 乙酸乙酯 Rf0.80)。
B)2，2，2-三氟-1-(4-羥基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)乙酮在甲醇(20mL)和飽和NaHCO3水溶液(15mL)中將乙酸10-三氟乙酰基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基酯(900mg，2.87mmol)攪拌48小時(shí)。將該混合物濃縮、用H2O稀釋并用CH2Cl2(3×20mL)提取、然后通過(guò)棉花塞干燥。進(jìn)行硅膠層析而得到純產(chǎn)物(420mg，54％)。(TLC 5％甲醇/CH2Cl2Rf0.44)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05(m，1H)，6.70(m，1H)，6.62(m，1H)，4.32(m，1H)，3.84(m，1H)，3.48(m，1H)，3.21(br s，1H)，3.16(br s，1H)，3.09(m，1H)，2.38(m，1H)，1.97(d，J＝11.0Hz，1H).
C)10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-醇鹽酸鹽將2，2，2-三氟-1-(4-羥基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮(50mg，0.184mmol)溶于甲醇/H2O(3/1，5mL)、用Na2CO3(s)(40mg，0.369mmol)處理并溫至65℃ 2小時(shí)。將該混合物濃縮、用H2O稀釋并用CH2Cl2(3×20mL)提取、然后通過(guò)棉花塞干燥。通過(guò)硅膠塞過(guò)濾而得到油狀物(10％甲醇/CH2Cl2)，將其用3N HCl乙酸乙酯(3mL)處理、然后濃縮、溶于最少量甲醇，用Et2O飽和并攪拌。18小時(shí)后，通過(guò)過(guò)濾收集白色結(jié)晶產(chǎn)物(10mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CDOD3)δ7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝2.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，3.32-3.28(4H)，3.09(dd，J＝14.5，12.0Hz，2H)，2.32(m，1H)，2.03(d，J＝11.0Hz，1H).APCI MS m/e 176.2[(M+1)+].M.p.308(分解)℃.
實(shí)施例467-甲基-5-氧雜-6，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)，6，9-四烯鹽酸鹽A)1-(4-乙?；?5-羥基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮將乙酸10-三氟乙?；?10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基酯(800mg，2.55mmol)與AlCl3(1.0g，7.65mmol)合并并溫至170℃ 2小時(shí)。將該混合物冷卻并用1N HCl水溶液(20mL)處理、用乙酸乙酯提取并干燥(Na2SO4)。進(jìn)行層析而得到油狀物(190mg，24％)。(TLC 乙酸乙酯 Rf0.75)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.58(s，0.5H)，12.52(s，0.5H)，7.53(s，1H)，6.86(s，1H)，4.33(m，1H)，3.91(m，1H)，3.56(m，1H)，3.28(br s，1H)，3.24(br s，1H)，3.14(m，1H)，2.35(m，1H)，1.97(br d，J＝11.2Hz，1H).
B)2，2，2-三氟-1-[4-羥基-5-(1-羥基亞氨基-乙基)-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-乙酮在甲醇(4mL)和H2O(1mL)中合并1-(4-乙?；?5-羥基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(190mg，0.605mmol)、羥基胺HCl(99mg，1.21mmol)和乙酸鈉(118mg，1.21mmol)并溫至65℃ 18小時(shí)。將該混合物冷卻、用H2O稀釋并用乙酸乙酯提取，將其干燥(Na2SO4)、過(guò)濾并濃縮而得到黃色油狀物(177mg，93％)。
C)2，2，2-三氟-7-甲基-5-氧雜-6，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)，6，9-四烯-乙酮將上述油狀物2，2，2-三氟-1-[4-羥基-5-(1-羥基亞氨基-乙基)-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-乙酮(177mg，0.54mmol)在DCE(3mL)中攪拌、用三乙胺(0.4mL，2.8mmol)和乙酐(Ac2O)(0.3mL，2.8mmol)處理、然后攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)體系用H2O處理并用乙酸乙酯提取。干燥(Na2SO4)提取物、過(guò)濾并濃縮至得到黃色油狀物，將其溶于無(wú)水DMF(3mL)并用60％NaH的油溶液(32mg，1.08mmol)處理。攪拌18小時(shí)后，再引入60％NaH油溶液(33mg)并將該混合物攪拌2小時(shí)。用H2O(5mL)使該反應(yīng)終止并用80％乙酸乙酯/己烷(3×30mL)提取。用H2O(3×20mL)洗滌有機(jī)層、干燥(Na2SO4)、過(guò)濾并濃縮且進(jìn)行層析而得到油狀物(40％乙酸乙酯/己烷Rf0.56)。
D)7-甲基-5-氧雜-6，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)，6，9-四烯鹽酸鹽使用實(shí)施例19C中所述的方法，將2，2，2-三氟-7-甲基-5-氧雜-6，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)，6，9-四烯-乙酮轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。將其用3N HCl乙酸乙酯(3mL)處理、濃縮并溶于最少量CH2Cl2，將其用己烷飽和并攪拌。18小時(shí)后，通過(guò)過(guò)濾收集白色結(jié)晶產(chǎn)物(18mg，總計(jì)13％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，1H)，7.63(s，1H)，3.42-2.98(m，6H)，2.50(s，3H)，2.23(m，1H)，2.08(d，J＝10.5Hz，1H).APCI MS m/e 215.2[(M+1)+].
實(shí)施例474-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯鹽酸鹽和4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯鹽酸鹽將1-(4-乙?；?10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.0g，3.3mmol)和二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(DMF-DMA)(4.0g，33.6mmol)溫至140℃ 18小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾結(jié)晶沉淀并用乙酸乙酯沖洗(690mg，58％)。
將上述固體3-二甲氨基-1-(10-三氟乙?；?10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-丙烯酮(200mg，0.56mmol)溶于乙醇(2mL)并用5N HCl乙醇(0.1mL)處理、隨后用甲基肼(0.6mmol)處理。將所得混合物溫至70℃ 4小時(shí)。將該混合物冷卻、用水稀釋并用乙酸乙酯提取、干燥(Na2SO4)并濃縮。進(jìn)行硅膠層析而得到區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物的3/1混合物(130mg，68％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷Rf0.40)。
將上述油(130mg，0.388mmol)和Na2CO3(s)(82mg，0.775mmol)在甲醇(10mL)和H2O(5mL)中攪拌18小時(shí)。冷卻后將該反應(yīng)體系用水稀釋、用CH2Cl2提取、通過(guò)棉花塞干燥并濃縮。通過(guò)硅膠層析純化產(chǎn)物并濃縮至得到油狀物。與2N HCl甲醇成鹽、濃縮并從甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶而得到區(qū)域異構(gòu)體吡唑的3/1混合物(85mg，58％)。(5％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.25)。TFA-前體APCI MS m/e 336.2[(M+1)+]。
實(shí)施例484，5-二氯-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯鹽酸鹽A)1-(4，5-二氯-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(基于Campaigne，E.；Thompson，W.《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1950，72，629。)在CH2Cl2(5mL)中攪拌1-(10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(539mg，2.1mmol)并用ICl3(s)(982mg，4.21mmol)處理。將所得橙色溶液攪拌0.5小時(shí)、傾入飽和NaHSO3水溶液(25mL)、用CH2Cl2(3×25mL)提取、通過(guò)棉花塞干燥并濃縮至得到油狀物(570mg，84％)(TLC 50％乙酸乙酯/己烷 Rf0.62)。
B)4，5-二氯-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯鹽酸鹽在甲醇(25mL)中攪拌1-(4，5-二氯-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(570mg，1.75mmol)并用Na2CO3(s)(5g，47mmol)的H2O(5mL)溶液處理。將攪拌的混合物溫至70℃ 4小時(shí)、濃縮至得到固體、用H2O稀釋并用乙酸乙酯(3×40mL)提取。將產(chǎn)物提取入1N HCl水溶液(2×40mL)，用乙酸乙酯洗滌、然后用飽和Na2CO3水溶液中和至pH～10。用CH2Cl2(3×40mL)提取產(chǎn)物、通過(guò)棉花塞過(guò)濾并濃縮至得到油狀物(400mg，100％)。
將該油狀物溶于甲醇并用3N HCl乙酸乙酯(4mL)處理且濃縮、然后溶于最少量甲醇并將其用Et2O飽和且攪拌18小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)物(210mg，45％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷(NH3) Rf0.08)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58(s，2H)，3.33-2.97(m，6H)，2.18(m，1H)，1.99(d，J＝10.5Hz，1H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ141.02，130.60，126.58，45.54，40.55，38.30.GCMS m/e 227，229(M+).M.p.283-291℃.
實(shí)施例49N4，N4-二甲基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-磺酰胺鹽酸鹽A)10-三氟乙酰基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-磺酰氯將1-(10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(530mg，2.1mmol)加入到氯磺酸(2mL，30mmol)中并攪拌5分鐘。將該混合物用冰驟冷、用乙酸乙酯提取、干燥(Na2SO4)、過(guò)濾并濃縮至得到油狀物(640mg，87％)。(TLC 30％乙酸乙酯/己烷 Rf0.15)。
B)N4，N4-二甲基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-磺酰胺鹽酸鹽在THF(10mL)中攪拌10-三氟乙酰基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-磺酰氯(320mg，0.9mmol)并用40％Me2NH/H2O(1.5mL)處理。10分鐘后，濃縮該混合物并進(jìn)行硅膠層析(TLC30％乙酸乙酯/己烷 Rf0.31)而得到油狀物(256mg，78％)。將該物質(zhì)溶于甲醇(6mL)和NH4OH(2mL)并攪拌18小時(shí)。將該混合物濃縮并從甲醇中共沸(3次)。將所得油狀物溶于甲醇并用3N HCl乙酸乙酯(4mL)處理、濃縮、溶于最少量甲醇并用Et2O飽和且攪拌18小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)物、為白色粉末(163mg，59％)。(TLC 10％甲醇/CH2Cl2(NH3)Rf0.54)。
1HNMR(數(shù)據(jù)，游離堿)(400MHz，CDCl3)δ7.64(m，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，3.30(m，2H)，3.20(d，J＝12.5Hz，2H)，3.07(dd，J＝12.5，2.2Hz，2H)，2.69(s，6H)，2.45，(m，1H)，2.00(d，J＝11.0Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ128，43，124.16，122，75，46.67，46.55，42.11，39，44，37，81.GCMS m/e 266(M+).(數(shù)據(jù)，HCl鹽)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68-7.52(3H)，3.38(m，2H)，3.24(m，2H)，3.04(m，2H)，2.58(s，6H)，2.22(m，1H)，2.04(d，J＝11.0Hz，1H).GCMS m/e 266(M+).分析值C13H18N2O2HClC，51.56；H，6.32；N，9.25測(cè)定值C，51.36；H，6.09；N，9.09.
實(shí)施例504-(1-吡咯烷基磺?；?-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯鹽酸鹽通過(guò)在實(shí)施例49B中所述的偶聯(lián)步驟中取代吡咯啉而由10-三氟乙酰基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-磺酰氯(320mg，0.9mmol)制備吡咯烷類似物。分離TFA產(chǎn)物為油狀物(314mg，89％)。如實(shí)施例49B中所述脫保護(hù)并轉(zhuǎn)化成鹽而得到白色粉末(189mg，63％)。(TLC 10％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.60)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷 Rf0.65)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，3.30-3.15(m，8H)，3.00(m 2H)，2.39(m，1H)，1.98(d，J＝11.5Hz，1H)，1.72(m，4H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ146.91，144.08，136.65，127.90，124.18，122.36，50.43，47.87，46.80，46.63，42.11，39.63，25.10.APCI MS m/e 293[(M+1)+].(數(shù)據(jù)，HCl鹽)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(br s，NH)，8.1(br s，NH)，7.73(d，J＝1.5Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，3.39-3.01(10H)，2.21(m，1H)，2.04(d，J＝11.0Hz，1H)，1.66(m，4H).GCMS m/e 292(M+).
對(duì)C13H18N2O2HCl·1/2甲醇的分析值C，54.07；H，6.47；N，8.51。測(cè)定值C，53.98；H，6.72；N，8.12。
實(shí)施例515，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)，9-三烯-6-酮鹽酸鹽(按照Quallich，G.J.；Morrissey，P.M.在《合成》(Synthesis)1993，51-53中所述的過(guò)程制備標(biāo)題化合物，將4，5-二硝基-10-氮雜三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯作為鄰氟苯基部分的等同物進(jìn)行處理。)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，NH)，9.88(br s，NH)，7.52(br s，1H)，7.15(s，1H)，6.79(s，1H)，3.41(d，J＝5.0Hz，2H)，3.35-3.13(m，4H)，2.93(m，2H)，2.12(m，1H)，1.95(d，J＝11.5Hz，1H).APCI MS m/e 215.2[(M+1)+].
實(shí)施例526-氧-5-氧雜-7，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯鹽酸鹽(關(guān)于參考文獻(xiàn)，參見Nachman，R.J.《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.Het.Chem.)1982，1545。)在THF(10mL)中攪拌2，2，2-三氟-1-(4-羥基-5-氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮(317mg，1.11mmol)、用羰基二咪唑(269mg，1.66mmol)處理并溫至60℃ 18小時(shí)。將該混合物濃縮、用CH2Cl2(50mL)稀釋并用1N HCl水溶液(3×10mL)洗滌。通過(guò)棉花塞干燥有機(jī)層、濃縮并進(jìn)行硅膠層析(50％乙酸乙酯/己烷)而得到油狀物(130mg)。通過(guò)實(shí)施例19C中所述的方法將該物質(zhì)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.78(s，NH)，9.56(br s，NH)，7.63(br s，NH)，7.24(s，1H)，7.07(s，1H)，3.26(br s，2H)，3.16(br t，J＝9.5Hz，1H)，2.93(br s，1H)，2.18(m，1H)，1.97(d，J＝11.0Hz，1H).APCI MS m/e 217.2[(M+1)+].
實(shí)施例53
6-芐基-5-氧雜-7，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯鹽酸鹽按照實(shí)施例54中所述的過(guò)程將2，2，2-三氟-1-(4-羥基-5-氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮和苯基-乙酰氯轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.63(s，1H)，7.58(s，1H)，7.36-7.24(5H)，4.29(s，2H)，3.46(d，J＝2.5Hz，2H)，3.39(d，J＝12.0Hz，2H)，3.18(2H)，2.42(m，1H)，2.15(d，J＝11.5Hz，1H).APCI MS m/e 291.2[(M+1)+].
實(shí)施例546-乙基-5-氧雜-7，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯鹽酸鹽按照實(shí)施例40和Goldstein，S.W.；Dambe k，P.J.在《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.Het.Chem.)1990，27，335中所述的方法將2，2，2-三氟-1-(4-羥基-5-氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮和丙酰氯轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.64(s，1H)，7.62(s，1H)，3.48(d，J＝2.5Hz，2H)，3.41(d，J＝12.0Hz，2H)，3.20(2H)，3.01(q，J＝7.5Hz，2H)，2.45(m，1H)，2.17(d，J＝11.5Hz，1H)，1.42(t，J＝7.5Hz，3H).APCI MS m/e 229.2[(M+1)+].
實(shí)施例556-異丙基-5-氧雜-7，13-二氮雜四環(huán)[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯鹽酸鹽按照實(shí)施例54中所述的過(guò)程將2，2，2-三氟-1-(4-羥基-5-氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮和異丁酰氯轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。(TLC 25％乙酸乙酯/己烷 Rf0.14)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(2H)，3.49(br s，2H)，3.41(d，J＝12.0Hz，2H)，3.33-3.19(3H)，2.45(m，1H)，2.18(d，J＝11.5Hz，1H)，1.45(d，J＝7.0Hz，6H).APCI MS m/e 243.2[(M+1)+].(HCl鹽)M.p.249-251℃.
實(shí)施例565，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯鹽酸鹽A)1-(5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-基)2，2，2-三氟-乙酮(基于Campbell，K.N.；Schaffner，I.J.《美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Am.Chem.Soc.)1945，67，86的方法。)將1-(4-氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟乙酮(607mg，1.98mmol)溶于95％乙醇/H2O(5mL)并用FeCl3·6H2O(800mg，2.97mmol)、ZnCl2(27mg，0.20mmol)的乙醇(2mL)溶液處理。將該混合物溫至65℃ 15分鐘、用丙烯醛(0.2mL，2.97mmol)處理并溫至回流狀態(tài)2.5小時(shí)。通過(guò)TLC判斷混合物反應(yīng)完全、冷卻并猝滅入飽和NaHCO3水溶液(40mL)。將該混合物(pH8.5)用CH2Cl2(8×30mL)提取。用H2O和飽和NaCl水溶液洗滌有機(jī)層、然后通過(guò)棉花塞干燥。濃縮得到深色油狀物，使其進(jìn)行硅膠層析而得到黃色油狀物(105mg，17％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷 Rf0.08)。
B)5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯鹽酸鹽使用實(shí)施例17中所述的方法，將1-(5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(94.7mg，0.31mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物，得到結(jié)晶固體(36.9mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.19(m，2H)，8.33(s，1H)，8.27(s，1H)，8.10(dd，J＝8.3，5.6Hz，1H)，3.78(br s，1H)，3.74(br s，1H)，3.58(br d，J＝11.4Hz，2H)，3.40(M，2H)，2.50(m，1H)，2.34(d，J＝11.6Hz，1H).APCI MS m/e 210.9[(M+1)+]；M.p.260℃(分解)；對(duì)C14H14N2·2HCl計(jì)算的分析值C，59.38；H，5.69；N，9.89。測(cè)定值C，59.69；H，5.82；N，9.79。
實(shí)施例576-甲基-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯鹽酸鹽A)1-((6-甲基-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮按照實(shí)施例56A中所述方法，使1-(4-氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(686mg，2.00mmol)與(E)-2-丁烯醛(0.2mL，2.97mmol)反應(yīng)而得到黃色油狀物。(335.6mg，52％)。(TLC 75％乙酸乙酯/己烷 Rf0.25)。
B)6-甲基-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯鹽酸鹽使用實(shí)施例17中所述的方法，將1-(6-甲基-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(308mg，0.96mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物，得到結(jié)晶固體(186mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.00(d，J＝8.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.17(s，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，3.76(brs，1H)，3.71(br s，1H)，3.57(br d，J＝11.8Hz，2H)，3.38(M，2H)，3.01(s，3H)，2.49(m，1H)，2.32(d，J＝11.6Hz，1H).APCI MS m/e 225.2[(M+1)+]；M.p.＞300℃(分解)；對(duì)C15H16N2·2HCl·1/2H2O計(jì)算的分析值C，58.83；H，6.25；N，9.15。測(cè)定值C，58.49；H，6.22；N，9.02。
實(shí)施例587-甲基-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯鹽酸鹽A)1-(7-甲基-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮按照實(shí)施例56A中所述的方法，使1-(4-氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(686mg，2.00mmol)與2-甲基丙烯醛(0.25mL，3.00mmol)反應(yīng)而得到黃色油狀物(94mg，15％)。(TLC 10％甲醇/CH2Cl2Rf0.16)。
B)7-甲基-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯鹽酸鹽使用實(shí)施例17中所述的方法將1-(7-甲基-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(86mg，0.27mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物而得到結(jié)晶固體(12.6mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.10(s，1H)，9.00(s，1H)，8.22(s，1H)，8.20(s，1H)，3.76(br s，1H)，3.72(br s，1H)，3.57(br d，J＝11.5Hz，2H)，3.39(M，2H)，2.71(s，3H)，2.48(m，1H)，2.32(d，J＝11.6Hz，1H).APCI MS m/e 225.0[(M+1)+].
實(shí)施例597-乙基-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯鹽酸鹽A)1-(7-乙基-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮按照實(shí)施例56A中所述的方法，使1-(4-氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(686mg，2.00mmol)與2-乙基丙烯醛(0.35mL，3.60mmol)反應(yīng)而得到黃色油狀物(12.6mg)。(TLC 75％乙酸乙酯/己烷 Rf0.32)。
B)7-乙基-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯鹽酸鹽使用實(shí)施例17中所述的方法將1-(7-乙基-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(94mg，0.28mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物而得到結(jié)晶固體(33mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.12(s，1H)，9.00(s，1H)，8.23(s，1H)，8.18(s，1H)，3.76(br s，1H)，3.72(br s，1H)，3.56(br d，J＝11.5Hz，2H)，3.37(M，2H)，3.05(q，J＝7.5Hz，2H)，2.48(m，1H)，2.32(d，J＝11.6Hz，1H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H).APCI MS m/e 239.1[(M+1)+]；M.p.288-291℃(分解)，對(duì)C16H18N2·2HCl·H2O計(jì)算的分析值C，58.36；H，6.73；N，8.51。測(cè)定值C，57.98；H，5.99；N，8.41。
實(shí)施例608-甲基-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯鹽酸鹽A)1-(8-甲基-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮按照實(shí)施例56A中所述的方法，使1-(4-氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(775mg，2.52mmol)與1-丁烯-3-酮(0.32mL，3.79mmol)反應(yīng)而得到黃色油狀物(424mg，52％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷 Rf0.08)。
B)8-甲基-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯鹽酸鹽使用實(shí)施例17中所述的方法將1-(8-甲基-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(403mg，1.26mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物而得到結(jié)晶固體(266mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.01(d，J＝5.6Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.22(s，1H)，7.97(d，J＝5.6Hz，1H)，3.76(brm，2H)，3.58(br d，J＝11.5Hz，2H)，3.40(m，2H)，3.06(s，3H)，2.48(m，1H)，2.33(d，J＝11.6Hz，1H).
對(duì)C15H16N2·2HCl·H2O計(jì)算的分析值C，57.15；H，6.39；N，8.89。測(cè)定值C，57.43；H，6.44；N，8.82。
實(shí)施例605，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮鹽酸鹽A)3，3-二甲氧基丙酸鋰鹽(涉及Alabaster，C.T.等在《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1988，31，2048-2056中所述的方法。)用LiOH·H2O(2.5g，106mmol)和H2O(2mL)處理3，3-二甲氧基丙酸甲酯(14.25g，96.2mmol)的THF(100mL)溶液。使該混合物達(dá)到回流狀態(tài)4小時(shí)、冷卻至室溫并以共沸方式從THF中干燥(4次)而得到白色固體(13.3g)。
B)1-(4-(N-3’，3’-二甲氧基-丙酰胺)-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮用三氟乙酸酐(0.85mL，6.0mmol)逐滴處理3，3-二甲氧基丙酸鋰鹽(840mg，6.0mmol)的THF(15mL)溶液并攪拌15分鐘。將所得黃色溶液逐滴加入到劇烈攪拌的1-(4-氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(540mg，2mmol)溶于THF(5mL)和飽和NaHCO3水溶液(2mL)所得到的混合物中。3小時(shí)后，用H2O稀釋該反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯提取(3次)。將有機(jī)層用鹽水洗滌、用Na2SO4干燥、過(guò)濾并濃縮至得到油狀物，將其通過(guò)硅膠層析純化而得到白色固體(477mg，62％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷 Rf0.37)。
C)1-(5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮用三氟乙酸(4mL)處理1-(4-(N-3’，3’-二甲氧基-丙酰胺)-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(460mg，1.19mmol)并攪拌18小時(shí)、濃縮、用CH2Cl2和H2O稀釋。用CH2Cl2提取水層(4次)并用飽和NaHCO3水溶液(40mL)和飽和NaCl水溶液洗滌有機(jī)層、然后通過(guò)棉花塞干燥。濃縮得到黃色固體(320mg，83％)。
D)5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮鹽酸鹽使用實(shí)施例17中所述的方法將1-(5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(540mg，2mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物為粉紅色結(jié)晶固體(72mg，71％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.66(s，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，3.59(br s，1H)，3.56(br s，1H)，3.49(dd，J＝12.4，5.8Hz，2H)，3.29(m，2H)，2.42(m，1H)，2.23(d，J＝11.6Hz，1H).APCI MS m/e 227[(M+1)+]；M.p.300℃(分解)；對(duì)C14H14N2O·2HCl計(jì)算的分析值C，56.20；H，5.39；N，9.36。測(cè)定值C，56.40；H，5.63；N，9.25。
實(shí)施例616-氯-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯鹽酸鹽A)1-(6-氯-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮用POCl3(5mL)處理1-(5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(156mg，0.49mmol)并在攪拌下溫至100℃ 3小時(shí)。在真空中濃縮后，將殘余物用CH2Cl2(15mL)稀釋并用飽和NaHCO3水溶液(10mL)謹(jǐn)慎處理，同時(shí)攪拌。一旦CO2放出減慢，則分離該混合物并用CH2Cl2提取水層(3次)。將有機(jī)層用H2O和飽和NaCl溶液洗滌、通過(guò)棉花塞過(guò)濾并濃縮至得到棕色油狀物(217mg，93％)。(TLC乙酸乙酯，Rf0.3)。
1H NMR(400MHz，2HCCl3)δ8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.62(s，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，4.43(m，1H)，4.01(m，1H)，3.62(m，1H)，3.29(m，2H)，3.23(m，1H)，2.45(m，1H)，2.10(d，J＝11.6Hz，1H).APCI MS m/e 341.1[(M+1)+].
B)6-氯-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯鹽酸鹽使用實(shí)施例17中所述的方法將1-(6-氯-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11，04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(26mg，0.076mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物為固體(5.8mg，24％)。
1HNMR(游離堿，400MHz，2HCCl3)δ8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.57(s，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，3.28(br s，1H)，3.24(br s，1H)，3.12(br d，J＝12.5Hz，2H)，2.96(br d，J＝12.5Hz，2H)，2.41(m，1H)，2.02(d，J＝11.6Hz，1H).APCI MS M/E 245.1[(M+1)+].
實(shí)施例626-甲氧基-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯鹽酸鹽A)6-氯-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-甲酸叔丁酯如實(shí)施例22A中所述將6-氯-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯(2.82g，11.53mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物，得到棕色油狀物(3.55g，89％)。(TLC5％甲醇/CH2Cl2，Rf0.37)。
B)6-甲氧基-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-甲酸叔丁酯在氮?dú)夥障略跀嚢柘聦⒔饘兮c(～12mg)溶于甲醇(1mL)并用6-氯-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-甲酸叔丁酯(118mg，0.33mmol)溶于甲醇(3mL)所得到的溶液處理，并使該體系達(dá)到回流狀態(tài)18小時(shí)。將該混合物冷卻、濃縮、用H2O處理并用CH2Cl2提取。用飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)層并通過(guò)棉花塞干燥然后濃縮成油狀物(165mg)。(TLC5％甲醇/CH2Cl2Rf0.55)。
C)6-甲氧基-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯鹽酸鹽將6-甲氧基-5，14-二氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-甲酸叔丁酯(138mg，0.41mmol)溶于三氟乙酸(4mL)并使其達(dá)到回流狀態(tài)4小時(shí)。將該混合物冷卻并濃縮至得到油狀物，將其溶于乙酸乙酯并用3N HCl/乙酸乙酯(1mL)處理。濃縮后，使殘余物從甲醇/乙醚中重結(jié)晶而得到米黃色固體(51mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.77(d，J＝9.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.90(s，1H)，7.54(d，J＝9.5Hz，1H)，4.30(s，3H)，3.65(br s，1H)，3.61(br s，1H)，3.50(dd，J＝12.4，3.8Hz，2H)，3.29(m，2H)，2.44(m，1H)，2.24(d，J＝11.6Hz，1H).APCI MS m/e 241.2[(M+1)+]；M.p.240，(顏色變深)275℃(dec.)；(TLC10％甲醇(NH3)/CH2Cl2，Rf0.38).
實(shí)施例635，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮鹽酸鹽A)1-(5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮在乙醇(4ml)中攪拌1-(4，5-二氨基-10-氮雜-三環(huán)[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(536mg，1.88mmol)。將該混合物用2-羥基-2-甲氧基乙酸甲酯(0.203mL，2.07mmol)處理并在70℃攪拌2.5小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫并濃縮。與甲醇一起研磨并過(guò)濾而得到淡黃色固體(337mg，55％)。(TLC 10％甲醇/CH2Cl2Rf0.57)。
B)5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮鹽酸鹽通過(guò)實(shí)施例17C中所述的方法將1-(5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(145mg，0.45mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物，得到棕色固體(26mg，46％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.94(s，1H)，7.58(s，1H)，7.18(s，1H)，3.39(br s，2H)，3.28(br d，J＝12.5Hz，1H)，3.12(br d，J＝12.5Hz，1H)，2.29(m，1H)，1.99(d，J＝12.0Hz，1H).APCI MS m/e 228.2[(M+1)+]；M.p.296(顏色變深)310℃(dec.)；(TLC10％CH2Cl2/甲醇 (NH3)，Rf0.10).
權(quán)利要求
1.通式(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物中的任意一種或其混合物的制備方法 其中R2和R3獨(dú)立地選自氫、氟、氯、-SOq(C1-C6)烷基，其中q是0、1或2；((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9、-SO2NR10R11、芳基-(C0-C3)烷基-或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的芳基選自苯基和萘基；雜芳基-(C0-C3)烷基-或雜芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的雜芳基選自含有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-7元芳環(huán)；X2(C0-C6)烷基-和X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷氨基-或((C1-C6)烷基)2氨基-，且其中所述的X2(C0-C6)烷基-或X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分含有至少一個(gè)碳原子，且所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分中的1-3個(gè)碳原子可以任選地被氧、氮或硫原子替代，條件是任意兩個(gè)這類雜原子必須被至少兩個(gè)碳原子分隔開，且其中所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的任意烷基部分可以任選地被2-7個(gè)氟原子取代，且其中所述的芳基-(C0-C3)烷基-和所述的雜芳基-(C0-C3)烷基-的每一個(gè)烷基部分中的碳原子之一可以任選地被氧、氮或硫原子替代，且其中上述芳基和雜芳基中的每一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選0-2個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自任選被1-7個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基、任選被2-7個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氯、氟、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；或R2和R3與它們所連接的碳一起形成4-7元單環(huán)或10-14元雙環(huán)碳環(huán)，它們可以是飽和或不飽和的，其中所述單環(huán)的1-3個(gè)非稠合碳原子和所述雙環(huán)中并非通式(II)中所示苯并環(huán)組成部分的1-5個(gè)碳原子可任選和獨(dú)立地被氮、氧或硫替代，且其中所述的單環(huán)和雙環(huán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，對(duì)單環(huán)而言優(yōu)選0-2個(gè)取代基而對(duì)雙環(huán)而言優(yōu)選0-3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子總數(shù)不超過(guò)6且其中任意的烷基部分可以任選被1-7個(gè)氟原子取代；氧、氟、氯、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；R7、R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基，或者R8和R9或R10和R11與它們所連接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、嗎啉、氮雜環(huán)丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代嗎啉環(huán)或其中環(huán)硫被亞砜或砜替代的硫代嗎啉環(huán)；且各X獨(dú)立為(C1-C6)亞烷基；R5是C1-C6烷基或Si(R12)3；R1是選自氰基、烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基、硝基、三氟甲基和磺酰基的吸電子基團(tuán)；各R4獨(dú)立為H、C1-C6、H(L)3N+或金屬陽(yáng)離子，包括Na、K、Li或Cs堿金屬陽(yáng)離子；或兩個(gè)R11基團(tuán)一起形成C2-C3亞烷基橋；各L獨(dú)立為H、C1-C6烷基、苯基或芐基；且各R12獨(dú)立為C1-C6烷基或苯基；該方法包括使通式(III)的化合物在有鈀催化劑和堿存在的情況下反應(yīng)的步驟，所述的通式(III)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1、R2、R3和R5如上所述；且X’是碘、溴、氯或OSO2R13，其中R13是(C1-C6)烷基、Si((C1-C6)烷基)3或Si(苯基)3。
2.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括使通式(IV)的化合物在有堿存在的情況下與通式(V)的化合物反應(yīng)的預(yù)先步驟，其中通式IV的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1是選自氰基、烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基、硝基、三氟甲基和磺酰基的吸電子基團(tuán)；X’是碘、溴、氯或OSO2R13，其中R13是(C1-C6)烷基、Si((C1-C6)烷基)3或Si(苯基)3；通式(V)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R5是C1-C6烷基或Si(R12)3；且R12是C1-C6烷基或苯基。
3.通式(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物中的任意一種或其混合物的制備方法 其中R2和R3獨(dú)立地選自氫、氟、氯、-SOq(C1-C6)烷基，其中q是0、1或2；((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9、-SO2NR10R11、芳基-(C0-C3)烷基-或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的芳基選自苯基和萘基；雜芳基-(C0-C3)烷基-或雜芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的雜芳基選自含有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-7元芳環(huán)；X2(C0-C6)烷基-和X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷氨基-或((C1-C6)烷基)2氨基-，且其中所述的X2(C0-C6)烷基-或X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分含有至少一個(gè)碳原子，且所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分中的1-3個(gè)碳原子可以任選地被氧、氮或硫原子替代，條件是任意兩個(gè)這類雜原子必須被至少兩個(gè)碳原子分隔開，且其中所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的任意烷基部分可以任選地被2-7個(gè)氟原子取代，且其中所述的芳基-(C0-C3)烷基-和所述的雜芳基-(C0-C3)烷基-的每一個(gè)烷基部分中的碳原子之一可以任選地被氧、氮或硫原子替代，且其中上述芳基和雜芳基中的每一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選0-2個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自任選被1-7個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基、任選被2-7個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氯、氟、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；或R2和R3與它們所連接的碳一起形成4-7元單環(huán)或10-14元雙環(huán)碳環(huán)，它們可以是飽和或不飽和的，其中所述單環(huán)的非稠合碳原子中的1-3個(gè)和所述雙環(huán)中并非通式(II)中所示苯并環(huán)組成部分的碳原子中的1-5個(gè)可任選和獨(dú)立地被氮、氧或硫替代，且其中所述的單環(huán)和雙環(huán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，對(duì)單環(huán)而言優(yōu)選0-2個(gè)取代基而對(duì)雙環(huán)而言優(yōu)選0-3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子總數(shù)不超過(guò)6且其中任意的烷基部分可以任選被1-7個(gè)氟原子取代；氧、氟、氯、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；R7、R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基，或者R8和R9或R10和R11與它們所連接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、嗎啉、氮雜環(huán)丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代嗎啉環(huán)或其中環(huán)硫被亞砜或砜替代的硫代嗎啉環(huán)；且各X獨(dú)立為(C1-C6)亞烷基；R5是C1-C6烷基或Si(R12)3；R1是選自氰基、烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基、硝基、三氟甲基和磺?；奈娮踊鶊F(tuán)；各R4獨(dú)立為H、C1-C6、H(L)3N+或金屬陽(yáng)離子，包括Na、K、Li或Cs堿金屬陽(yáng)離子；或兩個(gè)R11基團(tuán)一起形成C2-C3亞烷基橋；各L獨(dú)立為H、C1-C6烷基、苯基或芐基；且各R12獨(dú)立為C1-C6烷基或苯基；該方法包括使通式(IV)的化合物在有堿和鈀催化劑存在的情況下與通式(V)的化合物反應(yīng)的單一步驟，其中通式IV的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1是選自氰基、烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基、硝基、三氟甲基和磺酰基的吸電子基團(tuán)；且X’是碘、溴、氯或OSO2R13，其中R13是(C1-C6)烷基、Si((C1-C6)烷基)3或Si(苯基)3；通式(V)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R5如上述所定義。
4.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中R1是氰基且R2和R3均為H。
5.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中R1是氰基且R2和R3之一或兩者均為(C1-C6)烷氧基、CF3、氟或C2F5。
6.通式(Ia)、(Ib)和(Ic)之任一的化合物或其混合物 其中R2和R3獨(dú)立地選自氫、氟、氯、-SOq(C1-C6)烷基，其中q是0、1或2；((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9、-SO2NR10R11、芳基-(C0-C3)烷基-或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的芳基選自苯基和萘基；雜芳基-(C0-C3)烷基-或雜芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的雜芳基選自含有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-7元芳環(huán)；X2(C0-C6)烷基-和X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷氨基-或((C1-C6)烷基)2氨基-，且其中所述的X2(C0-C6)烷基-或X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分含有至少一個(gè)碳原子，且所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分中的1-3個(gè)碳原子可以任選地被氧、氮或硫原子替代，條件是任意兩個(gè)這類雜原子必須被至少兩個(gè)碳原子分隔開，且其中所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的任意烷基部分可以任選地被2-7個(gè)氟原子取代，且其中所述的芳基-(C0-C3)烷基-和所述的雜芳基-(C0-C3)烷基-的每一個(gè)烷基部分中的碳原子之一可以任選地被氧、氮或硫原子替代，且其中上述芳基和雜芳基中的每一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選0-2個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自任選被1-7個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基、任選被2-7個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氯、氟、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；或R2和R3與它們所連接的碳一起形成4-7元單環(huán)或10-14元雙環(huán)碳環(huán)，它們可以是飽和或不飽和的，其中所述單環(huán)的非稠合碳原子中的1-3個(gè)和并非通式(II)中所示苯并環(huán)組成部分的所述雙環(huán)碳原子中的1-5個(gè)可任選和獨(dú)立地被氮、氧或硫替代，且其中所述的單環(huán)和雙環(huán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，對(duì)單環(huán)而言優(yōu)選0-2個(gè)取代基而對(duì)雙環(huán)而言優(yōu)選0-3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子總數(shù)不超過(guò)6且其中任意的烷基部分可以任選被1-7個(gè)氟原子取代；氧、氟、氯、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；R7、R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基，或者R8和R9或R10和R11與它們所連接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、嗎啉、氮雜環(huán)丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代嗎啉環(huán)或其中環(huán)硫被亞砜或砜替代的硫代嗎啉環(huán)；且各X獨(dú)立為(C1-C6)亞烷基；R5是C1-C6烷基或Si(R12)3；R1是選自氰基、烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基、硝基、三氟甲基和磺?；奈娮踊鶊F(tuán)；各R4獨(dú)立為H、C1-C6、H(L)3N+或金屬陽(yáng)離子，包括Na、K、Li或Cs堿金屬陽(yáng)離子；或兩個(gè)R11基團(tuán)一起形成C2-C3亞烷基橋；各L獨(dú)立為H、C1-C6烷基、苯基或芐基；且各R12獨(dú)立為C1-C6烷基或苯基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R1是CN。
8.權(quán)利要求6的化合物，選自3-(羥基-甲氧基-亞甲基)-5-三氟甲基-3H-茚-1-腈鈉鹽；3-(羥基-甲氧基-亞甲基)-3H-茚-1-腈鈉鹽；3-(乙氧基-羥基-亞甲基)-3H-茚-1-腈鈉鹽；3-(乙氧基-羥基-亞甲基)-5，6-二甲氧基-3H-茚-1-腈鈉鹽；3-(羥基-乙氧基-亞甲基)-5-三氟甲基-3H-茚-1-腈鈉鹽；3-(乙氧基-羥基-亞甲基)-7-氟-3H-茚-1-腈鈉鹽；3-(乙氧基-羥基-亞甲基)-5-氟-3H-茚-1-腈鈉鹽；3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-亞基-5-三氟甲基-3H-茚-1-腈；3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-亞基-3H-茚-1-腈；和3-苯磺?；?3H-茚-1-甲酸乙酯。
9.通式(VII)化合物的制備方法 其中R2和R3獨(dú)立地選自氫、氟、氯、-SOq(C1-C6)烷基，其中q是0、1或2；((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9、-SO2NR10R11、芳基-(C0-C3)烷基-或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的芳基選自苯基和萘基；雜芳基-(C0-C3)烷基-或雜芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的雜芳基選自含有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-7元芳環(huán)；X2(C0-C6)烷基-和X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷氨基-或((C1-C6)烷基)2氨基-，且其中所述的X2(C0-C6)烷基-或X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分含有至少一個(gè)碳原子，且所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分中的1-3個(gè)碳原子可以任選地被氧、氮或硫原子替代，條件是任意兩個(gè)這類雜原子必須被至少兩個(gè)碳原子分隔開，且其中所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的任意烷基部分可以任選地被2-7個(gè)氟原子取代，且其中所述的芳基-(C0-C3)烷基-和所述的雜芳基-(C0-C3)烷基-的每一個(gè)烷基部分中的碳原子之一可以任選地被氧、氮或硫原子替代，且其中上述芳基和雜芳基中的每一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選0-2個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自任選被1-7個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基、任選被2-7個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氯、氟、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；或R2和R3與它們所連接的碳一起形成4-7元單環(huán)或10-14元雙環(huán)碳環(huán)，它們可以是飽和或不飽和的，其中所述單環(huán)的非稠合碳原子中的1-3個(gè)和并非通式(II)中所示苯并環(huán)組成部分的所述雙環(huán)碳原子中的1-5個(gè)可任選和獨(dú)立地被氮、氧或硫替代，且其中所述的單環(huán)和雙環(huán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，對(duì)單環(huán)而言優(yōu)選0-2個(gè)取代基而對(duì)雙環(huán)而言優(yōu)選0-3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子總數(shù)不超過(guò)6且其中任意的烷基部分可以任選被1-7個(gè)氟原子取代；氧、氟、氯、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；R7、R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基，或者R8和R9或R10和R11與它們所連接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、嗎啉、氮雜環(huán)丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代嗎啉環(huán)或其中環(huán)硫被亞砜或砜替代的硫代嗎啉環(huán)；且各X獨(dú)立為(C1-C6)亞烷基；R5是C1-C6烷基或Si(R12)3；該方法包括使按照權(quán)利要求1的方法制備的其中R1為氰基的通式(Ia)’、(Ib)’和(Ic)’化合物中的任意一種或其混合物經(jīng)歷氫解條件的步驟
10.通式(IX)的化合物 其中R2和R3獨(dú)立地選自氫、氟、氯、-SOq(C1-C6)烷基，其中q是0、1或2；((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9、-SO2NR10R11、芳基-(C0-C3)烷基-或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的芳基選自苯基和萘基；雜芳基-(C0-C3)烷基-或雜芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的雜芳基選自含有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-7元芳環(huán)；X2(C0-C6)烷基-和X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷氨基-或((C1-C6)烷基)2氨基-，且其中所述的X2(C0-C6)烷基-或X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分含有至少一個(gè)碳原子，且所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分中的1-3個(gè)碳原子可以任選地被氧、氮或硫原子替代，條件是任意兩個(gè)這類雜原子必須被至少兩個(gè)碳原子分隔開，且其中所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的任意烷基部分可以任選地被2-7個(gè)氟原子取代，且其中所述的芳基-(C0-C3)烷基-和所述的雜芳基-(C0-C3)烷基-的每一個(gè)烷基部分中的碳原子之一可以任選地被氧、氮或硫原子替代，且其中上述芳基和雜芳基中的每一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選0-2個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自任選被1-7個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基、任選被2-7個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氯、氟、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；或R2和R3與它們所連接的碳一起形成4-7元單環(huán)或10-14元雙環(huán)碳環(huán)，它們可以是飽和或不飽和的，其中所述單環(huán)的非稠合碳原子中的1-3個(gè)和并非通式(II)中所示苯并環(huán)組成部分的所述雙環(huán)碳原子中的1-5個(gè)可任選和獨(dú)立地被氮、氧或硫替代，且其中所述的單環(huán)和雙環(huán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，對(duì)單環(huán)而言優(yōu)選0-2個(gè)取代基而對(duì)雙環(huán)而言優(yōu)選0-3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子總數(shù)不超過(guò)6且其中任意的烷基部分可以任選被1-7個(gè)氟原子取代；氧、氟、氯、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；R7、R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基，或者R8和R9或R10和R11與它們所連接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、嗎啉、氮雜環(huán)丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代嗎啉環(huán)或其中環(huán)硫被亞砜或砜替代的硫代嗎啉環(huán)；且各X獨(dú)立為(C1-C6)亞烷基；R5是C1-C6烷基或Si(R12)3；且R12為C1-C6烷基或苯基。
11.權(quán)利要求6或10之一的化合物，其中R2和R3均為H。
12.權(quán)利要求6或10之一的化合物，其中R2和R3之一或兩者均為(C1-C6)烷氧基、CF3、氟或C2F5。
13.權(quán)利要求10的化合物，選自3-氰基-茚滿-1-甲酸乙酯；6-三氟甲基-3-氰基-茚滿-1-甲酸乙酯；5，6-二甲氧基-3-氰基-茚滿-1-甲酸乙酯；4-氟-3-氰基-茚滿-1-甲酸乙酯；6-氟-3-氰基-茚滿-1-甲酸乙酯；和3-苯磺?；?3-氰基-茚滿-1-甲酸乙酯。
14.通式(VIII)化合物的制備方法 其中R2和R3獨(dú)立地選自氫、氟、氯、-SOq(C1-C6)烷基，其中q是0、1或2；((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9、-SO2NR10R11、芳基-(C0-C3)烷基-或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的芳基選自苯基和萘基；雜芳基-(C0-C3)烷基-或雜芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的雜芳基選自含有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-7元芳環(huán)；X2(C0-C6)烷基-和X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷氨基-或((C1-C6)烷基)2氨基-，且其中所述的X2(C0-C6)烷基-或X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分含有至少一個(gè)碳原子，且所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分中的1-3個(gè)碳原子可以任選地被氧、氮或硫原子替代，條件是任意兩個(gè)這類雜原子必須被至少兩個(gè)碳原子分隔開，且其中所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的任意烷基部分可以任選地被2-7個(gè)氟原子取代，且其中所述的芳基-(C0-C3)烷基-和所述的雜芳基-(C0-C3)烷基-的每一個(gè)烷基部分中的碳原子之一可以任選地被氧、氮或硫原子替代，且其中上述芳基和雜芳基中的每一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選0-2個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自任選被1-7個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基、任選被2-7個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氯、氟、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；或R2和R3與它們所連接的碳一起形成4-7元單環(huán)或10-14元雙環(huán)碳環(huán)，它們可以是飽和或不飽和的，其中所述單環(huán)的非稠合碳原子中的1-3個(gè)和并非通式(II)中所示苯并環(huán)組成部分的所述雙環(huán)碳原子中的1-5個(gè)可任選和獨(dú)立地被氮、氧或硫替代，且其中所述的單環(huán)和雙環(huán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，對(duì)單環(huán)而言優(yōu)選0-2個(gè)取代基而對(duì)雙環(huán)而言優(yōu)選0-3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子總數(shù)不超過(guò)6且其中任意的烷基部分可以任選被1-7個(gè)氟原子取代；氧、氟、氯、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；R7、R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基，或者R8和R9或R10和R11與它們所連接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、嗎啉、氮雜環(huán)丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代嗎啉環(huán)或其中環(huán)硫被亞砜或砜替代的硫代嗎啉環(huán)；且各X獨(dú)立為(C1-C6)亞烷基；該方法包括權(quán)利要求9的過(guò)程和使通式(VII)的化合物經(jīng)歷堿性條件以實(shí)現(xiàn)酰胺環(huán)化的進(jìn)一步步驟，其中通式(VII)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R2和R3如上文所定義且R5是C1-C6烷基或Si(R12)3。
15.通式(II)化合物的制備方法 其中R6是H；其中R2和R3獨(dú)立地選自氫、氟、氯、-SOq(C1-C6)烷基，其中q是0、1或2；((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9、-SO2NR10R11、芳基-(C0-C3)烷基-或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的芳基選自苯基和萘基；雜芳基-(C0-C3)烷基-或雜芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的雜芳基選自含有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-7元芳環(huán)；X2(C0-C6)烷基-和X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷氨基-或((C1-C6)烷基)2氨基-，且其中所述的X2(C0-C6)烷基-或X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分含有至少一個(gè)碳原子，且所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分中的1-3個(gè)碳原子可以任選地被氧、氮或硫原子替代，條件是任意兩個(gè)這類雜原子必須被至少兩個(gè)碳原子分隔開，且其中所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的任意烷基部分可以任選地被2-7個(gè)氟原子取代，且其中所述的芳基-(C0-C3)烷基-和所述的雜芳基-(C0-C3)烷基-的每一個(gè)烷基部分中的碳原子之一可以任選地被氧、氮或硫原子替代，且其中上述芳基和雜芳基中的每一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選0-2個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自任選被1-7個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷基、任選被2-7個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氯、氟、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；或R2和R3與它們所連接的碳一起形成4-7元單環(huán)或10-14元雙環(huán)碳環(huán)，它們可以是飽和或不飽和的，其中所述單環(huán)的非稠合碳原子中的1-3個(gè)和并非通式(II)中所示苯并環(huán)組成部分的所述雙環(huán)碳原子中的1-5個(gè)可任選和獨(dú)立地被氮、氧或硫替代，且其中所述的單環(huán)和雙環(huán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，對(duì)單環(huán)而言優(yōu)選0-2個(gè)取代基而對(duì)雙環(huán)而言優(yōu)選0-3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子總數(shù)不超過(guò)6且其中任意的烷基部分可以任選被1-7個(gè)氟原子取代；氧、氟、氯、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；R7、R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基，或者R8和R9或R10和R11與它們所連接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、嗎啉、氮雜環(huán)丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代嗎啉環(huán)或其中環(huán)硫被亞砜或砜替代的硫代嗎啉環(huán)；且各X獨(dú)立為(C1-C6)亞烷基；該方法包括權(quán)利要求14的過(guò)程且進(jìn)一步包括用還原劑還原通式(VIII)化合物的羰基的步驟，其中通式VIII的結(jié)構(gòu)式如下
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ia、Ib和Ic)的中間體1，3－取代茚類中的任一種或其混合物的制備方法，其中R
文檔編號(hào)C07C315/04GK1503781SQ02808512
公開日2004年6月9日 申請(qǐng)日期2002年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月20日
發(fā)明者R·A·辛格, J·D·麥金利, R A 辛格, 麥金利 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司