專利名稱：金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可本發(fā)明涉及可用于抑制金屬蛋白酶的化合物，特別是包含它們的藥物組合物，以及它們的用途。
本發(fā)明的化合物是一種或多種金屬蛋白酶的抑制劑。金屬蛋白酶是一超家族的蛋白酶(酶)，它的數(shù)量在最近幾年劇增?；诮Y(jié)構(gòu)和功能上的考慮，這些酶已被分為若干家族和亞家族，如N.M.Hooper(1994)FEBS Letters 3541-6所述。金屬蛋白酶的實例包括基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，例如膠原酶(MMP-1，MMP-8，MMP-13)、明膠酶(MMP-2，MMP-9)、溶基質(zhì)素(stromelysins)(MMP-3，MMP-10，MMP-11)、基質(zhì)溶素(MMP-7)、金屬彈性蛋白酶(MMP-12)、釉質(zhì)溶素(enamelysin)(MMP-19)、MT-MMP(MMP-14，MMP-15，MMP-16，MMP-17)；reprolysin或蛇毒蛋白酶(adamalysin)或MDC家族，包括分泌酶(secretases)和脫落酶(sheddases)，例如TNF轉(zhuǎn)化酶(ADAM10和TACE)；蝦紅素家族，包括諸如前膠原加工蛋白酶(PCP)等酶；和其他金屬蛋白酶，例如聚集蛋白聚糖酶、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶家族和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶家族。
金屬蛋白酶據(jù)信在大量涉及組織構(gòu)型重建(remodeling)的生理疾病過程中都是重要的，例如胚胎發(fā)育、骨生成和月經(jīng)期間的子宮構(gòu)型重建。這是基于金屬蛋白酶裂解多種基質(zhì)底物，例如膠原、蛋白聚糖和纖連蛋白的能力。金屬蛋白酶據(jù)信在下列過程中也是重要的生物學(xué)重要的細(xì)胞介質(zhì)的加工或分泌，例如腫瘤壞死因子(TNF)；生物學(xué)重要的膜蛋白的翻譯后蛋白水解加工或脫落，例如低親合性IgE受體CD23(關(guān)于更完整的列表，參見N.M.Hooper等，(1997)Biochem J.321265-279)。
金屬蛋白酶與很多疾病或病癥有關(guān)。抑制一種或多種金屬蛋白酶的活性可以在這些疾病或病癥中產(chǎn)生有益效果，例如各種炎性與變應(yīng)性疾病，例如關(guān)節(jié)的炎癥(尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng))、胃腸道的炎癥(尤其是炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎和胃炎)、皮膚的炎癥(尤其是牛皮癬、濕疹、皮炎)；腫瘤轉(zhuǎn)移或侵入；與細(xì)胞外基質(zhì)降解失控有關(guān)的疾病，例如骨關(guān)節(jié)炎；骨吸收疾病(例如骨質(zhì)疏松和佩吉特氏病)；與異常血管生成有關(guān)的疾病；與糖尿病有關(guān)的膠原構(gòu)型重建增強(qiáng)、牙周疾病(例如齒齦炎)、角膜潰瘍、皮膚的潰瘍、術(shù)后病癥(例如結(jié)腸吻合術(shù))和皮膚傷口愈合；中樞與外周神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘性疾病(例如多發(fā)性硬化)；阿爾茨海默氏病；在心血管疾病中所觀察到的細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)型重建，例如再狹窄和動脈粥樣硬化；哮喘；鼻炎；和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
MMP-12已知也稱巨噬細(xì)胞彈性酶或金屬彈性蛋白酶，最初由Shapiro等克隆到小鼠中(1992，Journal of Biological Chemistry 2674664)，并于1995年再由他們克隆到人中。MMP-12優(yōu)先在活化的巨噬細(xì)胞內(nèi)被表達(dá)，已經(jīng)顯示是從吸煙者的肺泡巨噬細(xì)胞中(Shapiro等，1993，Journal of Biological Chemistry，26823824)以及動脈粥樣硬化損傷的泡沫細(xì)胞中分泌的(Matsumoto等，1998，Am J Pathol 153109)。COPD的小鼠模型是基于用煙草攻擊小鼠六個月，每天兩支，每周六天。野生型小鼠在這種處理后發(fā)展為肺氣腫。當(dāng)在這種模型中試驗剔除了MMP-12的小鼠時，它們沒有發(fā)展為顯著的氣腫，顯然表明MMP-12是COPD發(fā)病機(jī)理中關(guān)鍵的酶。MMP，例如MMP-12在COPD(氣腫和支氣管炎)中的作用討論見Anderson和Shinagawa，1999，Current Opinion inAnti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs1(1)29-38。最近發(fā)現(xiàn)，吸煙增加人頸動脈斑Kangavari中的巨噬細(xì)胞浸潤和源于巨噬細(xì)胞的MMP-12表達(dá)(Matetzky S，F(xiàn)ishbein MC等，Circulation102(18)，36-39 Suppl.S，Oct 31，2000)。
MMP-13或膠原酶3最初是從源于乳腺腫瘤的cDNA文庫中克隆的(J.M.P.Freije等(1994)Journal of Biological Chemistry269(24)16766-16773)。來自廣泛組織的RNA的PCR-RNA分析表明，MMP-13的表達(dá)僅限于乳腺癌癥，因為它沒有見于乳腺纖維腺瘤、正?；蛐菝?resting)的乳腺、胎盤、肝臟、卵巢、子宮、前列腺或腮腺或者乳腺癌細(xì)胞系(T47-D，MCF-7和ZR75-1)。這種觀察結(jié)果之后，在下列場合中檢測到MMP-13轉(zhuǎn)化的表皮角質(zhì)細(xì)胞(N.Johansson等，(1997)Cell GrowthDiffer.8(2)243-250)、鱗狀細(xì)胞癌癥(N.Johansson等，(1997)Am.J.Pathol.151(2)499-508)和表皮腫瘤(K.Airola等，(1997)J.Invest.Dermatol.109(2)225-231)。這些結(jié)果提示，MMP-13是由被轉(zhuǎn)化的上皮細(xì)胞分泌的，可以參與與轉(zhuǎn)移有關(guān)的細(xì)胞外基質(zhì)降解和細(xì)胞-基質(zhì)相互作用，尤其見于侵入性乳腺癌損害和皮膚癌發(fā)生中的惡性上皮生長。
最近公布的數(shù)據(jù)暗示MMP-13在其他結(jié)締組織的更新中起作用。例如，與MMP-13的底物特異性和降解II型膠原的優(yōu)先性(P.G.Mitchell等，(1996)J.Clin.Invest.97(3)761-768；V.Knauper等，(1996)TheBiochemical Journal2711544-1550)一致的是，假設(shè)MMP-13在下述中起作用初期成骨和骨骼構(gòu)型重建期間(M.Stahle-Backdahl等，(1997)Lab.Invest.76(5)717-728；N.Johansson等，(1997)Dev.Dyn.208(3)387-397)；破壞性關(guān)節(jié)疾病，例如類風(fēng)濕性與骨關(guān)節(jié)炎(D.Wernicke等，(1996)J.Rheumatol.23590-595；P.G.Mitchell等，(1996)J.Clin.Invest.97(3)761-768；O.Lindy等，(1997)Arthritis Rheum40(8)1391-1399)；和髖部復(fù)位的無菌性松弛期間(S.Imai等，(1998)J.Bone Joint Surg.Br.80(4)701-710)。MMP-13還與慢性成人牙周炎相關(guān)，因為它固定于人齒齦組織慢性發(fā)炎的粘膜的上皮(V.J.Uitto等，(1998)Am.J.Pathol152(6)1489-1499)，和慢性傷口的膠原性基質(zhì)構(gòu)型重建(M.Vaalamo等，(1997)J.Invest.Dermatol.109(1)96-101)。
MMP-9(明膠酶B；92kDa IV型膠原酶；92kDa明膠酶)是一種被分泌的蛋白質(zhì)，在1989年先被純化，再被克隆和測序(S.M.Wilhelm等(1989)J.Biol Chem.264(29)17213-17221；J.Biol Chem.(1990)265(36)22570中的勘誤表)。最近對MMP-9的綜述提供了優(yōu)異的關(guān)于這種蛋白酶的詳細(xì)信息和參考文獻(xiàn)來源T.H.Vu & Z.Werb(1998)(InMatrixMetalloproteinases.1998.由W.C.Parks & R.P.Mecham編輯，pp115-148.Academic Press.ISBN 0-12-545090-7)。下列觀點來自T.H.Vu & Z.Werb(1998)的綜述。
MMP-9的表達(dá)在正常情況下僅限于幾種細(xì)胞類型，包括滋養(yǎng)層、破骨細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。不過，它的表達(dá)可以在這些相同細(xì)胞和其他細(xì)胞類型中被若干介質(zhì)所誘導(dǎo)，包括所述細(xì)胞與生長因子或細(xì)胞因子的接觸。這些介質(zhì)經(jīng)常引發(fā)炎性反應(yīng)。關(guān)于其他所分泌的MMP，MMP9是作為無活性酶原而被釋放的，它隨后裂解生成具有酶活性的酶。這種體內(nèi)活化作用所需的蛋白酶是未知的?；钚訫MP-9與無活性酶之間的平衡進(jìn)一步受與TIMP-1(金屬蛋白酶-1組織抑制劑，一種天然存在的蛋白質(zhì))相互作用的體內(nèi)調(diào)節(jié)。TIMP-1與MMP9的C-末端區(qū)結(jié)合，引起MMP-9催化結(jié)構(gòu)域的抑制。所誘導(dǎo)的前MMP-9表達(dá)的平衡、前MMP-9向活性MMP-9的裂解和TIMP-1的存在聯(lián)合決定了位于局部位點的催化活性MMP-9數(shù)量。蛋白水解活性MMP-9攻擊的底物包括明膠、彈性蛋白和天然IV型與V型膠原；它對天然I型膠原、蛋白聚糖或昆布氨酸沒有活性。
越來越多的數(shù)據(jù)暗示了MMP-9在各種生理學(xué)與病理學(xué)過程中的作用。生理學(xué)作用包括胚胎滋養(yǎng)層在胚胎植入早期階段通過子宮上皮的侵入；在骨生長和發(fā)育中的一些作用；和炎性細(xì)胞從脈管組織移行進(jìn)入組織。
利用酶免疫測定法測量的MMP-9的釋放，與其他群體相比，在未治療的哮喘患者體液和AM上清液中顯著增強(qiáng)了(Am.J.Resp.Cell &Mol.Biol.，Nov 1997，17(5)583-591)。而且，在某些其他病理學(xué)病癥中也觀察到MMP-9表達(dá)增加，由此暗示了MMP-9與疾病過程的關(guān)系，例如COPD、關(guān)節(jié)炎、腫瘤轉(zhuǎn)移、阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化、和動脈粥樣硬化中的斑塊破裂，其引起急性冠狀病癥，例如心肌梗塞。
MMP-8(膠原酶-2，嗜中性白細(xì)胞膠原酶)是基質(zhì)金屬蛋白酶家族的53kD酶，它優(yōu)先在嗜中性白細(xì)胞內(nèi)被表達(dá)。以后的研究表明，MMP-8也在其他細(xì)胞內(nèi)被表達(dá)，例如骨關(guān)節(jié)炎的軟骨細(xì)胞(Shlopov等，1997，Arthritis Rheum，402065)。由嗜中性白細(xì)胞產(chǎn)生的MMP能夠?qū)е陆M織構(gòu)型重建，因此，阻滯MMP-8應(yīng)當(dāng)在例如肺的纖維變性(fibrotic)疾病中具有積極效果，在降解性疾病中也是如此，象肺氣腫。還發(fā)現(xiàn)MMP-8在骨關(guān)節(jié)炎中被上調(diào)，表明阻滯MMP-8還可能在這種疾病中是有益的。
MMP-3(溶基質(zhì)素-1)是基質(zhì)金屬蛋白酶家族的53kD酶。MMP-3活性已經(jīng)在從發(fā)炎的齒齦分離的成纖維細(xì)胞中得到證實(Uitto V.J.等，1981，J.Periodontal Res.，16417-424)，酶水平已經(jīng)與牙床疾病(gumdisease)的嚴(yán)重性有相互關(guān)系(Overall C.M.等，1987，J.Periodontal Res.，2281-88)。在各種慢性潰瘍中，MMP-3還是由基底角質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的(Saarialho-Kere U.K.等，1994，J.Clin.Invest.，9479-88)。在與傷口邊緣相鄰而遠(yuǎn)側(cè)的基底角質(zhì)細(xì)胞中檢測到MMP-3 mRNA和蛋白質(zhì)，這些細(xì)胞很可能代表了增生表皮的位置。MMP-3因而可以防止表皮愈合。若干研究人員已經(jīng)證明，與對照相比，類風(fēng)濕性與骨關(guān)節(jié)炎患者滑液中的MMP-3持續(xù)升高(Walakovits L.A.等，1992，Arthritis Rheum.，3535-42；Zafarullah M.等，1993，J.Rheumatol.，20693-697)。這些研究為這樣一種信念提供了基礎(chǔ)，MMP-3的抑制劑將治療涉及細(xì)胞外基質(zhì)破壞的疾病，由于淋巴細(xì)胞浸潤導(dǎo)致炎癥，或者導(dǎo)致器官功能所必需的結(jié)構(gòu)完整性的喪失。
大量金屬蛋白酶抑制劑是已知的(例如參見Beckett R.P.和WhittakerM.，1998，Exp.Opin.Ther.Patents，8(3)259-282的MMP抑制劑綜述)。不同種類的化合物可以具有不同程度的抑制各種金屬蛋白酶的效力(potency)和選擇性。
Whittaker M.等(1999，Chemical Reviews99(9)2735-2776)綜述了多種已知的MMP抑制劑化合物。他們認(rèn)為，有效的MMP抑制劑需要一個鋅結(jié)合基團(tuán)或ZBG(能夠螯合活性位點鋅(II)離子的官能團(tuán))、至少一個提供與酶骨架發(fā)生氫鍵相互作用的官能團(tuán)和一條或多條與酶亞位點進(jìn)行有效的范德華相互作用的側(cè)鏈。已知的MMP抑制劑中的鋅結(jié)合基團(tuán)包括羧酸基團(tuán)、異羥肟酸基團(tuán)、硫氫基(sulfhydryl)或巰基(mercapto)等。例如，Whittaker M.等討論了下列MMP抑制劑 上述化合物已進(jìn)入臨床開發(fā)階段。它在P1位具有巰基酰基鋅結(jié)合基團(tuán)和三甲基乙內(nèi)酰脲基乙基基團(tuán)，及亮氨酰-叔丁基甘氨酰骨架。
上述化合物在P1位具有巰基?；\結(jié)合基團(tuán)和亞酰胺基團(tuán)。
上述化合物被開發(fā)用于關(guān)節(jié)炎的治療。它在P1位具有非肽類琥珀酰異羥肟酸鋅結(jié)合基團(tuán)和三甲基乙內(nèi)酰脲基乙基。
上述化合物是一種抑制膠原酶的鄰苯二酰亞氨基衍生物。它在P1位具有非肽類琥珀酰異羥肟酸鋅結(jié)合基團(tuán)和環(huán)狀亞酰胺基團(tuán)。WhittakerM.等還討論了其他MMP抑制劑，它們具有P1環(huán)狀亞酰氨基和各種鋅結(jié)合基團(tuán)(琥珀酰異羥肟酸、羧酸、硫醇基團(tuán)、磷類基團(tuán))。
上述化合物似乎是良好的MMP-8與MMP-9抑制劑(PCT專利申請WO 98/58925，WO 98/58915)。它們具有嘧啶-2，3，4-三酮鋅結(jié)合基團(tuán)。
下列化合物不是已知的MMP抑制劑Lora-Tamayo，M.等(1968，An.Quim 64(6)591-606)描述了作為潛在的抗癌劑的下列化合物的合成 捷克專利No.151744(19731119)和152617(1974022)描述了下列化合物的合成和抗驚厥活性 R＝4-NO2，4-OMe，2-NO2美國專利No.3,529,019(19700915)描述了用作中間體的下列化合物
PCT專利申請No.WO 00/09103描述了可用于治療視覺障礙的化合物，包括如下(化合物81和83，表A，第47頁) 我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一類新的化合物，它們是金屬蛋白酶的抑制劑，具體而言抑制MMP，例如MMP-12。這些化合物是這樣的金屬蛋白酶抑制劑，它們具有在已知金屬蛋白酶抑制劑中沒有被發(fā)現(xiàn)的金屬結(jié)合基團(tuán)。具體地，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這樣的化合物，它們是有效的MMP-12抑制劑，具有所需的活性。本發(fā)明的化合物具有有益的效力、選擇性和/或藥物動力學(xué)性質(zhì)。
本發(fā)明的金屬蛋白酶抑制劑化合物包含金屬結(jié)合基團(tuán)和一個或多個其他官能團(tuán)或側(cè)鏈，其特征在于該金屬結(jié)合基團(tuán)具有式(k) 其中X選自NR1、O、S；Y1和Y2獨立地選自O(shè)、S；R1選自H、烷基、鹵代烷基；上述任何烷基基團(tuán)都可以是直鏈或支鏈的；上述任何烷基基團(tuán)優(yōu)選地是(C1-7)烷基，最優(yōu)選是(C1-6)烷基。
金屬蛋白酶抑制劑化合物是抑制金屬蛋白酶(例如MMP)的活性的化合物。借助非限制性實例，抑制劑化合物可以顯示的體外IC50為0.1-10000納摩爾，優(yōu)選為0.1-1000納摩爾。
金屬結(jié)合基團(tuán)是能夠在酶的活性位點內(nèi)結(jié)合金屬離子的官能團(tuán)。例如，該金屬結(jié)合基團(tuán)在MMP抑制劑中將是鋅結(jié)合基團(tuán)，結(jié)合活性位點鋅(II)離子。式(k)的金屬結(jié)合基團(tuán)基于五元環(huán)結(jié)構(gòu)，優(yōu)選地是乙內(nèi)酰脲基團(tuán)，最優(yōu)選地是5-取代的1-H，3-H-咪唑烷-2，4-二酮。
在本發(fā)明的第一方面，我們提供式I化合物 其中X選自NR1、O、S；Y1和Y2獨立地選自O(shè)、S；Z選自O(shè)、S；A選自直接的鍵、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基、或(C1-6)雜烷基，它含有一個選自N、O、S、SO、SO2的雜基團(tuán)，或者含有兩個選自N、O、S、SO、SO2的雜基團(tuán)并且被至少兩個碳原子分開；R1選自H、(C1-3)烷基、鹵代烷基；R2和R3獨立地選自H、鹵素(優(yōu)選為氟)、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基-芳基、烷基-雜芳基、雜烷基-芳基、雜烷基-雜芳基、芳基-烷基、芳基-雜烷基、雜芳基-烷基、雜芳基-雜烷基、芳基-芳基、芳基-雜芳基、雜芳基-芳基、雜芳基-雜芳基、環(huán)烷基-烷基、雜環(huán)烷基-烷基、烷基-環(huán)烷基、烷基-雜環(huán)烷基；R4選自H、鹵素(優(yōu)選為氟)、(C1-3)烷基或鹵代烷基；
每個R2和R3基團(tuán)可以獨立地被一個或多個(優(yōu)選一個)基團(tuán)任選取代，所述取代基選自烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、鹵代、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、巰基(thiol)、烷硫基(alkylthiol)、芳硫基、烷基磺酰基(alkylsulfon)、鹵代烷基磺?；⒎蓟酋；?、氨基磺?；?、N-烷基氨基磺酰基、N，N-二烷基氨基磺?；?、芳基氨基磺?；?、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氰基、磺酰氨基(sulfonamino)、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、脒基、N-氨基磺?；?脒基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、2-硝基-亞乙基-1，1-二胺、羧基、烷基-羧基、硝基、氨基甲酸酯；任選地，R2和R3可以結(jié)合構(gòu)成包含至多7個環(huán)原子的環(huán)，或者R2和R4可以結(jié)合構(gòu)成包含至多7個環(huán)原子的環(huán)，或者R3和R4可以結(jié)合構(gòu)成包含至多7個環(huán)原子的環(huán)；R5是單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，包含一個、兩個或三個環(huán)結(jié)構(gòu)，所述環(huán)結(jié)構(gòu)各自具有至多7個環(huán)原子，獨立地選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，每個環(huán)結(jié)構(gòu)獨立地被一個或多個取代基任選取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、烷基磺酰氨基、烷基羧基氨基、氰基、硝基、巰基、烷硫基、烷基磺?；?、鹵代烷基磺酰基、烷基氨基磺?；?、羧酸酯、烷基羧酸酯、氨基羧基、N-烷基氨基-羧基、N，N-二烷基氨基-羧基，其中在任何取代基內(nèi)的任何烷基基團(tuán)本身可以任選地被一個或多個基團(tuán)取代，所述取代基團(tuán)選自鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、N-烷基磺酰氨基、N-烷基羧基氨基、氰基、硝基、巰基、烷硫基、烷基磺?；?、N-烷基氨基磺?；?、羧酸酯、烷基羧基、氨基羧基、N-烷基氨基-羧基、N，N-二烷基氨基-羧基、氨基甲酸酯；當(dāng)R5是二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)時，每個環(huán)結(jié)構(gòu)與下一環(huán)結(jié)構(gòu)通過下述方式連接直接的鍵、-O-、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基、(C1-6)雜烷基、(C1-6)鏈烯基、(C1-6)炔基、砜、CO、S，或者是與下一環(huán)結(jié)構(gòu)稠合的；上述任何雜烷基是雜原子取代的烷基，含有一個或多個獨立地選自N、O、S、SO、SO2的雜基團(tuán)(雜基團(tuán)是雜原子或基團(tuán))；
上述任何雜環(huán)烷基或雜芳基含有一個或多個獨立地選自N、O、S、SO、SO2的雜基團(tuán)；上述任何烷基、鏈烯基或炔基可以是直鏈或支鏈的；除非另有規(guī)定，上述任何烷基優(yōu)選地是(C1-7)烷基，最優(yōu)選地是(C1-6)烷基；其條件是若X是NR1，R1是H，Y1是O，Y2是O，Z是O，R2是甲基，R3是H，R4是H，A是直接的鍵，則R5不是對-氯-苯基、鄰-甲氧基-苯基、對-甲氧基-苯基、3，4-二氯-苯基、鄰-硝基-苯基、對-硝基-苯基、2-甲氧基-4-氨基-苯基、2-甲氧基-5-氟苯基或?qū)?芐氧基-苯基；若X是NR1，R1是H，Y1是O，Y2是O，Z是O，R2是苯基，R3是H，R4是H，A是直接的鍵，則R5不是對-氯-苯基。
優(yōu)選的式I化合物是這樣的，其中適用任何一種或多種下列情形X是NR1；Y1和Y2中至少有一個是O；尤其Y1和Y2都是O；R1是H、(C1-3)烷基、(C1-3)鹵代烷基；尤其R1是H；R2是H、烷基、羥基-烷基、烷氧基-烷基、芳氧基-烷基、氨基-烷基、環(huán)烷基-烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基-烷基、烷基-芳基、烷基-雜芳基、雜烷基、雜環(huán)烷基-烷基、烷基-雜環(huán)烷基、雜芳基-烷基、雜烷基-芳基；尤其R2是烷基、氨基-烷基、烷基-雜芳基、烷基-雜環(huán)烷基或雜芳基-烷基；R3和/或R4是H；R3和/或R4是甲基；R5包含一個、兩個或三個任選被取代的芳基或雜芳基5或6元環(huán)；R5是二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，包含兩個或三個任選被取代的環(huán)結(jié)構(gòu)。
特別優(yōu)選的式I化合物是這樣的，其中R5是二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，包含兩個或三個任選被取代的環(huán)結(jié)構(gòu)。
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式II化合物
其中每個G1和G2是各自包含至多7個環(huán)原子的單環(huán)結(jié)構(gòu)，獨立地選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，每個環(huán)結(jié)構(gòu)獨立地被一個或兩個取代基任選取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基砜、鹵代烷基砜、烷基氨基甲酸酯、烷基酰胺，其中任何取代基內(nèi)的任何烷基基團(tuán)本身可以被一個或多個基團(tuán)任選取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、氰基、硝基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、氨基甲酸酯；Z是O或S；B選自直接的鍵、O、(C1-6)烷基、(C1-6)雜烷基；R2選自H、(C1-6)烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、(N-烷基氨基)烷基、(N，N-二烷基氨基)烷基、酰氨基烷基、硫代烷基，或者R2是式III基團(tuán) C和D獨立地選自直接的鍵、H、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基、或(C1-6)雜烷基，其含有一個或兩個選自N、O或S的雜原子，以便當(dāng)存在兩個雜原子時，它們被至少兩個碳原子分開；G3是包含至多7個環(huán)原子的單環(huán)結(jié)構(gòu)，獨立地選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，被一個或兩個取代基任選取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基砜、鹵代烷基砜、或被一個或多個基團(tuán)取代的烷基，所述取代基選自鹵素、羥基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、氰基、硝基、烷氧基、鹵代烷氧基；任選地，R2是被下列基團(tuán)取代的鹵代、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、(N-烷基氨基)烷基、(N，N-二烷基氨基)烷基、烷基砜、氨基砜、N-烷基氨基砜、N，N-二烷基氨基砜、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、脒基、N-氨基砜-脒基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、2-硝基胍基、烷氧基羰基、羧基、烷基羧基、氨基甲酸酯；R3和R4獨立地選自H或(C1-3)烷基；任選地，R2和R3可以結(jié)合構(gòu)成包含至多7個環(huán)原子的環(huán)，或者R2和R4可以結(jié)合構(gòu)成包含至多7個環(huán)原子的環(huán)，或者R3和R4可以結(jié)合構(gòu)成包含至多7個環(huán)原子的環(huán)；上述任何雜烷基是雜原子取代的烷基，含有一個或多個獨立地選自N、O、S、SO、SO2的雜基團(tuán)(雜基團(tuán)是雜原子或原子團(tuán))；上述任何雜環(huán)烷基或雜芳基含有一個或多個獨立地選自N、O、S、SO、SO2的雜基團(tuán)；上述任何烷基、鏈烯基或炔基可以是直鏈或支鏈的；除非另有規(guī)定，上述任何烷基優(yōu)選地是(C1-7)烷基，最優(yōu)選地是(C1-6)烷基。
優(yōu)選的式II化合物是這樣的，其中適用下列一種或多種情形B是直接的鍵或O；R2選自H、(C1-6)烷基、芳基-(C1-6)烷基或雜芳基-(C1-6)烷基，任選地被下列基團(tuán)取代鹵代、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、(N-烷基氨基)烷基、(N，N-二烷基氨基)烷基、烷基砜、氨基砜、N-烷基氨基-砜、N，N-二烷基氨基-砜、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氰基、磺酰氨基、烷基-磺酰氨基、脒基、N-氨基砜-脒基、羧基、烷基羧基、烷氧基羰基、氨基甲酸酯；每個R3和R4是H；
每個G1和G2是任選被取代的單環(huán)基團(tuán)，每個環(huán)結(jié)構(gòu)包含至多6個環(huán)原子，獨立地選自芳基或雜芳基；優(yōu)選地，G1是被下列基團(tuán)取代的鹵素、羥基、鹵代烷氧基、酰氨基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基，其中任何取代基內(nèi)的任何烷基基團(tuán)本身可以任選地被一個或多個基團(tuán)取代，所述取代基團(tuán)選自鹵素、羥基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、氨基甲酸酯。
例如，本發(fā)明的特定化合物包括這樣的式II化合物，其中B是直接的鍵或O；Z是O或S；R2選自H、(C1-6)烷基、芳基-(C1-6)烷基或雜芳基-(C1-6)烷基，任選地被下列基團(tuán)取代鹵代、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基；每個R3和R4是H；每個G1和G2是單環(huán)基團(tuán)，每個環(huán)結(jié)構(gòu)包含至多6個環(huán)原子，獨立地選自芳基或雜芳基；優(yōu)選地，G1是被下列基團(tuán)取代的鹵素、羥基、鹵代烷氧基、酰氨基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基，其中任何取代基內(nèi)的任何烷基基團(tuán)本身可以被一個或多個基團(tuán)任選取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、氨基甲酸酯。
適合的R2包括如下
適合的R5包括如下
R＝F，Cl，Br，CF3，CF3O，CH3O，OH，CF3CH2，CN，NCOMe。
將被理解的是，選擇式I化合物中特定的取代基和取代基的數(shù)量，以避免空間上不可取的組合。
每種所例證的化合物代表了本發(fā)明特定的和獨立的方面。
若在式I化合物中存在旋光中心，我們公開了全部個別的旋光體和它們的組合作為本發(fā)明的個別具體實施方式
，以及它們對應(yīng)的外消旋物。外消旋物可以被分離為個別的旋光形式，利用已知工藝(參見Advanced Organic Chemistry3rd Editionauthor J March，p104-l07)，包括例如生成具有適宜旋光活性輔助成分(species)的非對映異構(gòu)衍生物，然后分離，再裂解輔助成分。
將被理解的是，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以含有一個或多個不對稱取代的碳原子。一個或多個這些不對稱中心(手性中心)在式I化合物中的存在能夠產(chǎn)生立體異構(gòu)體，在每種情況下本發(fā)明被理解為延及到全部這類立體異構(gòu)體，包括對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和包括其外消旋混合物的混合物。
若在式I化合物中存在互變異構(gòu)體，我們公開了全部個別的互變異構(gòu)形式和它們的組合作為本發(fā)明的個別具體實施方式
。
如前面所述，本發(fā)明的化合物是金屬蛋白酶抑制劑，具體而言它們是MMP-12的抑制劑。關(guān)于式I化合物的每種上述適應(yīng)癥代表了本發(fā)明獨立的和特定的實施方式。
本發(fā)明的某些化合物特別可用作MMP-13和/或MMP-9和/或MMP-8和/或MMP-13的抑制劑。
本發(fā)明的化合物顯示所需的選擇性。盡管我們不希望局限于理論上的考慮，不過據(jù)信本發(fā)明的化合物對任何一種上述適應(yīng)癥顯示出相對于任何TACE抑制活性的選擇性抑制作用，借助非限制性實例，它們可以顯示出對于任何TACE抑制活性100-1000倍選擇性。
本發(fā)明的化合物可以可藥用的鹽的形式提供。它們包括酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽和馬來酸鹽，和與磷酸和硫酸所生成的鹽。另一方面，適合的鹽是堿鹽，如堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽，或者有機(jī)胺鹽，例如三乙胺鹽。
它們還可以體內(nèi)可水解的酯的形式提供。它們是可藥用的酯，在人體內(nèi)水解產(chǎn)生母體化合物。這類酯可以這樣鑒別，向供試動物例如靜脈內(nèi)給以供試化合物，隨后檢查供試動物的體液。適宜的體內(nèi)可水解的酯對于羧基包括甲氧基甲基，對于羥基包括甲酰基和乙?；?，尤其是乙?；?。
為了將本發(fā)明的金屬蛋白酶抑制劑化合物(式I或II化合物)或其可藥用的鹽或體內(nèi)可水解的酯用于哺乳動物、包括人的治療性處理(包括預(yù)防性處理)，通常按照標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實踐將其配制成藥物組合物。
因此，本發(fā)明在另一方面提供藥物組合物，它包含本發(fā)明的化合物(式I或II的化合物)或其可藥用的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的藥物組合物可以按用于需要治療的疾病或病癥的標(biāo)準(zhǔn)方式給藥，例如口服、局部、腸胃外、頰、鼻、陰道或直腸給藥或者通過吸入。為此，本發(fā)明的化合物可以借助本領(lǐng)域已知的手段例如配制成片劑、膠囊劑、水或油性溶液、懸液、乳劑、霜劑、軟膏劑、凝膠劑、鼻噴霧劑、栓劑、微細(xì)粉碎的粉劑或吸入氣霧劑，和腸胃外使用(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或輸注(infusion))的無菌水或油溶液或懸液或者無菌乳劑。
除了本發(fā)明的化合物以外，本發(fā)明的藥物組合物還可以含有一種或多種可用于治療一種或多種上文提到的疾病或病癥的藥理學(xué)成分，或者與之共同給藥(同時或先后)。
本發(fā)明的藥物組合物通常將對人給藥，以便接受的每日劑量例如為0.5至75mg/kg體重(優(yōu)選0.5至30mg/kg體重)。該每日劑量可以根據(jù)需要分劑給予，根據(jù)本領(lǐng)域已知的原理，所接受的化合物的精確劑量和給藥途徑取決于所治療的患者的體重、年齡與性別和所治療的特定疾病或病癥。
通常，單劑型將含有1mg至500mg的本發(fā)明化合物。
因此在進(jìn)一步的方面，我們提供式I化合物或其可藥用的鹽或體內(nèi)可水解的酯，用在人或動物體的治療性處理方法中或者用作治療劑。我們公開了在治療由一種或多種金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或病癥中的用途。具體而言，我們公開了在治療由MMP-12和/或MMP-13和/或MMP-9和/或MMP-8和/或MMP-3介導(dǎo)的疾病或病癥中的用途；尤其是在治療由MMP-12或MMP-9介導(dǎo)的疾病或病癥中的用途；更尤其是在治療由MMP-12介導(dǎo)的疾病或病癥中的用途。
具體而言，我們提供式II化合物或其可藥用的鹽或體內(nèi)可水解的酯，用于人或動物體的治療性處理方法中或者用作治療劑(例如在治療由MMP-12和/或MMP-13和/或MMP-9和/或MMP-8和/或MMP-3介導(dǎo)的疾病或病癥中的用途；尤其是MMP-12或MMP-9；更尤其是MMP-12)。
在更進(jìn)一步的方面，我們提供治療金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包含向溫血(warm-blooded)動物給藥治療有效量的式I化合物或其可藥用的鹽或體內(nèi)可水解的酯。我們還公開式I化合物或其可藥用的鹽或體內(nèi)可水解的母體在制備藥物中的用途，該藥物用于治療由一種或多種金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或病癥。
例如，我們提供治療金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包含向溫血動物給以治療有效量的式II化合物(或其可藥用的鹽或體內(nèi)可水解的酯)。我們還提供式II化合物(或其可藥用的鹽或體內(nèi)可水解的酯)在制備藥物中的用途，該藥物用于治療由一種或多種金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或病癥。
金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或病癥包括哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)、動脈粥樣硬化與再狹窄、癌癥、侵入與轉(zhuǎn)移、涉及組織破壞的疾病、髖關(guān)節(jié)復(fù)位的松弛、牙周疾病、纖維變性疾病、梗塞與心臟病、肝與腎纖維變性、子宮內(nèi)膜異位、涉及細(xì)胞外基質(zhì)弱化的疾病、心力衰竭、主動脈瘤、CNS相關(guān)性疾病(例如阿爾茨海默氏病和多發(fā)性硬化(MS))、血液學(xué)紊亂。
本發(fā)明化合物的制備本發(fā)明在另一方面提供了制備式I或II化合物或其可藥用的鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法，如下所述。將被領(lǐng)會到的是，很多有關(guān)的原料是商業(yè)化的或可得到的，或者可以通過已知方法合成，或者可以見于科技文獻(xiàn)中。
(a)式I化合物，其中Y1和Y2是O，Z是O，X和R5是如式I所述的，可以這樣制備，使式VI化合物，其中K是離去基團(tuán)(例如氯化物或磺酸酯)，R5是如式I所述的；
與式VII化合物反應(yīng)，其中G是硫氫基(SH)或羥基，X是如式I所述的。反應(yīng)優(yōu)選地在堿，例如二乙基異丙胺或碳酸銫的存在下和在適合溶劑如DMF的存在下進(jìn)行。
作為替代選擇，這些化合物可以這樣制備，按照相同的方式使式VI化合物與式VII化合物反應(yīng)，但是其中化合物VI中的K是硫氫基(SH)或羥基，式VII中的G代表離去基團(tuán)。
(b)式I化合物，其中Y1和Y2各自是O，X是NR1(R1＝H)，Z是S或O，R2、R3、R4、R5是如式I所述的，可以這樣制備，使式VIII化合物，其中R2、R3、R4、R5和A是如式I所述的； 與銨和氰化物鹽在質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，優(yōu)選地在過量碳酸銨和氰化鉀的存在下，在乙醇中，在密封的容器內(nèi)，在40-80℃下反應(yīng)4-24小時。
式VIII酮適宜這樣制備，將式IX的醇或硫醇，其中R5和A是如式I所述，用式X的鹵代酮(其中R2是如式I所述)和過量堿處理。
本發(fā)明的化合物例如可以在下列測定法中加以評價分離酶測定法基質(zhì)金屬蛋白酶家族，例如包括MMP-12、MMP-13重組人MMP-12催化結(jié)構(gòu)域可以如Parkar A.A.等，(2000)，ProteinExpression and Purification，20152所述被表達(dá)和純化。純化酶可以用于監(jiān)測抑制劑的活性如下在有或沒有抑制劑的存在下，使用合成的底物Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2，在測定緩沖液(0.1M Tris-HCl，pH7.3，含有0.1M NaCl，20mM CaCl2，0.040mM ZnCl2和0.05％(w/v)Brij35)中將MMP-12(最終濃度為50ng/ml)在RT下培育30分鐘。通過在λex328nm和λem 393nm下測量熒光，確定活性。抑制百分率是如下計算的抑制％等于[熒光加抑制劑-熒光背景]除以[熒光減抑制劑-熒光背景]。
重組人MMP-13原可以如Knauper等[V.Knauper等，(1996)TheBiochemical Journal2711544-1550(1996)]所述被表達(dá)和純化。純化酶可以用于監(jiān)測抑制劑的活性如下將MMP-13原用1mM氨基苯基汞酸(APMA)在21℃下活化20小時；在有或沒有抑制劑的存在下，使用合成的底物7-甲氧基香豆素-4-基乙酰.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰.Ala.Arg.NH2，在測定緩沖液(0.1M Tris-HCl，pH7.5，含有0.1M NaCl，20mM CaCl2，0.02mM ZnCl2和0.05％(w/v)Brij 35)中將活化的MMP-13(11.25ng每項測定)在35℃下培育4-5小時。通過在λex 328nm和λem 393nm下測量熒光，確定活性。抑制百分率是如下計算的抑制％等于[熒光加抑制劑-熒光背景]除以[熒光減抑制劑-熒光背景]。
相似的方案可以用于其他所表達(dá)和純化的MMP原，采用根據(jù)特定MMP最適宜的底物和緩沖液條件，例如C.Graham Knight等，(1992)FEBS Lett.296(3)263-266所述。
蛇毒蛋白酶家族，例如包括TNF轉(zhuǎn)化酶化合物抑制TNFα轉(zhuǎn)化酶原(proTNFα convertase enzyme)的能力可以利用部分純化的、分離的酶測定法加以評估，酶是從THP-1的膜得到的，如K.M.Mohler等，(1994)Nature370218-220所述。純化酶活性和其抑制作用是這樣測定的，在供試化合物的存在或不存在下，使用底物4＇，5＇-二甲氧基-熒光素基Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-琥珀酰亞胺-1-基)-熒光素)-NH2，在測定緩沖液(50mM Tris-HCl，pH7.4，含有0.1％(w/v)Triton X-100和2mM CaCl2)中將部分純化的酶在26℃下培育18小時。除了使用λex 490nm和λem 530nm以外，如MMP-13所述測定抑制量。底物是如下合成的。通過標(biāo)準(zhǔn)方法，使用Fmoc-氨基酸和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)作為偶聯(lián)劑，F(xiàn)moc-氨基酸和HBTU是至少4或5倍過量的，手工或者利用自動肽合成儀在Fmoc-NH-Rink-MBHA-聚苯乙烯樹脂上裝配底物的肽部分。Ser1和Pro2被雙重偶聯(lián)。采用下列側(cè)鏈保護(hù)策略Ser1(But)，Gln5(三苯甲基(Trityl))，Arg8，12(Pmc或Pbf)，Ser9，10，11(三苯甲基)，Cys13(三苯甲基)。裝配后，將Fmoc-肽基-樹脂用DMF處理，除去N-末端的Fmoc-保護(hù)基團(tuán)。通過用1.5-2當(dāng)量4＇，5＇-二甲氧基-熒光素-4(5)-羧酸[Khanna & Ullman，(1980)Anal Biochem.108156-161，它已在DMF中被二異丙基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑預(yù)活化]在70℃下處理1.5-2小時，使所得氨基-肽基-樹脂被?；Ｈ缓笸ㄟ^用含有水和三乙基硅烷各5％的三氟乙酸處理，使二甲氧基熒光素基-肽同時去保護(hù)和從樹脂上裂解。
通過蒸發(fā)、用二乙醚研制和過濾，分離二甲氧基熒光素基-肽。使所分離的肽與4-(N-馬來酰亞氨基)-熒光素在含有二異丙基乙胺的DMF中反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)過RP-HPLC純化，最后從含水乙酸中通過冷凍干燥加以分離。產(chǎn)物通過MALDI-TOF MS和氨基酸分析來表征。
天然底物本發(fā)明化合物作為聚集蛋白聚糖降解抑制劑的活性可以利用這樣的方法測定，例如基于E.C.Arner等，(1998)Osteoarthritis and Cartilage6214-228；(1999)Journal of Biological Chemistrv，274(10)，6594-6601的公開內(nèi)容，和其中所述的抗體?；衔锍洚?dāng)膠原酶抑制劑的效力可以如T.Cawston and A.Barrett (1979) Anal.Biochem.99340-345所述加以測定。
對細(xì)胞/組織類活動中的金屬蛋白酶活性的抑制作用試劑抑制膜脫落酶(sheddases)、例如TNF轉(zhuǎn)化酶的試驗本發(fā)明化合物抑制TNFα產(chǎn)生的細(xì)胞加工的能力可以在THP-1細(xì)胞中加以評估，利用ELISA檢測所釋放的TNF，基本上如K.M.Mohler等，(1994)Nature370218-220所述。按照相似的方式，其他膜分子的加工或脫落，例如N.M.Hooper等，(1997)Biochem.J.321265-279所述的那些，可以使用適當(dāng)?shù)募?xì)胞系和適合的抗體加以試驗，以檢測脫落蛋白。
試劑抑制細(xì)胞類侵入的試驗本發(fā)明化合物抑制細(xì)胞在侵入測定法中的移動的能力可以如A.Albini等，(1987)Cancer Research473239-3245所述加以測定。
試劑抑制全血TNF脫落酶活性的試驗本發(fā)明化合物抑制TNFα產(chǎn)生的能力是在人全血測定法中評估的，其中LPS用于刺激TNFα的釋放。
將從志愿者得到的肝素化(10單位/ml)人血用培養(yǎng)基(RPMI1640+碳酸氫鹽，青霉素，鏈霉素和谷氨酰胺)稀釋1∶5，在潮濕的(5％CO2/95％空氣)恒溫箱內(nèi)，在DMSO或適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中，每160μl與20μl供試化合物(一式三份)在37℃下培育30分鐘，然后加入20μl LPS(大腸桿菌0111:B4；最終濃度10μg/ml)。每項測定包括單獨用培養(yǎng)基(6孔/板)培育的稀釋血液對照或作為標(biāo)物的已知的TNFα抑制劑。然后將平板在37℃下培育6小時(潮濕的恒溫箱)，離心(2000rpm，10min，4℃)，收獲血漿(50-100μl)，貯存在-70℃ 96孔平板內(nèi)，隨后用ELISA分析TNFα濃度。
試劑抑制體外軟骨降解的試驗本發(fā)明化合物抑制軟骨聚集蛋白聚糖或膠原組分降解的能力可以基本上如K.M.Bottomley等，(1997)Biochem J.323483-488所述加以評估。
藥效試驗為了評價本發(fā)明化合物的清除性質(zhì)和生物利用度，采用間接體內(nèi)藥效試驗，它利用上述合成底物測定法或者可供選擇的HPLC或質(zhì)譜分析。這是一類能夠用于估計化合物在數(shù)個物種的清除率的試驗。向動物(例如大鼠、絨猴)靜脈內(nèi)(i.v.)或經(jīng)口(p.o.)給以化合物的可溶性制劑(例如20％w/v DMSO，60％w/v PEG400)，在隨后的時間點(例如5，15，30，60，l20，240，480，720，1220分鐘)從適當(dāng)?shù)娜萜鞑杉獦蛹尤氲?0U肝素中。離心后得到血漿部分，將血漿蛋白用乙腈(最終濃度80％w/v)沉淀出來。在-20℃下30分鐘后，通過離心使血漿蛋白沉降，將上清液部分用Savantspeed vac蒸發(fā)至干。使沉降物在測定緩沖液中重構(gòu)，隨后利用合成底物測定法分析化合物含量。簡而言之，構(gòu)建所評價的化合物的化合物的濃度-響應(yīng)曲線。評估重構(gòu)的血漿提取物的系列稀釋液的活性，利用濃度-響應(yīng)曲線并考慮總血漿稀釋系數(shù)，計算原始血漿樣本中存在的化合物量。
體內(nèi)評估作為抗TNF劑的試驗本發(fā)明化合物作為間接體內(nèi)TNFα抑制劑的能力是在大鼠中評估的。簡而言之，用適當(dāng)?shù)慕o藥途徑例如經(jīng)口(p.o.)、腹膜內(nèi)(i.p.)、皮下(s.c.)向雄性Wistar Alderley Park(AP)大鼠(180-210g)組給以化合物(6只大鼠)或藥物媒介物(10只大鼠)。90分鐘后，用提高濃度的CO2來處死大鼠，經(jīng)由后腔靜脈放血到5單位肝素鈉/ml血液中。將血樣立即置于冰上，在4℃2000rpm下離心10分鐘，收獲血漿，冷凍在-20℃下隨后測定它們對LPS-刺激人血產(chǎn)生TNFα的影響。將大鼠血漿樣本融化，向96U孔平板按固定格式加入175μl每份樣本。然后向每孔加入50μl肝素化人血，混合，將平板在37℃下培30分鐘(潮濕的恒溫箱)。向小孔加入LPS(25μl，最終濃度10μg/ml)，繼續(xù)培育另外5.5小時。對照小孔是單獨用25μl培養(yǎng)基培育的。然后將平板在2000rpm下離心10分鐘，將200μl上清液轉(zhuǎn)移至96孔平板內(nèi)，冷凍在-20℃下，隨后ELISA分析TNF濃度。
用專用軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計算每種化合物/劑量 作為抗關(guān)節(jié)炎劑的試驗化合物作為抗關(guān)節(jié)炎劑的活性是在由D.E.Trentham等，(1977)J.Exp.Med.146857所定義的膠原誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎(CIA)中試驗的。在這種模型中，當(dāng)在弗氏不完全佐劑中給藥時，酸溶性天然II型膠原導(dǎo)致大鼠多關(guān)節(jié)炎。相似的條件可以用于誘發(fā)小鼠和靈長類的關(guān)節(jié)炎。
作為抗癌劑的試驗化合物作為抗癌劑的活性可以基本上如I.J.Fidler(1978)Methodsin Cancer Research15399-439所述加以評估，例如使用B16細(xì)胞系(B.Hibner等，Abstract 283 p75 10th NCI-EORTC Symposium，AmsterdamJune 16-19 1998)。
作為抗肺氣腫劑的試驗化合物作為抗肺氣腫劑的活性可以基本上如Hautamaki等(1997)Science，2772002所述加以評估。
下列實施例將闡述而非限制本發(fā)明一般分析方法1H-NMR光譜是在VarianUnityInova 400MHz或VarianMercury-VX300MHz儀器上記錄的。使用氯仿-d(δH7.27ppm)、二甲基亞砜-d6(δH2.50ppm)或甲醇-d4(δH3.31ppm)的中央溶劑峰作為內(nèi)部參照。低分辨率質(zhì)譜是在裝備有APCI電離腔的Agilent 1100 LC-MS系統(tǒng)上得到的。
實施例1 5-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-乙基-咪唑烷-2，4-二酮 向1-溴-2-丁酮(0.055ml，0.55mmol)與無水碳酸鉀(95mg，0.69mmol)的無水丙酮(2.5ml)溶液中加入4-羥基-聯(lián)苯(84mg，0.5mmol)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時，然后用乙酸乙酯(2.5ml)稀釋。蒸發(fā)上清液。在密封的容器內(nèi)，將所得油與碳酸銨(290mg，3.0mmol)與氰化鉀(79mg，1.2mmol)的50％乙醇(3ml)溶液一起在75℃下攪過夜。將所得溶液倒在乙酸乙酯(20m1)、乙醚(10ml)和水(15ml)以及飽和氯化銨(含水，2ml)上。將有機(jī)相另外用水(10ml)洗滌一次，然后與庚烷一起蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(112mg，0.36mmol)，為白色固體，收率72％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.57(1H，bs)；8.00(1H，s)；7.63-7.58(4H，m)；7.43(2H，m)；7.01(2H，d)；4.07(2H，dd)；1.67(2H，m)；0.86(3H，t)。
LC-MS(APCI)m/z 311.1(MH+)。
實施例2下列通式化合物是按照實施例1所述方法合成的。



(1)關(guān)于NMR數(shù)據(jù)，參見實驗部分。
5-[1-(聯(lián)苯-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 311.2(MH+).
5-(4＇-氰基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-乙基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 336.2(MH+).
5-(4＇-氯-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 331.2(MH+).
5-(4＇-氰基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 322.2(MH+).
5-(4＇-氰基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-叔丁基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 364(MH+).
5-(4＇-氰基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 384(MH+).
5-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基甲基]-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 381.4(MH+).
5-(4-氰基-苯氧基甲基)-5-(3-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 338.2(MH+).
5-(4-氰基-苯氧基甲基)-5-(3-溴-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 386.1(MH+).
5-(4-氰基-苯氧基甲基)-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 308.1(MH+).
5-(4-溴-苯氧基甲基)-5-(3-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 393.1(MH+).
5-(4-溴-苯氧基甲基)-5-(3-溴-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 442.9(MH+).
5-(4-溴-苯氧基甲基)-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 363.1(MH+).
5-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-5-(3-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 343.2(MH+).
5-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-5-(3-溴-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 393.2(MH+).
5-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 313.2(MH+).
5-(4-甲基-苯氧基甲基)-5-(3-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 327.1(MH+).
5-(4-甲基-苯氧基甲基)-5-(3-溴-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 377.1(MH+).
5-(4-甲基-苯氧基甲基)-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 297.1(MH+).
5-苯氧基甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 313.2(MH+).
5-苯氧基甲基-5-(3-溴-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 363(MH+).
5-苯氧基甲基-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 283.2(MH+).
6-(4-氯-苯氧基)-1，3-二氮雜-螺[4，4]壬烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 281(MH+).
5-甲基-5-(4-噻吩-2-基-苯氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮將1-(4-噻吩-2-基苯氧基)丙酮(114mg，0.49mmol)、氰化鈉(40mg，0.81mmol)、碳酸銨(222mg，2.85mmol)、水(5ml)和乙醇混合在80℃下加熱10小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用水處理，濾出固體，干燥，得到105mg產(chǎn)物。
LC-MS(APCI)m/z 303(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(3H，s)；3.95，4.10(2H，abq，J＝9.8Hz)；6.95(2H，d)；7.08(1H，dd)；7.37(1H，d)；7.45(1H，d)；7.55(2H，d)；8.03(1H，s).
原料是如下制備的1-(4-碘苯氧基)丙酮將4-碘苯酚(4.9g，22mmol)與碳酸鉀(4.7g，33mmol)、氯丙酮(4.5ml，55mmol)和丙酮一起在回流下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物倒入水(100ml)中，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)，將萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過快速色譜純化，用二氯甲烷洗脫。
LC-MS(APCI)m/z 275(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ2.26(3H，s)；4.51(2H，s)；6.65(2H，d)；7.57(2H，d).
1-(4-噻吩-2-基苯氧基)丙酮將1-(4-碘苯氧基)丙酮(192mg，0.69mmol)用噻吩-2-代硼酸(boronicacid)(102mg，0.79mmol)、[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的配合物(1∶1)(36mg)、二甲基甲酰胺(12ml)和乙酸銨(135mg)處理，將混合物在80℃下一攪拌3小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用稀鹽酸處理，萃取到乙酸乙酯中。產(chǎn)物經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用含50％乙酸乙酯的異己烷洗脫，得到114mg產(chǎn)物。
LC-MS(APCI)m/z 232(MH+).
如5-甲基-5-[(4-噻吩-2-基苯氧基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮的合成所述，制備下列化合物5-甲基-5-(4＇-(三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)甲基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 365(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.46(3H，s)；4.05，4.22(2H，ABq，J＝9.9Hz)；7.04(2H，d)；7.61(2H，d)；7.04，7.61(4H，ABq，J＝9.8Hz).
5-(4＇-(甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基)甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 326(MH+).
5-(4＇-(氟-聯(lián)苯-4-基氧基)甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 315(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1,45(3H，s)；4.02，4.20(2H，abq，J＝9.9Hz)；6.99(2H，d)；7.12(2H，t)；7.50(2H，d)；7.55(2H，dd).
N-[4＇-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲氧基)-聯(lián)苯-3-基]-乙酰胺LC-MS(APCI)m/z 354(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.46(3H，s)；2.14(3H，s)；2.15(1H，s)；4.05，4.20(2H，abq，J＝9.6Hz)；7.00(2H，d)；7.28-7.40(3H，m)；7.46(1H，bd)；7.53(2H，d)；7.78-7.81(1H，m).
5-(3＇-(甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基)甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 327(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.45(3H，s)；3.83(3H，s)；4.04，4.20(2H，abq，J＝9.6Hz)；6.85(1H，dd)；6.99(2H，d)；7.08(1H，m)；7.12(1H，d)；7.30(1H，t)；7.53(2H，d).
5-乙基-5-(4＇-(甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基)甲基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 341(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ0.48(3H，t)；1.56-1.74(2H，m)；3.77(3H，s)；3.97，4.11(2H，abq，J＝10.0Hz)；6.94-7.00(4H，m)；7.49-7.54(4H，m)；7.97(1H，s)；10.71(1H，brs)。
5-乙基-5-(4＇-(三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)甲基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 378(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(3H，t)；1.66(2H，oct)；4.01，4.14(2H，abq，J＝9.8Hz)；7.04(2H，d)；7.67(2H，d)；7.75(2H，d)；7.84(2H，d)；8.01(1H，s)；10.75(1H，bs).
5-乙基-5-(3＇-(甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基)甲基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 340(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(3H，t)；1.65(2H，oct)；3.76(3H，s)；3.97，4.10(2H，abq，J＝9.7Hz)；6.93-6.99(3H，m)；7.49-7.53(3H，m)；7.99(1H，s)；10.74(1H，bs).
5-乙基-5-(4＇-(三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基)甲基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 395(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)；1.56-1.74(2H，m)；4.00，4.13(2H，abq，J＝10.9Hz)；7.01(2H，d)；7.40(2H，d)；7.61，7.72(4H，abq，J＝8.9Hz)；7.79(1H，s)；10.72(1H，bs).
5-乙基-5-(4-噻吩-2-基-苯氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 317(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(3H，t)；1.54-1.74(2H，m)；3.97，4.12(2H，abq，J＝10.0Hz)；6.95(2H，d)；7.08(1H，dd)；7.37(1H，dd)；7.44(1H，dd)；7.55(2H，d)；7.98(1H，s)；10.67(1H，s).
5-苯基-5-(4＇-(三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 426(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ4.21，4.62(2H，abq，J＝10.1Hz)；7.10(2H，d)；7.3 8-7.47(3H，m)；7.61-7.69(4H，m)；7.76，7.84(4H，abq，J＝8.8Hz)；8.76(1H，s)；10.92(1H，bs).
5-叔丁基-5-(4-吡啶-3-基-苯氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 340(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.02(9H，s)；4.15，4.36(2H，abq，J＝9.9Hz)；7.10(2H，d)；7.70-7.75(3H，m)；8.08(1H，s)；8.39(1H，dd)；8.65(1H，dd)；9.00(1H，s).
5-叔丁基-5-(4＇-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 368(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.01(9H，s)；3.76(3H，s)；4.10，4.31(2H，abq，J＝9.7Hz)；6.95-7.01(4H，dd)；7.48-7.55(4H，dd)；8.05(1H，s)；10.59(1H，bs).
5-叔丁基-5-(3＇-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 406(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.01(9H，s)；4.14，4.35(2H，abq，J＝9.6Hz)；7.06(2H，d)；7.65-7.69(4H，m)；7.89(1H，s)；7.93(1H，t)；8.08(1H，s)；10.65(1H，s).
5-叔丁基-5-(4＇-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 407(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.03(9H，s)；4.15，4.36(2H，abq，J＝10.0Hz)；7.07，7.68(4H，abq，J＝8.9Hz)；7.76，7.84(4H，abq，J＝8.9Hz)；8.08(1H，s)；10.67(1H，s).
5-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-吡啶-4-基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 360(MH+).
1H NMR(CD3OD)δ4.41，4.71(2H，ABq，J＝9.7Hz)；7.02(2H，d)；7.28(1H，t)；7.39(2H，t)；7.55(2H，d)；8.14(2H，d)；8.81(2H，d).
實施例3
下列通式化合物是按照實施例1所述方法合成的 (1)關(guān)于NMR數(shù)據(jù)，參見實驗部分。
5-[(1，1＇-聯(lián)苯-4-基硫基)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 313(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.36(3H，s)；3.28(2H，s)；7.34(1H，t)；7.44(4H，t)；7.60(2H，d)；7.64(2H，d)；7.97(1H，s)；10.74(1H，bs).
原料是如下制備的1-(1，1’-聯(lián)苯-4-基硫基)丙-2-酮將1-[(4-溴苯基)硫基]丙-2-酮(357mg，1.46mmo1)用苯基代硼酸(231mg，1.89mmol)、[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡(luò)合物(1∶1)(36mg)、甲苯(20ml)、甲醇(7.5ml)、飽和碳酸鈉溶液(3.5ml)處理，并一起在80℃下拌18小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用稀鹽酸處理，萃取到乙酸乙酯中。產(chǎn)物經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用含25％乙酸乙酯的異己烷洗脫，得到277mg產(chǎn)物。
GC/MS m/z242[M+]1H NMR(CDCl3)δ2.33(3H，s)；3.73(2H，s)；7.37(1H，s)；7.42-7.48(4H，m)；7.54-7.59(4H，m).
如5-[(1，1＇-聯(lián)苯-4-基硫基)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮的合成所述，制備下列化合物4＇-{[(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)甲基]硫基}-1，1＇-聯(lián)苯-4-腈原料4＇-[(2-氧代丙基)硫基]-1，1＇-聯(lián)苯-4-腈是如1-(1，1＇-聯(lián)苯-4-基硫基)丙-2-酮的合成所述制備的。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.37(3H，s)；3.30(2H，s)；7.45，7.67(4H，abq，J＝7.5Hz)；7.88(4H，q)；7.99(1H，s)；10.75(1H，bs).
5-甲基-5-({4＇-[(三氟甲基)氧基]-1，1＇-聯(lián)苯-4-基}硫基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮原料1-({4＇-[(三氟甲基)氧基]-1，1＇-聯(lián)苯-4-基}硫基)丙-2-酮是如1-(1，1＇-聯(lián)苯-4-基硫基)丙-2-酮的合成所述制備的。
LC-MS(APCI)m/z非常弱397(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(3H，s)；3.29(2H，s)；7.42-7.45(4H，m)；7.61(2H，d)；7.77(2H，d)；7.99(1H，s)；10.75(1H，s)。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用的鹽或體內(nèi)可水解的酯 其中X選自NR1、O、S；Y1和Y2獨立地選自O(shè)、S；Z選自O(shè)、S；A選自直接的鍵、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基、或(C1-6)雜烷基，它含有一個選自N、O、S、SO、SO2的雜基團(tuán)，或者含有兩個選自N、O、S、SO、SO2的雜基團(tuán)并且被至少兩個碳原子分開；R1選自H、(C1-3)烷基、鹵代烷基；R2和R3獨立地選自H、鹵素(優(yōu)選為氟)、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基-芳基、烷基-雜芳基、雜烷基-芳基、雜烷基-雜芳基、芳基-烷基、芳基-雜烷基、雜芳基-烷基、雜芳基-雜烷基、芳基-芳基、芳基-雜芳基、雜芳基-芳基、雜芳基-雜芳基、環(huán)烷基-烷基、雜環(huán)烷基-烷基、烷基-環(huán)烷基、烷基-雜環(huán)烷基；R4選自H、鹵素(優(yōu)選為氟)、(C1-3)烷基或鹵代烷基；每個R2和R3基團(tuán)可以獨立地被一個或多個(優(yōu)選一個)基團(tuán)任選取代，所述取代基選自烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、鹵代、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、烷基磺?；Ⅺu代烷基磺?；?、芳基磺?；?、氨基磺?；?、N-烷基氨基磺酰基、N，N-二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺?；?、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、脒基、N-氨基磺酰基-脒基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、2-硝基-亞乙基-1，1-二胺、羧基、烷基-羧基、硝基、氨基甲酸酯；任選地，R2和R3可以結(jié)合構(gòu)成包含至多7個環(huán)原子的環(huán)，或者R2和R4可以結(jié)合構(gòu)成包含至多7個環(huán)原子的環(huán)，或者R3和R4可以結(jié)合構(gòu)成包含至多7個環(huán)原子的環(huán)；R5是單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，包含一個、兩個或三個環(huán)結(jié)構(gòu)，所述環(huán)結(jié)構(gòu)各自具有至多7個環(huán)原子，獨立地選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，每個環(huán)結(jié)構(gòu)獨立地被一個或多個取代基任選取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、烷基磺酰氨基、烷基羧基氨基、氰基、硝基、巰基、烷硫基、烷基磺?；?、鹵代烷基磺?；?、烷基氨基磺?；Ⅳ人狨?、烷基羧酸酯、氨基羧基、N-烷基氨基-羧基、N，N-二烷基氨基-羧基，其中在任何取代基內(nèi)的任何烷基基團(tuán)本身可以被一個或多個基團(tuán)任選取代，所述取代基選自鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、N-烷基磺酰氨基、N-烷基羧基氨基、氰基、硝基、巰基、烷硫基、烷基磺?；?、N-烷基氨基磺酰基、羧酸酯、烷基羧基、氨基羧基、N-烷基氨基羧基、N，N-二烷基氨基羧基、氨基甲酸酯；當(dāng)R5是二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)時，每個環(huán)結(jié)構(gòu)與下一環(huán)結(jié)構(gòu)通過下述方式連接直接的鍵、-O-、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基、(C1-6)雜烷基、(C1-6)鏈烯基、(C1-6)炔基、砜、CO、S，或者與下一環(huán)結(jié)構(gòu)稠合；其條件是若X是NR1，R1是H，Y1是O，Y2是O，Z是O，R2是甲基，R3是H，R4是H，A是直接的鍵，則R5不是對-氯苯基、鄰-甲氧基苯基、對-甲氧基苯基、3，4-二氯苯基、鄰-硝基苯基、對-硝基苯基、2-甲氧基-4-氨基苯基、2-甲氧基-5-氟苯基或?qū)?芐氧基苯基；若X是NR1，R1是H，Y1是O，Y2是O，Z是O，R2是苯基，R3是H，R4是H，且A是直接的鍵，則R5不是對-氯苯基。
2.如權(quán)利要求1所述的式I化合物或其可藥用的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中X是NR1，Y1和Y2至少有一個是O，R1是H、(C1-3)烷基或(C1-3)鹵代烷基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的式I化合物或其可藥用的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R2是H、烷基、羥基-烷基、烷氧基-烷基、芳氧基-烷基、氨基-烷基、環(huán)烷基-烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基-烷基、烷基-芳基、烷基-雜芳基、雜烷基、雜環(huán)烷基-烷基、烷基-雜環(huán)烷基、雜芳基-烷基、雜烷基-芳基。
4.如任意前述權(quán)利要求所述的式I化合物或其可藥用的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中每個R3和R4獨立地選自H、甲基。
5.如任意前述權(quán)利要求所述的式I化合物或其可藥用的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R5包含一個、兩個或三個任選被取代的芳基或雜芳基5或6元環(huán)。
6.如任意前述權(quán)利要求所述的式I化合物或其可藥用的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R5是二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，包含兩個或三個任選被取代的環(huán)結(jié)構(gòu)。
7.式II化合物或其可藥用的鹽或體內(nèi)可水解的酯 其中每個G1和G2是各自包含至多7個環(huán)原子的單環(huán)結(jié)構(gòu)，獨立地選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，每個環(huán)結(jié)構(gòu)獨立地被一個或兩個取代基任選取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基砜、鹵代烷基砜、烷基氨基甲酸酯、烷基酰胺，其中任何取代基內(nèi)的任何烷基基團(tuán)本身可以被一個或多個基團(tuán)任選取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、氰基、硝基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、氨基甲酸酯；Z是O或S；B選自直接的鍵、O、(C1-6)烷基、(C1-6)雜烷基；R2選自H、(C1-6)烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、(N-烷基氨基)烷基、(N，N-二烷基氨基)烷基、酰氨基烷基、硫代烷基，或者R2是式III的基團(tuán) C和D獨立地選自直接的鍵、H、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基、或(C1-6)雜烷基，含有一個或兩個選自N、O或S的雜原子，以便當(dāng)存在兩個雜原子時，它們被至少兩個碳原子分開；G3是包含至多7個環(huán)原子的單環(huán)結(jié)構(gòu)，獨立地選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，被一個或兩個取代基任選取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基砜、鹵代烷基砜、或被一個或多個基團(tuán)取代的烷基，該取代基選自鹵素、羥基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、氰基、硝基、烷氧基、鹵代烷氧基；任選地，R2是被下列基團(tuán)取代的鹵代、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、(N-烷基氨基)烷基、(N，N-二烷基氨基)烷基、烷基砜、氨基砜、N-烷基氨基砜、N，N-二烷基氨基砜、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、脒基、N-氨基砜-脒基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、2-硝基胍基、烷氧基羰基、羧基、烷基羧基、氨基甲酸酯；R3和R4獨立地選自H或(C1-3)烷基；任選地，R2和R3可以結(jié)合構(gòu)成包含至多7個環(huán)原子的環(huán)，或者R2和R4可以結(jié)合構(gòu)成包含至多7個環(huán)原子的環(huán)，或者R3和R4可以結(jié)合構(gòu)成包含至多7個環(huán)原子的環(huán)。
8.如權(quán)利要求7所述的式II化合物或其可藥用的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中B是直接的鍵或O。
9.如權(quán)利要求7或8所述的式II化合物或其可藥用的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R2選自H、(C1-6)烷基、芳基-(C1-6)烷基或雜芳基-(C1-6)烷基，被下列基團(tuán)任選取代鹵代、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、(N-烷基氨基)烷基、(N，N-二烷基氨基)烷基、烷基砜、氨基砜、N-烷基氨基-砜、N，N-二烷基氨基-砜、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氰基、磺酰氨基、烷基-磺酰氨基、脒基、N-氨基砜-脒基、羧基、烷基羧基、烷氧基羰基、氨基甲酸酯。
10.如權(quán)利要求7至9中任一項所述的式II化合物或其可藥用的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中每個R3和R4是H。
11.如權(quán)利要求7至10中任一項所述的式II化合物或其可藥用的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中每個G1和G2是任選被取代的單環(huán)基團(tuán)，每個環(huán)結(jié)構(gòu)包含至多6個環(huán)原子，獨立地選自芳基或雜芳基。
12.如權(quán)利要求11所述的式II化合物或其可藥用的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中G1被下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、鹵代烷氧基、酰氨基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基，其中任何取代基內(nèi)的任何烷基基團(tuán)本身可以被一個或多個基團(tuán)任選取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、氨基甲酸酯。
13.藥物組合物，包含如權(quán)利要求1所述的式I化合物或如權(quán)利要求7所述的式II化合物或者其可藥用的鹽或體內(nèi)可水解的酯，和藥學(xué)上可接受的載體。
14.治療金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包含向溫血動物給予治療有效量的式I或II的化合物或其可藥用的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
15.式I或II的化合物或其可藥用的鹽或體內(nèi)可水解的母體在制備用于治療由一種或多種金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。
全文摘要
式(I)化合物，其中Z是－O－或－S－，可用作金屬蛋白酶抑制劑，尤其是MMP－12的抑制劑。
文檔編號C07D471/10GK1509272SQ02809788
公開日2004年6月30日 申請日期2002年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月15日
發(fā)明者馬格努斯·芒克阿弗羅森肖爾德, 馬格努斯 芒克阿弗羅森肖爾德 申請人:阿斯特拉澤尼卡公司