專利名稱：無需催化劑的加成反應(yīng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的合成方法，其中(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1)在沒有酸或堿催化劑的情況下與各種試劑偶合。
(+)-2-卡賓環(huán)氧化物(1)是一個有用的手性中間體，可作為四氫大麻酚類物質(zhì)(tetrahydrocannabinoids)的前體。(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1)的酸催化和堿催化重排反應(yīng)已被廣泛地研究過。這些研究的共同之處在于總是獲得產(chǎn)品的混合物，而且目的化合物的產(chǎn)率充其量也只達(dá)到中等高度。
Bledsoe及其合作者們發(fā)現(xiàn)用偏鈦酸處理(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1)，可獲得85％產(chǎn)率的重排產(chǎn)物(+)-對-二烯醇((+)-p-menthadienol)(2)(US 3,814,733)。本發(fā)明人沒能重現(xiàn)Bledsoe的工作。更典型的是Bulliard的報導(dǎo)在環(huán)己烷中用對甲苯磺酸吡啶鹽(PPTS)處理(1)得到(2)的產(chǎn)率為44％(Bull.Soc.Chim.Fr.1991，128，222)。Bledsoe還報導(dǎo)了在水中用2％的硫酸處理(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1)得到含有50％(+)-p--2-烯-1，8-二醇(3)的混合物。
Arata、Bledsoe和Tanabe發(fā)表了關(guān)于在固體酸和堿的作用下(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(2)的異構(gòu)化研究(J.Org.Chem.1978，43，1660)。Clark發(fā)現(xiàn)用ZnBr2處理(1)產(chǎn)生了不同的重排(J.Org.Chem.1978，43，519)。在催化重排中通常(+)-對-二烯醇((+)-p-menthadienol)(2)和(+)-p--2-烯-1，8-二醇(3)是主要產(chǎn)物。二烯醇(2)和二醇(3)都可被用來制備四氫大麻酚類物質(zhì)(tetrahydrocannabinoids)，尤其是(-)-Δ9-四氫大麻醇(tetrahydrocannabinol)(Δ9-THC)。Razdan等在US 4,025,516中公開了使用二烯醇(2)的合成路線，Stoss等在US 5,227,537中公開了使用二醇(3)的合成路線。
Δ9-THC也可用(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1)與油地衣醇(olivetol)(4)在酸催化下直接合成，雖然產(chǎn)率低。Razdan等認(rèn)為這個反應(yīng)是通過一個開環(huán)中間體(路線1)來完成的(J.Amer.Chem.Soc.1970，43，519)。Crombie等則認(rèn)為涉及環(huán)丙基甲基陽離子(路線2)機理(J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1，1988，1243)。
路線1 Razdan機理 路線2 Crombie機理 (+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1)的酸催化反應(yīng)一般得到產(chǎn)品混合物且產(chǎn)率低。這可能是由于相鄰的環(huán)丙基-環(huán)氧基部分對酸的高度不穩(wěn)定，釋放兩個三元環(huán)的張力能，從而導(dǎo)致非常穩(wěn)定的環(huán)丙基甲基陽離子。類似地，堿催化的重排反應(yīng)也產(chǎn)生產(chǎn)品混合物和低產(chǎn)率。
本發(fā)明人設(shè)計了一種合成路線，其中(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1)可徹底反應(yīng)并以高產(chǎn)率制得有用的手性產(chǎn)品。該合成路線不同于現(xiàn)有技術(shù)的方法，既不需要酸催化劑，也不需要堿催化劑。因此，本發(fā)明提供一種生產(chǎn)通式(5)化合物的方法 其中X是親核部分而Y是親電部分；該方法包括將(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1)與通式為X-Y的化合物反應(yīng)，其中的X和Y如前述定義， 其特征在于反應(yīng)混合物主要由(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1)、通式X-Y化合物任選惰性溶劑以及任選pH緩沖溶液等原料組成。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“親核部分”被用來描述具有富電子中心的化學(xué)基團，而術(shù)語“親電部分”被用來描述具有缺電子中心的化學(xué)基團。親核部分X的實例包括OH和OR，其中R是炔基、芳基、?；蚣坠柰榛ＳH電部分Y的實例包括氫和甲硅烷基。
合適的通式X-Y化合物是水、乙醇、苯酚、羧酸、硅烷醇、甲硅烷基化乙醇、甲硅烷基化苯酚、甲硅烷基化羧酸、碳酸、硫醇、亞磷酸鹽或磷酸鹽。在本發(fā)明優(yōu)選的具體方案中，化合物X-Y是水，該方法的產(chǎn)品是(+)-p--2-烯-1，8-二醇(3) (+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1)和水直接反應(yīng)，比現(xiàn)有技術(shù)中(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1)的酸催化反應(yīng)進行得更徹底。
在本發(fā)明進一步的具體方案中化合物X-Y是乙醇、苯酚或羧酸。在特別優(yōu)選的具體方案中化合物X-Y是油地衣醇(olivetol)(4)，產(chǎn)品是醚(6) 醚(6)被認(rèn)為是Razdan機理(上述路線1)的中間體，但在以前并沒有分離出來。而且Razdan機理是酸催化反應(yīng)，而本發(fā)明的方法中沒有酸催化劑。該醚還可通過閉環(huán)反應(yīng)進一步轉(zhuǎn)化成(-)-Δ9-四氫大麻醇(tetrahydrocannabinol)(Δ9-THC)。導(dǎo)致關(guān)環(huán)的試劑包括BF3(OEt)2和叔丁醇。因而本發(fā)明也提供了一種合成Δ9-THC的新方法，包括第一步依照本發(fā)明的方法，(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1)和油地衣醇(olivetol)反應(yīng)產(chǎn)生醚和第二步醚的閉環(huán)反應(yīng)。
可用本領(lǐng)域的任何已知方法制備(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1)。合適的方法包括(+)-2-蒈烯(7)和過氧苯甲酸、過氧乙酸或間-CPBA的環(huán)氧化反應(yīng)。優(yōu)選使用Sharpless方法的Jacobs版本的環(huán)氧化反應(yīng)(Tet.Lett.1998，39，8521)，其中試劑是CH3ReO3催化劑、吡啶、過氧化氫和二氯甲烷。
在本發(fā)明的方法中反應(yīng)混合物包括原料(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1)。原料(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1)可以是蒸餾的(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1)。環(huán)氧化的粗產(chǎn)物也可以用作為原料(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1)。另一種(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1)原料可以是(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1)和(+)-3-蒈烯環(huán)氧化物的混合物。(+)3-蒈烯(8)是松節(jié)油的廉價組份。通常使用催化異構(gòu)化生成(+)-2-蒈烯(7)。異構(gòu)化反應(yīng)得到40∶60的(+)-2-蒈烯(7)和(+)-3-蒈烯(8)的混合物，該組分的分離是困難的，因為它們具有非常相近的沸點。然而發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，如果異構(gòu)體的混合物經(jīng)過環(huán)氧化反應(yīng)，環(huán)氧化異構(gòu)體((+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1)和(+)-3-蒈烯環(huán)氧化物)的混合物就可以作為本發(fā)明的(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物原料。這是因為(+)-3-蒈烯環(huán)氧化物并不參與和化合物X-Y的加成反應(yīng)，從而可以容易地從通式(5)產(chǎn)物中除掉。因而在本發(fā)明的具體方案中，(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物和(+)-3-卡賓環(huán)氧化物的混合物作為(+)-2-卡賓環(huán)氧化物原料。
本發(fā)明的方法中可使用惰性溶劑，然而通?；衔颴-Y就可充當(dāng)所需要的溶劑(即使剛開始反應(yīng)混合物也可能是非均相的)。合適的惰性溶劑包括二氯甲烷、1，3-二氧戊環(huán)和乙酸乙酯。
反應(yīng)混合物中任選包括pH緩沖溶液。當(dāng)粗的(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物被用作(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1)原料時，適合使用pH緩沖溶液。粗原料中的雜質(zhì)可能導(dǎo)致反應(yīng)過程中pH下降。pH緩沖溶液能保持pH并使反應(yīng)更有效地進行。當(dāng)使用蒸餾過的(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物時，不必使用緩沖溶液。當(dāng)化合物X-Y是水時，優(yōu)選的pH范圍是5.7-5.9。
該方法適宜在室溫或室溫以上，優(yōu)選10℃至150℃進行。該方法適宜在大氣壓下進行。
可用本領(lǐng)域已知的方法從反應(yīng)混合物中分離出該方法的產(chǎn)物。一個合適的方法是使用分液漏斗，用溶劑如乙酸乙酯或庚烷萃取產(chǎn)物。純化產(chǎn)物的方法包括色譜法，如果產(chǎn)品是固體，還可用有機溶劑重結(jié)晶。
優(yōu)選反應(yīng)的產(chǎn)率至少是40％，更優(yōu)選產(chǎn)率至少是50％。
優(yōu)選反應(yīng)進行中兩個手性中心的立體化學(xué)能夠保持。
本發(fā)明的反應(yīng)和用酸催化劑的類似反應(yīng)相比，明顯更單純。當(dāng)使用酸催化劑時，很快形成環(huán)丙基甲基陽離子，它可重排成各種產(chǎn)品。我們相信，當(dāng)不用酸催化劑時，弱酸如水和甲醇的反應(yīng)更符合Razdan提出的類型的機理(上述路線1)。
本發(fā)明提供的合成方法可用于工業(yè)合成。(+)-p--2-烯-1，8-二醇(3)是Δ9-THC的重要工業(yè)前體。本發(fā)明提供以(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1)為原料的反應(yīng)徹底且產(chǎn)率高的合成路線。而且，本發(fā)明還提供生產(chǎn)醚(6)的方法，醚(6)也可以是工業(yè)產(chǎn)品Δ9-THC的有用中間體。
下面僅通過實施例描述本發(fā)明。
一般實驗描述(+)-2-蒈烯(97％)購自Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI，USA)。(-)-Δ9-和Δ8-THC樣品購自RBI/Sigma(Natick，MA，USA)。無水溶劑購自Aldrich Chemical Company。1，3-二氧戊烷購自Ferro/Grant Chemical Co.(Cleveland，OH，USA)。TLC板(硅膠GF，250微米，10×20厘米)購自Analtech(Newark，DE，USA)。在短波UV下觀察TLCs，然后用I2或通過噴撒硝酸銨高鈰/硫酸并加熱進行檢測。用購自Aldrich Chemical Company的TLC級硅膠進行柱色譜分離。在Bruker300MHz儀器上獲得NMR譜。
(+)-2-蒈烯環(huán)氫化物的制備將900毫克甲基三氧化錸溶解在2升三頸燒瓶中的35％的過氧化氫水溶液中，并使燒瓶內(nèi)溫冷卻至0℃。另外配制二氯甲烷(0.7升)、(+)-2-蒈烯(95.2克，0.698摩爾)和吡啶(11.7克)的溶液。在劇烈攪拌水溶液的同時，在2個小時內(nèi)加入二氯甲烷溶液并使該放熱反應(yīng)保持在0-5℃。三個小時后(HPLC表明已沒有(+)-2-蒈烯)，將混合物倒入分液漏斗后分層。用水(300毫升)洗滌有機層一次。用二氯甲烷萃取合并的水層二次(每次300毫升)。合并有機層，用硫酸鈉干燥，真空濃縮(30℃，30毫米汞柱)得到淡黃色可流動的液體產(chǎn)物(100克)。1HNMR與文獻報導(dǎo)的一致。Rf(5％乙酸乙酯/己烷)0.37。
蒸餾(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物將上面制備得到的(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物粗產(chǎn)品(9.76克)真空分餾。收集70.5-71.5℃、8毫米汞柱下的主要餾分，得到無色液體(8.01克，82.0％回收率)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.97(d，1H)，1.85(五重峰，1H)，1.63(t，2H)，1.53(m，1H)，1.22(s，3H)，1.02(s，3H)，1.00(s，3H)，0.61(m，1H).13CNMR(CDCl3)δ(ppm)58.11，57.85，28.92，27.14，23.74，21.94，21.06，20.69，16.55，16.39。
實施例1粗(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物和水反應(yīng)將上面制備得到的粗(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(60克，0.34摩爾)懸浮在pH值為5.8的緩沖水溶液(1200毫升)中并劇烈攪拌。內(nèi)部溫度升至40℃并一直保持直到用TLC和HPLC檢測不到起始原料(3-6小時)。將反應(yīng)物冷至室溫，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用庚烷(300毫升)洗滌一次。往水層加入NaCl(180克)，用乙酸乙酯(1×1升，2×500毫升)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到白色固體。用5％乙酸乙酯/庚烷(300毫升)重結(jié)晶得到絮狀白色晶體(+)-p--2-烯-1，8-二醇(31.5克，相對于(+)-2-蒈烯產(chǎn)率51.3％)。熔點112-113℃(閃點114.5℃)。1HNMR與文獻值一致。13CNMR(CD3OD)δ(ppm)137.1，129.0，73.3，70.2，39.1，28.8，27.6，26.0，24.4。Rf(50％乙酸乙酯/己烷)0.16。IR(KBr，cm-1)3383(OH伸縮)，3024(烯基C-H伸縮)。
實施例2(+)-2-蒈烯環(huán)氧化并隨即與水反應(yīng)將131毫克甲基三氧化錸溶解在2升三頸燒瓶中的30％的過氧化氫水溶液(23.6毫升)中，并使燒瓶內(nèi)溫冷至0℃。另外配制1，3-二氧戊烷(100毫升)、(+)-2-蒈烯(13.6克，0.1摩爾)和吡啶(12毫升)的溶液。該溶液也冷至0℃內(nèi)溫。在劇烈攪拌冷的水溶液的同時，在70分鐘內(nèi)加入冷的二氧戊烷溶液并使該放熱反應(yīng)保持在0-5℃。三個小時后(TLC表明已沒有(+)-2-蒈烯)，將混合物倒入分液漏斗后分層。往水層中加入飽和NaCl溶液(20毫升)，出現(xiàn)更多的分離物。再次分層。再用二氧戊烷(10毫升)萃取水層一次。合并有機層。加入pH值為5.8的緩沖水溶液(304毫升)，在室溫下劇烈攪拌直到用TLC和HPLC檢測不到(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(4小時)。將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移至分液漏斗，用庚烷(75毫升)洗滌一次。往水層加入NaCl(45克)，用乙酸乙酯(3×125毫升，1×100毫升)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用硫酸鈉干燥，真空濃縮至～150毫升。加入200毫升庚烷并將溶液濃縮至～150毫升。加入5-10毫升乙酸乙酯溶解固體。在攪拌下冷卻并冷至0℃。真空過濾收集固體并用冷的5％乙酸乙酯/庚烷洗滌兩次。真空干燥后，得到11.857克(+)-p--2-烯-1，8-二醇(相對于(+)-2-蒈烯產(chǎn)率為69.8％)。NMR表明有殘留庚烷。元素分析70.6％C，10.6％H。
實施例3(+)-3-蒈烯異構(gòu)化并隨即環(huán)氧化以及與水反應(yīng)帶有攪拌棒的100毫升圓底燒瓶用熱氣槍干燥后，裝上隔片，在氮氣氛圍下冷卻。加入叔丁醇鉀(10克，0.09摩爾)。加入無水二甲亞砜(25毫升)并攪拌。加入(+)-3-蒈烯(13.6克，0.1摩爾)?；旌衔锛訜嶂?00℃并攪拌過夜。冷卻后加入己烷(50毫升)并攪拌。加入水(50毫升)并攪拌。分層。水層用己烷(2×250毫升)萃取。合并己烷層并用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮至油狀物(11克)。NMR分析顯示為58％(+)-3-蒈烯和42％(+)-2-蒈烯。
將100毫克甲基三氧化錸溶解在250毫升三頸燒瓶中的30％的過氧化氫水溶液(19毫升)中，并使燒瓶內(nèi)溫冷至0℃。另外配制1，3-二氧戊烷(89毫升)、蒈烯混合物(11克)和吡啶(9毫升)的溶液。該溶液也冷至0℃內(nèi)溫。在劇烈攪拌冷的水溶液的同時，在70分鐘內(nèi)加入冷的二氧戊烷溶液并使該放熱反應(yīng)保持在0-5℃。三個小時后，加入NaCl溶液(20毫升)，分層。用二氧戊烷(25毫升)萃取水層一次。合并有機層。加入pH值為5.8的緩沖水溶液(275毫升)，在室溫下劇烈攪拌1小時，再在30℃下攪拌2.5小時。將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移至分液漏斗，用庚烷(100毫升)洗滌一次。往水層加入NaCl(43克)并攪拌30分鐘。用乙酸乙酯(1×100毫升，2×250毫升)萃取水層。合并乙酸乙酯萃取液，用硫酸鈉干燥，真空濃縮至固體(2克)。將固體溶解在熱的乙酸乙酯中。加入庚烷并使溶液在攪拌下冷卻，然后冷至0℃。真空過濾收集固體并用己烷洗滌。真空干燥后，得到1.1克(+)-p--2-烯-二醇(相對于(+)-3-蒈烯產(chǎn)率6.5％)。
實施例4蒸餾過的(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物與水反應(yīng)將經(jīng)過真空分餾的(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1.00克)懸浮在蒸餾水(30毫升)中。內(nèi)部溫度升至40℃并一直保持6小時。將反應(yīng)物冷至室溫，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用庚烷洗滌一次。用乙酸乙酯(7×75毫升)萃取水層。合并乙酸乙酯萃取液，用飽和NaCl溶液洗滌，真空濃縮得到白色晶體粉末(+)-p--2-烯-二醇(0.92克，82.3％)。
實施例5(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物與甲醇反應(yīng)帶有攪拌棒的50毫升圓底燒瓶在烘箱中干燥后裝上隔片，在氮氣氛圍下冷卻。加入蒸餾過的(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1.00克)。加入無水甲醇(40毫升)并攪拌。接上冷凝管并將溶液加熱至回流反應(yīng)28小時。真空除去溶劑。無色油狀物用30克TLC目硅膠柱色譜分離。用10％乙酸乙酯/己烷洗脫出一個UV活性點(25.5毫克)，NMR表明為甲氧基二烯。用30％乙酸乙酯/己烷洗脫出兩個點的混合物(0.1836克)，NMR表明為部分二烯醇。用40％乙酸乙酯/己烷洗脫出一個與通式(5)化合物相應(yīng)的甲基醚(0.8722克，72.1％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)5.63(s，2H)，3.16(s，3H)，2.33-2.28(m，1H)，1.97-1.84(m，1H)，1.80-1.58(m，2H)，1.4-1.3(m，1H)，1.24(s，3H)，1.07(s，3H)，1.04(s，3H)。13CNMR(CDCl3)δ(ppm)136.63，128.17，76.57，69.53，48.77，43.45，38.45，28.22，22.95，22.15，21.98。元素分析67.12％C，10.61％H。Rf(40％乙酸乙酯/己烷)0.31。[α]D25＝+37.1°(c＝1.045，CHCl3)。
實施例6(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物與乙酸反應(yīng)帶有攪拌棒的250毫升圓底燒瓶用熱風(fēng)槍干燥后裝上隔片，在氮氣氛圍下冷卻。加入蒸餾過的(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(2.00克)。加入冰醋酸(80毫升)并攪拌。一分鐘后TLC表明反應(yīng)完全。在30℃減壓除去乙酸。無色油狀物(2.355克)用50克TLC目硅膠色譜分離。用30-40％乙酸乙酯/己烷洗脫出與通式(5)的一個化合物相應(yīng)的單醋酸酯(1.48克，53.2％產(chǎn)率)。還分離出少量產(chǎn)品(0.131克，6.55％產(chǎn)率)，NMR與(+)-對-二烯醇((+)-p-menthadienol)(化合物2)的相匹配。單醋酸酯的1H和13CNMR和文獻值匹配。元素分析62.35％C，8.84％H。Rf(50％乙酸乙酯/己烷)0.40。[α]D25＝+32.1°(c＝0.535，CHCl3)。
實施例7(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物與烯丙醇反應(yīng)帶有攪拌棒的100毫升圓底燒瓶用熱風(fēng)槍干燥，裝上隔片，在氮氣氛圍下冷卻。加入蒸餾過的(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1.00克)。加入烯丙醇(40毫升)并攪拌。裝上冷凝管，將溶液升溫至60℃反應(yīng)一天，然后升溫至80℃反應(yīng)一天，再回流3天。真空除去溶劑。無色油狀物用30克TLC目硅膠色譜分離。用40％乙酸乙酯/己烷洗脫出與通式(5)的一個化合物相應(yīng)的烯丙基醚(62毫克，4.5％產(chǎn)率)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)5.87(octet，1H)，5.67(dq，2H)，5.28-5.21(td，1H)，5.11-5.06(td，1H)，3.88(m，2H)，2.34(m，1H)，1.92-1.86(m，1H)，1.85-1.7(m，1H)，1.7-1.6(dt，1H)，1.43(m，1H)，1.25(s，3H)，1.11(s，3H)，1.09(s，3H)。13CNMR(CDCl3)δ(ppm)135.99，135.56，128.40，115.40，76.90，69.63，62.23，44.08，38.51，28.22，23.01，22.77，22.56。Rf(20％乙酸乙酯/己烷)0.16。
實施例8
(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物與乙二醇帶有攪拌棒的100毫升圓底燒瓶用熱風(fēng)槍干燥，裝上隔片，在氮氣氛圍下冷卻。加入蒸餾過的(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1.00克)。加入乙二醇(40毫升)并攪拌。裝上冷凝管，將溶液升溫至60℃反應(yīng)2.5小時。加入40毫升水。將溶液倒入分液漏斗中并用己烷洗滌兩次(每次20毫升)。用乙酸乙酯(5×40毫升)萃取水層。合并乙酸乙酯萃取液，用飽和NaCl溶液(20毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，真空過濾。無色油狀物用30克TLC目硅膠色譜分離。用乙酸乙酯洗脫出與通式(5)的一個化合物相應(yīng)的乙二醇醚(0.825克，58.6％)。1HNMR(CD3OD)δ(ppm)5.73-5.69(td，1H)，5.63-5.58(td，1H)，3.60(t，2H)，3.44(t，2H)，2.40-2.34(m，1H)，1.86-1.64(m，3H)，1.5-1.3(m，2H)，1.23(s，3H)，1.12(s，3H)，1.09(s，3H)。13CNMR(CD3OD)δ(ppm)136.91，129.02，78.02，70.27，63.69，63.08，45.38，39.13，28.80，24.223，23.34，22.90，21.04。元素分析64.49％C，10.39％H。Rf(乙酸乙酯)0.38。[α]D25＝+34.4°(c＝0.956，CHCl3)。
實施例9(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物與叔丁基二甲基硅烷醇反應(yīng)帶有攪拌棒的5毫升圓底燒瓶在烘箱中干燥，裝上隔片，在氮氣氛圍下冷卻。加入蒸餾過的(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(100毫克)。加入叔丁基二甲基硅烷醇(1毫升)并攪拌。接上冷凝管并將溶液加熱至125℃反應(yīng)20小時，再在140℃(回流)下反應(yīng)3天。冷卻后加入己烷并濾去固體。己烷溶液用5克TLC目硅膠色譜分離。獲得與通式(5)的一個化合物相應(yīng)的無色油狀物甲硅烷基醚(4.5毫克，2.4％產(chǎn)率)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)5.79-5.74(dd，1H)，5.65-5.60(dd，1H)，2.2-2.1(m，1H)，1.9-1.8(m，2H)，1.7-1.3(m，2H)，1.26(s，3H)，1.19(s，3H)，1.13(s，3H)，0.85(s，9H)，0.08(s，6H)。13CNMR(CDCl3)δ(ppm)135.2，129.2，77.2，75.2，69.7，48.3，38.6，29.7，28.1，27.7，26.4，25.8，23.2，18.1，1.0，-0.06，-2.1。Rf(20％乙酸乙酯/己烷)0.32。
實施例10
(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物與油地衣醇(olivetol)反應(yīng)帶有攪拌棒的5毫升反應(yīng)器reactivial在烘箱中干燥后蓋好，在氮氣氛圍下冷卻。稱入蒸餾過的(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1.0克)。加入油地衣醇(olivetol)(1.77克，1.5eq.)。室溫下攪拌混合物30分鐘，然后用油浴升溫至45℃反應(yīng)18小時。將粘稠的淺黃色油狀物冷卻，再溶解在乙酸乙酯中，蒸餾到硅膠上，用40克TLC目硅膠色譜分離。29-35流分含有與化合物(6)相應(yīng)的純凈的油地衣醇(olivetol)醚(0.2373克，10.9％)，23-28流分和36-37流分也含有一些油地衣醇(olivetol)醚(0.3098克，14.2％)，但純度較低。油地衣醇(olivetol)醚是無色油狀物(總重量0.5468克，25.0％產(chǎn)率)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)6.39(dd，2H)，6.33(ds，1H)，5.89(d，1H)，5.3(d，2H)，2.46(t，2H)，2.0-1.3(m，～11H)，1.29(s，3H)，1.19(s，3H)，1.16(s，3H)，0.86(t，3H)。13CNMR(CDCl3)δ(ppm)156.08，155.88，144.88，135.70，128.49，116.60，110.74，108.60，82.47，70.00，45.44，38.36，35.80，31.40，30.82，28.22，24.44，23.32，23.25，22.48，13.99。元素分析72.22％C，10.34％H。Rf(50％乙酸乙酯/己烷)0.45。[α]D25＝+25.2°(c＝0.159，CHCl3)。
實施例11油地衣醇(olivetol)醚轉(zhuǎn)化成Δ9-THC帶有攪拌棒的5毫升圓底燒瓶在烘箱中干燥，裝上隔片，在氮氣氛圍下冷卻。加入溶于無水二氯甲烷(0.8毫升)的油地衣醇(olivetol)醚(6.4毫克)。加入硫酸鎂(30毫克)并攪拌。將漿狀物冷至-40℃。加入BF3(OEt)2(5μl)。五分鐘后TLC顯示有三個點。最上面的點與真實的Δ9-THC點重疊。
實施例12在叔丁醇中粗(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物與油地衣醇(olivetol)反應(yīng)帶有攪拌棒的5毫升圓底燒瓶在烘箱中干燥，裝上隔片，在氮氣氛圍下冷卻。加入粗(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(100毫克)并將燒瓶抽真空后填充氮氣共三次。加入油地衣醇(olivetol)(118毫克)。加入叔丁醇(1毫升)。連上冷凝管，用油浴將溶液升溫至50℃。兩小時后TLC表明形成了油地衣醇(olivetol)醚。三天后TLC表明反應(yīng)沒有什么變化。升高溫度至回流。10分鐘后TLC表明油地衣醇(olivetol)醚消失，而形成了兩個更高的點。最上面的點與真實的Δ9-THC點重疊。溶液回流一天，然后使其冷卻。用5克TLC目硅膠色譜洗脫分離，得到三個Δ9-THC流分(27.2毫克，相對于(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物產(chǎn)率13.2％)和五個Δ9-和Δ8-THC混合物流分(15.0毫克，7.3％產(chǎn)率)。1HNMR與公開報導(dǎo)以及商業(yè)樣品的結(jié)果相符。
實施例13(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物與三甲基甲硅烷基甲醇反應(yīng)帶有攪拌棒的10毫升圓底燒瓶在烘箱中干燥，裝上隔片，在氮氣氛圍下冷卻。加入蒸餾過的(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(100毫克)。加入三甲基甲硅烷基甲醇(2毫升)并攪拌。接上冷凝管，溶液升溫至100℃反應(yīng)30小時。冷卻后，真空除去溶劑。獲得類黃色油狀物(0.0929克，55.1％產(chǎn)率)。NMR表明該化合物與通式(5)化合物相符，但不純。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)5.63(m，2H)，2.83(s，1H)，2.25(m，1H)，1.9-1.5(m，3H)，1.5-1.1(m，2H)，1.23(s，3H)，1.00(s，3H)，0.97(s，3H)，-0.02(s，9H)。13CNMR(CDCl3)δ(ppm)135.11，128.87，110.83，69.65，52.30，44.05，42.49，38.57，28.89，28.19，27.74，22.98，21.90，21.54，21.09，0.93，-3.19。Rf(20％乙酸乙酯/己烷)0.52。[α]D25＝+17.0°(c＝0.586，CHCl3)。
表1各實施例中反應(yīng)物(化合物X-Y)和產(chǎn)物(化合物(5))一覽表
表1

權(quán)利要求
1.生產(chǎn)通式化合物(5)的方法， 其中X是親核部分而Y是親電部分；該方法包括將(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1)與通式為X-Y的化合物反應(yīng)，其中的X和Y如前述定義， 其特征在于反應(yīng)混合物主要由(+)-2-蒈烯環(huán)氧化物(1)、通式X-Y化合物、任選惰性溶劑以及任選pH緩沖溶液原料組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中化合物X-Y是水、乙醇、苯酚、羧酸、硅烷醇、甲硅烷基化乙醇、甲硅烷基化苯酚、甲硅烷基化羧酸、碳酸、硫醇、亞磷酸鹽或磷酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中化合物X-Y是水。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中化合物X-Y是乙醇、苯酚或羧酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中化合物X-Y是油地衣醇(olivetol)。
6.合成(-)-Δ9-四氫大麻醇(tetrahydrocannabinol)的方法，由第一步依照權(quán)利要求5的步驟和第二步閉環(huán)步驟組成。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種方法，其中(+)－2－蒈烯環(huán)氧化物與具有親核和親電部分的化合物X－Y偶合產(chǎn)生式(5)化合物。反應(yīng)混合物主要由(+)－2－蒈烯環(huán)氧化物、化合物X－Y、任選惰性溶劑以及任選pH緩沖溶液等原料組成。該方法不使用酸催化劑。
文檔編號C07F7/18GK1511130SQ02810636
公開日2004年7月7日 申請日期2002年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月25日
發(fā)明者M·卡斯納, T·M·雷斯尼克, L·J·西爾弗伯格, M 卡斯納, 西爾弗伯格, 雷斯尼克 申請人:約翰遜馬西有限公司