專利名稱：2-雜環(huán)-1,2-乙二醇的氨基甲酸酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的藥用化合物，尤其是用作抗驚厥劑、抗癲癇藥、神經(jīng)保護(hù)劑和肌肉松弛劑。更特別的是，本發(fā)明涉及2-雜環(huán)-1，2-乙二醇的氨基甲酸酯。
背景技術(shù)：
已知芳基鏈烷醇的手性或外消旋氨基甲酸酯化合物可以用作抗癲癇藥和肌肉松弛劑。在美國(guó)專利No.5,854,283中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鹵化的2-苯基-1，2-乙二醇的單氨基甲酸酯以及2-苯基-1，2-乙二醇的二氨基甲酸酯的光學(xué)純的形式能有效治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，尤其是作為抗驚厥劑或抗癲癇藥。
在Toxicol.和Appl.Pharm.2，397-402(1960)中提到(2-苯基-2-乙氧基)氧代甲酰胺能有效地作為抗癲癇藥。在J.Pharmacol.Exp.Ther.，104，229(1952)中已經(jīng)說(shuō)明了2-甲基-3-丙基-1，3-丙二醇的二氨基甲酸酯及其藥效。
在美國(guó)專利No.2,884,444中，已經(jīng)揭示了2-苯基-1，3-丙二醇的二氨基甲酸酯。在美國(guó)專利No.2,937,119中，也揭示了氨基甲酸酯，如異丙基2-甲基-2丙基-1，3丙二醇二(氨基甲酸酯)。
目前，在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀中已經(jīng)使用上述的一些氨基甲酸酯。
本發(fā)明中，提供了2-雜環(huán)-1，2-乙二醇的氨基甲酸酯，包括含有上述氨基甲酸酯活性成分的藥物組合物，以及使用所述藥物組合物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及通式I所示的化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽，以及它們的對(duì)映體，以及對(duì)映體混合物。

式中，A是雜環(huán)部分，它任選地被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、芳基、鹵素、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、三烷基甲硅烷基、S(O)R、SO2R、SO2NRR’、SO3R、SR、NO2、NRR’、OR、CN、C(O)R、OC(O)R、NHC(O)R、CO2R和CONRR’的取代基取代；其中，R和R’各自為氫、烷基或芳基；B1和B2各自為羥基或OCONR1R2，其前提是B1和B2不同時(shí)為羥基，且R1和R2分別選自氫、羥基、烷基、烷氧基、烷芳基、芳烷基、芳基和芳氧基。
使用通式I所示化合物、其對(duì)映體以及對(duì)映體混合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽來(lái)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，尤其是作為抗驚厥劑、抗癲癇藥、神經(jīng)保護(hù)劑和中樞活性肌肉松弛劑。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明涉及通式I所示的化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽， 式中，A是雜環(huán)部分，它任選地被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、芳基、鹵素、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、三烷基甲硅烷基、S(O)R、SO2R、SO2NRR’、SO3R、SR、NO2、NRR’、OR、CN、C(O)R、OC(O)R、NHC(O)R、CO2R和CONRR’的取代基取代；其中，R和R’各自為氫、烷基或芳基；B1和B2各自為氫或OCONR1R2，其前提是B1和B2不同時(shí)為羥基，且R1和R2分別選自氫、羥基、烷基、烷氧基、烷芳基、芳烷基、芳基和芳氧基和它們的對(duì)映體，以及對(duì)映體混合物。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是通式I所示的化合物，其中，A選自 和 式中，R3、R4和R5分別選自氫、烷基和芳基，X選自硫、氧和氮。
本發(fā)明更加優(yōu)選的化合物是通式I所示的化合物，其中，A是
或 式中，R3、R4和R5如上所述。
通式I所示說(shuō)明性化合物如下(±)-(2-(5-氯-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺，(+)-(2R)-(2-(5-氯-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺，(-)-(2S)-(2-(5-氯-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺，(2-(5-三氟甲基-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺，(2-(5-溴-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺，(2-(2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺，N-甲基-(2-(5-氯-2-噻吩基)-2-N-甲基氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺，(2-(5-苯基-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺，(2-(3，4，5-三氯-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺，(2-(5-甲基-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺，(2-(2，5-二氯-3-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺，(2-(2-苯并噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺，和(2-(5-叔丁基-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、異丙基、丁基、戊基、己基等，優(yōu)選甲基。術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指所用的鹵素即溴、氯、氟和碘，優(yōu)選溴和氯。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”是指低級(jí)烷基醚的基團(tuán)，其中，所述低級(jí)烷基部分如上所述，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等，優(yōu)選甲氧基。
通式I中A所示雜環(huán)基團(tuán)的其它例子包括如下
其中，R10可以相同或不同，表示選自氫、烷基、芳基、鹵素、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、三烷基甲硅烷基、S(O)R、SO2R、SO2NRR’、SO3R、SR、NO2、NRR’、OR、CN、C(O)R、OC(O)R、NHC(O)R、CO2R和CONRR’的取代基，m＝1-3，且R和R’分別選自氫、烷基和芳基。
本發(fā)明化合物用的原料由以下通式表示 式中，A是上述的雜環(huán)。這些2-雜環(huán)-1，2-乙二醇，其本身是已知的，或者可以通過(guò)相應(yīng)苯乙烯化合物進(jìn)行雙羥基化反應(yīng)來(lái)制備。按照K.Sharpless等在J.Org.Chem 564585-8(1991)中所述的步驟可以制備光學(xué)活性二醇。
以上通式I所示B1和B2中僅有一個(gè)是氨基甲酸酯基團(tuán)的化合物可以通過(guò)反應(yīng)途徑1中所述的合成方法制備，其詳細(xì)說(shuō)明如下。在催化量甲醇鈉的存在下，使2-雜環(huán)-1，2-乙二醇原料和碳酸二甲酯反應(yīng)。通過(guò)真空蒸餾除去所形成的副產(chǎn)物，并在真空中干燥所殘留的產(chǎn)物。之后，將所述反應(yīng)粗產(chǎn)物溶解在低級(jí)鏈烷醇如甲醇中，并在室溫下往所述反應(yīng)溶液中加入過(guò)量的胺，提供2-雜環(huán)-1，2-乙二醇的單氨基甲酸酯的位置異構(gòu)形式。
反應(yīng)途徑1 本發(fā)明化合物其中的B1和B2均為氨基甲酸酯基團(tuán)且所述氨基甲酸酯基團(tuán)相同的化合物可以按照以下反應(yīng)途徑2所述的反應(yīng)直接從2-雜環(huán)-1，2-乙二醇原料制備。所述2-雜環(huán)-1，2-乙二醇溶解在二氯甲烷中，并用約2當(dāng)量的羰基二咪唑處理。攪拌所得混合物，直到通過(guò)薄層色譜分析不能觀察到所述原料為止，然后用過(guò)量的胺(R1R2NH，其中，R1和R2如上所述)處理所述混合物。所述反應(yīng)進(jìn)行24小時(shí)完成。用水性溶液進(jìn)行常規(guī)洗滌之后，通過(guò)快速色譜柱或者重結(jié)晶純化所述反應(yīng)粗產(chǎn)物，提供通式I所需的化合物。
反應(yīng)途徑2 按反應(yīng)途徑3由通式I所示的相應(yīng)單氨基甲酸酯化合物可以制備本發(fā)明其中B1和B2均為氨基甲酸酯基團(tuán)，且所述氨基甲酸酯基團(tuán)不同的化合物。用約1當(dāng)量羰基二咪唑處理所述2-雜環(huán)-1，2-乙二醇單氨基甲酸酯。攪拌所得混合物，直到通過(guò)薄層色譜分析不能觀察到所述原料為止，然后用過(guò)量的胺(R1R2NH，其中，R1和R2如上所述，但是至少其中一個(gè)和原料的那些不同)處理所述混合物。
反應(yīng)途徑3 本發(fā)明中2-雜環(huán)-1，2-乙二醇原料的例子如下1-(2-噻吩基)-1，2-乙二醇，1-(5-氯-2-噻吩基)-1，2-乙二醇，1-(5-苯基-2-噻吩基)-1，2-乙二醇，1-(3，4，5-三氯-2-噻吩基)-1，2-乙二醇，1-(2-苯并噻吩基)-1，2-乙二醇，1-(5-氰基-2-噻吩基)-1，2-乙二醇，1-(2-呋喃基)-1，2-乙二醇等。
本發(fā)明的化合物包含手性中心。通式(I)所示的化合物在其位置上包含不對(duì)稱碳原子，它是鄰近雜芳環(huán)的脂族碳原子。本發(fā)明的范圍包括純對(duì)映體形式和對(duì)映體混合物，其中，一種對(duì)映體在通式I所示化合物中占多數(shù)。較好是，一種對(duì)映體約占90％或更多，最好是約98％或更多。
本發(fā)明通式I所示具有堿性胺官能團(tuán)如氨基、吡啶基或咪唑基的化合物可以和無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸一起形成鹽，所述酸包括鹽酸、氫溴酸、甲磺酸等。這些鹽可以按本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已知的步驟制備。
在利用本發(fā)明化合物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，尤其是治療驚厥、癲癇、神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)和肌肉痙攣時(shí)，優(yōu)選口服所述化合物。此外，由于通式I所示的化合物可以口服吸收，就不必進(jìn)行腸道外給藥。對(duì)于口服給藥，通式I所示的化合物較好和藥物載體混合。所述載體和通式I所示化合物的比例對(duì)需要這種治療的患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生所需效果來(lái)說(shuō)并不重要，并且根據(jù)所述組合物是加入膠囊中或者形成藥片，所述比例可以改變。在藥片中，通常要求使用至少和藥物載體一樣多的醫(yī)藥活性成分?？梢允褂酶鞣N藥物載體或混合物。合適的載體包括乳糖、二代磷酸鈣和玉米淀粉。也可以加入其它藥物可接受的合適成分，包括潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。
使用常規(guī)惰性藥物輔助物質(zhì)將通式I所示的化合物配制成適于口服或腸道外給藥的劑型。這種劑型包括藥片、懸浮液、溶液等。而且，本發(fā)明的化合物可以以硬膠囊或軟膠囊的形式給藥。在將通式I所示化合物配制成口服和腸道外劑型中所用惰性輔助物質(zhì)的合適例子對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。這些輔助物質(zhì)包括水、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、樹(shù)膠、聚亞烷基二醇等。此外，若需要的話，可以將防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑等加入這種制劑中。
通過(guò)“最大電激療法(MES)”試驗(yàn)已經(jīng)確定了通式I所示的化合物作為抗驚厥劑的治療用途，所述試驗(yàn)是熟知的抗局部驚厥的抗驚厥劑用的藥理篩選法，其結(jié)果列于表I中。在抗驚厥劑用MES試驗(yàn)中使用的步驟如下。在鹽水中制備待測(cè)化合物的藥劑溶液。對(duì)試驗(yàn)對(duì)象即小鼠(ICR屬)通過(guò)腹膜內(nèi)注射給藥。在經(jīng)過(guò)規(guī)定時(shí)間后，使用IITC Life Science 11A型Shocker以50mA-60Hz通過(guò)角膜電極將最大電激導(dǎo)入小鼠中0.2秒。通過(guò)消除導(dǎo)入最大電激時(shí)后肢激勵(lì)延遲來(lái)證實(shí)抗驚厥活性。使用三種不同劑量水平以每組至少6只小鼠測(cè)定中等功效劑量(ED50)水平。ED50值較小的化合物更加具有作為抗驚厥劑的潛力。
也可以進(jìn)行用于抗驚厥活性的“戊四唑(PTZ)”試驗(yàn)。已知對(duì)抗皮下PTZ誘發(fā)驚厥的化合物能提高驚厥的極限，由此它們通常用于防止這種驚厥。在抗驚厥劑的PTZ試驗(yàn)中使用的步驟如下。在鹽水中制備所述化合物藥劑溶液，通過(guò)腹膜內(nèi)注射對(duì)小鼠(ICR屬)給藥。指定時(shí)間后，將100mg/kg PTZ(CD70藥劑)通過(guò)皮下注射到各動(dòng)物中，并觀察最多30分鐘，確定是否存在持續(xù)2秒或更長(zhǎng)的極限痙攣驚厥。使用三種不同劑量水平以每組至少8只小鼠測(cè)定中等功效劑量(ED50)水平。ED50值較小的化合物更加具有作為抗驚厥劑的潛力。
表I中列出了本發(fā)明通式I所示化合物的試驗(yàn)結(jié)果。
表I

表I中的數(shù)據(jù)證實(shí)了本發(fā)明通式I所述的化合物通過(guò)防止電激痙攣出現(xiàn)而具有抗驚厥活性，也防止患者出現(xiàn)戊四唑產(chǎn)生的驚厥。
以上述任何一種劑型存在的通式I所示化合物的量是可變的。在用通式I所示活性量的化合物綜合治療CNS癥狀時(shí)，不論給藥的途徑，以單劑量或分劑量形式，所述劑量通常約為0.02-250mg/kg/天(對(duì)體重為50kg的普通人來(lái)說(shuō)為0.001-12.5g/天)。更加優(yōu)選的劑量范圍約為0.15-250mg/kg/天。當(dāng)然，根據(jù)具體化合物和個(gè)癥的具體性狀，主治醫(yī)師可以開(kāi)出超過(guò)這一范圍的劑量。
以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。除另有說(shuō)明外，所有的份數(shù)均以重量計(jì)，且所有的溫度均以攝氏度表示。此外，除非另有說(shuō)明，NMR光譜在200MHz下獲得，熔點(diǎn)均未修正，并使用自動(dòng)旋光計(jì)測(cè)量旋光性。
實(shí)施例1制備(±)-(2-(2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺在5℃下，將1，1’-羰基二咪唑(4.5g)加入1-(2-噻吩基)-1，2-乙二醇(1.0g，6.9mmol)在二氯甲烷(15ml)的溶液中。在攪拌過(guò)程中，使所述反應(yīng)混合物在1小時(shí)內(nèi)達(dá)到室溫。在5℃下加入10ml氫氧化銨水溶液(28％氨水)。在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合物1小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，并用0.5N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。經(jīng)過(guò)硫酸鈉干燥所述萃取物，過(guò)濾，濃縮并由二氯甲烷進(jìn)行重結(jié)晶來(lái)純化，由此制得呈白色固體的標(biāo)題化合物(1.2g，產(chǎn)率74％)。熔點(diǎn)158-159℃(由二氯甲烷結(jié)晶)。[α]D24’＝0’(c＝0.005，甲醇)。
實(shí)施例2制備(+)-(2R)-(2-(2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺除了使用(+)-(1R)-1-(2-噻吩基)-1，2-乙二醇(熔點(diǎn)48-50℃，由四氯化碳結(jié)晶)代替(±)1-(2-噻吩基)-1，2-乙二醇外，按實(shí)施例1所述的步驟制備標(biāo)題化合物。(熔點(diǎn)184-185℃，由二氯甲烷結(jié)晶)[α]D24’＝+63(c＝0.005，甲醇)。
實(shí)施例3制備(-)-(2S)-(2-(2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺除了使用(-)-(1S)-1-(2-噻吩基)-1，2-乙二醇(熔點(diǎn)48-50℃，由四氯化碳結(jié)晶)代替(±)1-(2-噻吩基)-1，2-乙二醇外，按實(shí)施例1所述的步驟制備標(biāo)題化合物。(熔點(diǎn)184-185℃，由二氯甲烷結(jié)晶)[α]D24’＝-56(c＝0.005，甲醇)。
實(shí)施例4制備(±)-(2-(5-氯-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺除了使用(±)-1-(5-氯-2-噻吩基)-1，2-乙二醇(熔點(diǎn)50-51℃，由四氯化碳結(jié)晶)代替(±)-1-(2-噻吩基)-1，1-乙二醇外，按實(shí)施例1所述的步驟制備標(biāo)題化合物。(熔點(diǎn)154-156℃，由二氯甲烷結(jié)晶)[α]D24’＝0’(c＝0.005，甲醇)。
實(shí)施例5制備(2-(5-氯-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺除了使用(+)-(1R)-1-(5-氯-2-噻吩基)-1，2-乙二醇(熔點(diǎn)78-80℃，由四氯化碳結(jié)晶)代替(±)-1-(2-噻吩基)-1，1-乙二醇外，按實(shí)施例1所述的步驟制備標(biāo)題化合物。(熔點(diǎn)185-186℃，由二氯甲烷結(jié)晶)[α]D24’＝+55(c＝0.005，甲醇)。
實(shí)施例6制備(-)-(2S)-(2-(5-氯-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺除了使用(-)-(1S)-1-(5-氯-2-噻吩基)-1，2-乙二醇(熔點(diǎn)77-78℃，由四氯化碳結(jié)晶)代替(±)-1-(2-噻吩基)-1，1-乙二醇外，按實(shí)施例1所述的步驟制備標(biāo)題化合物。(熔點(diǎn)185-186℃，由二氯甲烷結(jié)晶)[α]D24’＝-52(c＝0.005，甲醇)。
實(shí)施例7制備N-甲基-(2-(5-氯-2-噻吩基)-2-N-甲基氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺除了使用甲胺代替氫氧化銨外，按實(shí)施例1所述的步驟制備標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)104-106℃，由己烷∶乙酸乙酯＝5∶1結(jié)晶)。
實(shí)施例8制備(2-(5-苯基-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺除了使用1-(5-氯-2-噻吩基)-1，2-乙二醇(熔點(diǎn)77-78℃，由四氯化碳結(jié)晶)代替(±)-1-(2-噻吩基)-1，1-乙二醇外，按實(shí)施例1所述的步驟制備標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)202-203℃，由二氯甲烷結(jié)晶)。
實(shí)施例9制備(2-(3，4，5-三氯-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺使用1-(3，4，5-三氯-2-噻吩基)-1，2-乙二醇作為原料，按實(shí)施例1所述的步驟制備標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)193-197℃，由二氯甲烷結(jié)晶)。
實(shí)施例10制備(2-(5-甲基-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺使用1-(5-甲基-2-噻吩基)-1，2-乙二醇作為原料，按實(shí)施例1所述的步驟制備標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)172-173℃，由二氯甲烷結(jié)晶)。
實(shí)施例11制備(2-(2，5-二氯-3-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺使用1-(2，5-二氯-2-噻吩基)-1，2-乙二醇作為原料，按實(shí)施例1所述的步驟制備標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)137-138℃，由乙醚結(jié)晶)。
實(shí)施例12制備(2-(3-三氯-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺使用1-(3-三氯-2-噻吩基)-1，2-乙二醇作為原料，按實(shí)施例1所述的步驟制備標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)153-155℃，由二氯甲烷結(jié)晶)。
實(shí)施例13制備(2-(2-苯并噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺使用1-(2-苯并噻吩基)-1，2-乙二醇作為原料，按實(shí)施例1所述的步驟制備標(biāo)題化合物熔點(diǎn)195℃，(由二氯甲烷結(jié)晶)。
實(shí)施例14制備(2-(5-三氟甲基-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺使用1-(5-三氟甲基-2-噻吩基)-1，2-乙二醇作為原料，按實(shí)施例1所述的步驟制備標(biāo)題化合物熔點(diǎn)159-160℃，(由二氯甲烷結(jié)晶)。
實(shí)施例15制備(2-(5-叔丁基-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺使用1-(5-叔丁基-2-噻吩基)-1，2-乙二醇作為原料，按實(shí)施例1所述的步驟制備標(biāo)題化合物熔點(diǎn)132-155℃，(由四氫化碳結(jié)晶)。
實(shí)施例16制備(2-(5-氰基-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺使用1-(5-氰基-2-噻吩基)-1，2-乙二醇作為原料，按實(shí)施例1所述的步驟制備標(biāo)題化合物熔點(diǎn)149-151℃，(由二氯甲烷結(jié)晶)。
實(shí)施例17制備(±)-(2-(5-溴-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺將N-溴琥珀酰亞胺(1.79g)一次加入(±)-(2-(2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺(2.2g，9.5mmol)在40ml氯仿和乙酸1∶1的混合物中的溶液中。攪拌所得懸浮液24小時(shí)。然后，用相等體積的水稀釋所述反應(yīng)混合物，并回收分離的有機(jī)層，之后用氫氧化鉀溶液和水洗滌。經(jīng)過(guò)硫酸鈉干燥所述萃取物，過(guò)濾，濃縮并由二氯甲烷進(jìn)行重結(jié)晶來(lái)純化，由此制得呈白色固體的標(biāo)題化合物(2.2g)。熔點(diǎn)160-161℃(由二氯甲烷結(jié)晶)。
實(shí)施例18制備(+)-(2R)-(2-(5-溴-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺使用(+)-(2R)-(2-(2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺作為原料，按實(shí)施例17所述的步驟制備所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)181-182℃(來(lái)自二氯甲烷)。[α]D24’＝+46’(c＝0.005，甲醇)。
實(shí)施例19制備(-)-(2S)-(2-(5-溴-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺除了所述原料是(-)-(2S)-(2-(2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺，代替(±)-(2-(2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺外，按實(shí)施例17所述的步驟制備所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)181-182℃(來(lái)自二氯甲烷)。[α]D24’＝-46’(c＝0.005，甲醇)。
實(shí)施例20制備(2-(5-硝基-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺將(2-(2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺(0.50g)懸浮在4ml乙酸酐中，并將所得混合物冷卻至0℃。滴加硝酸(在水中60％，0.37g)在1ml乙酸的混合物，并在室溫下攪拌所述混合物1.5小時(shí)，將其倒入100ml冰水中，用乙酸乙酯萃取，并用飽和鹽水洗滌。經(jīng)過(guò)硫酸鈉干燥所述萃取物，過(guò)濾，濃縮并由醚進(jìn)行重結(jié)晶來(lái)純化，由此制得呈黃色固體的標(biāo)題化合物(0.07g，產(chǎn)率12％)。熔點(diǎn)145-147℃(來(lái)自醚)。
實(shí)施例21制備(2-(2-噻吩基)-2-羥乙基)氧代甲酰胺在5℃下，將1，1’-羰基二咪唑(1.13g)加入1-(2-噻吩基)-1，2-乙二醇(1.0g)在20ml二氯甲烷的溶液中。將所述反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌1小時(shí)，然后，在真空中濃縮，經(jīng)色譜純化之后制得呈無(wú)色油狀的碳酸1-(2-噻吩基)-2-羥乙基)-1，2-乙二醇酯(1.07g，產(chǎn)率90.7％)。將所述產(chǎn)物溶解在20ml四氫呋喃中，并在0℃下往其中加入2g氫氧化銨(相當(dāng)于28％的氨水)。將所述反應(yīng)混合物緩慢升至室溫，并再攪拌1小時(shí)，然后真空中濃縮，經(jīng)色譜純化之后制得呈白色固體的(2-(2-噻吩基)-2-羥乙基)氧代甲酰胺(0.30g，產(chǎn)率25％)。熔點(diǎn)71-73℃(來(lái)自二氯甲烷)。
實(shí)施例22制備(2-(5-氯-2-噻吩基)-2-羥乙基)氧代甲酰胺使用1-(5-氯-2-噻吩基)-1，2-乙二醇作為原料，按實(shí)施例21所述的步驟制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)68-72℃(來(lái)自苯)。
實(shí)施例23制備(2-(5-氯-2-噻吩基)-2-氨基甲?；趸?乙-1-醇在5℃下，將咪唑(0.45g)加入1-(5-氯-2-噻吩基)-1，2-乙二醇(1.0g，5.6mmol)和氯化叔丁基二甲基甲硅烷(0.80g)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中。使所述反應(yīng)混合物升至室溫，并攪拌1小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，并用0.5N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。經(jīng)過(guò)硫酸鈉干燥所述萃取物，過(guò)濾并在真空中濃縮。經(jīng)過(guò)色譜純化之后制得無(wú)色油狀物1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(5-氯-2-噻吩基)乙-1-醇(1.14g)。在5℃下將1，1’-羰基二咪唑(0.95g)加入上述醇(1.14g，3.9mmol)在二氯甲烷(20ml)的溶液中。使所述反應(yīng)混合物升至室溫，并攪拌1小時(shí)。在5℃下加入氫氧化銨(相當(dāng)于28％的氨水，10ml)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，用0.5N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。經(jīng)過(guò)硫酸鈉干燥所述萃取物，過(guò)濾并在真空中濃縮。經(jīng)過(guò)色譜純化之后制得無(wú)色油狀物1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(5-氯-2-噻吩基)-2-氨基甲酰氧基乙烷(0.47g)。
在5℃下將氟化四丁基銨(在2ml四氫呋喃中的0.1M溶液)加入以上形成的甲酰胺(0.47g，1.6mmol)在四氫呋喃(10ml)的溶液中。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，用0.5N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。經(jīng)過(guò)硫酸鈉干燥所述萃取物，過(guò)濾并在真空中濃縮。經(jīng)過(guò)色譜純化之后制得白色固體(2-(5-氯-2-噻吩基)-2-氨基甲酰氧基)乙-1-醇(0.14g)。熔點(diǎn)，117-120℃(來(lái)自二氯甲烷)。
實(shí)施例24制備(2-(2-吡啶基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺使用1-(2-吡啶基)-1，2-乙二醇代替1-(2-噻吩基)-1，2-乙二醇作為原料，按實(shí)施例1所述的步驟制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)173-174℃(來(lái)自二氯甲烷)。
實(shí)施例25制備(2-(2-吡啶基)-2-羥乙基)氧代甲酰胺使用1-(2-吡啶基)-1，2-乙二醇作為原料，按實(shí)施例21所述的步驟制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)116-120℃(來(lái)自二氯甲烷)。
實(shí)施例26制備(2-(2-吡啶基)-2-氨基甲酰氧)乙-1-醇使用1-(2-吡啶基)-1，2-乙二醇作為原料，按實(shí)施例23所述的步驟制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)123-124℃(來(lái)自二氯甲烷)。
實(shí)施例27制備N-甲基-(2-(2-吡啶基)-2-(N-甲基氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺使用甲胺代替氫氧化銨，按實(shí)施例1所述的步驟制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)114-115℃，(來(lái)自氯仿/醚)。
實(shí)施例28制備(2-(2-呋喃基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺使用1-(2-呋喃基)-1，2-乙二醇作為原料，按實(shí)施例1所述的步驟制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)155-156℃(來(lái)自二氯甲烷)。
實(shí)施例29制備(2-(4-甲基-5-噻唑基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺使用1-(4-甲基-5-噻唑基)-1，2-乙二醇作為原料，按實(shí)施例1所述的步驟制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)166-168℃(來(lái)自二氯甲烷)。
實(shí)施例30制備(2-(2-吲哚基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺使用1-(2-吲哚基)-1，2-乙二醇作為原料，按實(shí)施例1所述的步驟制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)145-146℃(來(lái)自二氯甲烷)。
實(shí)施例31制備(2-(5-三甲基甲硅烷基-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺使用1-(5-三甲基甲硅烷基-2-噻吩基)-1，2-乙二醇作為原料，按實(shí)施例1所述的步驟制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)138-140℃(來(lái)自二氯甲烷)。
權(quán)利要求
1.通式I所示的化合物和它們的對(duì)映體，以及對(duì)映體混合物，及其醫(yī)藥上可接受的鹽， 其中，A是雜環(huán)部分，它任選地被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、芳基、鹵素、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、三烷基甲硅烷基、S(O)R、SO2R、SO2NRR’、SO3R、SR、NO2、NRR’、OR、CN、C(O)R、OC(O)R、NHC(O)R、CO2R和CONRR’的取代基取代；其中，R和R’各自為氫、烷基或芳基；B1和B2各自為羥基或OCONR1R2，其前提是B1和B2不同時(shí)為羥基，且R1和R2分別選自氫、羥基、烷基、烷氧基、烷芳基、芳烷基、芳基和芳氧基。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是純對(duì)映體，或者是其中一種對(duì)映體占主要部分的對(duì)映體混合物。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，B1和B2為OCONH2。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，B1和B2中只有一個(gè)是OCONH2。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A選自 和 式中，R3、R4和R5分別選自氫、烷基和芳基，X選自硫、氧和氮。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，A是 和 式中，R3、R4和R5分別選自氫、烷基和芳基，X選自硫、氧和氮。
7.權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，A是 或 式中，R3、R4和R5分別選自氫、烷基和芳基。
8.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是(±)-(2-(5-氯-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺。
9.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是(+)-(2R)-(2-(5-氯-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺。
10.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是(-)-(2S)-(2-(5-氯-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺。
11.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是(2-(5-三氟甲基-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺
12.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是(2-(5-溴-2-噻吩基)-2-氨基甲酰乙氧基)氧代甲酰胺。
13.一種藥物組合物，所述組合物包含有效量的權(quán)利要求1所述用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的化合物。
14.權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于，所述要治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀選自驚厥、癲癇、中風(fēng)、神經(jīng)性疼痛和肌肉痙攣。
15.權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于，所述化合物是純對(duì)映體，或者是其中一種對(duì)映體占主要部分的對(duì)映體混合物。
16.一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的方法，所述方法包括給需要這種治療的患者服用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
17.權(quán)利要求16所述的方法，所述化合物是純對(duì)映體，或者是其中一種對(duì)映體占主要部分的對(duì)映體混合物。
全文摘要
說(shuō)明2－雜環(huán)－1，2－乙二醇的氨基甲酸酯化合物。所述化合物能有效地治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，尤其是作為抗驚厥劑或者抗癲癇藥。
文檔編號(hào)C07D333/44GK1536992SQ02812447
公開(kāi)日2004年10月13日 申請(qǐng)日期2002年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月25日
發(fā)明者崔溶文, 李基好 申請(qǐng)人:Sk株式會(huì)社