專利名稱：抗心律失常的取代的苯并吡喃衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的苯并吡喃衍生物，其對(duì)不應(yīng)期具有延長作用，可用于治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中的心律失常。
背景技術(shù)：
關(guān)于苯并吡喃衍生物，已知的有4-酰氨基苯并吡喃衍生物，例如Cromakalim(日本專利申請(qǐng)公開昭58-67683號(hào))。已知這些以Cromakalim舉例的4-酰氨基苯并吡喃衍生物可以開啟ATP敏感型K+通道，從而可有效治療高血壓和哮喘，但還沒有任何有關(guān)基于其對(duì)不應(yīng)期的延長作用而治療心律失常的描述。
目前，以延長不應(yīng)期作用作為主要作用機(jī)制的傳統(tǒng)的抗心律失常藥(如根據(jù)Vanghan Williams的抗心律失常藥物分類屬于I類的藥物，或?qū)儆诘贗II類的右旋索他洛爾)，由于在延長不應(yīng)期的同時(shí)，也使心室肌的動(dòng)作電位延長，從而具有誘發(fā)高度危險(xiǎn)性心律失常的治療性問題，這些高度危險(xiǎn)的心律失常如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速等會(huì)導(dǎo)致猝死。因此，非常需要具有較少副作用的治療藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明者已經(jīng)研究了能選擇性延長心房肌而非心室肌不應(yīng)期的化合物，并已發(fā)現(xiàn)通式(1)或通式(2)的化合物選擇性地對(duì)心房肌具有延長不應(yīng)期作用，而對(duì)心室肌的不應(yīng)期和動(dòng)作電位沒有任何影響。
本發(fā)明的發(fā)明者已積極地對(duì)苯并吡喃衍生物進(jìn)行了研究，令他們高興的是發(fā)現(xiàn)通式(1)或通式(2)的化合物具有強(qiáng)大的延長不應(yīng)期的作用，可以用作抗心律失常藥物，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及通式(1)或通式(2)的苯并吡喃衍生物或其可藥用的鹽， 其中，R1和R2各自獨(dú)立地代表氫原子或C1-6烷基，其中所述烷基可任選被鹵素原子、C1-6烷氧基或羥基取代；R3代表羥基或C1-6烷基羰基氧基；R4代表氫原子或C1-6烷基；R5代表被C6-14芳基或雜芳基取代的C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可任選被羥基、甲基取代，且所述C6-14芳基或雜芳基可任選被1至3個(gè)R7取代，其中R7可任選被以下基團(tuán)取代鹵素原子、硝基、氰基、羥基、甲?；?、甲酰氨基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基(其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基可任選被鹵素原子取代)、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被?、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基磺?；?、C1-6烷基磺?；?、羧基或苯甲酰基，其中所述苯甲酰基可任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素原子、硝基或氰基取代，或者R5代表直鏈C5-8烷基，其中所述C5-8烷基可任選被氟原子或羥基取代；R6代表C1-6烷基，其中所述烷基可任選被羥基、羧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C(O)OR8、NHSO2R8、C(O)NH2、C(O)NHR8或C(O)NR8R9取代，其中R8和R9各自獨(dú)立地代表被C6-14芳基或雜芳基取代的C1-6烷基或C1-6烷基；C1-6烷氧基、鹵素原子、硝基、C(O)NH2、C(O)NHR8或C(O)NR8R9，其中R8和R9各自獨(dú)立地代表被C6-14芳基或雜芳基取代的C1-6烷基或C1-6烷基。
本發(fā)明的化合物具有強(qiáng)大的延長不應(yīng)期的作用，并可以用作治療心律失常的藥物。
本發(fā)明的化合物(1)的各個(gè)取代基的具體定義如下。
此外，在本說明書中，“n”表示“正”，“i”表示“異”，“s”表示“仲”，“t”表示“叔”，“c”表示“環(huán)“，“o”表示鄰位，“m”表示間位，“p”表示對(duì)位。
C1-6烷基的例子如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、異戊基、新戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、2-己基、3-己基、1-甲基-正戊基、1，1，2-三甲基-正丙基、1，2，2-三甲基-正丙基、3，3-二甲基-正丁基、三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基、氰基甲基、羥甲基等。
優(yōu)選地，C1-6烷基可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基和正丁基。
鹵素原子的例子如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。優(yōu)選地，其可以是氟原子、氯原子和溴原子。
C1-6烷氧基的例子如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、1-甲基-正戊氧基、1，1，2-三甲基-正丙氧基、1，2，2-三甲基-正丙氧基、3，3-二甲基-正丁氧基等。
優(yōu)選地，C1-6烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基。
C1-6烷基羰基氧基的例子如甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、異丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、1-戊基羰基氧基、2-戊基羰基氧基、3-戊基羰基氧基、異戊基羰基氧基、新戊基羰基氧基、叔戊基羰基氧基、1-己基羰基氧基、2-己基羰基氧基、3-己基羰基氧基、1-甲基-正戊基羰基氧基、1，1，2-三甲基-正丙基羰基氧基、1，2，2-三甲基-正丙基羰基氧基、3，3-二甲基-正丁基羰基氧基等。
優(yōu)選地，C1-6烷基羰基氧基可以是甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
C6-14芳基的例子如苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基、菲基等。
優(yōu)選地，C6-14芳基可以是苯基。
雜芳基的例子如2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、1-異苯并呋喃基、4-異苯并呋喃基、5-異苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、1-異苯并噻吩基、4-異苯并噻吩基、5-異苯并噻吩基、2-苯并吡喃基(chromenyl)、3-苯并吡喃基、4-苯并吡喃基、5-苯并吡喃基、6-苯并吡喃基、7-苯并吡喃基、8-苯并吡喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-pyradinyl、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、1-中氮茚基(indolizinyl)、2-中氮茚基、3-中氮茚基、5-中氮茚基、6-中氮茚基、7-中氮茚基、8-中氮茚基、1-異吲哚基、4-異吲哚基、5-異吲哚基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-吲唑基、2-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹啉基、1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基、2-萘啶基、3-萘啶基、4-萘啶基、2-喹噁啉基、5-喹噁啉基、6-喹噁啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基等。
優(yōu)選地，雜芳基可以是2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
C3-6環(huán)烷基的例子如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
優(yōu)選地，C3-6環(huán)烷基可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)己基。
C1-6烷基氨基的例子如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、環(huán)丙基氨基、正丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、環(huán)丁基氨基、1-戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、異戊基氨基、新戊基氨基、叔戊基氨基、環(huán)戊基氨基、1-己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、環(huán)己基氨基、1-甲基-正戊基氨基、1，1，2-三甲基-正丙基氨基、1，2，2-三甲基-正丙基氨基、3，3-二甲基-正丁基氨基等。
優(yōu)選地，C1-6烷基氨基可以是甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基和正丁基氨基。
二-C1-6烷基氨基的例子如二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二異丙基氨基、二環(huán)丙基氨基、二正丁基氨基、二異丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、二環(huán)丁基氨基、二-1-戊基氨基、二-2-戊基氨基、二-3-戊基氨基、二異戊基氨基、二-新戊基氨基、二叔戊基氨基、二環(huán)戊基氨基、二-1-己基氨基、二-2-己基氨基、二-3-己基氨基、二環(huán)己基氨基、二-(1-甲基-正戊基)氨基、二-(1，1，2-三甲基-正丙基)氨基、二-(1，2，2-三甲基-正丙基)氨基、二-(3，3-二甲基-正丁基)氨基、甲基(乙基)氨基、甲基(正丙基)氨基、甲基(異丙基)氨基、甲基(環(huán)丙基)氨基、甲基(正丁基)氨基、甲基(異丁基)氨基、甲基(仲丁基)氨基、甲基(叔丁基)氨基、甲基(環(huán)丁基)氨基、乙基(正丙基)氨基、乙基(異丙基)氨基、乙基(環(huán)丙基)氨基、乙基(正丁基)氨基、乙基(異丁基)氨基、乙基(仲丁基)氨基、乙基(叔丁基)氨基、乙基(環(huán)丁基)氨基、正丙基(異丙基)氨基、正丙基(環(huán)丙基)氨基、正丙基(正丁基)氨基、正丙基(異丁基)氨基、正丙基(仲丁基)氨基、正丙基(叔丁基)氨基、正丙基(環(huán)丁基)氨基、異丙基(環(huán)丙基)氨基、異丙基(正丁基)氨基、異丙基(異丁基)氨基、異丙基(仲丁基)氨基、異丙基(叔丁基)氨基、異丙基(環(huán)丁基)氨基、環(huán)丙基(正丁基)氨基、環(huán)丙基(異丁基)氨基、環(huán)丙基(仲丁基)氨基、環(huán)丙基(叔丁基)氨基、環(huán)丙基(環(huán)丁基)氨基、正丁基(異丁基)氨基、正丁基(仲丁基)氨基、正丁基(叔丁基)氨基、正丁基(環(huán)丁基)氨基、異丁基(仲丁基)氨基、異丁基(叔丁基)氨基、異丁基(環(huán)丁基)氨基、仲丁基(叔丁基)氨基、仲丁基(環(huán)丁基)氨基、叔丁基(環(huán)丁基)氨基等。
優(yōu)選地，二-C1-6烷基氨基可以是二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二異丙基氨基和二正丁基氨基。
C1-6烷基羰基氨基的例子如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基、異丙基羰基氨基、正丁基羰基氨基、異丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、1-戊基羰基氨基、2-戊基羰基氨基、3-戊基羰基氨基、異戊基羰基氨基、新戊基羰基氨基、叔戊基羰基氨基、1-己基羰基氨基、2-己基羰基氨基、3-己基羰基氨基等。
優(yōu)選地，C1-6烷基羰基氨基可以是甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基、異丙基羰基氨基和正丁基羰基氨基。
C1-6烷基磺?；被睦尤缂谆酋；被?、乙基磺酰基氨基、正丙基磺?；被惐酋；被?、正丁基磺?；被惗』酋；被?、仲丁基磺?；被?、叔丁基磺?；被?、1-戊基磺酰基氨基、2-戊基磺?；被?-戊基磺?；被?、異戊基磺?；被?、新戊基磺?；被?、叔戊基磺酰基氨基、1-己基磺酰基氨基、2-己基磺酰基氨基、3-己基磺?；被?。
優(yōu)選地，C1-6烷基磺酰基氨基可以是甲基磺?；被⒁一酋；被?、正丙基磺?；被?、異丙基磺?；被驼』酋；被?。
C1-6烷基氨基羰基的例子如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、異丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、1-戊基氨基羰基、2-戊基氨基羰基、3-戊基氨基羰基、異戊基氨基羰基、新戊基氨基羰基、叔戊基氨基羰基、1-己基氨基羰基、2-己基氨基羰基、3-己基氨基羰基等。
優(yōu)選地，C1-6烷基氨基羰基可以是甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、異丙基氨基羰基和正丁基氨基羰基。
二-C1-6烷基氨基羰基的例子如二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二正丙基氨基羰基、二異丙基氨基羰基、二環(huán)丙基氨基羰基、二正丁基氨基羰基、二異丁基氨基羰基、二仲丁基氨基羰基、二叔丁基氨基羰基、二環(huán)丁基氨基羰基、二-1-戊基氨基羰基、二-2-戊基氨基羰基、二-3-戊基氨基羰基、二異戊基氨基羰基、二新戊基氨基羰基、二叔戊基氨基羰基、二環(huán)戊基氨基羰基、二-1-己基氨基羰基、二-2-己基氨基羰基、二-3-己基氨基羰基等。
優(yōu)選地，二-C1-6烷基氨基羰基可以是二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二正丙基氨基羰基、二異丙基氨基羰基、二環(huán)丙基氨基羰基和二正丁基氨基羰基。
C1-6烷基羰基的例子如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、1-戊基羰基、2-戊基羰基、3-戊基羰基、異戊基羰基、新戊基羰基、叔戊基羰基、1-己基羰基、2-己基羰基、3-己基羰基等。
優(yōu)選地，C1-6烷基羰基可以是甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基和正丁基羰基。
C1-6烷氧基羰基的例子如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-戊氧基羰基、2-戊氧基羰基、3-戊氧基羰基、異戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、1-己氧基羰基、2-己氧基羰基、3-己氧基羰基等。
優(yōu)選地，C1-6烷氧基羰基可以是甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
C1-6烷基磺酰基的例子如甲基磺酰基、乙基磺?；取?br> 直鏈C5-8烷基的例子如正戊基、5-羥基-正戊基、5-三氟-正戊基、正己基、6-羥基-正己基、6-三氟-正己基、正庚基、正辛基等。
優(yōu)選地，直鏈C5-8烷基可以是正戊基、正己基。
本發(fā)明中使用的優(yōu)選化合物可以是以下化合物(1)通式(1)或通式(2)的苯并吡喃衍生物或其可藥用的鹽，其中R1和R2都代表甲基，R3代表羥基且R4代表氫原子。
(2)以上(1)中所述的苯并吡喃衍生物或其可藥用的鹽，其中R5代表被C6-14芳基取代的C1-6烷基。
(3)以上(2)中所述的苯并吡喃衍生物或其可藥用的鹽，其中R6代表硝基。
(4)以上(3)中所述的通式(2)的苯并吡喃衍生物或其可藥用的鹽。
(5)以上(2)中所述的苯并吡喃衍生物或其可藥用的鹽，其中R6代表C(O)NH2。
(6)以上(2)中所述的苯并吡喃衍生物或其可藥用的鹽，其中R6代表甲基。
可用于本發(fā)明的化合物的具體例子如下所示，但本發(fā)明并不限于這些化合物。另外，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“Pr”表示丙基，“Bu”表示丁基，“Pen”表示戊基，“Hex”表示己基，“Ph”表示苯基，“o”表示鄰位，“m”表示間位，“p”表示對(duì)位。
表1 R1R2R3R4nH H OH H 0Me Me OH Me 1Me Me OH Et 2Me Me OH n-Pr3Me Me OH i-Pr4Me Me OH n-Bu0Me Me OH i-Bu1Me Me OH t-Bu2Me Me OH n-Pen 3Me Me OH n-Hex 4Me Me OH H 2Me Me OH Me 2Me Me OH Et 3Me Me OCOMe H 2Me Me OCOEt H 2Me Me OH H 1Me Me OH H 2Me Me OH H 3Me Me OH H 4Et Et OH H 2n-Pr n-Pr OH H 2i-Pr i-Pr OH H 2n-Bu n-Bu OH H 2i-Bu i-Bu OH H 2t-Bu t-Bu OH H 3n-Pen n-Pen OH H 3n-Hex n-Hex OH H 3CF3CF3OHH 3CH2OCH3CH2OCH3OH H 3
表2 R1R2R3R4nH H OH H0Me Me OH Me 1Me Me OH Et 2Me Me OH n-Pr 3Me Me OH i-Pr 4Me Me OH n-Bu 0Me Me OH i-Bu 1Me Me OH t-Bu 2Me Me OH n-Pen3Me Me OH n-Hex4Me Me OH H2Me Me OH Me 2Me Me OH Et 3Me Me OCOMeH2Me Me OCOEtH2Me Me OH H1Me Me OH H2Me Me OH H3Me Me OH H4Et Et OH H2n-Pr n-Pr OH H2i-Pr i-Pr OH H2n-Bu n-Bu OH H2i-Bu i-Bu OH H2t-Bu t-Bu OH H3n-Pen n-Pen OH H3n-Hex n-Hex OH H3CF3CF3OH H3CH2OCH3CH2OCH3OH H3
表3 R1R2R3R4nH H OH H0Me Me OH Me 1Me Me OH Et 2Me Me OH n-Pr 3Me Me OH i-Pr 4Me Me OH n-Bu 0Me Me OH i-Bu 1Me Me OH t-Bu 2Me Me OH n-Pen3Me Me OH n-Hex4Me Me OH H2Me Me OH Me 2Me Me OH Et 3Me Me OCOMeH2Me Me OCOEtH2Me Me OH H1Me Me OH H2Me Me OH H3Me Me OH H4Et Et OH H2n-Pr n-Pr OH H2i-Pr i-Pr OH H2n-Bu n-Bu OH H2i-Bu i-Bu OH H2t-Bu t-Bu OH H3n-Pen n-Pen OH H3n-Hex n-Hex OH H3CF3CF3OH H3CH2OCH3CH2OCH3OH H3
表4 R3R4R6OHH MeOHMe EtOHEt n-PrOHn-Pr n-BuOHi-Pr t-BuOHn-Bu n-PenOHi-Bu n-HexOHt-Bu CH2OHOHn-Pen CH2NH2OHn-Hex CH2NHMeOHH CH2NMe2OHMe CH2COOEtOHEt CH2CONH2OCOMe H MeOOCOEt H EtOOHH ClOHH FOHH BrOHH NO2OHH CONH2OHH CONHMeOHH CONMe2OHH MeOHH CONH2OHH CONH2OHH CONH2OHH CONH2OHH CONH2OHH CONH2
表5 R3R7OH p-FOH p-ClOH p-BrOH m-FOH m-ClOH o-FOH o-ClOH p-NO2OH p-CNOH p-OHOH m-OHOH o-OHOH p-CHOOCOMep-CONH2OCOEtp-NH2OH p-FOH p-OMeOH o-OMeOH p-cHexOH p-NHMeOH p-NMe2OH p-NHCOMeOH p-COMeOH p-FOH p-C1OH m-FOH m-ClOH o-FOH o-Cl
本發(fā)明的化合物在3位和4位具有不對(duì)稱碳原子，因此存在基于不對(duì)稱碳原子的其光學(xué)異構(gòu)體，光學(xué)活性物質(zhì)如外消旋體也適用于本發(fā)明的應(yīng)用。另外，基于3位和4位構(gòu)型的順式和反式異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，但優(yōu)選反式異構(gòu)體。
此外，當(dāng)所述化合物可以成鹽時(shí)，其可藥用的鹽也可以作為活性成分使用。
可藥用鹽的例子如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲基磺酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、葡糖酸鹽、水楊酸鹽等。
優(yōu)選地，可藥用鹽可以是鹽酸鹽、甲基磺酸鹽和馬來酸鹽。
本發(fā)明化合物的制備方法闡述如下。
如以下所述反應(yīng)流程所示，使通式(3)或通式(4)的化合物與化合物(5)在惰性溶劑中反應(yīng)，可得到通式(1)或通式(2)的化合物。
通式(3)或通式(4)的化合物可以根據(jù)已知的方法進(jìn)行合成，所述方法如J.M.Evans等人，J.Med.Chem.1984，27，1127；J.Med.Chem.1986，29，2194；J.T.North等人，J.Org.Chem.1995，60，3397；以及日本專利申請(qǐng)公開昭56-57785號(hào)、日本專利申請(qǐng)公開昭56-57786號(hào)、日本專利申請(qǐng)公開昭58-188880號(hào)、日本專利申請(qǐng)公開平成2-141號(hào)、日本專利申請(qǐng)公開平成10-87650號(hào)和日本專利申請(qǐng)公開平成11-209366號(hào)等中所述的方法。

通式(3)或通式(4)的化合物與化合物(5)的反應(yīng)中使用的溶劑可以是以下溶劑。
亞砜類溶劑如二甲基亞砜；酰胺類溶劑如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；醚類溶劑如乙醚、二甲氧基乙烷或四氫呋喃；鹵代類溶劑如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；腈類溶劑如乙腈和丙腈；芳香烴類溶劑如苯和甲苯；烴類溶劑如己烷和庚烷；以及酯類溶劑如乙酸乙酯。另外，所述反應(yīng)可以在無任何溶劑存在的情況下進(jìn)行。優(yōu)選地，所述溶劑可以是醚類溶劑和腈類溶劑。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至反應(yīng)溶劑的回流溫度，優(yōu)選-10℃至100℃。
反應(yīng)物質(zhì)的摩爾比，即化合物(5)/化合物(3)或者化合物(5)/化合物(4)的摩爾比為0.5至20.0，優(yōu)選1.0至10.0。
反應(yīng)中可使用酸催化劑。
所使用的酸催化劑的例子如無機(jī)酸例如鹽酸和硫酸，也可以使用路易斯酸例如氯化鋁、四氯化鈦、三氟化硼乙醚絡(luò)合物、高氯酸、高氯酸鋰、溴化鋰和三氟甲磺酸鐿等。
優(yōu)選地，酸催化劑可以是溴化鋰、高氯酸和高氯酸鋰。
如以下所述反應(yīng)流程所示，將通式(6)的化合物進(jìn)行重氮化，然后進(jìn)行還原脫氨基反應(yīng)，可獲得通式(2)的化合物(日本專利申請(qǐng)公開昭52-91866號(hào)中所述的方法)。
通式(6)的化合物可以根據(jù)已知的方法進(jìn)行合成，所述方法如J.M.Evans等人，J.Med.Chem.1984，27，1127；J.Med.Chem.1986，29，2194；以及日本專利申請(qǐng)公開昭56-57785號(hào)、日本專利申請(qǐng)公開昭56-57786號(hào)、日本專利申請(qǐng)公開昭58-188880號(hào)、日本專利申請(qǐng)公開平成2-141號(hào)、日本專利申請(qǐng)公開平成10-87650號(hào)、日本專利申請(qǐng)公開平成11-209366號(hào)、日本專利申請(qǐng)公開2001-151767號(hào)等中所述的方法。
重氮化反應(yīng)中可使用的酸的例子如鹽酸、硫酸等。
重氮鹽的還原脫氨反應(yīng)中可使用的還原劑的例子如醇例如甲醇和乙醇、次亞磷酸、硼氫化鈉等，但優(yōu)選次亞磷酸。
通式(1)或通式(2)的化合物中光學(xué)活性物質(zhì)的合成可以采用光學(xué)拆分法進(jìn)行(日本專利申請(qǐng)公開平成3-141286號(hào)、美國專利5,097,037號(hào)和歐洲專利409,165號(hào))。
此外，通式(3)或通式(4)的光學(xué)活性化合物的合成可以采用不對(duì)稱合成法進(jìn)行(國際專利申請(qǐng)日本國家公開平成5-507645號(hào)、日本專利申請(qǐng)公開平成5-301878號(hào)、日本專利申請(qǐng)公開平成7-285983號(hào)、歐洲專利公開535377號(hào)和美國專利5420314號(hào))。
如上所述，本發(fā)明的發(fā)明者發(fā)現(xiàn)通式(1)或通式(2)的化合物具有強(qiáng)大的延長不應(yīng)期的作用。對(duì)不應(yīng)期的延長作用是抗心律失常作用的機(jī)制之一，也是判定其對(duì)臨床心律失常的有效性的重要指標(biāo)。以延長不應(yīng)期作用作為主要作用機(jī)制的傳統(tǒng)抗心律失常藥物(例如根據(jù)Vaughan Williams的抗心律失常藥物分類屬于第III類的右旋索他洛爾)由于在延長不應(yīng)期的同時(shí)延長了心室肌的動(dòng)作電位，從而具有誘發(fā)高度危險(xiǎn)性心律失常的治療性問題，這種高度危險(xiǎn)的心律失常例如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速等會(huì)導(dǎo)致猝死，因此成為以心房肌為主的心律失常(例如室上性心動(dòng)過速、心房撲動(dòng)和心房纖顫等)的治療難題。
為了解決所述難題，本發(fā)明的發(fā)明者對(duì)選擇性地對(duì)心房肌而非心室肌具有延長不應(yīng)期作用的化合物進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)通式(1)或通式(2)的化合物選擇性地對(duì)心房肌具有延長不應(yīng)期的作用，而對(duì)心室肌的不應(yīng)期和動(dòng)作電位沒有任何影響。本發(fā)明的發(fā)明者的發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有技術(shù)之間的差別在于為這些化合物組提供了選擇性延長心房肌不應(yīng)期的作用，如以下事實(shí)所示，這些化合物對(duì)離體心室肌動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間無影響，對(duì)麻醉動(dòng)物心電圖的QT波也沒有影響。由此可見，本發(fā)明的化合物不顯示誘發(fā)心室肌心律失常的作用，因此，與現(xiàn)有技術(shù)相比可有助于更安全地用于以心房肌為主的心律失常。這些技術(shù)知識(shí)在以下應(yīng)用中會(huì)有所幫助作為與突發(fā)性、慢性、術(shù)前、術(shù)中或術(shù)后房性心律失常有關(guān)的抗心房纖顫藥物、抗心房撲動(dòng)藥物和抗房性心動(dòng)過速藥物，用于治療或預(yù)防用途；預(yù)防由房性心律失常導(dǎo)致的栓塞的發(fā)生；預(yù)防由房性心律失常或心動(dòng)過速導(dǎo)致的室性心律失?；蛐膭?dòng)過速的發(fā)生；以及由于預(yù)防了可導(dǎo)致室性心律失?；蛐膭?dòng)過速的房性心律失?；蛐膭?dòng)過速從而可避免危及生命的預(yù)后的發(fā)生。
本發(fā)明提供了用于這些治療的、含有有效量的通式(1)或通式(2)化合物的藥物組合物或獸用藥物組合物。
本發(fā)明化合物的施用形式可以是胃腸外施用形式，例如注射劑(皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和腹膜內(nèi)注射劑)、軟膏劑、栓劑、氣霧劑等，和口服施用形式，例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、糖漿劑，溶液劑、乳劑、混懸劑等。
上述藥物或獸用藥物組合物含有本發(fā)明化合物的量占組合物總重的約0.01至99.5％，優(yōu)選約0.1至30％。
除本發(fā)明的化合物或者含有此化合物的組分之外，本發(fā)明的藥物或獸用藥物組合物還可以含有其它藥用或獸藥用的活性化合物。
此外，這些組合物可以含有多個(gè)本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明化合物的臨床施用量可以根據(jù)患者的年齡、體重、敏感性、癥狀情況而變化，但成人的臨床施用有效量通常為每天約0.003至1.5g，優(yōu)選每天0.01至0.6g。但必要時(shí)也可以使用超出以上所述范圍的劑量。
按照常規(guī)的制藥方法對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行配制以用于施用。
也就是說，制備口服給藥的片劑、膠囊劑、顆粒劑和丸劑時(shí)使用了賦形劑如蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉和甘露糖醇；粘合劑如羥丙基纖維素、糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑如淀粉、羧甲基纖維素或其鈣鹽、微晶纖維素和聚乙二醇；潤滑劑(lubricant)如滑石粉、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和二氧化硅；潤滑劑(lubricating agent)如月桂酸鈉和甘油等。
制備注射劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、糖漿劑和氣霧劑時(shí)使用了溶解活性成分的溶劑如水、乙醇、異丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇和聚乙二醇；表面活性劑如失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氫化蓖麻油聚氧乙烯醚和卵磷脂；助懸劑如羧甲基鈉鹽、甲基纖維素等纖維素衍生物、黃蓍膠和阿拉伯膠等天然橡膠；防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸酯、苯扎氯銨和山梨酸鹽等。
對(duì)于經(jīng)皮吸收藥物制劑軟膏劑，使用的是例如白凡士林、液體石蠟、高級(jí)醇、聚乙二醇軟膏、親水性軟膏、水凝膠類基質(zhì)等。
制備栓劑使用了例如可可脂、聚乙二醇、羊毛脂、甘油三脂肪酸酯、椰子油、聚山梨酸酯等。
本發(fā)明的最佳實(shí)施方式通過以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)闡述，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
另外，salen-Mn絡(luò)合物指的是具有以下通式的光學(xué)活性化合物，其合成方法與日本專利申請(qǐng)公開平成7-285983號(hào)中所述的方法類似。
此外，(3R*，4S*)-6-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-4-(2’-苯基乙氨基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇是合成實(shí)施例6中使用的原料，將按照日本專利申請(qǐng)公開2001-151767號(hào)(合成實(shí)施例72)中所述方法合成的化合物在乙醇和35％鹽酸中進(jìn)行加熱可制得該化合物。
參比合成實(shí)施例1(3R*，4R*)-6-氰基-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃 室溫下，向含有3.4g(18mmol)6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃(根據(jù)SYNTHSIS，1995，707中所述的方法合成)的乙酸乙酯溶液(34ml)中加入salen-Mn絡(luò)合物(0.56g，0.54mmol)、4-(3-苯基丙基)-氧化吡啶(0.42g，1.8mmol)和次氯酸鈉水溶液(21g，12.8％wt.，36mmol)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。加水后立即用Celite進(jìn)行過濾，分離有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜法(己烷丙酮＝5∶1)純化殘余物，然后用乙酸乙酯-己烷進(jìn)行重結(jié)晶，獲得目標(biāo)化合物2.05g(產(chǎn)率57％)，為淺棕色結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30(s，3H)，1.60(s，3H)，3.54(d，J＝4.3Hz，1H)，3.91(d，J＝4.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，7.65(d，J＝1.9Hz，1H)。
MS(EI)m/z145(bp)，201m.p.145.3-146.6℃[α]D25＝74.7(c＝1.0，CHCl3)參比合成實(shí)施例2(3R*，4R*)-3，4-環(huán)氧-6-乙基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃
室溫下，向含有100mg(0.53mmol)6-乙基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃(根據(jù)日本專利申請(qǐng)公開昭62-273972號(hào)所述的方法合成)的乙酸乙酯溶液(2ml)中加入salen-Mn絡(luò)合物(17mg，0.016mmol)、4-(3-苯基丙基)-氧化吡啶(12mg，0.053mmol)和次氯酸鈉水溶液(0.96g，1.14kg/mol，1.1mmol)，并于室溫下攪拌2小時(shí)。加水后立即用Celite進(jìn)行過濾，分離有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜法(氯仿)純化殘余物，獲得目標(biāo)化合物75mg(產(chǎn)率69％)，為棕色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.2 1-1.24(m，6H)，1.57(s，3H)，2.54-2.59(m，2H)，3.47(d，J＝4.4Hz，1H)，3.87(d，J＝4.4Hz，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝2.2Hz，1H)。
參比合成實(shí)施例3(3R*，4R*)-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-6-甲基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃 1H-NMR(CDCl3)δ1.23(s，3H)，1.57(s，3H)，2.28(s，3H)，3.47(d，J＝4.4Hz，1H)，3.85(d，J＝4.4Hz，1H)，6.69-7.14(m，3H)。
MS(EI)m/z135(bp)，189[M-1]+。
參比合成實(shí)施例4(3R*，4S*)-6-氰基-4-(2-苯基乙氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇
室溫下將2-苯基乙胺(3.3ml，26mmol)加入到含有參比合成實(shí)施例1中合成的化合物(1.3g，6.5mmol)和高氯酸鋰(2.8g，26mmol)的乙腈溶液(13ml)中，并在65℃下攪拌1小時(shí)。加入乙酸乙酯后，立即用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化殘余物，獲得目標(biāo)化合物1.88g(產(chǎn)率90％)，為棕色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18(s，3H)，1.49(s，3H)，2.76-2.97(m，5H)，3.50(d，J＝10.0Hz，1H)，3.63(d，J＝10.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22-7.41(m，7H)。
MS(EI)m/z202(bp)，323[M+1]+。
參比合成實(shí)施例5(3R*，4S*)-6-氰基-4-[2-(4-氟苯基)乙氨基]-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇 按照與參比合成實(shí)施例4所述類似的方法、用2-(4-氟苯基)乙胺合成該化合物。
產(chǎn)率91％。
棕色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(s，3H)，1.50(s，3H)，2.74-2.94(m，5H)，3.51(d，J＝10.1Hz，1H)，3.64(d，J＝10.1Hz，1H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.01-7.07(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，7.36-7.42(m，2H).
MS(EI)m/z109，132(bp)，269，340[M]+。
參比合成實(shí)施例6
(3R*，4S*)-6-氰基-4-[2-(2-氟苯基)乙氨基]-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇 按照與參比合成實(shí)施例4所述類似的方法、用2-(2-氟苯基)乙胺合成該化合物。
產(chǎn)率73％。
棕色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18(s，3H)，1.49(s，3H)，2.74-2.94(m，5H)，3.50(d，J＝10.0Hz，1H)，3.64(d，J＝10.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.01-7.41(m，6H)。
MS(EI)m/z109，160(bp)，268，341[M+1]+。
合成實(shí)施例1(3R*，4S*)-4-[2-(4-氯苯基)乙氨基]-6-乙基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇 室溫下，將2-(4-氯苯基)乙胺(0.21ml，1.2mmol)加入到含有參比合成實(shí)施例2中合成的化合物(59mg，0.29mmol)和高氯酸鋰(0.38g，1.2mmol)的乙腈溶液(0.30ml)中，并在65℃下攪拌2小時(shí)。加入乙酸乙酯后立即用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜法(氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1)純化殘余物，獲得目標(biāo)化合物36mg(產(chǎn)率34％)，為棕色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15-1.20(m，6H)，1.47(s，3H)，2.51(q，J＝7.7Hz，2H)，2.77-2.84(m，4H)，3.52(d，J＝10.0Hz，1H)，3.62(d，J＝10.0Hz，1H)，6.68-7.30(m，7H)。
MS(EI)m/z290(bp)，341，358[M-1]+。
合成實(shí)施例2(3R*，4S*)-4-[2-(4-氯苯基)乙氨基]-3，4-二氫-6-甲基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇 按照與合成實(shí)施例1所述類似的方法、用參比合成實(shí)施例3中合成的化合物合成該化合物。
產(chǎn)率60％。
無色結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.16(s，3H)，1.47(s，3H)，2.22(s，3H)，2.77-2.83(m，5H)，3.50-3.59(m，2H)，6.66-7.28(m，7H)。
MS(FAB)m/z346[M]+(bp)。
m.p.133-135℃合成實(shí)施例3(3R*，4S*)-6-氨基甲?；?4-(2-苯基乙氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇
向用冰冷卻的、含有參比合成實(shí)施例4中合成的化合物(1.44g，4.47mmol)的甲硫醚溶液中加入30％過氧化氫水溶液(1.44ml)和碳酸鉀(93mg，0.67mmol)，然后在室溫下攪拌30分鐘。依次加入少量水和飽和碳酸氫鈉后，立即用乙酸乙酯萃取并用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑后，用乙酸乙酯-乙烷溶劑對(duì)殘余物進(jìn)行重結(jié)晶，獲得目標(biāo)化合物1.28g(產(chǎn)率84％)，為無色結(jié)晶。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(s，3H)，1.37(s，3H)，2.72-2.83(m，4H)，3.54(dd，J＝5.2，9.1Hz，1H)，3.64(d，J＝9.1Hz，1H)，5.27(d，J＝5.2Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22-7.41(m，5H)，7.61(dd，J＝1.9，8.4Hz，1H)，8.05(d，J＝1.9Hz，1H)。
MS(EI)m/z267(bp)，341[M+1]+。
m.p.162.0-162.5℃合成實(shí)施例4(3R*，4S*)-6-氨基甲?；?4-[2-(4-氟苯基)乙氨基]-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇 按照與合成實(shí)施例3所述類似的方法、用參比合成實(shí)施例5中合成的化合物合成該化合物。
產(chǎn)率79％。
無色結(jié)晶。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(s，3H)，1.37(s，3H)，2.54-2.83(m，4H)，3.54(dd，J＝5.1，8.9Hz，1H)，3.63(d，J＝8.9Hz，1H)，5.26(d，J＝5.1Hz，1H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04-7.10(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，7.61(dd，J＝2.2，8.3Hz，1H)，8.03(d，J＝2.2Hz，1H)。
MS(EI)m/z177(bp)，286，358 [M]+。
m.p.186.5-189.3℃合成實(shí)施例5(3R*，4S*)-6-氨基甲酰基-4-[2-(4-氟苯基)乙氨基]-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇 按照與合成實(shí)施例3所述類似的方法、用參比合成實(shí)施例6中合成的化合物合成該化合物。
產(chǎn)率34％。
無色結(jié)晶。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(s，3H)，1.36(s，3H)，2.20-2.80(m，4H)，3.54-3.63(m，2H)，5.27(d，J＝5.2Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07-7.29(m，4H)，7.61(dd，J＝8.5Hz，1H)，8.03(s，1H)。
MS(EI)m/z286(bp)，359[M+1]+。
m.p.149.0-152.1℃合成實(shí)施例6(3R*，4S*)-3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-4-(2’-苯基乙氨基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇馬來酸鹽
在-20℃下、于30分鐘內(nèi)向乙酸(135ml)和含有(3R*，4S*)-6-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-4-(2’-苯基乙氨基)-2H-1-苯并吡喃-3醇(45g，125.9mmol)的4mol/L鹽酸(135ml)的混合液中滴加亞硝酸鈉水溶液(8.69g，125.9mmol，溶于45ml水中)，然后再滴加50％的亞磷酸溶液(225ml)。將反應(yīng)溶液的溫度升至0℃并攪拌1小時(shí)。用10mol/L氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)混合物調(diào)至堿性(pH12)，用乙酸乙酯萃取，然后用1mol/L氫氧化鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，最后用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)純化殘余物，獲得棕色油狀的游離型目標(biāo)化合物。然后于回流條件下，將含有馬來酸(13.5g，115mmol)的乙醇溶液(172ml)滴加入含有所述游離型化合物的乙醇溶液(345ml)中。在室溫下將反應(yīng)溶液攪拌1小時(shí)，過濾所得到的結(jié)晶、用乙醇洗滌，干燥后得到目標(biāo)物質(zhì)(41.3g，產(chǎn)率72％)。淺黃色結(jié)晶，mp.201-202℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15(s，3H)，1.47(s，3H)，2.87-3.05(m，3H)，3.23-3.26(m，1H)，3.35(br.s，1H)，3.97(dd，J＝4.7和9.0Hz，1H)，4.42(d，J＝9.0Hz，1H)，6.08(s，2H)，6.21(br.s，1H)，7.20-7.35(m，5H)，7.60(s，1 H)，7.84(s，2H)。
MS(EI)m/z343[M+1]+，105(bp)。
制劑實(shí)施例1
片劑本發(fā)明的化合物10g乳糖 260g微晶纖維素600g玉米淀粉 350g羥丙基纖維素 100gCMC-Ca150g硬脂酸鎂 30g總重 1,500g用常規(guī)方法將以上各成分混合，隨后制得10,000片糖衣片，每片含有活性成分1mg。
制劑實(shí)施例2膠囊劑本發(fā)明的化合物10g乳糖 440g微晶纖維素1,000g硬脂酸鎂 50g總重 1,500g用常規(guī)方法將以上各成分混合，隨后將混合物填充入明膠膠囊中，制得10,000粒膠囊，每粒膠囊含有活性成分1mg。
制劑實(shí)施例3軟膠囊本發(fā)明的化合物 10gPEG 400 479g飽和脂肪酸甘油三酯 1,500g薄荷油 1g
聚山梨酸酯80 10g總重 2,000g用常規(guī)方法將以上各成分混合，隨后將混合物填充于3號(hào)軟明膠膠囊中，制得軟膠囊10,000粒，每粒膠囊含有活性成分1mg。
制劑實(shí)施例4軟膏本發(fā)明的化合物1.0g液體石蠟 10.0g鯨蠟醇20.0g白凡士林 68.4g對(duì)羥基苯甲酸乙酯 0.1g1-薄荷醇 0.5g總重 100.0g用常規(guī)方法將以上各成分混合，得到1％的軟膏。
制劑實(shí)施例5栓劑本發(fā)明的化合物1gWitepsol H15*478gWitepsol W35*520g聚山梨酸酯80 1g總重 1,000g(*是甘油三酯類化合物的商品名)用常規(guī)方法將以上各成分熔融混合，將混合物倒入栓劑模具中，冷卻固化，制得栓劑1000枚(1g)，每枚栓劑中含有活性成分1mg。
制劑實(shí)施例6注射劑本發(fā)明的化合物 1mg注射用蒸餾水5ml用時(shí)將化合物溶解。
對(duì)有效不應(yīng)期的作用方法用戊巴比妥鈉麻醉比格犬(beagle)，在使用呼吸器條件下沿中線進(jìn)行胸廓切開術(shù)，切開心包膜使心臟暴露。用縛于右心房游離壁、右心耳和右心室游離壁表面上的雙極電極記錄心電圖(ECG)。用電刺激儀、將鎳鉻線插入頸兩側(cè)迷走神經(jīng)，對(duì)迷走神經(jīng)進(jìn)行刺激。設(shè)定對(duì)迷走神經(jīng)進(jìn)行電刺激的條件，以便使ECG的RR間隙較刺激開始前延長約100毫秒。
用可編程的電子刺激儀刺激雙側(cè)迷走神經(jīng)，以300毫秒為基礎(chǔ)周期，通過S1-S2期前刺激技術(shù)測定心房和心室的有效不應(yīng)期。一連10個(gè)基礎(chǔ)刺激(S1)后，以2倍于心臟舒張閾值給予一個(gè)期前刺激(S2)，將S1-S2間期連續(xù)縮短2毫秒，并將S2不能產(chǎn)生傳遞式反應(yīng)的點(diǎn)定義為有效不應(yīng)期。
進(jìn)行藥效評(píng)價(jià)時(shí)，在給藥前測定心房和心室的有效不應(yīng)期，然后經(jīng)靜脈施用各個(gè)化合物，劑量為0.3mg/Kg，并從給藥后5min開始測定心房和心室的有效不應(yīng)期。
結(jié)果以心房和心室有效不應(yīng)期的延長時(shí)間表示，即[給藥后的有效不應(yīng)期]-[給藥前的有效不應(yīng)期](毫秒)。
表6

結(jié)果本發(fā)明的化合物顯示出選擇性延長心房有效不應(yīng)期的作用。
本發(fā)明的效果本發(fā)明的化合物顯示出選擇性延長心房有效不應(yīng)期的作用，因此可以用作抗心房纖顫藥物和抗室上性心律失常藥物，并可作為藥物使用。而且，由于本發(fā)明化合物對(duì)心室的影響較小，因此有助于上述心律失常病癥的安全治療。
權(quán)利要求
1.通式(1)或通式(2)的苯并吡喃衍生物或其可藥用的鹽， 其中，R1和R2各自獨(dú)立地代表氫原子或C1-6烷基，其中所述烷基可任選被鹵素原子、C1-6烷氧基或羥基取代；R3代表羥基或C1-6烷基羰基氧基；R4代表氫原子或C1-6烷基；R5代表被C6-14芳基或雜芳基取代的C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可任選被羥基、甲基取代，且所述C6-14芳基或雜芳基可任選被1至3個(gè)R7取代，其中R7可任選被以下基團(tuán)取代鹵素原子、硝基、氰基、羥基、甲酰基、甲酰氨基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基(其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基可任選被鹵素原子取代)、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被?、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺?；?、羧基或苯甲?；渲兴霰郊柞；扇芜x被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素原子、硝基或氰基取代，或者R5代表直鏈C5-8烷基，其中所述C5-8烷基可任選被氟原子或羥基取代；R6代表C1-6烷基，其中所述烷基可任選被以下基團(tuán)取代羥基、羧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C(O)OR8、NHSO2R8、C(O)NH2、C(O)NHR8或C(O)NR8R9，其中R8和R9各自獨(dú)立地代表被C6-14芳基或雜芳基取代的C1-6烷基或C1-6烷基；C1-6烷氧基、鹵素原子、硝基、C(O)NH2、C(O)NHR8或C(O)NR8R9，其中R8和R9各自獨(dú)立地代表被C6-14芳基或雜芳基取代的C1-6烷基或C1-6烷基。
2.權(quán)利要求1的苯并吡喃衍生物或其可藥用的鹽，其中R1和R2都代表甲基，R3代表羥基且R4代表氫原子。
3.權(quán)利要求2的苯并吡喃衍生物或其可藥用的鹽，其中R5代表被C6-14芳基取代的C1-6烷基。
4.權(quán)利要求3的苯并吡喃衍生物或其可藥用的鹽，其中R6代表硝基。
5.權(quán)利要求4的通式(2)的苯并吡喃衍生物或其可藥用的鹽。
6.權(quán)利要求3的苯并吡喃衍生物或其可藥用的鹽，其中R6代表C(O)NH2。
7.權(quán)利要求3的苯并吡喃衍生物或其可藥用的鹽，其中R6代表甲基。
8.一種藥物，其特征在于所述藥物包含權(quán)利要求1的苯并吡喃衍生物或其可藥用鹽作為活性成分。
9.用于治療心律失常的藥物，其特征在于所述藥物包含權(quán)利要求1的苯并吡喃衍生物或其可藥用鹽作為活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(1)或通式(2)的苯并吡喃衍生物或其可藥用的鹽，其中，R
文檔編號(hào)C07D311/68GK1520406SQ0281271
公開日2004年8月11日 申請(qǐng)日期2002年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月25日
發(fā)明者小原義夫, 生賴一彥, 柳原一史, 繁田幸宏, 塚越透, 山下徹, 史, 宏, 彥 申請(qǐng)人:日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社