專(zhuān)利名稱(chēng)：作為阿立新受體拮抗藥的n-芳?；h(huán)胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-芳?；h(huán)胺衍生物及其作為藥物的用途。
許多顯著的醫(yī)學(xué)生物過(guò)程可以通過(guò)蛋白參與包括G-蛋白和/或第二信使的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來(lái)調(diào)節(jié)。
多肽和編碼人7-跨膜G-蛋白偶合的神經(jīng)肽受體阿立新-1(HFGAN72)的多核苷酸已被識(shí)別并公開(kāi)于EP-A-875565，EP-A-875566和WO96/34877。多肽和編碼人第二阿立新受體阿立新-2(HFGANP)的多核苷酸也已被識(shí)別并公開(kāi)于EP-A-893498。
多肽和編碼阿立新-1配體多肽例如阿立新-A(Lig72A)的多核苷酸已經(jīng)公開(kāi)于EP-A-849361。
阿立新受體發(fā)現(xiàn)于哺乳動(dòng)物宿主并且它具有許多生物功能，涉及到但不限于下列疾病的病理抑郁、焦慮、成癮、強(qiáng)迫觀(guān)念和行為的紊亂、情感性神經(jīng)官能癥或疾病、抑郁性神經(jīng)官能癥或疾病、焦慮性神經(jīng)官能癥、憂(yōu)郁性疾病、行為紊亂、情緒紊亂、性功能障礙、性心理障礙、性疾病、性欲疾病、精神分裂癥、躁狂抑郁癥、delerium、癡呆、嚴(yán)重性精神發(fā)育遲緩和運(yùn)動(dòng)障礙例如杭廷頓氏舞蹈病和Gilles de la圖雷特氏病、生物和生理節(jié)奏紊亂、飲食失調(diào)如厭食、貪食癥、惡病質(zhì)和糖尿病、食欲/味覺(jué)失調(diào)、惡心/嘔吐、哮喘、癌癥、帕金森氏病、Cushing綜合癥/疾病、嗜堿性腺瘤、泌乳素瘤、高泌乳素血癥、垂體功能減退、垂體腫瘤/腺瘤、下丘腦疾病、弗勒利希氏綜合癥、腺垂體疾病、垂體疾病、垂體腫瘤/腺瘤、垂體生長(zhǎng)激素、腺垂體功能減退、腺垂體功能亢進(jìn)、下丘腦性腺功能減退、卡爾曼綜合癥(嗅覺(jué)喪失、嗅覺(jué)減退)、功能性或精神性閉經(jīng)、垂體功能減退、下丘腦甲狀腺功能減退、下丘腦-腎上腺功能障礙、自發(fā)性高泌乳素血癥、生長(zhǎng)技術(shù)缺乏的下丘腦疾病、自發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏癥、侏儒癥、巨人癥、肢端肥大癥和與神經(jīng)紊亂、神經(jīng)性疼痛和多動(dòng)腿綜合癥類(lèi)疾病有關(guān)的睡眠紊亂、心肺疾病、急性和充血性心衰、高血壓、低血壓、尿潴留、骨質(zhì)疏松、心絞痛、心肌梗死、局部缺血性或出血性中風(fēng)、蛛網(wǎng)膜下出血、頭部損傷如蛛與創(chuàng)傷性頭部損傷有關(guān)的網(wǎng)膜下出血、潰瘍、過(guò)敏反應(yīng)、良性前列腺肥大、慢性腎衰竭、腎臟疾病、葡萄糖耐量異常、偏頭痛、痛覺(jué)過(guò)敏、疼痛、對(duì)疼痛敏感性提高或夸大如痛覺(jué)過(guò)敏、灼痛和異常性疼痛、急性疼痛、燒傷性疼痛、非典型性面部疼痛、神經(jīng)性疼痛、背部疼痛、多區(qū)域疼痛綜合癥I和II、關(guān)節(jié)炎疼痛、運(yùn)動(dòng)損傷疼痛、與感染如HIV脊髓灰質(zhì)炎后綜合癥和肝炎后神經(jīng)痛的疼痛、幻覺(jué)肢體疼痛、勞動(dòng)疼痛、癌癥疼痛、脫氧膽酸治療后疼痛、中風(fēng)后疼痛、手術(shù)后的疼痛、神經(jīng)痛、惡心、嘔吐、與包括刺激性腸綜合癥、偏頭痛和咽痛等內(nèi)臟疼痛相關(guān)的疾病、膀胱失禁例如催促性失禁、對(duì)麻醉藥的耐受或?qū)β樽硭幍拿摪a、睡眠疾病、睡眠睡眠窒息、嗜眠癥、失眠癥、深眠狀態(tài)、jet-lag綜合癥和神經(jīng)變性疾病，它包括疾病分類(lèi)學(xué)病種如脫抑制-癡呆-帕金森神經(jīng)功能癥-肌萎縮綜合癥、蒼白球-腦橋-黑質(zhì)變性、癲癇和癲癇發(fā)作疾病。
在自由取食的大鼠4小時(shí)內(nèi)的實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)顯示將配體阿立新-A(如下文更加詳細(xì)地描述)中樞給藥能夠刺激它們對(duì)食物的攝取。這種增加大約是接受載體的對(duì)照鼠的四倍。這些數(shù)據(jù)表明阿立新-A可能是一種食欲的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑。所以，該受體的拮抗藥可用于治療肥胖和糖尿病，參見(jiàn)Cell，1998，92，573-585。
在西方社會(huì)肥胖的發(fā)病率顯著增加。按照WHO的結(jié)論在39項(xiàng)研究中平均有35％的患者超重并且還有22％是臨床上的肥胖。據(jù)統(tǒng)計(jì)在美國(guó)5.7％保健費(fèi)用都是肥胖引起的。大約85％的II型糖尿病是肥胖，并且在所有的糖尿病患者中飲食和運(yùn)動(dòng)是非常重要的。在西方國(guó)家中診斷的糖尿病發(fā)病率一般是5％并且估計(jì)還有相當(dāng)數(shù)量沒(méi)有診斷出來(lái)。兩種疾病的發(fā)病率正在上升，表明當(dāng)前的療法不足，它們或者是無(wú)效或者對(duì)如心血管作用有毒性風(fēng)險(xiǎn)。用磺酰脲或胰島素治療糖尿病會(huì)引起低血糖癥，同時(shí)用二甲雙胍會(huì)引起GI副作用?，F(xiàn)在沒(méi)有治療II型糖尿病的藥物能夠減少該疾病的長(zhǎng)期并發(fā)癥。胰島素致敏物將用于多種糖尿病，但是它們沒(méi)有抗肥胖作用。
大鼠睡眠/EEG的研究也顯示當(dāng)阿立新受體激動(dòng)劑阿立新-A在正常睡眠期間開(kāi)始的中樞給藥在喚醒方面會(huì)引起劑量相關(guān)型的增加，大部分以降低反常睡眠和慢波睡眠2為代價(jià)。所以該受體的拮抗藥可用于治療包括失眠的睡眠疾病。
本發(fā)明提供了N-芳?；h(huán)胺衍生物，它是人阿立新受體特別是阿立新-1受體的非-多肽拮抗藥。具體來(lái)說(shuō)，這些化合物在治療肥胖包括在II型(非-胰島素-依賴(lài)型)糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)的肥胖和/或睡眠疾病方面有潛在用途。此外，這些化合物還可用于中風(fēng)，特別是局部缺血性或出血性中風(fēng)，和/或抑制催吐反應(yīng)即該化合物可用于治療惡心和嘔吐。
國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO99/09024、WO99/58533、WO00/47577和WO00/47580公開(kāi)了苯基脲衍生物和WO00/47576公開(kāi)了喹啉基肉桂酰氨衍生物作為阿立新受體拮抗藥。EP899270公開(kāi)了在制備用于治療胃腸道功能性的和炎性疾病的化合物中作為原料的(2R)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪。在EP655442的實(shí)施例6中也公開(kāi)了該化合物。EP655442描述了用作速激肽拮抗藥的哌嗪衍生物。其中也公開(kāi)了1-苯甲酰基-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪。
在WO9857954中(2R)-1-(3，5-二氯苯甲?；?-2-[(1H-引哚-3-基)甲基]哌嗪和(2R)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪也用作原料/中間物。
在WO00/35915中公開(kāi)了制備例42原料料制備的(2R)-2-[1H-吲哚-3-基)甲基]-1-[3-甲氧基-5-三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪。
按照本發(fā)明，提供了通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X表示鍵、氧、NR3或(CH2)n基團(tuán)，其中n表示1、2或3；Y表示CH2、CO、CH(OH)或CH2CH(OH)；Het是任選取代的含有至多4個(gè)選自N、O和S雜原子的雙環(huán)雜芳基；Ar2表示任選取代的苯基或者含有至多3個(gè)選自N，O和S雜原子的5-或6-節(jié)雜環(huán)基，其中苯基或雜環(huán)基被R1和其他任選的取代基取代；或者Ar2表示任選取代的雙環(huán)芳基或含有至多3個(gè)選自N，O和S雜原子的雙環(huán)雜芳基；R1表示氫、任選取代(C1-4)烷氧基、鹵原子、氰基、任選取代的(C1-6)烷基、任選取代的苯基或任選取代的5-或6-節(jié)含有至多4個(gè)選自N、O和S中的雜原子的雜環(huán)基；
R3表示氫或任選取代的(C1-4)烷基，但是Het是其中R3表示氫或(C1-4)烷基的吲哚基除外；條件是當(dāng)X是NH，Y是CH2，并且Het是吲哚基時(shí)，Ar2不是3，5-雙(三氟甲基)苯基；或者該化合物不是(2R)-1-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪；(2R)-2-[1H-吲哚-3-基]甲基]-1-[3-甲氧基-5-三氟甲基]苯甲酰基]哌嗪；或1-苯甲?；?2-[1H-吲哚-3-基]甲基]哌嗪。
當(dāng)Ar2表示苯基或含有至多3個(gè)選自N、O和S中的雜原子的5-或6-節(jié)雜環(huán)基時(shí)，R1優(yōu)選位于連接酰胺羰基點(diǎn)的鄰位。
X優(yōu)選是鍵、氧或CH2、NH或NMe，更優(yōu)選為CH2、NH或NMe，最優(yōu)選CH2。
另一方面，X優(yōu)選是鍵、氧或(CH2)n，其中n是1或2。
Y優(yōu)選是CH2。
R3優(yōu)選是氫或(C1-4)烷基。
Het可以有至多5個(gè)、優(yōu)選1、2或3個(gè)任選的取代基。
當(dāng)Het是任選取代的雙環(huán)雜芳基的例子是喹喔啉基、喹唑啉基、吡啶并吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、1，5-二氮雜萘基或苯并噻唑基。另外，Het可以是吲哚基、三唑并吡啶基、氟代吡啶基、吡啶并嘧啶基、異喹啉基或喹啉基。而且Het可以是噁唑并吡啶基或四氫苯并咪唑基、四氫苯并呋喃基或四氫三唑并吡啶基。
Het優(yōu)選是苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、氟代吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并噻吩基、三唑并吡啶基、喹啉基和四氫三唑并吡啶基、更優(yōu)選，苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基，最優(yōu)選苯并呋喃基或苯并咪唑基。
當(dāng)Ar2是含有至多3個(gè)選自N、O和S雜原子的5-或6-節(jié)雜芳基時(shí)，它可以是呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、異噻唑基、異噁唑基、吡嗪基或吡唑基。
更優(yōu)選，Ar2的例子是噻唑基、吡唑基、三唑基、噠嗪基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基和噻吩基。
當(dāng)R1是5-或6-節(jié)含有至多4個(gè)選自N、O和S中的雜原子的雜環(huán)基，它可以是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、噠嗪基、嘧啶基、異噻唑基、異噁唑基、吡嗪基或吡唑基。其他雜環(huán)基可以是嗎啉基、吡嗪基和硫代嗎啉基。而且它也可以是四唑基、吡嗪烷基或吡咯烷基。
當(dāng)R1是5-或6-節(jié)含有至多4個(gè)選自N、O和S的雜原子的雜芳基，它優(yōu)選可以是噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗎啉基、吡唑基或吡咯基。
當(dāng)Ar2表示任選取代雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基的例子包括萘基、喹啉基、1，5-二氮雜萘基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹喔啉基或喹唑啉基。另外Ar2可以是異喹啉基或苯并噁唑基。而且它可以是苯并三唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基或苯并噻二唑基。
優(yōu)選Ar2表示任選取代的苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、噠嗪基、噻吩基、萘基、三唑基、異噁唑基、喹啉基或異喹啉基。
更優(yōu)選Ar2表示任選取代的苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、三唑基、喹啉基或異喹啉基。
更優(yōu)選Ar2表示任選取代的苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、噻吩基或1，2，3-三唑基。
另外，R1表示氫、任選取代的(C1-4)烷氧基、鹵原子、任選取代的(C1-4)烷基、任選取代的苯基或任選取代的5-或6節(jié)含有至多3個(gè)選自N、O和S中雜原子的雜芳基。
優(yōu)選R1表示任選取代的(C1-4)烷氧基、鹵原子、任選取代的(C1-6)烷基、任選取代的苯基或任選取代的5-或6節(jié)含有至多3個(gè)選自N、O和S中的雜原子的雜芳基。
更優(yōu)選R1表示任選取代的苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或噁二唑基。
對(duì)基團(tuán)Het、Ar2、R1和R2來(lái)說(shuō)，任選的取代基包括鹵原子、羥基、氧代、氰基、硝基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、羥基(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷氧基、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、芳基(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基硫、羥基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷?；?C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基磺?；?、(C1-4)烷基磺酰氧基、(C1-4)烷基磺?；?C1-4)烷基、芳基磺?；?、芳基磺酰氧基、芳基磺?；?C1-4)烷基、(C1-4)烷基磺酰氨基、(C1-4)烷基酰氨基、(C1-4)烷基磺酰氨基(C1-4)烷基、(C1-4)烷基酰氨基(C1-4)烷基、芳基磺酰氨基，芳基甲酰氨基、芳基磺酰氨基(C1-4)烷基、芳基甲酰氨基(C1-4)烷基、芳?；?、芳酰基(C1-4)烷基，或芳基(C1-4)烷?；换鶊F(tuán)RaRbN-、RaOCO(CH2)r、RaCON(Ra)(CH2)r、RaRbNCO(CH2)r、RaRbNSO2(CH2)r或RaSO2NRb(CH2)r，其中Ra和Rb分別表示氫原子或(C1-4)烷基，或者適當(dāng)時(shí)Ra和Rb形成(C3-6)氮雜環(huán)烷基或(C3-6)(2-氧代)氮雜環(huán)烷基環(huán)部分，并且r表示0或1-4的整數(shù)。另外的取代基是(C1-4)?；?、芳基、芳基(C1-4)烷基、(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基、RaRbN(CH2)n-、RaRbN(CH2)nO-，其中n表示1-4的整數(shù)。此外，當(dāng)取代基是RaRbN(CH2)n-或RaRbN(CH2)nO-時(shí)，Ra與該基團(tuán)的(CH2)n部分的至少一個(gè)CH2形成(C3-6)氮雜環(huán)烷，并且Rb表示氫、(C1-4)烷基或與其連接的氮形成稠合(C3-6)氮雜環(huán)烷的第二個(gè)(C3-6)氮雜環(huán)烷。
對(duì)Ar2來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的任選取代基是鹵原子、氰基、(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、RaRbN(CH2)n-或RaRbN，更優(yōu)選鹵原子、氰基和(C1-4)烷基。另外的取代基是(C1-4)?；aRbN(CH2)nO、(C1-4)烷氧基、苯基和(C1-4)烷基酰氨基。
對(duì)Ar2來(lái)說(shuō)，更優(yōu)選的任選取代基是(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、RaRbN、(C1-4)烷氧基、RaRbN(CH2)n、(C1-4)酰基和(C1-4)烷基酰氨基。
對(duì)Het來(lái)說(shuō)優(yōu)選的任選取代基是鹵原子、氰基、(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、(C1-4)酰基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、RaRbNCO(CH2)r、RaRbN(CH2)n、RaRbN(CH2)nO或RaRbN。另外任選的取代基是(C1-4)烷基或CF3。
對(duì)Het來(lái)說(shuō)，更優(yōu)選的任選取代基是鹵原子、RaRbNCO(CH2)r、氰基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基、RaRbN(CH2)n、羥基(C1-4)烷基、(C1-4)?；?C1-4)烷氧基(C1-4)烷基。
對(duì)R1來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的任選取代基是鹵原子、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、RaRbN、RaRbN(CH2)nO或RaRbN(CH2)n。另外任選的取代基是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和(C1-4)?；?。
對(duì)R1來(lái)說(shuō)，更優(yōu)選的取代基是鹵原子、RaRbN(CH2)nO、(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基。
對(duì)R3來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的任選取代基可以選自于鹵原子、羥基、氰基、(C1-4)烷氧基、RaRbN(CH2)nO或RaRbN。
在Het和Ar2基團(tuán)中，彼此相鄰的取代基可以連接成環(huán)。
具體說(shuō)明的通式(I)的化合物可以選自于
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
其他通式(I)的化合物能夠選自于
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
其他通式(I)的化合物還能夠選自于
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
當(dāng)通式(I)的化合物中存在鹵原子時(shí)，它可以是氟、氯、溴或碘。
當(dāng)通式(I)的化合物含有烷基，不論是單一的還是形成較大基團(tuán)如烷氧基或烷基硫的部分，該烷基都可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀或其組合，優(yōu)選是甲基或乙基。
當(dāng)本文使用術(shù)語(yǔ)芳基時(shí)，它是指5-到6-節(jié)環(huán)例如苯基或其中至少一個(gè)環(huán)是芳基的7-到12節(jié)雙環(huán)系如萘基。
當(dāng)本文使用術(shù)語(yǔ)雙環(huán)雜芳基時(shí)，它是指其中至少一個(gè)環(huán)是芳基的7-到12節(jié)雙環(huán)系例如苯并咪唑基或四氫苯并咪唑基。
人們可以想到通式(I)的化合物可以存在R或S對(duì)應(yīng)異構(gòu)體。本發(fā)明將所有這類(lèi)異構(gòu)體包括其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)通式(I)化合物中存在其他手性中心時(shí)，本發(fā)明也將所有可能的非對(duì)映異構(gòu)體包括其混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。用常規(guī)方法可以將不同的異構(gòu)體分離或拆分，或者用常規(guī)的合成方法或通過(guò)立體有擇的或不對(duì)稱(chēng)的合成可以獲得任何指定的異構(gòu)體。
人們應(yīng)當(dāng)明白本發(fā)明包括了通式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物，并且它們也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
按照本發(fā)明的具體化合物包括實(shí)施例中所提到的那些及其藥學(xué)上可接受的的衍生物。
本文所用的“藥學(xué)上可接受的的衍生物”包括任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者通式(I)化合物的這類(lèi)酯的鹽，一旦對(duì)患者給藥，它們都能夠提供(直接或間接)通式(I)的化合物或其活性代謝物或殘余物。
人們可以想到用于醫(yī)藥上時(shí)，通式(I)的化合物鹽應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)上可接受的。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的，并且包括與無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸以及有機(jī)酸如琥珀酸、馬來(lái)酸、醋酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸所形成的酸加成鹽。也可以使用其他鹽如草酸鹽，例如在分離通式(1)的化合物中，并且這些鹽也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。通式(I)化合物的溶劑化物和水合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
某些通式(I)化合物可以與一或多當(dāng)量的酸形成酸加成鹽。本發(fā)明將所有可能的化學(xué)計(jì)算的或非化學(xué)計(jì)量的形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
由于通式(I)化合物可用于藥物組合物，所以容易想到優(yōu)選以基本上純的形式提供這些化合物，例如至少60％純度，更適當(dāng)?shù)氖侵辽?5％的純度和最好至少85％，特別是至少98％純度(％是以重量為基礎(chǔ))。不純的化合物制劑也可以用于制備可用于藥物組合物的更純形式。
按照本發(fā)明的另外特征，提供了制備通式(I)化合物及其鹽的方法。下列方案詳細(xì)說(shuō)明了本發(fā)明化合物的一些合成途徑。
方案1 其中，X、Het和Ar2是如通式(I)化合物所定義的，P是保護(hù)基和M是金屬例如鋰。
適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)L1的例子包括鹵原子、OC(＝O)烷基和OC(＝O)O-烷基。在惰性溶劑如二氯甲烷中在堿如三乙胺存在下，進(jìn)行(II)向(I)轉(zhuǎn)化。另外一種方式，當(dāng)L1表示羥基時(shí)可以進(jìn)行該方法，其中與(II)反應(yīng)可以在惰性溶劑如二氯甲烷中有二酰亞胺試劑如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亞胺鹽酸鹽和催化劑如1-羥基苯并三唑存在下進(jìn)行。
保護(hù)基P的例子包括叔丁氧基羰基、三氟乙?；推S氧基羰基。去保護(hù)的條件分別是酸(例如二氯甲烷中的三氟乙酸)、堿(例如溶劑如甲醇水溶液中的氫氧化鈉)和在惰性溶劑中催化氫解(例如使用低級(jí)醇或乙酸乙酯中的鈀/炭)。
通式(V)的化合物在文獻(xiàn)中是是已知的或者可以通過(guò)已知方法制得。
方案2 其中，X和Ar2是通式(1)化合物中所定義的，Z是S或O，并且P是保護(hù)基團(tuán)。
方案3 其中，X和Ar2是通式(1)化合物中所定義的，并且P是保護(hù)基團(tuán)。
保護(hù)基P的例子包括叔丁氧基羰基、三氟乙?；推S氧基羰基。去保護(hù)的條件分別是酸(例如二氯甲烷中的三氟乙酸)、堿(例如溶劑如甲醇水溶液中的氫氧化鈉)和在惰性溶劑中催化氫解(例如使用在低級(jí)醇或乙酸乙酯中的鈀/炭)。
A向B的轉(zhuǎn)化能夠在無(wú)溶劑高的溫度下進(jìn)行或者在酸如硫酸或多磷酸高的溫度下進(jìn)行。如果P是直接得到C的叔丁氧基羰基，脫保護(hù)就在酸性條件下在原位進(jìn)行。
適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)L1的例子包括鹵原子、OC(＝O)烷基和OC(＝O)O烷基。C向D轉(zhuǎn)化可以在惰性溶劑如二氯甲烷中有堿如三乙胺存在下進(jìn)行。另外當(dāng)L1表示羥基時(shí)，該方法也可以進(jìn)行，其中與C的反應(yīng)在惰性溶劑如二氯甲烷中在雙咪唑試劑如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)羰基咪唑鹽酸鹽和活化劑如1-羥基苯并三唑存在下進(jìn)行。當(dāng)L1表示羥基時(shí)，該反應(yīng)能夠使用O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 六氟磷酸鹽(HATU)與堿如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺進(jìn)行。
方案4 其中Het、X和Ar2是如通式I所定義的并且P是保護(hù)基團(tuán)。適當(dāng)?shù)倪€原劑包括氫硼化鈉，它能夠在室溫甲醇中使用。
方案5 其中Het、X和Ar2是如通式I所定義的，P是保護(hù)基團(tuán)并且M是金屬如鋰。
在上述方案中，官能團(tuán)的互變是有范圍的，通過(guò)取代基的互變可以使通式(I)的一個(gè)化合物轉(zhuǎn)化成通式(I)的另一個(gè)化合物。
通式(1)的化合物可以單獨(dú)制備或者作為含有至少2個(gè)，例如5到1000個(gè)，優(yōu)選10到100個(gè)通式(I)化合物的化合物庫(kù)制備。該化合物庫(kù)可以通過(guò)組合分離和混合方法或多種平行合成方法使用溶液相或固相化學(xué)通過(guò)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的方法制備。
這樣，按照本發(fā)明的又一個(gè)方面，提供了含有至少2個(gè)的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的化合物庫(kù)。
藥學(xué)上可接受的鹽可以一般通過(guò)與適當(dāng)酸或堿衍生物反應(yīng)制成。
通式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物可用于治療需要人阿立新受體拮抗藥的疾病或病癥如肥胖和糖尿病、催乳素瘤、低生乳素血癥、生長(zhǎng)激素缺乏的下丘腦疾病、自發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏癥、庫(kù)興氏綜合征/疾病、下丘腦-腎上腺機(jī)能障礙、矮小、睡眠疾病、睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠、失眠癥、深眠狀態(tài)、jet-lag綜合癥、與疾病如神經(jīng)疾病、神經(jīng)疼痛和多動(dòng)腿綜合癥有關(guān)的睡眠紊亂、心肺疾病、抑郁、焦慮、癖嗜、強(qiáng)迫性的著迷的病、情感的神經(jīng)癥/紊亂、抑郁的神經(jīng)癥/紊亂、焦慮性神經(jīng)癥、胸腺機(jī)能障礙疾病、行為疾病、情緒疾病、性機(jī)能障礙、精神性欲的機(jī)能障礙、性疾病、性欲疾病、精神分裂癥、躁狂抑郁、delerium、癡呆、食欲過(guò)盛和垂體功能減退。通式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物也可用于治療中風(fēng)，特別是局部貧血或出血性中風(fēng)。而且，通式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可用于阻斷催吐反應(yīng)。
通式(1)化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物特別可用于治療肥胖，包括與II型糖尿病有關(guān)的肥胖和睡眠疾病。此外該化合物可用于中風(fēng)和/或阻斷催吐反應(yīng)即惡心和嘔吐。
本發(fā)明的另外一個(gè)方面是(2R)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪；(2R)-1-(3，5-二氯苯甲?；?-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪；(2R)-2-[1H-吲哚-3-基)甲基]-1-[3-甲氧基-5-三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪；或1-苯甲酰基-2-[1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪作為阿立新拮抗藥的用途。
按照本發(fā)明可治療的其他疾病或病癥包括生物和生理節(jié)律混亂、腎上腺垂體疾病、垂體疾病、垂體腫瘤/腺瘤、腎上腺垂體機(jī)能減退、功能的或精神性的經(jīng)閉、腎上腺垂體機(jī)能亢進(jìn)、偏頭痛、痛覺(jué)過(guò)敏、疼痛、對(duì)疼痛如痛覺(jué)過(guò)敏、灼痛和allodynia提高或夸張的敏感性、急性的疼痛、灼傷疼痛、非典型的面部疼痛、神經(jīng)病的疼痛、背部疼痛、復(fù)合的部位的疼痛綜合癥I和II、關(guān)節(jié)炎的疼痛、運(yùn)動(dòng)的損傷疼痛、與感染如HIV相關(guān)的疼痛、脊髓灰質(zhì)炎后綜合癥和皰疹后神經(jīng)痛、捉摸不定的四肢疼痛、勞動(dòng)疼痛、癌疼、化療后的疼痛、中風(fēng)后的疼痛、手術(shù)后的疼痛、神經(jīng)痛和對(duì)麻醉劑的耐量或麻醉劑的戒除。
本發(fā)明也提供了治療或預(yù)防需要人阿立新受體拮抗藥的疾病或病癥的方法，它包括向需要該治療的患者給藥有效量的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
本發(fā)明也提供了用于治療或預(yù)防需要人阿立新受體拮抗藥的疾病或病癥的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
本發(fā)明還提供了通式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備治療或預(yù)防需要阿立新受體拮抗藥的疾病或病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面是(2R)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪在制備治療或預(yù)防需要阿立新受體拮抗藥的疾病或病癥的藥物中的用途。
在治療應(yīng)用中，本發(fā)明的化合物通?？勺鳛樗幬锝M合物給藥。本發(fā)明也提供了含有通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物可以通過(guò)任何常規(guī)方法例如經(jīng)口、腸胃外、口含、舌下、經(jīng)鼻、直腸的或經(jīng)皮給藥，并且該藥物組合物相應(yīng)地適應(yīng)。
口服給藥的具有活性的通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物能夠被制成液體或固體如糖漿、懸浮液、乳劑、片劑、膠囊劑或錠劑。
液體制劑一般包括活性成分在適當(dāng)液體載體例如含水溶劑象水、乙醇或甘油或者無(wú)水溶劑象聚乙二醇或油中的懸浮液或溶液。該制劑也含有懸浮劑、防腐劑、矯味劑和/或著色劑。
片劑形式的組合物能夠使用制備固體制劑常用的任何適當(dāng)?shù)乃幱幂d體如硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素制成。
膠囊形式的組合物能夠使用常規(guī)的包囊方法制備，例如含有活性成分的顆粒狀物可以使用標(biāo)準(zhǔn)載體制成，然后填入硬膠囊，或者用任何適當(dāng)?shù)乃幱幂d體例如樹(shù)膠水溶液、纖維素、硅酸鹽或油類(lèi)制成分散液或懸浮液，然后將分散液或懸浮液填入軟膠囊。
一般的胃腸外給藥的組合物包括活性成分在無(wú)菌含水載體或腸胃外可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或懸浮液。另外，該溶液可以冷凍干燥，然后在給藥前用適當(dāng)溶劑重新配制。
經(jīng)鼻給藥的組合物通?？梢耘渲瞥蓺馊苣z、滴劑、凝膠和粉劑。氣溶膠制劑一般包括在藥學(xué)上可接受的含水或無(wú)水溶劑中含有活性成分的溶液或細(xì)懸浮液并且通常以單一或多劑量無(wú)菌形式存放于密封容器中，它可以作為用霧化裝置使用的藥筒形式或再裝物。另外，密封的容器可以是可自由使用的配藥裝置如單一劑量的配有計(jì)量閥的鼻吸入器或氣溶膠分配器。當(dāng)該劑型包括氣溶膠分配器，它將包括是壓縮氣體如空氣的推進(jìn)劑或有機(jī)推進(jìn)劑如氟氯烴或氫氟烴。氣溶膠劑型也作成泵霧化器形式。
適合于口含或舌下給藥的組合物包括片劑、糖錠和錠劑，是將活性成分與載體如糖和阿拉伯膠、西黃蓍膠或明膠和甘油一起配制而成。
直腸給藥的組合物通常是含有常用栓劑基質(zhì)如可可脂的栓劑形式。
適合于經(jīng)皮給藥的組合物包括軟膏、凝膠和貼劑。
優(yōu)選該組合物是單位劑型如片劑、膠囊或安瓿。
通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物用于治療或預(yù)防上述疾病或病癥的劑量會(huì)隨著所治療的具體疾病或病癥、患者的體重及其類(lèi)似因素而按照常規(guī)方式變化。但是，通常適當(dāng)?shù)膯挝粍┝靠梢允?.05到1000mg，更合適的是0.05到500mg。單位劑量可以一天一次以上給藥如一天兩次或三次，從而每日總劑量達(dá)到大約0.01到100mg/kg；并且這種療法可以延長(zhǎng)許多周或許多月。在藥學(xué)上可接受的衍生物時(shí)，上述數(shù)據(jù)可以按照本專(zhuān)利的通式(I)化合物加以計(jì)算。
當(dāng)通式(I)化合物按上述劑量范圍給藥時(shí)，沒(méi)有出現(xiàn)毒性作用。
人阿立新-A的氨基酸序列為pyroGlu Pro Leu Pro Asp Cys Cys Arg Gln Lys Thr Cys Ser Cys Arg Leu1 5 10 15Tyr Glu Leu Leu His Gly Ala Gly Asn His Ala Ala Gly Ile Leu Thr20 25 30Leu-NH2阿立新-A能夠用于抑制阿立新-1受體的配體激活化合物的篩選方法。
通常這種篩選方法包括提供在其表面表達(dá)阿立新-1受體的適當(dāng)細(xì)胞。這種細(xì)胞包括來(lái)自哺乳動(dòng)物、酵母、果蠅或大腸桿菌的細(xì)胞。具體來(lái)說(shuō)，將編碼阿立新-1受體的多核苷酸用于轉(zhuǎn)染表達(dá)該受體的細(xì)胞。然后將所表達(dá)的受體與實(shí)驗(yàn)化合物和阿立新-1受體配體接觸，從而觀(guān)察對(duì)功能性反應(yīng)的抑制。正如WO 92/01810中所述，這類(lèi)篩選方法之一包括使用黑素細(xì)胞，將其轉(zhuǎn)染以表達(dá)阿立新-1受體。
其他篩選方法包括將編碼阿立新-1受體的RNA導(dǎo)入非洲蟾蜍屬卵母細(xì)胞短暫地表達(dá)該受體。然后將該受體的卵母細(xì)胞與受體配體和實(shí)驗(yàn)化合物接觸，接著在篩選被認(rèn)為是通過(guò)配體抑制該受體激活的化合物時(shí)測(cè)定信號(hào)抑制。
其他方法包括通過(guò)測(cè)定對(duì)有標(biāo)記的阿立新-1受體配體與表面有該受體的細(xì)胞結(jié)合的抑制篩選抑制該受體激活的化合物。該方法包括用編碼阿立新-1受體的DNA轉(zhuǎn)染真核細(xì)胞，從而該細(xì)胞在其表面表達(dá)該受體并且在有標(biāo)記形式的阿立新-1受體配體存在下用化合物與細(xì)胞或細(xì)胞膜制劑接觸。該配體可以含有放射性標(biāo)記。有標(biāo)記的配體與受體的結(jié)合量可以通過(guò)例如測(cè)量放射性來(lái)測(cè)定。
其他的篩選方法包括使用FLIPR設(shè)備通過(guò)影響阿立新-1受體配體與所述阿立新-1受體的相互反應(yīng)高通量篩選抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子或其他離子遷移的實(shí)驗(yàn)化合物。
在本說(shuō)明書(shū)中所引用的所有公開(kāi)出版物包括但不限于專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)都在此引用為參考文獻(xiàn)，就好象每篇單獨(dú)的公開(kāi)出版物全部都具體地和單獨(dú)地引用為參考文獻(xiàn)。
下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明具有藥效學(xué)活性化合物的制備。說(shuō)明書(shū)D1-D83說(shuō)明本發(fā)明化合物中間體的制備。
在實(shí)施例中，除非另有說(shuō)明，1H NMR在250MHz下在CDCl3中測(cè)定。
本說(shuō)明書(shū)使用了下列簡(jiǎn)寫(xiě)PyBop是指苯并三唑-1-氧基三(吡咯烷) 六氟磷酸鹽THF是指四氫呋喃EDC.HCL是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亞胺鹽酸鹽HATU是指O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 六氟磷酸鹽TFA是指三氟乙酸
DMF是指N，N-二甲基甲酰胺DME是指1，2-二甲氧基乙烷。
制備例1(RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-哌啶向(RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-哌啶羧酸(2.64g，11.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中依次加入N，O-二甲基羥基胺(1.34g，13.7mmol)、三乙胺(6ml，43.0mmol)和Py.Bop(6.60g，12.7mmol)。所得到的混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，然后用二氯甲烷(170ml)稀釋并倒入1M HCl(22ml)中。分離有機(jī)相并用飽和的碳酸氫鈉水溶液(3×25ml)和鹽水(25ml)洗，然后真空蒸發(fā)。剩余的無(wú)色油在硅膠上色譜分離，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫得到標(biāo)題化合物(2.43g，77％)無(wú)色油。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值273(MH+)。C13H24N2O4計(jì)算值272。
制備例2(RS)-2-(2-苯并呋喃基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶在-35，3分鐘內(nèi)向苯并呋喃(0.37ml，3.36mmol)的THF(40ml)溶液中加入正丁基鋰(1M in THF)(3.34ml，3.34mmol)。所得到的混合物在-35攪拌10分鐘。然后在1分鐘內(nèi)加入(RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?-哌啶(1.0g，3.68mmol)的THF(5ml)溶液，并且將所得到的溶液在-35下攪拌15分鐘。將該混合物倒入飽和的氯化銨(20ml)并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉水溶液(15ml)洗滌，然后真空蒸發(fā)。所得到的殘余物在硅膠上色譜分離，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫得到標(biāo)題化合物(0.32g，26％)黃色固體。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值330(MH+)。C19H23NO4計(jì)算值329。
制備例3(RS)-2-(2-苯并呋喃基甲基)哌啶向(RS)-2-(2-苯并呋喃基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶(0.30g，0.91mmol)的二乙二醇(20g)溶液加入水合肼(0.16ml，2.79mmol)并且將所得到的混合物在170加熱30分鐘，然后冷卻到室溫。加入氫氧化鉀(0.44g，7.86mmol)并將混合物在200加熱18小時(shí)。然后將所得到的混合物倒入水(100ml)中并用二乙醚(3×20ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(10mg，36％)金色油。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值216(MH+)。C14H17NO計(jì)算值215。
制備例4(RS)-2-[(2-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯2-羧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.97g)，(Peschke，Bernd；Ankersen，Michael；Hansen，Birgit Sehested；Hansen，Thomas Kruse；Johansen，NilsLangel和；Lau，Jesper；Madsen，Kjeld；Petersen，Hans；Thogersen，Henning；Watson，Brett. Eur.J.Med.Chem.(1999)，34(5)，363-380)的二甲基甲酰胺(8.0ml)中的混合物依次用EDC.HCl(0.76g)、2-氨基苯酚(0.43g)和1-羥基苯并三唑(0.05g)處理。混合物攪拌2小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋并用水洗、干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑得到標(biāo)題化合物(1.29g)膠狀物。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值335(MH+)。C18H26N2O4計(jì)算值334。
制備例5(RS)-2-苯并噁唑-2-基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯將(RS)-2-[(2-羥基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.25g)、4-甲苯磺酸(0.07g)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.023g)混合于1，3-二氯苯(30ml)中并將混合物煮沸48小時(shí)。混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜分離(硅膠，0→1％甲醇的二氯甲烷溶液)得到標(biāo)題化合物(0.50g)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值317(MH+)。C18H24N2O3計(jì)算值316。
制備例6(RS)-2-哌啶-2-基甲基-苯并噁唑(RS)-2-苯并噁唑-2-基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.50g)的二氯甲烷(8ml)溶液冷卻(冰浴)并加入三氟乙酸(2ml)。冰冷卻下將混合物攪拌4小時(shí)，倒入飽和的碳酸鉀(20ml)并用二氯甲烷萃取。將合并的萃取液干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑得到標(biāo)題化合物(0.10g)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值217(MH+)。C13H16N2O計(jì)算值216。
制備例7(RS)-2-[1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)甲?；?-哌啶-1-羧酸叔丁酯標(biāo)題化合物是從5-氟苯并呋喃(1.36g，10mmol，制備參見(jiàn)WO99/51575)使用制備例2的方法制得的淡黃色固體(2.81g，84％)。
1H NMR δ1.20-1.60(11H，m)，1.60-1.85(2H，m)，1.90(1H，寬峰m)，2.15-2.30(1H，寬峰m)，3.20-3.40(1H，寬峰m)，3.85-4.05(1H，寬峰m)，5.20-5.70(1H，寬峰m)，7.10-7.25(1H，m)，7.25-7.4(1H，d，J＝7.4Hz)，7.45-7.75(2H，m)。
制備例8(RS)-2-(5-氟-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶標(biāo)題化合物是從(RS)-2-[1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)甲?；?-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D7(1.21g，3.49mmol)使用制備例3的方法制得的淡黃色膠狀物(0.72g，89％)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值234(MH+)。C14H16FNO計(jì)算值233。
制備例9(RS)-1-苯并呋喃-2-基-1-哌啶-2-基-甲酮將(RS)-2-(2-苯并呋喃基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶、D2(0.86g，2.61mmol)的三氟乙酸(5ml)和二氯甲烷(20ml)溶液在35溫?zé)?.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)并且將殘余物分配于二氯甲烷(30ml)和1N氫氧化鈉(30ml)中。含水層用二氯甲烷(30ml)萃取并將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，淡黃色膠狀物(0.59g，99％)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值230(MH+)。C14H15NO2計(jì)算值229。
制備例10(RS)-2-(1-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基)甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯在-75氬氣下，將2.5N正丁基鋰的己烷(2.3ml，5.75mmol)溶液在10分鐘內(nèi)滴加到攪拌的呋喃并[2，3-b]吡啶(0.57g，4.79mmol)(H.Sliwa，Bull.Soc.Chim.法國(guó)，646，1970)的無(wú)水THF(20ml)溶液中。所得到的混合物在-70攪拌5分鐘，然后在2分鐘內(nèi)加入(RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-哌啶，D1(1.41g，5.19mmol)的無(wú)水THF(20ml)溶液，并且所得到的溶液在-75下攪拌15分鐘。將該混合物倒入飽和的氯化銨(100ml)中并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上色譜分離，用0-1％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫得到標(biāo)題化合物無(wú)色固體(0.51g，32％)。
1H NMR δ1.25-1.55(11H，m)，1.60-1.80(2H，m)，1.85-2.05(1H，寬峰m)，2.15-2.40(1H，寬峰m)，3.15-3.40(1H，寬峰m)，3.80-4.15(1H，寬峰m)，5.35-5.65(1H，寬峰m)，7.30(1H，寬峰m)，7.56(1H，寬峰s)，8.08(1H，寬峰m)，8.53(1H，寬峰m)。
制備例11(RS)-2-哌啶-2-基甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶標(biāo)題化合物是從(RS)-2-(1-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基)甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯，D10(0.51g，1.55mmol)使用制備例3的方法制得淡棕色膠狀物(0.26g，74％)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值217(MH+)。C13H16N2O計(jì)算值216。
制備例12(RS)-2-(1-喹啉-2-基-甲?；?-哌啶-1-羧酸叔丁酯在-70氬氣下將礦物油分散體的30％氫化鉀(0.8g，6mmol)加入攪拌的2-溴喹啉(1.12g，5.29mmol)(O.Sugimoto，Tet.Lett.4，(1999)，7477-8)無(wú)水THF(20ml)溶液中。在5分鐘內(nèi)向其中滴加2N正丁基鋰的己烷溶液(2.7ml，6.75mmol)。所得到的混合物在-70攪拌10分鐘，然后在2分鐘內(nèi)加入(RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?-哌啶，D1(1.57g，5.77mmol)的無(wú)水THF溶液(10ml)。除去冷卻浴并使反應(yīng)混合物溫?zé)岬?20°并在-20°保持10分鐘。將該混合物倒入飽和的氯化銨(300ml)中并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上色譜分離，用0-10％乙酸乙酯的戊烷洗脫得到標(biāo)題化合物淡黃色固體(1.2g，66％)。
1H NMR δ1.2-1.65(12H，m)，1.65-1.85(1H，m)，1.90-2.10(1H，m)，2.20-2.50(1H，m)，3.30-3.60(1H，m)，3.85-4.20(1H，m)，6.20-6.40(1H，m)，7.50-7.90(3H，m)，8.07(1H，d，J＝8.4Hz)，8.18(1H，d，J＝8.8Hz)，8.20-8.35(1H，m)。
制備例13(RS)-2-哌啶-2-基甲基-喹啉標(biāo)題化合物是從(RS)-2-(1-喹啉-2-基-甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D12(1.2g，3.66mmol)用制備例3的方法制得的淡棕色膠狀物(0.053g，6％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值227(MH+)。C15H18N2計(jì)算值226。
制備例142-氨基-N，N-二甲基-3-硝基-苯甲酰氨將EDC.HCl(2.47g，12.88mmol)加入攪拌的2-氨基-3-硝基苯甲酸(2.18g，11.98mmol)(Mickelson，J.Med.Chem，39(23)4662(1996))、2M二甲基胺的THF溶液(6.45ml，12.9mmol)和1-羥基苯并三唑(0.1g，0.74mmol)的二氯甲烷(100ml)混合物中。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗并將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，然后真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物淡橘黃色膠狀物(2.5g，100％)。
1H NMR δ3.08(6H，s)，6.70(1H，m)，6.85(2H，寬峰s)，7.33(1H，dd，J＝2和8Hz)，8.2(1H，dd，J＝2和8Hz)。
制備例153-二甲基氨基甲基-苯-1，2-二胺在氬氣中5分鐘內(nèi)將1M氫化鋰鋁的THF溶液(18.1ml，18.1mmol)滴加到攪拌的冰冷卻的2-氨基-N，N-二甲基-3-硝基-苯甲酰氨，D14(1.26g，6.03mmol)的無(wú)水THF(40ml)溶液。該反應(yīng)混合物在0攪拌0.5小時(shí)，室溫再攪拌2小時(shí)，然后冰冷卻，依次滴加水(3.2ml)、2N氫氧化鈉(3.6ml)和水(3.2ml)。將混合物攪拌10分鐘，加入固體Na2SO4并持續(xù)攪拌10分鐘。將固體過(guò)濾、用乙酸乙酯洗并將合并的有機(jī)相真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物橘黃色固體(0.9g，91％)。
1H NMR δ2.19(6H，s)，3.29(2H，寬峰s)，3.42(2H，s)，4.50(2H，寬峰s)，6.50-6.80(3H，m)。
制備例16(RS)-(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基)-乙酸甲酯在氬氣將攪拌中的5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(3.00g，12.5mmol)的DMF(50ml)溶液依次用N，N-二異丙基乙胺(6.8ml)、HATU(4.77g，12.5mmol)處理，然后在攪拌0.25小時(shí)后，加入哌啶-2-基-乙酸甲酯(Beckett等，J.Med.Chem.，563，1969)(1.83g，12.5mmol)。混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后用水洗。產(chǎn)物用二乙醚萃取。有機(jī)相用水(3X)和鹽水洗，干燥(MgSO4)并且真空除去溶劑得到標(biāo)題化合物，黃色膠狀物(4.00g，85％)。
質(zhì)譜(API+)。實(shí)測(cè)值377(MH+)。C19H21FN2O3S計(jì)算值376。
制備例17(RS)-(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲?；鶀-哌啶-2-基)-乙酸將攪拌的(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基)-乙酸甲酯，D16(4.00g，10.6mmol)的甲醇/水(75ml/25ml)溶液用氫氧化鈉(0.85g，21.3mmol)處理。混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。真空除去甲醇，殘余物用水洗并用二乙醚萃取(2X)。水相用5N HCl酸化，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并且真空除去溶劑。殘余物用戊烷研制得到標(biāo)題化合物，白色固體(3.10g，82％)。
1H NMR(D6-DMSO)δ0.98(0.6H，m)，1.15-1.70(5.4H，bm)，2.18(0.4H，dd)，2.38(0.6H，dd，J＝6和15Hz)，2.70(4.4H，m)，2.93(0.6H，m)，3.17(0.6H，d，J＝12Hz)，3.94(0.4H，m)，4.40(0.4H，d，J＝12Hz)，5.05(0.6H，m)，7.27(2H，m)，7.47(2H，m)，12.20(1H，bs)。
制備例18(RS)-5，6-二氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑?qū)?-羧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Beckett等，J.Med.Chem.，563，1969)(10.0g，41mmol)和4，5-二氟-苯-1，2-二胺(5.95g，41mmol)在多磷酸(140g)中的混合物在140加熱7小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物倒入過(guò)量的固體碳酸鉀和壓碎的冰。將所得到堿性水溶液用乙酸乙酯(2X)萃取，將合并的有機(jī)相用鹽水洗、干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。殘余物用二乙醚、乙酸乙酯和戊烷研制得到標(biāo)題化合物，淡棕色固體(7.14g，69％)。
1H NMR(D6-DMSO)δ1.08(1H，m)，1.27(2H，m)，1.50(2H，m)，1.70(1H，m)，2.48(1H，m，obscured by DMSO)，2.78(2H，d，J＝7Hz)，2.88(2H，m)，7.51(2H，app.t，J＝6Hz)。
制備例19(RS)-2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在氬氣中在攪拌下將4，5-二氟-苯-1，2-二胺(1.00g，6.9mmol)和2-羧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Beckett等，J.Med.Chem.，563，1969)(1.69g，6.9mmol)在120加熱4小時(shí)。加入另外一部分2-羧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.85g)并繼續(xù)加熱2小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液(2X)和鹽水洗，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑。殘余物經(jīng)色譜分離(硅膠，0-30％乙酸乙酯-戊烷)得到黃色固體，用二乙醚研制得到標(biāo)題化合物，棕灰色固體(0.38g，15％)。
質(zhì)譜(API+)。實(shí)測(cè)值352(MH+)。C18H23F2N3O2計(jì)算值351。
制備例20(RS)-5，6-二氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑.2HCl將攪拌的2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D19(375mg，1.1mmol)的MeOH溶液(20ml)用1M HCl的1，4-二噁烷(5ml)處理。在氬氣中室溫下攪拌5小時(shí)后，真空除去揮發(fā)物得到標(biāo)題化合物，膠狀物(100％)。
質(zhì)譜(API+)。實(shí)測(cè)值252(MH+)。C13H15F2N3計(jì)算值251。
制備例21(RS)-4，5-二氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑?qū)?-羧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Beckett等，J.Med.Chem.，563，到1969)(6.72g，28mmol)和3，4-二氟-苯-1，2-二胺(4.00g，28mmol)在多磷酸(130g)中的混合物在140加熱7.5小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物倒入過(guò)量的固體碳酸鉀和碎冰中。所得到的堿性水溶液用乙酸乙酯(2X)萃取并將合并的有機(jī)相用鹽水洗，干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。殘余物用二乙醚，乙酸乙酯和戊烷研制得到標(biāo)題化合物，白色固體(4.29g，62％)。
1H NMR(D6-DMSO)δ1.08(1H，m)，1.28(2H，m)，1.50(2H，m)，1.72(1H，m)，2.46(1H，m，由DMSO變模糊)，2.81(2H，d，J＝7Hz)，2.90(2H，m)，7.14(1H，m)，7.24(1H，m)。
制備例221-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在氬氣中將4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.4g，10mmol)加入到冰冷卻的氫化鈉(0.82g，60％礦物油分散體，20mmol)在DMF(20ml)中的漿液。加入N，N-二異丙基乙基胺(1.8ml，10mmol)后加入2-氯-乙基二甲基胺.HCl(1.48g，10mmol)和碘化鉀(5mg)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后在80攪拌48小時(shí)。加2N HCl和水，并且產(chǎn)物用乙酸乙酯(3X)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗、干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。色譜分離(硅膠，3-10％甲醇-二氯甲烷)得到2-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(900mg)和標(biāo)題化合物(630mg)。
1H NMR δ1.31(3H，t.J＝7Hz)，2.29(6H，s)，2.80(2H，t，J＝6Hz)，4.30(4H，m)，7.05(2H，m)，7.44(2H，m)，7.56(1H，s)。
制備例231-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸將1-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，D22(610mg，2mmol)的甲醇/水(15ml/10ml)溶液用2N氫氧化鈉(4ml)處理。在室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，真空除去甲醇，殘余物用2N HCl(4ml)處理。真空去水。將二氯甲烷加入殘余物中并濾除無(wú)機(jī)固體。從濾液中真空除去溶劑得到標(biāo)題化合物，白色固體(350mg，63％)。
質(zhì)譜(API+)。實(shí)測(cè)值278(MH+)。C14H16FN3O2計(jì)算值277。
制備例245-(4-氟-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯在氬氣中，將5-(4-氟-苯基)-2H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯(2.21g，10mmol)的THF(10ml)溶液滴加到冰冷卻的氫化鈉(0.42g，60％礦物油分散體，10mmol)的THF(45ml)漿液中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，反應(yīng)混合物在80加熱16小時(shí)。將水加入冷卻的混合物中。產(chǎn)物用二乙醚(2X)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗、干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。色譜分離(硅膠，10-50％乙酸乙酯-戊烷)得到5-(4-氟-苯基)-1-甲基-2H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯(763mg，33％)和標(biāo)題化合物(943mg，40％)。
1H NMR δ3.94(3H，s)，4.29(3H，s)，7.13(2H，m)，7.87(2H，m)。
制備例255-(4-氟-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，3]三唑-4-羧酸將5-(4-氟-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯D24(940mg，4mmol)的水(65ml)溶液用2N氫氧化鈉(4ml)處理并且將混合物在120加熱2小時(shí)。真空下將水的體積減少到20ml，并將冰冷卻的殘余物用2N HCl(4ml)處理。過(guò)濾、水洗并真空干燥得到標(biāo)題化合物，白色固體(810mg，91％)。
質(zhì)譜(API+)。實(shí)測(cè)值222(MH+)。C10H8FN3O2計(jì)算值221。
制備例26(S)-吡咯烷-2-基甲基-1H-苯并咪唑在氬氣中140將苯-1，2-二胺(0.235g，2.2mmol)和(S)-2-羧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.500g，2.2mmol)在多磷酸(10g)中的混合物加熱4小時(shí)，然后在160下加熱20小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻并分配于飽和的碳酸鉀水溶液和二氯甲烷中。水相用9-1的二氯甲烷-甲醇(4X)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并真空除去溶劑得到被≈9％起始二胺污染的標(biāo)題化合物，一淡棕色泡沫(0.328g)。
1H NMR δ1.30-2.10(4H，bm)，2.80-3.60(6H，bm incl.NH)，7.20(1H，m)，7.55(1H，m)。
制備例27(S)-5，6-二氟-吡咯烷-2-基甲基-1H-苯并咪唑在氬氣160下，將4，5-二氟苯-1，2二胺(0.360g，2.5mmol)和(S)-2-羧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.570g，2.5mmol)在多磷酸(9.5g)中的混合物加熱20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并分配于飽和的碳酸鉀水溶液和二氯甲烷中。水相用9-1二氯甲烷-甲醇(4X)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑得到標(biāo)題化合物，淡棕色泡沫(0.394g)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值236(M-H)。C12H13F2N3計(jì)算值237。
制備例28(RS)-[1-(2，2，2-三氟乙酰基)-哌啶-2-基]乙酸乙酯在氬氣中，將(RS)-哌啶-2-基乙酸乙酯(Rhodes等，J.Am.Pharm.Assoc.，1956，45，746)(6.0g)溶于干燥的二氯甲烷(60ml)中并冷卻到-10℃。將三乙胺(5.0ml)、接著三氟乙酸酐(5.1ml)加入攪拌的溶液中并在室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。然后將該反應(yīng)溶液分配到二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉溶液中。將該有機(jī)溶液干燥(MgSO4)并真空除去溶劑得到標(biāo)題化合物，油狀物(4.2g)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值268(MH+)。C11H16F3NO3計(jì)算值267。
制備例29(R.S)-1-(2-苯并噻唑-2-基甲基哌啶-1-基)-2，2，2-三氟-乙酮將[1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-2-基]乙酸乙酯，D28(1.34g)和2-氨基噻吩(1.50g)懸浮于多磷酸(30ml)中并且在劇烈攪拌下在90加熱2小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入冰水并劇烈攪拌1小時(shí)。然后該含水溶液用乙酸乙酯萃取幾次。干燥(MgSO4)后，真空除去該溶劑，殘余物色譜分離(硅膠)得到標(biāo)題化合物，油狀物(1.2g)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值329(MH+)。C15H15F3N2SO計(jì)算值328。
制備例30(RS)-2-哌啶-2-基甲基苯并噻唑?qū)?-(2-苯并噻唑-2-基甲基哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮，D29(1.2g)溶于甲醇(40ml)和2N氫氧化鈉(20ml)并在50℃加熱0.75小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)溶液分配到二氯甲烷和水中。將該有機(jī)溶液干燥(MgSO4)并真空除去溶劑。殘余物色譜分離(硅膠，0-10％[9∶1 MeOH/濃氨水溶液]的二氯甲烷溶液)得到標(biāo)題化合物(0.68g)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值233(MH+)。C13H16N2S計(jì)算值232。
制備例31(RS)-1-芐基-2-溴甲基哌啶使用文獻(xiàn)方法(Tetrahedron Lett，1999，40，7477-8)通過(guò)在二氯甲烷中用三苯基膦(13.0g)和N-溴琥珀酰亞胺(9.4g)處理將(RS)-(1-芐基-哌啶-2-基)-甲醇(R.Sreekumar等，Tetrahedron Lett.，1998，39 5151)(10.0g)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(5.2g)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值270(MH+)。C13H1881BrN計(jì)算值269。
制備例32(RS)-1-芐基-2-氰基甲基哌啶將(RS)-1-芐基-2-溴甲基哌啶，D31(4.2g)溶于干的二甲基亞砜(15ml)并用氰化鈉(5.0g)處理。然后將溶液在氬氣中85攪拌18小時(shí)。反應(yīng)溶液倒入水(300ml)中并用二氯甲烷(2×200ml)萃取。將有機(jī)溶液干燥(MgSO4)并真空除去溶劑。色譜分離(硅膠，二乙醚/石油醚混合物)得到標(biāo)題化合物(3.3g)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值215(MH+)。C14H18N2計(jì)算值214。
制備例33(RS)-2-(1-芐基哌啶-2-基甲基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶將(RS)-1-芐基-2-氰基甲基哌啶，D32(1.0g)溶于含有乙醇(0.28ml)的干四氫呋喃(10ml)中。然后將該反應(yīng)溶液冷卻到冰浴溫度并且用氯化氫鼓泡通過(guò)該溶液1小時(shí)。然后將該溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。所得到的溶液用四氫呋喃(30ml)和二氯甲烷(30ml)和1-氨基吡啶碘化物(1.0g)稀釋?zhuān)又尤脒^(guò)量的碳酸鉀和乙醇(30ml)。然后在氬氣中室溫下將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)。然后過(guò)濾混合物并真空除去溶劑。殘余物色譜分離(硅膠，80-20二乙醚-石油醚然后9-1二氯甲烷-甲醇)得到標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值307(MH+)。C14H18N2計(jì)算值306。
制備例34(RS)-2-哌啶-2-基甲基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶和2-哌啶-2-基甲基-[1，2，4]-三唑[1，5-a]吡啶將(RS)-2-(1-芐基哌啶-2-基-甲基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶，D33(0.200g)溶于乙醇(25ml)。加入氫氧化鈀(0.100g)，接著加入硫化鉑IV(0.020g)并且將反應(yīng)混合物在50psi和50氫化16小時(shí)。蒸發(fā)該懸浮液得到標(biāo)題化合物(0.180g)。
制備例35(RS)-2-[(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯將2-羧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Beckett等，J.Med.Chem.，563，1969)(2.29g，10mmol)的DMF(20ml)溶液依次用N，N-二異丙基乙基胺(4.0ml)、HATU(3.8g，10mmol)和O，N二甲基-羥基胺.HCl(0.98g，10mmol)處理。該反應(yīng)混合物在氬氣中室溫下攪拌16小時(shí)。真空除去揮發(fā)物并將殘余物色譜分離(硅膠，二乙醚)得到標(biāo)題化合物，白色固體(2.60g，90％)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值187(MH+-tBOC)。C14H26N2O4計(jì)算值286。
制備例36(RS)-2(2-苯并呋喃-2-基-2-氧代-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在氬氣中-40向苯并呋喃(0.95g，8.0mmol)的THF溶液(40ml)中在5分鐘內(nèi)加入正丁基鋰(2.5M的己烷溶液)(4.00ml，10.0mmol)。將所得到的混合物在-40攪拌15分鐘，然后在1分鐘內(nèi)加入(RS)-2-[(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D35(2.30g，8.0mmol)的THF(10ml)溶液并將所得到的溶液在-40攪拌20分鐘。將該混合物倒入飽和的氯化銨(20ml)中并用乙酸乙酯(3X)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并真空除去溶劑。將所得到的殘余物色譜分離(硅膠，二氯甲烷)得到標(biāo)題化合物(2.2g，84％)。
1H NMR δ1.35(9H，s)，1.44(1H，m)，1.65(5H，m)，2.94(1H，dt，J＝3和13Hz)，3.17(2H，m)，4.05(1H，寬峰d)，4.89(1H，m)，7.31(1H，t，J＝8Hz)，7.48(1H，m)，7.57(2H，m)，7.72(1H，d，J＝8Hz)。
制備例37(RS)-1-苯并呋喃-2-基-2-哌啶-2-基-乙酮將攪拌的(RS)-2(2-苯并呋喃-2-基-2-氧-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D36(1.68g，4.9mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液用三氟乙酸(5ml)處理。將該混合物在50攪拌1小時(shí)、冷卻并真空除去揮發(fā)物。將殘余物溶于二氯甲烷中并用飽和的碳酸氫鈉洗，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑得到標(biāo)題化合物(1.20g，99％)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值244(MH+)。C15H17NO2計(jì)算值243。
制備例38(RS)-1-苯并呋喃-2-基-2-(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲?；鶀-哌啶-2-基)-乙酮標(biāo)題化合物是從5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸和(RS)-1-苯并呋喃-2-基-2-哌啶-2-基-乙酮，D37，按照制備例35中的相似方法制備的。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值463(MH+)。C26H23FN2O3S計(jì)算值462。
制備例39(RS)-4-溴-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑標(biāo)題化合物是從3-溴苯-1，2-二胺(0.50g，2.7mmol)和2-羧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.65g，2.7mmol)使用制備例18的方法制得的，是一種淡棕色無(wú)定形固體(0.70g，88％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值M-H 292。C13H1679BrN3計(jì)算值293。
制備例40(RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-2，2，2-三氟-乙酮在0℃氬氣中在5-10分鐘內(nèi)向(RS)-2-(2-苯并呋喃基甲基)哌啶，D3(500mg，2.3mmol)的含三乙胺的二氯甲烷(0.35ml，2.5mmol)溶液中加入三氟醋酸酐(0.36ml，2.5mmol)的二氯甲烷(3ml)。該反應(yīng)物在室溫?cái)?4小時(shí)，用二氯甲烷稀釋并依次用水和飽和的碳酸氫鈉洗、干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。色譜分離(硅膠)得到標(biāo)題化合物，一種固體(740mg，99％)。
1H NMR δ1.50-1.90(6H，m)，2.90-3.20(2H，m)，3.27-3.35(1H，m)，3.85-3.89(0.66H，m)，4.51-4.54(0.66H，m)，5.09-5-14(0.66H，m)，6.48和6.50(1H，s)，7.15-7.25(2H，m)，7.39-7.45(1H，m)，7.45-7.50(1H，m)。
制備例41(RS)-1-(2-(3-溴-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-2，2，2-三氟-乙酮在氬氣中-12℃向(RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-2，2，2-三氟-乙酮，D40(700mg，2.2mmol)的二乙醚(10ml)的溶液中0.3小時(shí)內(nèi)滴加溴(360mg，2.2mmol)的二氯甲烷溶液(4ml)。將反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并在1小時(shí)后真空除去揮發(fā)物。再蒸發(fā)二氯甲烷(3X)得到標(biāo)題化合物，一種固體(840mg，96％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值310(MH+-Br)。C16H1579BrF3NO2計(jì)算值389。
制備例42(RS)-2-(1-(2，2，2-三氟-乙?；?-哌啶-2-基-甲基)-苯并呋喃-3-腈向(RS)-1-(2-(3-溴-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-2，2，2-三氟-乙酮，D41(840mg，2.1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(15ml)溶液中加入氰化銅(I)(387mg，4.2mmol)并將該混合物回流4.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻并用水(100ml)、0.880氨水(3ml)和乙酸乙酯(3X)洗滌。將合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。將殘余油狀物再溶于乙酸乙酯(75ml)并用水(4X)、鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。色譜分離(硅膠)得到標(biāo)題化合物，一種固體。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值337(MH+)。C17H15F3N2O2計(jì)算值336。
制備例43(RS)-嗎啉-3-基-乙酸乙酯在90 2.5小時(shí)內(nèi)將N-氯嗎啉(24g)的二乙醚溶液(20ml)滴加到劇烈攪拌的氫氧化鉀(22.1g，0.37mol)的乙醇(130ml)溶液中。在80加熱持續(xù)2小時(shí)。在室溫放置38小時(shí)后，過(guò)濾混合物除去無(wú)機(jī)物并從濾液中真空除去溶劑。將殘余物分配于二乙醚和鹽水中、干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。將所得到的棕色油狀物溶于乙腈(100ml)，加入三乙胺(25ml)和丙二酸單乙基酯(25g)并將混合物在16加熱16小時(shí)。真空除去揮發(fā)物并將殘余物分配于飽和的碳酸鉀水溶液和二乙醚中。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑得到標(biāo)題化合物，一種棕色油狀物(3.5g)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值174(MH+)。C8H15NO3計(jì)算值173。
制備例44(RS)-(4-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲?；鶀-嗎啉-3-基)-乙酸乙酯標(biāo)題化合物(1.48g，66％)是從(RS)-嗎啉-3-基-乙酸乙酯，D43(1.37g，5.8mmol)和5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(1.00g，5.8mmol)按照D16所述的相似方法制得。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值393(MH+)。C19H21FN2O4S計(jì)算值392。
制備例45(RS)-(4-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-嗎啉-3-基)-醋酸標(biāo)題化合物(1.33g，99％)是從(RS)-(4-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲?；鶀-嗎啉-3-基)-乙酸乙酯，D44(1.46g，3.7mmol)按照D17所述的相似方法制得的。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值363(M-H)。C17H17FN2O4S計(jì)算值364.
制備例46(RS)-2-(1-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯標(biāo)題化合物是從呋喃并[3，2-b]吡啶(1.14g，9.6mmol)(Shiotani和Morita，J.Het.Chem.，23，665，1986)使用制備例10的方法制得的，是一種淡黃色固體(1.97g，62％)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值331(MH+)。C18H22N2O4計(jì)算值330。
制備例47(RS)-2-哌啶-2-基甲基-呋喃并[3，2-b]吡啶標(biāo)題化合物是從(RS)-2-(1-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯，D46(1.95g，5.9mmol)按照制備例3所述的方法制得，是一種淡綠色膠狀物(0.75g，59％)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值217(MH+)。C13H16N2O計(jì)算值216。
制備例48(RS)-2-[1-(5-氟苯并呋喃-2-基)-甲?；鵠-哌嗪-1，4-二羧酸1-芐酯4-叔丁酯標(biāo)題化合物是從(RS)-2-(甲氧基甲基氨基甲?；?哌嗪-1，4-二羧酸1-芐酯4-叔丁酯(1.25g，3.07mmol)(WO01/00214)和5-氟苯并呋喃(0.42g，3.09mmol)(WO99/51575)按照制備例2的方法制得的，是一種淡綠色膠狀物(0.81g，55％)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值505(MNa+)。C26H27FN2O6計(jì)算值482。
制備例49(RS)-2-[1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)甲?；鵠-哌嗪-1-羧酸芐酯標(biāo)題化合物是從(RS)-2-[1-(5-氟苯并呋喃-2-基)-甲酰基]-哌嗪-1，4-二羧酸1-芐酯4-叔丁酯，D48(0.81g，1.68mmol)按照制備例52的方法制得的，是一種淡黃色無(wú)定形固體(0.57g，90％)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值383(MH+)。C21H19FN2O4計(jì)算值382。
制備例50(RS)-2-[1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)甲?；鵠-4-甲基-哌嗪-1-羧酸芐酯將97％甲酸(0.19g，4mmol)加入攪拌的(RS)-2-[1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)甲?；鵠-哌嗪-1-羧酸芐酯，D49(0.57g，1.5mmol)在水(5ml)中的混合物中。攪拌繼續(xù)，加入37％甲醛溶液水(0.155g)時(shí)。將所得到的混合物在100加熱3.5小時(shí)、冷卻、用水(30ml)稀釋并用2N氫氧化鈉堿化。該混合物用乙酸乙酯(2X)萃取并將合并的萃取液干燥(Na2SO4)和真空除去溶劑得到標(biāo)題化合物(0.57g，96％)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值397(MH+)。C22H21FN2O4計(jì)算值396。
制備例51(RS)-3-(5-氟苯并呋喃-2-基甲基)-1-甲基哌嗪標(biāo)題化合物是從(RS)-2-[1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)甲?；鵠-4-甲基-哌嗪-1-羧酸芐酯，D50使用制備例3的方法制得，是一種黃色膠狀物(0.43g)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值249(MH+)。C14H17FN2O計(jì)算值248。
制備例52(RS)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-哌嗪-1-羧酸芐酯在40將(RS)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-哌嗪-1，4-二羧酸1-芐酯4-叔丁酯(WO 01/00214)(5g，0.012mol)在二氯甲烷(100ml)和三氟乙酸(20ml)中的混合物加熱0.5小時(shí)、冷卻并蒸發(fā)。將殘余油狀物溶于二氯甲烷(150ml)中并用1 M氫氧化鈉(80ml)洗滌。水相用二氯甲烷(2X)反萃取并將合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑得到標(biāo)題化合物，一種油狀物(3.6g，100％)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值308(MH+)。C15H21N3O4計(jì)算值307。
制備例53(RS)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-4-甲基-哌嗪-1-羧酸芐酯向(RS)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-哌嗪-1-羧酸芐酯，D52(3g，10mmol)的1，2-二氯乙烷(50ml)中加入甲醛(0.85ml of 37％w/w水溶液，11mmol)并將該混合物在室溫?cái)嚢?.75小時(shí)。在0.25小時(shí)內(nèi)分批加入三乙氧基硼氫化鈉(2.55g，12mmol)并將所得到的混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。該反應(yīng)混合物分配于二氯甲烷(300ml)和1M氫氧化鈉(100ml)中。用二氯甲烷(250ml)反萃取水相并將合并的萃取液干燥(Na2SO4)和真空除去溶劑。殘余物在硅膠上色譜分離，用乙酸乙酯-己烷混合物洗脫得到標(biāo)題產(chǎn)物(3g，96％)，膠狀物。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值322。C16H23N3O4計(jì)算值321。
制備例54(RS)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-4-甲基-哌嗪-1-羧酸-二甲基-乙酯將(RS)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-4-甲基-哌嗪-1-羧酸芐酯，D53(2.9g，9mmol)和焦碳酸二-叔丁基酯(2.4g，11mmol)和乙酸乙酯(180ml)的混合物在NTP下用10％Pd-C(1.45g，50％含水漿)氫化64小時(shí)。將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾、用乙酸乙酯洗滌并將濾液蒸發(fā)。殘余物在硅膠上色譜分離，用乙酸乙酯-甲醇混合液洗脫得到標(biāo)題產(chǎn)物，一種白色固體(2.9g，92％)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值288(MH+)。C13H25N3O4計(jì)算值287。
制備例55(RS)-2-(1-苯并呋喃-2-基-甲?；?-4-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯標(biāo)題化合物(1.81g，52％)是從(RS)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-4-甲基-哌嗪-1-羧酸二甲基-乙酯，D54(2.9g，10.1mmol)和苯并呋喃(0.74g，10.1mmol)使用制備例2的方法制得。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值345(MH+)。C19H24N2O4計(jì)算值344。
制備例56(RS)-3-苯并呋喃-2-基甲基-1-甲基-哌嗪標(biāo)題化合物是從(RS)-2-(1-苯并呋喃-2-基-甲?；?-4-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，D55(1.28g，3.7mmol)使用制備例3的方法制得并且不用純化就可使用。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值231(MH+)。C14H18N2O計(jì)算值230。
制備例57(RS)-1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)-1-((RS)-4-甲基-哌嗪-2-基)-甲醇將(RS)-2-[1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)甲酰基]-4-甲基-哌嗪-1-羧酸芐酯，D50(0.65g，1.6mmol)的乙酸乙酯(20ml)和甲醇(20ml)溶液在NTP下用10％Pd-C(0.47g，50％w/w水漿)氫化3.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾、用甲醇充分洗滌并將濾液蒸干得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.41g，90％)。
1H NMR δ2.05和2.70(一起2H，m)，2.12和2.62(一起2H，m)，2.24(3H，s)，2.94和3.12(2H，m)，3.28(1H，m)，4.84(1H，d，J＝6Hz)，6.69(1H，s)，6.97(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝8和2Hz)，7.36(1H，dd，J＝8和4Hz)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值265(MH+)。C14H17N2O2計(jì)算值264。
制備例58(RS)-4-氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑按照制備例18所述的方法將(RS)-2-羧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.93g)與1，2-二氨基-3-氟苯(1.00g)(Kirk，K.L，J.Org.Chem.，1969，34，384)一起加熱得到標(biāo)題化合物(1.14g)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值234(MH+)。C13H16FN3計(jì)算值333.
制備例59(RS)-2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯將(RS)-5，6-二氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D18(1.5g)的二氯甲烷溶液用三乙胺(0.98ml)，然后用焦碳酸二-叔丁基酯(1.3g)處理。在氬氣中室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，將該混合物用二氯甲烷稀釋?zhuān)缓笥肏Cl(2M)洗滌。該水相用固體K2CO3堿化并用二氯甲烷萃取。該有機(jī)相用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑得到標(biāo)題化合物(2g)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值352(MH+)。C18H23F2N3O2計(jì)算值351。
制備例60(RS)-2-(5，6-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在0氬氣中向攪拌的氫化鈉(0.46g，60％礦物油分散體)的二甲基甲酰胺(30ml)分散體中加入(RS)-2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D59(2g)，將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，然后加入碘甲烷(0.78ml)。然后在室溫將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，再加入當(dāng)量的碘甲烷(0.35ml)并繼續(xù)攪拌24小時(shí)。再加入部分氫化鈉(0.23g，60％礦物油分散體)和碘甲烷(0.35ml)并將反應(yīng)混合物再攪拌24小時(shí)。用水稀釋后，水層用二乙醚(3X)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)和真空除去溶劑得到標(biāo)題化合物(0.5g)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值266(MH+-tBOC)。C19H25F2N3O2計(jì)算值365。
制備例61(RS)-5，6-二氟-1-甲基-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑?qū)?RS)-2-(5，6-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D60(0.5g)用三氟乙酸(5ml)按照制備例6所述處理得到標(biāo)題化合物(0.363g)。
質(zhì)譜(電噴霧)實(shí)測(cè)值266(MH+)。C14H17F2N3計(jì)算值265。
制備例62(RS)-2-[1-(5-氯-苯并呋喃-2-基)-甲?；鵠-4-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯標(biāo)題化合物(0.98g)是從(RS)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-4-甲基-哌嗪-1-羧酸二甲基-乙酯，D54(1.60g)和5-氯-苯并呋喃(0.86g，F(xiàn)P1.537.206)使用制備例2的方法制得。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值279(MH+-tBOC)。C19H2335ClN2O4計(jì)算值378。
制備例633-(5-氯-苯并呋喃-2-基甲基)-1-甲基-哌嗪標(biāo)題化合物(0.61g)是從(RS)-2-[1-(5-氯-苯并呋喃-2-基)-甲?；鵠-4-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，D62(0.98g)使用制備例3的方法制得并且不用純化就可使用。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值265(MH+)。C14H1735ClN2O計(jì)算值264。
制備例64(RS)-2-[1-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-基)-甲酰基]-4-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯標(biāo)題化合物(0.94g)是從(RS)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-4-甲基-哌嗪-1-羧酸二甲基-乙酯，D54(1.00g)和5，7-二氯-苯并呋喃(0.65g，F(xiàn)P1.537.206)使用制備例2的方法制得。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值413(MH+)。C19H2235Cl2N2O4計(jì)算值412。
制備例65(RS)-3-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-1-甲基-哌嗪標(biāo)題化合物(0.53g)是從(RS)-2-[1-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-基)-甲酰基]-4-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，D64(0.94g)使用制備例3的方法制得并且不用純化就可使用。
質(zhì)譜(API+LC/MS)實(shí)測(cè)值299(MH+)。C14H1635Cl2N2O計(jì)算值298。
制備例661-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚在氬氣中將攪拌的冰冷卻的吲哚(5.86g，50mmol)的DMF(130ml)溶液用氫化鈉(3.3g，60％礦物油分散體，80mmol)處理并將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。冷卻到0℃后，滴加2，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(12.5g，75mmol)。然后將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去DMF，殘余物倒入水中并用二乙醚萃取產(chǎn)物。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。色譜分離(硅膠，0-20％二乙醚-40-60戊醚)得到標(biāo)題化合物(12.2g，100％)。
1HNMR δ0.00(9H，s)，0.96(2H，t，J＝8Hz)，3.53(2H，t，J＝8Hz)，5.55(2H，s)，6.59(1H，m)，7.20(2H，m)，7.30(1H，m含CHCl3)，7.55(1H，dd，J＝1和8Hz)，7.70(1H，dd，J＝1和8Hz)。
制備例67(RS)-2-{1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲?；鶀-哌啶-1-羧酸叔丁酯將攪拌的冰冷卻的1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚，D66(742mg，3mmol)的DME(5ml)溶液用正丁基鋰(2.2ml，1.6M己烷，3.5mmol)滴加處理。所得到的綠色溶液在0-5℃攪拌15分鐘，然后用(RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?-哌啶，D1(952mg，3.5mmol)的DME(2.5ml)溶液處理。在該溫度攪拌45分鐘后，加入飽和的NH4Cl水溶液(10ml)并用二乙醚萃取產(chǎn)物。合并有機(jī)相，真空除去溶劑并將殘余物色譜分離(硅膠，10％二乙醚-戊烷)得到標(biāo)題化合物，無(wú)色油狀物(510mg，37％)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值359(MH+-tBOC)。C25H38N2O4Si計(jì)算值458。
制備例68(RS)-2-哌啶-2-基甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚標(biāo)題化合物(1.1g)是從(RS)-2-{1-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酰基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D67(1.9g)按照制備例3的相似方法并且不用純化制得。
制備例69(RS)-2-[1-(5-溴-苯并呋喃-2-基)-甲?；鵠-哌啶-1-羧酸叔丁酯標(biāo)題化合物(0.96g)是從5-溴-苯并呋喃(3.6g，按照Synth.Commun中所述的相似方法制得，257，(1989))和(RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-哌啶，D1(4.9g)按照制備例2的相似方法制得。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值308(MH+-tBOC)。C19H2279BrNO4計(jì)算值407。
制備例70(RS)-2-(5-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶標(biāo)題化合物(0.53g)是從(RS)-2-[1-(5-溴-苯并呋喃-2-基)-甲?；鵠-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D69(1.00g)按照制備例3的相似方法制得并且不用純化就可使用。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值294(MH+)。C14H1679BrNO計(jì)算值293。
制備例71(RS)-2-[1-(4-溴-苯并呋喃-2-基)-甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯標(biāo)題化合物(1.45g)是從4-溴-苯并呋喃(3.65g，WO0109111)和(RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?-哌啶，D1(5.17g)按照制備例2的相似方法制得。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值308(MH+-tBOC)。C19H2279BrNO4計(jì)算值407。
制備例72(RS)-2-(4-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶標(biāo)題化合物(0.90g)是從(RS)-2-[1-(4-溴-苯并呋喃-2-基)-甲?；鵠-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D71(1.40g)按照制備例3的相似方法制得并且不用純化就可使用。
制備例73(RS)-2-[1-(3-甲基-苯并呋喃-2-基)-甲?；鵠-哌啶-1-羧酸叔丁酯標(biāo)題化合物(300mg)是從3-甲基-苯并呋喃(390mg)和(RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?-哌啶，D1(820mg)按照制備例2的相似方法制得。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值244(MH+-tBOC)。C20H25NO4計(jì)算值343。
制備例74(RS)-2-(3-甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶標(biāo)題化合物(184mg)是從(RS)-2-[1-(3-甲基-苯并呋喃-2-基)-甲?；鵠-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D73(300mg)按照制備例3的相似方法制得并不用純化就可使用。
制備例752-[1-(4-氟-苯并呋喃-2-基)-甲?；鵠-哌啶-1-羧酸-叔丁酯標(biāo)題化合物(500mg)是從4-氟-苯并呋喃(450mg)和(RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?-哌啶，D1(900mg)按照制備例2的相似方法制得。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值248(MH+-tBOC)。C19H22FNO4計(jì)算值347。
制備例76(RS)-2-(4-氟-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶標(biāo)題化合物(310mg)是從(RS)-2-[1-(4-氟-苯并呋喃-2-基)-甲?；鵠-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D75(500mg)按照制備例3的相似方法制得并不用純化就可使用。
制備例77(RS)-2-[1-(4，6-二氯-苯并呋喃-2-基)-甲?；鵠-4-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯標(biāo)題化合物(566mg)是從4，6-二氯-苯并呋喃(390mg)和(RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?-哌啶，D1(600mg)按照制備例2的相似方法制得。
制備例78(RS)-3-(4，6-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-1-甲基-哌嗪標(biāo)題化合物(527mg)是從(RS)-2-[1-(4，6-二氯-苯并呋喃-2-基)-甲?；鵠-4-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，D77(900mg)按照制備例3并不用純化制得。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值299(MH+)。C14H1635Cl2N2O計(jì)算值298。
制備例79(RS)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯標(biāo)題化合物是從(RS)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(14.8g)和N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(7.37g)按照實(shí)施例4的相似方法制得。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值159(MH+-tBOC)。C12H22N2O4計(jì)算值258。
制備例80(RS)-2-(1-苯并呋喃-2-基-甲?；?-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯標(biāo)題化合物(2.7g)是從苯并呋喃(2.29g)和(RS)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，D79(5.00g)按照制備例2的相似方法制得。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值216(MH+-tBOC)。C18H221NO4計(jì)算值315。
制備例81(RS)-2-苯并呋喃-2-基甲基-吡咯烷標(biāo)題化合物(0.57g)是從(RS)-2-(1-苯并呋喃-2-基-甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，D80(1.00g)按照制備例3的相似方法并不用純化制得。
制備例82(RS)-2-(1-苯并[b]噻吩-2-基-甲?；?-哌啶-1-羧酸叔丁酯標(biāo)題化合物(1.60g)是從苯并[b]噻吩(0.80g)和(RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?-哌啶，D1(1.62g)按照制備例2的相似方法制得。
制備例83(RS)-2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-哌啶標(biāo)題化合物(410mg)是從(RS)-2-(1-苯并[b]噻吩-2-基-甲?；?-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D82(666mg)按照制備例3的相似方法制得并不用純化就可使用。
實(shí)施例1(RS)-2-(2-苯并呋喃基甲基)-1-((5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-羰基)-哌啶將5-(4-(氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-碳酰氯(136mg，0.53mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入(RS)-2-(2-苯并呋喃基甲基)哌啶(104mg，0.48mmol)和三乙胺(0.20ml，1.45mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中并將該混合物在室溫振搖30分鐘。所得物用飽和的碳酸氫鈉水溶液(8ml)洗滌。將有機(jī)層直接用于預(yù)裝硅膠柱上并色譜分離，用乙酸乙酯和己烷混合液洗脫得到標(biāo)題化合物(50mg，24％)，一種灰白色固體。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值435(MH+)C25H23FN2O2S計(jì)算值434。
實(shí)施例2(RS)-1-(2-苯并噁唑-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮。
將5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(0.05g)的二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液依次用二異丙基乙基胺(0.12ml)、[O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽](0.08g)和制備例6的胺(0.047g)的二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液處理。將該混合物攪拌16小時(shí)、用乙酸乙酯稀釋并將有機(jī)相用水洗、干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將該殘余物色譜分離(硅膠，0→30％乙酸乙酯∶戊烷)得到標(biāo)題化合物(0.06g)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值436(MH+)C24H22FN3O2S計(jì)算值435。
實(shí)施例3(RS)-1-(2-苯并噁唑-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮標(biāo)題化合物(0.02g)是從制備例6的胺(0.047g)和2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酸(0.045g)按照實(shí)施例2的方法制得。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值403(MH+)C23H22N4O3計(jì)算值402。
實(shí)施例4(RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1-H-吡唑-3-基]-甲酮(methane)將(RS)-2-(2-苯并呋喃基甲基)哌啶，D3(0.108g，0.5mmol)、4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(0.11g，0.5mmol)、EDC.HCl(0.106g，0.55mmol)和1-羥基苯并三唑(0.01g，0.07mmol)在二氯甲烷(4ml)中的混合物振搖20小時(shí)。所得物用飽和的碳酸氫鈉水溶液(8ml)洗滌并將有機(jī)層直接加入到干的10g預(yù)裝硅膠柱。用10-100％乙酸乙酯的己烷梯度，然后1-20％甲醇的乙酸乙酯梯度溶液洗脫得到標(biāo)題化合物，無(wú)色無(wú)定形固體(0.059g，28％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.05-1.30(1H，m)，1.35-1.80(5H，m)，2.80-3.20(3H，m)，3.53(0.55H，寬峰m)，3.81和3.93(3H，2xs)，4.13(0.45H，寬峰m)，4.74(0.45H，寬峰m)，5.41(0.55H，寬峰m)，6.26和6.60(1H，2xs)，6.85和6.95(2H，2xt，J＝8.6Hz)，7.10-7.55(7H，m)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值418(MH+)。C25H24FN3O2計(jì)算值417。
在表1中實(shí)施例5-22和90-91的化合物是從適當(dāng)胺和酸使用實(shí)施例4中的所述的相似方法制得的。將實(shí)施例13的化合物制備成鹽酸鹽。
表1

實(shí)施例23(RS)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-(2-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基)-甲酮標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例4的方法從5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(0.171g，0.72mmol)和(RS)-2-哌啶-2-基甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶，D11(0.13g，0.60mmol)制成的無(wú)色固體(0.129g，49％)。
1H NMR δ0.90-1.20(1H，m)，1.30-1.85(5H，m)，2.49和2.70(3H，2xs)，2.80-3.20(3H，m)，3.40(0.45H，m)，4.10(0.55H，m)，4.70(0.55，m)，5.35(0.45H，m)，6.34和6.65(1H，2xs)，6.92和7.00(2H，2xt，J＝8.6Hz)，7.15(1H，m)，7.35-7.50(2H，m)，7.80(1H，m)，8.23(1H，m)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值436(MH+)。C24H22FN3O2S計(jì)算值435。
實(shí)施例24(RS)-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(2-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基)甲酮標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例4的方法從4-(4-(氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(0.159g，0.72mmol)和(RS)-2-哌啶-2-基甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶，D11(0.13g，0.60mmol)制成的無(wú)色固體(0.12g，48％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值419(MH+)。C24H23FN4O2計(jì)算值418。
實(shí)施例25(RS)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-(2-喹啉-2-基甲基-哌啶-1-基)-甲酮標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1的方法從5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-碳酰氯(0.09g，0.35mmol)和2-哌啶-2-基甲基-喹啉，D13(0.053g，0.23mmol)制成的色固體(0.038g，37％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.90(6H，m)，2.37和2.66(3H，2xs)，2.90-3.30(3.5H，m)，4.15(0.5H，m)，4.45(0.5H，m)，5.25(0.5H，m)，7.05(2H，m)，7.10-7.85(6H，m)，7.90(1H，m)，8.05-8.30(1H，2xd，J＝8.4Hz)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值446(MH+)。C26H24FN3OS計(jì)算值445。
實(shí)施例26(RS)-1-苯并呋喃-2-基-1-(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基)-甲酮標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例1的方法從5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-碳酰氯(0.1g，0.39mmol)和(RS)-1-苯并呋喃-2-基-1-哌啶-2-基-甲酮，D9(0.1g，0.43mmol)制成的無(wú)色固體(0.074g，43％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值449(MH+)。C25H21FN2O3S計(jì)算值448。
實(shí)施例27(RS)-1-[2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮在140將(RS)-(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲?；鶀-哌啶-2-基)-醋酸，D17(110mg，0.3mmol)和苯-1，2-二胺(33mg，0.3mmol)在PPA(2g)中加熱3.5小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物倒入碎冰和K2CO3中。堿性水溶液用乙酸乙酯(3X)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)和真空除去溶劑。色譜分離(硅膠，乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物，一種暗黃色膠狀物(72mg，52％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值435(MH+)。C24H23FN4OS計(jì)算值434。
下表2中實(shí)施例28-34的化合物是從適當(dāng)?shù)谋?1，2-二胺和(RS)-(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲?；鶀-哌啶-2-基)-醋酸，D17使用與實(shí)施例27相似的方法制成的。
表2
實(shí)施例35(RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮在氬氣中室溫下將5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(700mg，3.0mmol)、HATU(1.12g，3.0mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(1.54ml，9.0mmol)的DMF(20ml)溶液攪拌2分鐘。然后將該混合物用(RS)-5，6-二氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D18(742mg，3.0mmol)處理并繼續(xù)攪拌16小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物分配于水和乙酸乙酯中。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。色譜分離(硅膠，0-5％甲醇-乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物，一種淡黃色固體(1.35g，97％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值471(MH+)。C24H21F3N4OS計(jì)算值470。
1H NMR δ0.80-1.90(6H+H2O，bm)，2.71和2.75(3H，2Xs)，3.04(IH，dt，J＝3和13Hz)，3.17(0.8H，dd，J＝5和13Hz)，3.42-3.58(1.8H，bm)，3.74(0.2H，m)，4.43(0.4H，m)，5.35(1H，0.8H，m)，6.75(1.6H，t，J＝8Hz)，7.00-7.20(3H，bm)，7.40-7.57(1.4H，m)，11.30和12.38(1H，2Xbs)。
將標(biāo)題化合物(900mg)溶于甲醇并用1M HCl的二乙醚溶液(過(guò)量)處理。真空除去揮發(fā)物并將殘余物用乙酸乙酯研制得到白色固體(805mg)。將樣品從乙酸乙酯中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，白色固體(420mg)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值471.C24H21F3N4OS計(jì)算值470。
實(shí)施例36(RS)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮在氬氣中室溫下將5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(1.00g，4.2mmol)，HATU(1.60g，4.2mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(2.00ml，11.6mmol)的DMF(20ml)溶液攪拌2分鐘。然后用(RS)-4，5-二氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D21(1.06g，4.2mmol)處理該混合物并繼續(xù)攪拌16小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物用水洗滌，然后用乙酸乙酯研制得到標(biāo)題化合物，灰白色固體(1.68g，85％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值471(MH+)。C24H21F3N4OS計(jì)算值470。
將標(biāo)題化合物(650mg)溶于甲醇并用1M HCl的二乙醚溶液(過(guò)量)處理。真空除去溶劑并將殘余物用乙酸乙酯研制得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，白色固體(615mg)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值471(MH+)。C24H21F3N4OS計(jì)算值470。
實(shí)施例37(RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-羥基甲基-噻唑-4-基]-甲酮將攪拌中的5-(4-氟-苯基)-2-羥基甲基-噻唑-4-羧酸(632mg，2.0mmol，80％純度)、EDC.HCl(311mg，2.0mmol)和1-羥基苯并三唑(270mg，2.0mmol)的DMF(20ml)溶液用(RS)-5，6-二氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D18(500mg，2.0mmol)處理。在氬氣中室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。將DMF真空除去并將殘余物分配于乙酸乙酯和水中。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。色譜分離(硅膠，0-10％甲醇-乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物，淡黃色固體(350mg，36％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值487(MH+)。C24H21F3N4O2S計(jì)算值486。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.90-1.80(6H，bm)，2.92-3.30(3H+DMSO，bm)，4.15(0.4H，m)，4.40-4.60(1H，bm)，4.73(1H，d，J＝9Hz)，5.30(0.6H，m)，6.20(1H，m)，7.05-7.65(6H，bm)，12.24和12.56(1H，2Xbs)。
將標(biāo)題化合物(350mg)溶于甲醇并用1M HCl的二乙醚溶液(過(guò)量)處理。真空除去揮發(fā)物并將殘余物用EtOAc研制得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，白色固體(215mg)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值487(MH+)。C24H21F3N4O2S計(jì)算值486。
實(shí)施例38(RS)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-羥基甲基-噻唑-4-基]-甲酮將攪拌中的5-(4-氟-苯基)-2-羥基甲基-噻唑-4-羧酸(320mg，1.0mmol，80％純度)和(RS)-4，5-二氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D21(250mg，1.0mmol)的DMF(10ml)溶液用EDC.HCl(194mg，1.0mmol)和1-羥基苯并三唑(50mg，0.4mmol)處理。在氬氣中室溫下將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。所得到的溶液用二乙醚稀釋?zhuān)缓笥蔑柡偷腘aHCO3水溶液、水(3X)和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)并真空除去該溶劑得到橘黃色膠狀物。色譜分離(硅膠，0-2％甲醇-二氯甲烷)得到標(biāo)題化合物，橘黃色粉末(160mg，33％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值487(MH+)。C24H21F3N4O2S計(jì)算值486。
將標(biāo)題化合物(80mg)溶于甲醇并用1M HCl的二乙醚溶液(過(guò)量)處理。真空除去揮發(fā)物并將殘余物用二乙醚研制得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，淡橘黃色固體(65mg)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值487(MH+)。C24H21F3N4O2S計(jì)算值486。
實(shí)施例39(RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮在氬氣中室溫下將4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(73mg，0.33mmol)、HATU(124mg，0.33mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.35ml)的DMF(6ml)溶液攪拌0.5小時(shí)。然后將該混合物用(RS)-5，6-二氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑.2HCl，D20(105mg，0.33mmol)處理并攪拌，在氬氣中持續(xù)16小時(shí)。該反應(yīng)混合物用二乙醚稀釋并用水(3X)洗、干燥(MgSO4)和真空除去溶劑。色譜分離(硅膠，乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(88mg，57％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值454(MH+)。C24H22F3N5O計(jì)算值453。
實(shí)施例40(RS)-1-[2-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮在120將攪拌中的(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲?；鶀-哌啶-2-基)-醋酸，D17(150mg，0.42mmol)和4-甲氧基-苯-1，2-二胺(58mg，0.42mmol)混合物加熱4小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物溶于乙酸乙酯、用碳酸氫鈉(2X)然后鹽水洗滌。真空除去溶劑并將殘余物色譜分離(硅膠，乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物，棕色膠狀物(25mg，13％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值465(MH+)。C25H25FN4O2S計(jì)算值464。
實(shí)施例41-50和92-108的化合物是從適當(dāng)?shù)聂人峄蝓Ｂ群?RS)-4，5-二氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D21使用與實(shí)施例2中的相似方法或者使用與實(shí)施例1或4所述的相似方法制得。實(shí)施例47，48和49的化合物可以用1M HCl的二乙醚溶液處理轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。實(shí)施例96的化合物被制成了三氟醋酸鹽。
表3


表4中的實(shí)施例51-55和109-112的化合物是由適當(dāng)?shù)聂人岷?RS)-5，6-二氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D18使用在實(shí)施例2或?qū)嵤├?中所述的相似方法或者由適當(dāng)?shù)孽Ｂ群?RS)-5，6-二氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D18使用在實(shí)施例1中的所述方法制得的。實(shí)施例55的化合物可以用1M HCl的二乙醚溶液處理轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。實(shí)施例109的化合物制成三氟醋酸鹽。
表4

實(shí)施例56(RS)-1-[2-(5，6-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮將(RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E35(400mg，0.85mmol)緩慢加入冰冷卻的在DMF(10ml)中的NaH(68mg，60％礦物油分散體，1.7mmol)漿液中。0.5小時(shí)后，加入碘甲烷(0.90mmol)。在氬氣中室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。加入2N HCl(9滴)然后加入水(100ml)。水相用EtOAc(2X)萃取并用鹽水洗滌合并的有機(jī)物、干燥(Na2SO4)和真空除去溶劑。將殘余物色譜分離(硅膠，50-100％戊烷-乙酸乙酯)。溶于乙酸乙酯/二乙醚中除去剩余的DMF并用水(2X)洗。干燥(Na2SO4)和真空除去溶劑得到標(biāo)題化合物，淡黃色固體(142mg，34％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值485(MH+)。C25H23F3N4OS計(jì)算值484。
實(shí)施例571-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮標(biāo)題化合物是從(S)-吡咯烷-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D26和5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸按照與實(shí)施例2中所述的相似方法制得。色譜分離(硅膠，0-8％[10％.880 NH3的MeOH溶液]的二氯甲烷溶液)得到標(biāo)題化合物，棕色膠狀物。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值421(MH+)。C23H21N4OS計(jì)算值420。
實(shí)施例581-[(S)-2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮標(biāo)題化合物是從(S)-5，6-二氟-吡咯烷-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D27和5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸按照與實(shí)施例1所述的相似方法制得。色譜分離(硅膠，0-8％[10％.880 NH3的甲醇溶液]的二氯甲烷溶液)得到標(biāo)題化合物，淡棕色的固體。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值457(MH+)。C23H19F3N4OS計(jì)算值456。
實(shí)施例591-[(S)-2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基]-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲酮標(biāo)題化合物是從(S)-5，6-二氟-吡咯烷-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D27和4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸按照與實(shí)施例2所述的相似方法制得。色譜分離(硅膠，0→8％[10％.880 NH3的甲醇溶液]的二氯甲烷溶液)得到標(biāo)題化合物，淡棕色的固體。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值440(MH+)C23H20F3N5O計(jì)算值439。
實(shí)施例60(RS)-1-(2-苯并噻唑-2-基甲基哌啶-1-基)-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]-甲酮將2-哌啶-2-基甲基苯并噻唑，D30(0.1 35g)、HATU(0.228g)、二異丙基乙基胺(0.300ml)和5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羧酸(0.144g)溶于干DMF并在室溫振搖16小時(shí)。然后蒸發(fā)溶劑并將殘余物分配于二氯甲烷和鹽水中。將有機(jī)層干燥(MgSO4)、蒸干并將殘余物在硅膠上色譜分離。用二乙醚洗脫得到標(biāo)題化合物，一種泡沫(220mg)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值452(MH+)C24H22FN3OS2計(jì)算值451。
實(shí)施例61(RS)-1-(2-苯并噻唑-2-基甲基哌啶-1-基)-1-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1-H-吡唑-3-基]-甲酮標(biāo)題化合物(0.210g)是從2-哌啶-2-基甲基-苯并噻唑，D30(0.135g)和4-(4-氟苯基)-1-甲基-1-H-吡唑-3-羧酸(0.135g)使用實(shí)施例60中所述的方法制得。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值435(MH+)C24H23FN4OS計(jì)算值434。
實(shí)施例62(RS)-1-(2-苯并噻唑-2-基甲基哌啶-1-基)-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯基]-甲酮標(biāo)題化合物(0.170g)是從2-哌啶-2-基甲基-苯并噻唑，D30(0.135g)，和2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯甲酸(0.126g)使用實(shí)施例60中所述的方法制得。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值419(MH+)C23H22N4O2S計(jì)算值418。
實(shí)施例63和實(shí)施例64(RS)-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]-1-[2-(5，6，7，8-四氫-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮和(RS)-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]-1-(2-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基甲基哌啶-1-基)-甲酮將2-哌啶-2-基甲基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶和2-哌啶-2-基甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶，D34(0.220g)的混合物用HATU(0.380g)、N，N-二異丙基乙基胺(1.0ml)和5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羧酸(0.240g)的干DMF溶液按照實(shí)施例60中所述的方法處理。將粗產(chǎn)物色譜分離(硅膠，4％甲醇-二乙醚)得到1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基噻唑-4-基]-1-(2-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基甲基哌啶-1-基)-甲酮，無(wú)色泡沫(0.070g)(質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值436(MH+)C23H22FN5OS計(jì)算值435)。連續(xù)洗脫(10％甲醇-二乙醚)得到1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-[2-(5，6，7，8-四氫-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮，無(wú)色泡沫(0.230g)(質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值440(MH+)C23H26FN5OS計(jì)算值439)。
實(shí)施例65a和b1-[(RS)-2-((RS)-2-苯并呋喃-2-基-2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮(分離的非對(duì)映異構(gòu)體)將(RS)-1-苯并呋喃-2-基-2-(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲?；鶀-哌啶-2-基)-乙酮，D38(50mg，0.11mmol)的甲醇溶液用氫硼化鈉(50mg)處理。在氬氣中室溫下將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。真空除去揮發(fā)物并將殘余物用二氯甲烷研制。將可溶物二氯甲烷色譜分離(硅膠，二乙醚)分別得到兩種非對(duì)映異構(gòu)體的標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值447(MH+-H2O)C26H25FN2O3S計(jì)算值464(洗脫的第一非對(duì)映異構(gòu)體)。
質(zhì)譜(API+)實(shí)測(cè)值447(MH+-H2O)C26H25FN2O3S計(jì)算值464(洗脫的第二非對(duì)映異構(gòu)體)。
實(shí)施例66(RS)-1-[2-(4-溴-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]甲酮在室溫下5分鐘內(nèi)將2-甲基-5-(4-氟苯基)噻唑-4-碳酰氯(383mg，1.5mmol)分批加入攪拌的(RS)-4-溴-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D39(400mg，1.4mmol)和三乙胺(0.57ml，5.0mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。20小時(shí)后，該混合物用飽和的碳酸氫鈉洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)和真空除去溶劑。色譜分離(硅膠，10-100％乙酸乙酯-己烷然后1-10％甲醇-乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物，淡棕色無(wú)定形固體(620mg，89％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值513(MH+)。C24H2279BrFN4OS計(jì)算值512。
實(shí)施例67(RS)-1-[2-(4-氰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]甲酮將(RS)-1-[2-(4-溴-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]甲酮，E66(216mg，0.42mmol)和氰化銅(I)(76mg，0.84mmol)和N-甲基吡咯烷酮(15ml)混合物回流加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，倒入水中并用乙酸乙酯(2X)萃取。將固體氯化鈉加入水層，再用乙酸乙酯(2X)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)和真空除去溶劑。將殘余物色譜分離(硅膠，10-100％乙酸乙酯-己烷然后1-20％甲醇-乙酸乙酯)。再用HPLC(Supercosil ABZ+，5-95％含有0.1％三氟乙酸的乙腈-含有0.1％三氟乙酸的水)純化得到標(biāo)題化合物，一種暗棕色無(wú)定形固體(5.3mg，3％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值460(MH+)。C25H22FN5OS計(jì)算值459。
實(shí)施例68(RS)-1-[2-(4-乙酰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]甲酮向(RS)-1-[2-(4-溴-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]甲酮，E66(200mg，0.39mmol)的無(wú)水1，4-二噁烷(10ml)的脫氧溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(155mg，0.43mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(30mg，0.026mmol)。將所得到的混合物在氬氣中回流20小時(shí)。再加入四(三苯基膦)鈀(O)(60mg，0.052mmol)并繼續(xù)回流另外24小時(shí)。一旦冷卻，馬上加入水(15ml)和5N鹽酸(10滴)并且將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯(3X)萃取。將合并的有機(jī)物干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。色譜分離(硅膠，0-100％乙酸乙酯-己烷，然后2-5％甲醇-乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物，暗黃色固體(62mg，33％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值475(M-H)。C26H25FN4O2S計(jì)算值476。
實(shí)施例69(RS)-2-(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-腈在氬氣中200將正在攪拌的(RS)-1-[2-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E34(25mg，0.44mmol)和氰化銅(I)(79mg，0.88mmol)和N-甲基吡咯烷酮(7ml)的混合物加熱5小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物用水/乙酸乙酯稀釋并通過(guò)硅藻土過(guò)濾。有機(jī)相用水(2X)、鹽水(2X)洗滌，干燥(MgSO4)和真空除去溶劑。殘余物色譜分離(硅膠，0-4％甲醇(含有10％.0.880 ammonia)-二氯甲烷)。再用HPLC(Supercosil ABZ+，5-95％含有0.1％三氟乙酸的乙腈-含有0.1％三氟乙酸的水)純化得到標(biāo)題化合物，暗棕色膠狀物(2mg，1％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值460(MH+)。C25H22FN5OS計(jì)算值459。
實(shí)施例70(RS)-1-[2-(5，6-二氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮將(RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E35(150mg，0.32mmol)緩慢加入冰冷卻的DMF(10ml)中的氫化鈉(26mg，0.64mmol，60％礦物油分散體)的漿液中。再攪拌0.5小時(shí)后，加入1-碘丙烷(60mg，0.35mmol)。該混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后分配于水和乙酸乙酯中。有機(jī)相用水、鹽水洗、干燥(Na2SO4)和真空除去溶劑。色譜分離(硅膠，50-100％乙酸乙酯-戊烷，然后0-5％甲醇-乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物，白色固體。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值513(MH+)。C27H27F3N4OS計(jì)算值512。
該產(chǎn)物溶于甲醇并用1M HCl的二乙醚(過(guò)量)處理。真空除去揮發(fā)物得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，暗綠色固體(170mg)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值513。C27H27F3N4OS計(jì)算值512。
實(shí)施例71(RS)-1-{2-[5，6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-哌啶-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮將(RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E35(300mg，0.64mmol)緩慢加入冰冷卻的DMF中的氫化鈉(51mg，1.3mmol，60％分散于礦物油)的(10ml)漿液中。攪拌0.5小時(shí)后，加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(139mg，1.0mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(0.3ml)和碘化鉀(5mg)。該混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后在100℃攪拌16小時(shí)。從冷卻的反應(yīng)混合物中真空除去揮發(fā)物。該殘余物分配于乙酸乙酯和水中。水相用乙酸乙酯(2X)萃取。將合并的有機(jī)物干燥(Na2SO4)和真空除去溶劑。該殘余物用乙酸乙酯研制得到標(biāo)題化合物，一種固體(306mg，65％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值529(MH+)。C27H27F3N4O2S計(jì)算值528。
將該產(chǎn)物溶于甲醇并用1M HCl的二乙醚溶液(過(guò)量)處理。真空除去揮發(fā)物并將殘余物與甲醇-乙酸乙酯研制得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，白色固體(66mg)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值529(MH+)。C27H27F3N4O2S計(jì)算值528。
實(shí)施例72(RS)-1-{2-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-哌啶-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮標(biāo)題化合物是從(RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E35(300mg)和(2-氯-乙基)-二甲基-胺按照實(shí)施例71所述的相似方法制得，一種白色固體(88mg，26％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值542(MH+)。C28H30F3N5OS計(jì)算值541。
標(biāo)題化合物的鹽酸鹽制備如E71中所述。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值542(MH+)。C28H30F3N5OS計(jì)算值541。
實(shí)施例73(RS)-1-{2-[5，6-二氟-1-(2-羥基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-哌啶-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮(RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E35(250mg，0.53mmol)緩慢加入冰冷卻的DMF(10ml)中氫化鈉(43mg，1.1mmol，60％礦物油分散體)的漿液。再攪拌0.5小時(shí)后，加入2-溴乙醇(0.045ml，0.64mmol)。該混合物在110加熱48小時(shí)，但只有少量產(chǎn)物形成(MS)。將碳酸鉀(1.00g)、N，N-二異丙基乙基胺(1.0ml)和另外部分的2-溴乙醇(0.5ml)加入并持續(xù)加熱16小時(shí)。從冷卻的反應(yīng)混合物中真空除去揮發(fā)物。殘余物分配于乙酸乙酯和水中。有機(jī)相干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。色譜分離(硅膠，0-5％甲醇-乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物，白色固體(78mg，29％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值515(MH+)。C26H25F3N4O2S計(jì)算值514。
實(shí)施例74和實(shí)施例75(RS)-1-[2-(6，7-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮和(RS)-1-[2-(4，5-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮將(RS)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E36(400mg，0.85mmol)緩慢加入冰冷卻的DMF(10ml)中氫化鈉(68mg，1.7mmol，60％礦物油分散體)的漿液中。再攪拌0.5小時(shí)后，加入碘甲烷(266mg，0.87mmol)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?2小時(shí)，然后分配于水和乙酸乙酯中。將有機(jī)相用水、鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)和真空除去溶劑。用HPLC(Supercosil ABZ+，5-95％含有0.1％三氟乙酸的乙腈-含有0.1％三氟乙酸的水)得到標(biāo)題化合物(基于nOe試驗(yàn)的結(jié)構(gòu)排列)1-[2-(6，7-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮(76mg)質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值485(MH+)。C25H23F3N4OS計(jì)算值484。
1H NMRδ0.75-1.85(6H，bm)，2.42和2.72(3H，s)，0.85-3.15(2H，bm)，3.30(1H，m)，3.42(0.7H，m)，3.70和4.15(3H，s)，4.25(0.3H，m)，4.75(0.3H，m)，5.10(0.7H，m)，7.00(3H，m)，7.35(3H，m)。
1-[2-(4，5-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮(106mg)質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值485(MH+)。C25H23F3N4OS計(jì)算值484。
1H NMRδ0.75-1.90(6H，bm)，2.25和2.70(3H，s)，2.9-3.2(2H，bm)，3.15-3.45(1.7H，bm)，3.56和3.94(3H，s)，4.25(0.3H，m)，4.76(0.3H，m)，5.09(0.7H，m)，6.98(3H，m)，7.08(1H，m)，7.36(2H，m)。
實(shí)施例76(RS)-2-(1-{1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲?；鶀-哌啶-2-基甲基)-苯并呋喃-3-羧酸酰胺向(RS)-2-(1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-2-基-甲基)-苯并呋喃-3-腈，D42(480mg，1.4mmol)的甲醇(15ml)和水(3ml)溶液中加入碳酸鉀(700mg，4.9mmol)并且將該混合物回流加熱1.25小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物分配于二氯甲烷和水中，堿化到pH14。水相用二氯甲烷(3X)反萃取。將合并的有機(jī)物干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑得到固體(0.34g，99％)。向該部分物質(zhì)(67mg，0.28mmol)的二氯甲烷溶液中加入5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(73mg，0.30mmol)，EDC.HCl(60mg，0.30mml)和1-羥基苯并三唑(10mg)。在室溫16小時(shí)后，該反應(yīng)混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌并將有機(jī)相直接上到預(yù)裝硅膠柱上。用乙酸乙酯-甲醇混合物洗脫得到標(biāo)題化合物，一種無(wú)定形固體(8mg，6％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值478(MH+)。C26H24FN3O3S計(jì)算值477。
實(shí)施例77(RS)-2-(1-{1-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲?；鶀-哌啶-2-基甲基)-苯并呋喃-3-羧酸酰胺標(biāo)題化合物(7mg，5％)是從(RS)-2-(1-(2，2，2-三氟-乙?；?-哌啶-2-基-甲基)-苯并呋喃-3-腈，D42和4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑羧酸(61mg，0.3mmol)如E76所述制得。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值461(MH+)。C26H25FN4O3計(jì)算值460。
實(shí)施例78(RS)-1-[3-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-嗎啉-4-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮標(biāo)題化合物(93mg，36％)是從(4-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-嗎啉-3-基)-醋酸，D45按照實(shí)施例27的方法制得。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值473(MH+)。C23H19F3N4O2S計(jì)算值472。
實(shí)施例79(RS)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-(2-呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基)甲酮標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例4的方法從5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(120mg，0.5mmol)和(RS)-2-哌啶-2-基甲基-呋喃并[3，2-b]吡啶，D47(108mg，0.5mmol)制備，無(wú)色固體(95mg，43％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值436(MH+)。C24H22FN3O2S計(jì)算值435。
實(shí)施例80(RS)-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(2-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基)甲酮標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例4的方法從4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(110mg，0.5mmol)和(RS)-2-哌啶-2-基甲基-呋喃并[3，2-b]吡啶，D47(108mg，0.5mmol)制成，無(wú)色固體(130mg，62％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值419(MH+)。C24H23FN4O2計(jì)算值418。
實(shí)施例81(RS)-1-[2-(3-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮在0.5小時(shí)內(nèi)向氬氣中冷卻到-12的(RS)-2-(2-苯并呋喃基甲基)-1-((5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-羰基)-哌啶，E1(0.90g，2mmol)的干二乙醚(10ml)和二氯甲烷(20ml)的溶液中滴加溴(0.36g，2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。在1.5小時(shí)內(nèi)將所得到的溶液加溫到室溫，然后再攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，然后再?gòu)膹亩燃淄?3X)中蒸發(fā)。將所得到的無(wú)定形固體色譜分離(硅膠，用乙酸乙酯-己烷混合液)得到標(biāo)題化合物，無(wú)定形固體(0.27g，25％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值513(MH+)。C25H2279BrFN2O2S計(jì)算值512。
實(shí)施例82(RS)-2-(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲?；鶀-哌啶-2-基甲基)-苯并呋喃-3-腈向(RS)-1-[2-(3-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E81(270mg，0.53mmol)的N-甲基-吡咯烷酮(8ml)的溶液中加入氰化銅(I)(96mg，1.06mmol)并將混合物在氬氣中攪拌回流6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻、倒入水(80ml)和乙酸乙酯(50ml)中，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾液分離并用乙酸乙酯(2X)萃取水相。合并的有機(jī)物用水(4×50ml)洗，干燥和真空除去溶劑。色譜分離(硅膠)得到標(biāo)題化合物，白色無(wú)定形固體(94mg，39％)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值460(MH+)。C26H22FN3O2S計(jì)算值459。
實(shí)施例83(RS)-1-[2-(5-氟苯并呋喃-2-基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]甲酮.鹽酸鹽標(biāo)題化合物是從(RS)-3-(5-氟苯并呋喃-2-基甲基)-1-甲基哌嗪，D51使用實(shí)施例1的方法制得。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值468(MH+)。C25H23F2O2S計(jì)算值467。
實(shí)施例84(RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-4-甲基-哌嗪-1-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)]-甲酮標(biāo)題化合物(0.53g，32％)是從(RS)-3-苯并呋喃-2-基甲基-1-甲基-哌嗪，D56(0.89g，3.8mmol)使用實(shí)施例1的方法得到的。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值450(MH+)。C25H24FN3O2S計(jì)算值449。
實(shí)施例85(RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌嗪-1-基)-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮.鹽酸鹽在氬氣中0下向(RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-4-甲基-哌嗪-1-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)]-甲酮，E84(0.45g，1mmol)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液中加入N，N-二異丙基乙基胺(0.52ml，3mmol)，接著在1-2分鐘內(nèi)滴加氯甲酸1-氯乙基酯(0.77ml，6mmol)。5分鐘后，將該反應(yīng)混合物在0.5小時(shí)內(nèi)加溫到室溫，然后在65℃加熱4.5小時(shí)。再加入N，N-二異丙基乙基胺(0.52ml，3mmol)并持續(xù)加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)，殘余物在甲醇(25ml)中回流2.5小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物蒸發(fā)并分配于二氯甲烷(50ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(25ml)中，水相用二氯甲烷(2×25ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)、蒸發(fā)并將殘余物在硅膠上色譜分離，用甲醇乙酸乙酯混合液洗脫得到標(biāo)題化合物游離堿(0.23g，52％)。將樣品溶于甲醇/二氯甲烷并用過(guò)量的1M HCl的二乙醚處理轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。真空除去溶劑得到標(biāo)題化合物，無(wú)定形固體。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值458(MNa+)。C24H22FN3O2S計(jì)算值435。
實(shí)施例861-{(RS)-2-[(RS)-1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)-1-羥基-甲基]-4-甲基-哌嗪-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮標(biāo)題化合物(0.043g，59％)是從(RS)-1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)-1-((RS)-4-甲基-哌嗪-2-基)-甲醇，D57和5-(4-(氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基氯化物(0.043g，0.16mmol)使用實(shí)施例1的方法得到的。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值506(MNa+)。C25H23F2N3O3S計(jì)算值483。
實(shí)施例871-{(RS)-2-[(RS)-1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)-1-羥基-甲基]-4-甲基-哌嗪-1-基}-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮標(biāo)題化合物(0.034g，50％)是從(RS)-1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)-1-((RS)-4-甲基-哌嗪-2-基)-甲醇，D57和2-(三氟甲氧基)苯甲基氯化物使用實(shí)施例1的方法得到的。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值453(MH+)。C22H20F4N2O4計(jì)算值452。
實(shí)施例88(RS)-1-[2-(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲?；鶀-哌啶-2-基甲基)-苯并呋喃-3-基]-乙酮標(biāo)題化合物(120mg，41％)是從(RS)-1-[2-(3-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E81(320mg，0.62mmol)使用實(shí)施例68的方法得到的。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值477(MH+)。C27H25FN2O3S計(jì)算值476。
實(shí)施例89a和實(shí)施例89b(R)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮和(S)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮在Chiralpak AD柱上(250mm×19mm i.d.；10微米粒徑)將(RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮E35(380mg)分離得到標(biāo)題化合物(立體化學(xué)沒(méi)有確定)，流動(dòng)相正己烷、HiPerSiolv乙醇，99.7％v/v-100％v/v，Analar三乙胺，Analar(90∶10∶0.25v/v/v)預(yù)混的恒溶劑組成方法；以2.5ml注射，外消旋物的乙醇溶液濃度20mg/ml，99.7％v/v-100％v/v，Analar。
快速洗脫的對(duì)映異構(gòu)體(132mg，＞99.8％e.e.)質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值471(MH+)。C24H21F3N4OS計(jì)算值470。
緩慢洗脫的對(duì)映異構(gòu)體(173mg，＞99.8％e.e.)質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值471(MH+)。C24H21F3N4OS計(jì)算值470。
表5 實(shí)施例113-118的化合物是從適當(dāng)?shù)聂人岷?RS)-4-氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D58使用與在實(shí)施例2或?qū)嵤├?中所述的相似方法制得的。

實(shí)施例119(RS)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-{2-[4-(1-羥基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-哌啶-1-基}-甲酮在2分鐘內(nèi)將氫溴酸鈉(145mg)分批加入冷卻的(0-10℃)(RS)-1-[2-(4-乙酰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]甲酮，E68(365mg)的甲醇(10ml)溶液中。在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，加水(100ml)并將混合物用二氯甲烷(2X)萃取。將合并的有機(jī)物干燥(Na2SO4)、蒸發(fā)并將殘余物色譜分離(硅膠，0-100％乙酸乙酯-己烷，然后2-10％甲醇-乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物，一種固體(320mg)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值479(MH+)。C26H27FN4O2S計(jì)算值478。
實(shí)施例120(RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮標(biāo)題化合物(100mg)是從(RS)-2-(2-苯并呋喃基甲基)哌啶，D3(64mg)和5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(76mg)按照實(shí)施例2所述的相似方法制得。
質(zhì)譜(API LC/MS)實(shí)測(cè)值451(MH+)。C25H2335ClN2O2S計(jì)算值450。
實(shí)施例121(RS)-1-[2-(3-氯-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮將氯(28mg)的二氯甲烷(3ml)溶液加入到冷卻的(-12℃)(RS)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-(2-呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基)甲酮，E79(170mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中。在-12℃攪拌0.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后該溶液用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。色譜分離(硅膠，0-100％乙酸乙酯-己烷，然后0-10％甲醇-乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(24mg)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值470(MH+)。C24H2135ClFN3O2S計(jì)算值469。
實(shí)施例122(RS)-1-[2-(5，6-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-羥基甲基-噻唑-4-基]-甲酮標(biāo)題化合物(15mg)是從5-(4-氟-苯基)-2-羥基甲基-噻唑-4-羧酸(84mg)和(RS)-5，6-二氟-1-甲基-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D61(86mg)按照實(shí)施例4所述的相似方法制得。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值501(MH+)。C25H23F3N4O2S計(jì)算值500。
實(shí)施例123(RS)-1-[2-(5-氯-苯并呋喃-2-基甲基)-4-甲基-哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮標(biāo)題化合物(135mg)是從5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-碳酰氯(211mg)和3-(5-氯-苯并呋喃-2-基甲基)-1-甲基-哌嗪，D63(200mg)按照實(shí)施例1所述的相似方法制得。
質(zhì)譜(API+LC/MS)實(shí)測(cè)值484(MH+)。C25H2335ClFN3O2S計(jì)算值483。
實(shí)施例124(RS)-1-[2-(5-氯-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮標(biāo)題化合物是從1-[2-(5-氯-苯并呋喃-2-基甲基)-4-甲基-哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E123(95mg)按照實(shí)施例85所述的相似方法制得。用HPLC(Supercosil ABZ+，5-95％含有0.1％三氟乙酸的乙腈-含有0.1％三氟乙酸的水)提純得到標(biāo)題化合物(5mg)的TFA鹽。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值470(MH+)。C24H2135ClFN3O2S計(jì)算值469。
實(shí)施例125(RS)-1-[2-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-4-甲基-哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮標(biāo)題化合物(80mg)是從5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-碳酰氯(498mg)和(RS)-3-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-1-甲基-哌嗪，D65(530mg)按照實(shí)施例1的方法制得。
質(zhì)譜(API+LC/MS)實(shí)測(cè)值518(MH+)。C25H2235Cl2FN3O2S計(jì)算值517。
實(shí)施例126(RS)-1-[2-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮標(biāo)題化合物是從(RS)-1-[2-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-4-甲基-哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮E125(72mg)按照實(shí)施例85中所述的方法制得。用HPLC(Supercosil ABZ+，5-95％含0.1％三氟乙酸的乙腈-含0.1％三氟乙酸的水)提純得到標(biāo)題化合物(6mg)的TFA鹽。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值504(MH+)。C24H2035Cl2FN3O2S計(jì)算值503。
實(shí)施例127(RS)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-[2-(1H-吲哚-2-基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮(RS)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-{2-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基甲基]-哌啶-1-基}-甲酮(130mg)是從(RS)-2-哌啶-2-基甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚，D68(520mg)和5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-碳酰氯(512mg)按照與實(shí)施例1的相似方法制得。將攪拌中的上述酰胺(125mg)的干THF(5ml)溶液用氟化四丁基銨(2.2mmol)的THF(5ml)溶液處理。一旦tlc顯示該反應(yīng)已經(jīng)完成，馬上將反應(yīng)混合物倒入水中并將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)物用鹽水洗、干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。色譜分離(硅膠，0-100％戊烷-乙酸乙酯，接著用制備的tlc，40％乙酸乙酯-戊烷)得到標(biāo)題化合物，一種白色固體(2.5mg)。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值434(MH+)。C25H24FN3OS計(jì)算值433。
實(shí)施例128(RS)-5-[1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-甲?；鵠-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮標(biāo)題化合物(65mg)是從(RS)-2-(2-苯并呋喃基甲基)哌啶，D3(65mg)和3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸(39mg)按照實(shí)施例2的相似方法制得。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值391(MH+)。C23H22N2O4計(jì)算值390。
實(shí)施例129(RS)-1-[2-(5-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮標(biāo)題化合物(490mg)是從5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-碳酰氯(488mg)和(RS)-2-(5-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶，D70(530mg)按照與實(shí)施例1所述的相似方法制得。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值513(MH+)。C25H2279BrFN2O2S計(jì)算值512。
實(shí)施例130(RS)-1-[2-(5-氰基-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮標(biāo)題化合物(19mg)是從(RS)-1-[2-(5-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E129(420mg)和氰化銅(I)按照與實(shí)施例67所述的相似方法制得。
質(zhì)譜(API+LC/MS)實(shí)測(cè)值460(MH+)。C26H22FN3O2S計(jì)算值459。
實(shí)施例131(RS)-1-[2-(4-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮標(biāo)題化合物(0.45g)是從5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-碳酰氯(0.89g)和2-(4-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶，D72(0.88g)按照與實(shí)施例1所述的相似方法制得。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值513(MH+)。C25H2279BrFN2O2S計(jì)算值512。
實(shí)施例132(RS)-1-[2-(4-氰基-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮標(biāo)題化合物(80mg)是從(RS)-1-[2-(4-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E131(400mg)和氰化銅(I)按照與實(shí)施例67所述的相似方法制得。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值460(MH+)。C26H22FN3O2S計(jì)算值459。
實(shí)施例133(RS)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-[2-(3-甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮標(biāo)題化合物(18mg)是從(RS)-2-(3-甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶，D74(92mg)和5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(190mg)按照與實(shí)施例4所述的相似方法制得。
質(zhì)譜(API LC/MS)實(shí)測(cè)值449(MH+)。C26H25FN2O2S計(jì)算值448。
實(shí)施例134(RS)-1-[2-(4-氟-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮標(biāo)題化合物(60mg)是從(RS)-2-(4-氟-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶，D76(157mg)和5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(160mg)按照與實(shí)施例4所述的相似方法制得。
質(zhì)譜(API LC/MS)實(shí)測(cè)值453(MH+)。C25H22F2N2O2S計(jì)算值452。
實(shí)施例135(RS)-1-[2-(4-氟-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮標(biāo)題化合物(45mg)是從(RS)-2-(4-氟-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶，D76(157mg)和4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(160mg)按照與實(shí)施例4所述的相似方法制得。
質(zhì)譜(API LC/MS)實(shí)測(cè)值436(MH+)。C25H23F2N3O2計(jì)算值435。
實(shí)施例136(RS)-1-[2-(4，6-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-4-甲基-哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮標(biāo)題化合物(107mg)是從5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-碳酰氯(241mg)和3-(4，6-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-1-甲基-哌嗪，D78(263mg)按照與實(shí)施例1所述的相似方法制得。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值518(MH+)。C25H2235Cl2FN3O2S計(jì)算值517。
實(shí)施例137(RS)-1-[2-(4，6-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮標(biāo)題化合物是從(RS)-1-[2-(4，6-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-4-甲基-哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E136(87mg)按照與實(shí)施例85所述的相似方法制得。用HPLC(Supercosil ABZ+，5-95％含0.1％三氟乙酸的乙腈-含0.1％三氟乙酸的水)提純得到標(biāo)題化合物(mg)的TFA鹽。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值504(MH+)。C24H2035Cl2FN3O2S計(jì)算值503。
實(shí)施例138(RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-吡咯烷-1-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮標(biāo)題化合物(45mg)是從(RS)-2-苯并呋喃-2-基甲基-吡咯烷D81(114mg)和5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(147mg)按照與實(shí)施例4所述的相似方法制得。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值421(MH+)。C24H21FN2O2S計(jì)算值420。
實(shí)施例139(RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-吡咯烷-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮標(biāo)題化合物(29mg)是從(RS)-2-苯并呋喃-2-基甲基-吡咯烷D81(114mg)和4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(137mg)按照與實(shí)施例4所述的相似方法制得。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值404(MH+)。C24H22FN3O2計(jì)算值403。
實(shí)施例140(RS)-1-(2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮標(biāo)題化合物(40mg)是從2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-哌啶D83(133mg)和5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(136mg)按照與實(shí)施例4所述的相似方法制得。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值451(MH+)。C25H23FN2OS2計(jì)算值450。
實(shí)施例141(RS)-1-(2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮標(biāo)題化合物(6mg)是從2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-哌啶D83(133mg)和4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(140mg)按照與實(shí)施例4所述的相似方法制得。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值434(MH+)。C25H24FN3OS計(jì)算值433。
實(shí)施例142(RS)-1-(2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-喹啉-8-基-甲酮標(biāo)題化合物(4mg)是從2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-哌啶D83(133mg)和8-喹啉羧酸(109mg)按照與實(shí)施例4所述的相似方法制得。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值387(MH+)。C24H22N2OS計(jì)算值386。
實(shí)施例143(RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮標(biāo)題化合物(90mg)是從(RS)-2-(2-苯并呋喃基甲基)哌啶，D3(100mg)和5-苯基-2-甲基-噻唑-4-碳酰氯(122mg)按照與實(shí)施例1所述的相似方法制得。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值417(MH+)。C25H24N2O2S計(jì)算值416。
實(shí)施例1441-[(S)-2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-羥基甲基-噻唑-4-基]-甲酮標(biāo)題化合物(65mg)是從5，6-二氟-2-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D27(153mg)和5-(4-氟-苯基)-2-羥基甲基-噻唑-4-羧酸(205mg)按照與實(shí)施例4所述的相似方法制得。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值473(MH+)。C23H19F3N4O2S計(jì)算值472。
實(shí)施例145(RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮標(biāo)題化合物(33mg)是從(RS)-2-(2-苯并呋喃基甲基)哌啶，D3(108mg)和2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酸(102mg)按照與實(shí)施例2所述的相似方法制得。
質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)實(shí)測(cè)值402(MH+)。C24H23N3O3計(jì)算值401。
實(shí)施例146a和實(shí)施例146b(R)-1-[2-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮和(S)-1-[2-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮(實(shí)施例32的對(duì)映異構(gòu)體)將(RS)-1-[2-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E32得到標(biāo)題化合物(立體化學(xué)沒(méi)有確定)，使用下列方法分離的分析分離將10uL稀釋的樣品(化合物的甲醇溶液)在4.6×250mm，10微米，分析ChiralCel OD柱上進(jìn)行分離。使用Berger分析SFC(Super CriticalFluid)儀器，系統(tǒng)參數(shù)如下流動(dòng)相＝90％CO2∶10％有機(jī)改良劑，有機(jī)改良劑＝90％甲醇∶10％氯仿v/v，3000psi，2mL/min，40Cλ＝254nm
對(duì)映異構(gòu)體是在6.4分鐘和8.1分鐘洗脫的。
制備分離增大比例是在Prochrom Super C.20儀器上進(jìn)行的。該儀器的參數(shù)如下40C，21 MPa，40g/分鐘CO2+4.5ml/分鐘有機(jī)改良劑(如上)，λ＝300nm，手性Cel OD 20×250mm，10微米柱，每個(gè)循環(huán)加入外消旋物。樣品濃度＝875mg/13ml溶劑(樣品溶劑＝5ml氯仿和8mL甲醇)。循環(huán)時(shí)間(運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間)＝17分鐘。該對(duì)映異構(gòu)體是在10.2和13.6分鐘洗脫的。洗脫時(shí)間是在最大峰值時(shí)測(cè)定的。
應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明覆蓋了本發(fā)明上述所有具體的和優(yōu)選組的組合。
阿立新-1受體拮抗藥活性的測(cè)定通式(I)的化合物的阿立新-1受體拮抗活性按照下列實(shí)驗(yàn)方法測(cè)定實(shí)驗(yàn)方法表達(dá)人阿立新-1受體的CHO-DG44細(xì)胞在含有2mM L-谷氨酰胺、購(gòu)自GIBCO BRL的0.4mg/mL G418硫酸酯和購(gòu)自Gibco BRL的10％熱滅活的胎牛血清的細(xì)胞培養(yǎng)基(含有Earl鹽的MEM培養(yǎng)基)中生長(zhǎng)。將該細(xì)胞以20,000個(gè)細(xì)胞/100μl/孔接種于購(gòu)自Costar的96-孔黑色透明底的無(wú)菌平皿中，該平皿預(yù)先用10μg/孔的購(gòu)自SIGM的多-L-賴(lài)氨酸包覆。接種后的平皿在37 5％CO2中溫育過(guò)夜。
促效藥制成在水∶DMSO(1∶1)中的1mM成品。EC50值(產(chǎn)生50％最大反應(yīng)所需的濃度)使用在含有丙磺舒的臺(tái)羅德氏緩沖劑(含有145mM NaCl的10mM HEPES、10mM葡萄糖、2.5mM KCl、1.5mM CaCl2、1.2mM MgCl2和2.5mM丙磺舒；pH7.4)中的11x半log單位稀釋液(Biomek 2000，Beckman)進(jìn)行評(píng)估。拮抗藥制成在DMSO(100％)中的10mM貯備液。拮抗藥的IC50值(抑制50％的拮抗反應(yīng)所需的化合物濃度)可在抵抗3.0nM人阿立新-A中使用在含10％DMSO和丙磺舒的臺(tái)羅德氏緩沖劑中的11x半log單位稀釋液測(cè)定。
在測(cè)定日，將50μl的含有丙磺舒(Sigma)和Fluo3AM(德克薩斯熒光實(shí)驗(yàn)室)的細(xì)胞培養(yǎng)基加入(Quadra，Tomtec)到每個(gè)孔中分別得到最終濃度2.5mM和4μM。將該96-孔平皿在37 5％CO2中溫育60分鐘。然后將含染料的荷載溶液抽吸出來(lái)并將細(xì)胞用4×150μl含丙磺舒和0.1％的明膠的臺(tái)羅德氏緩沖溶液(Denley Cell Wash)洗滌。剩余在各孔中的緩沖劑體積是125μl。加入拮抗藥或緩沖液(25μl)(Quadra)并輕微振動(dòng)細(xì)胞平皿并在37 5％的CO2中溫育30分鐘。然后將該細(xì)胞平皿轉(zhuǎn)移到螢光成象的平面計(jì)數(shù)器(FLIPR，分子裝置)的儀器。在藥物加入前，拍攝細(xì)胞平皿的單一圖像(信號(hào)試驗(yàn))來(lái)評(píng)價(jià)染料的裝載一致性。該操作記錄使用了每1秒間隔拍攝60幅圖像接著每5秒間隔拍攝24幅圖像。20秒(連續(xù)讀數(shù)期間)加入促效藥(使用FLIPR)。從各孔中在整個(gè)測(cè)定期間內(nèi)測(cè)定熒光峰值并且從該數(shù)值中減去讀數(shù)1-19的平均值。將熒光峰值的增加對(duì)映于化合物濃度作圖，并且適合于使用四個(gè)參數(shù)邏輯擬合法將曲線(xiàn)迭代擬合(按照Bowen和Jerman所述，TiPS，1995，16，413-417)產(chǎn)生濃度作用數(shù)值。拮抗藥Kb數(shù)值可以使用如下公式計(jì)算得到Kb＝IC50/(1+([3/EC50])其中EC50是在該測(cè)定法中所確定的人阿立新-A的效力(用nM表示)而IC50用摩爾表示。
按照該方法所試驗(yàn)的實(shí)施例化合物在人克隆的阿立新-1受體時(shí)具有Kb值＞7.0到9.4。
通式(I)的化合物的阿立新-2受體拮抗活性按照下列試驗(yàn)方法測(cè)定。
試驗(yàn)方法表達(dá)人阿立新-2受體的CHO-DG44細(xì)胞在含有2mM L-谷氨酰胺、購(gòu)自GIBCO BRL的0.4mg/mL G418硫酸酯和購(gòu)自Gibco BRL的10％熱滅活的胎牛血清的細(xì)胞培養(yǎng)基(含有Earl鹽的MEM培養(yǎng)基)中生長(zhǎng)。將該細(xì)胞以20,000個(gè)細(xì)胞/100μl/孔接種于購(gòu)自Costar的96-孔黑色透明底的無(wú)菌平皿中，該平皿預(yù)先用10μg/孔的購(gòu)自SIGM的多-L-賴(lài)氨酸包覆。接種后的平皿在37 5％CO2中溫育過(guò)夜。
促效藥制成在水∶DMSO(1∶1)中的1mM成品。EC50值(產(chǎn)生50％最大反應(yīng)所需的濃度)使用在含有丙磺舒的臺(tái)羅德氏緩沖溶液(含有145mM NaCl的10mM HEPES、10mM葡萄糖、2.5mM KCl、1.5mM CaCl2、1.2mM MgCl2和2.5mM丙磺舒；pH7.4)中的11x半log單位稀釋液(Biomek 2000，Beckman)進(jìn)行評(píng)估。拮抗藥制成在DMSO(100％)中的10mM貯備液。拮抗藥的IC50值(抑制50％的拮抗反應(yīng)所需的化合物濃度)可在抵抗3.0nM人阿立新-A中使用在含10％DMSO和丙磺舒的臺(tái)羅德氏緩沖劑中的11x半log單位稀釋液測(cè)定。
在測(cè)定日，將50μl的含有丙磺舒(Sigma)和Fluo3AM(德克薩斯熒光實(shí)驗(yàn)室)的細(xì)胞培養(yǎng)基加入(Quadra，Tomtec)到每個(gè)孔中分別得到最終濃度2.5mM和4μM。將該96-孔平皿在37 5％CO2中溫育60分鐘。然后將含染料的載荷溶液抽吸出來(lái)并將細(xì)胞用4×150μl含丙磺舒和0.1％的明膠的臺(tái)羅德氏緩沖溶液(Denley Cell Wash)洗滌。剩余在各孔中的緩沖劑體積是125μl。加入拮抗藥或緩沖液(25μl)(Quadra)并輕微振動(dòng)細(xì)胞平皿并在37 5％的CO2中溫育30分鐘。然后將該細(xì)胞平皿轉(zhuǎn)移到螢光成象的平面計(jì)數(shù)器(FLIPR，分子裝置)的儀器。在藥物加入前，拍攝細(xì)胞平皿的單一圖像(信號(hào)試驗(yàn))來(lái)評(píng)價(jià)染料的裝載一致性。該操作記錄使用了每1秒間隔拍攝60幅圖像接著每5秒間隔拍攝24幅圖像。20秒(連續(xù)讀數(shù)期間)加入促效藥(使用FLIPR)。從各孔中在整個(gè)測(cè)定期間內(nèi)測(cè)定熒光峰值并且從該數(shù)值中減去讀數(shù)1-19的平均值。將熒光峰值的增加對(duì)映于化合物濃度作圖，并且適合于使用四個(gè)參數(shù)邏輯擬合法將曲線(xiàn)迭代擬合(按照Bowen和Jerman所述，TiPS，1995，16，413-417)產(chǎn)生濃度作用數(shù)值。拮抗藥Kb數(shù)值可以使用如下公式計(jì)算得到Kb＝IC50/(1+([3/EC50])其中EC50是在該測(cè)定法中所確定的人阿立新-A的效力(用nM表示)而IC50用摩爾表示。
按照該方法所試驗(yàn)的實(shí)施例化合物在人克隆的阿立新-2受體時(shí)具有pKb值在6.5到8.4的范圍。
由說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)構(gòu)成的申請(qǐng)可以用作任何后續(xù)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)。這種后續(xù)申請(qǐng)的權(quán)利要求書(shū)可以涉及本說(shuō)明書(shū)所述的任何特征或特征組合。它們可以是產(chǎn)品、組合物、方法或用途權(quán)利要求并且可以包括在權(quán)利要求書(shū)中，通過(guò)實(shí)施例說(shuō)明而不受其限制。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X表示鍵、氧、NR3或(CH2)n基團(tuán)，其中n表示1、2或3；Y表示CH2、CO、CH(OH)或CH2CH(OH)；Het是任選取代的含有至多4個(gè)選自N、O和S雜原子的雙環(huán)雜芳基；Ar2表示任選取代的苯基或者含有至多3個(gè)選自N，O和S雜原子的5-或6-節(jié)雜環(huán)基，其中苯基或雜環(huán)基被R1和其他任選的取代基取代；或者Ar2表示任選取代的雙環(huán)芳基或含有至多3個(gè)選自N，O和S雜原子的雙環(huán)雜芳基；R1表示氫、任選取代(C1-4)烷氧基、鹵原子、氰基、任選取代(C1-6)烷基、任選取代的苯基或者任選取代的含有至多4個(gè)選自N、O和S中的雜原子的5-或6-節(jié)雜環(huán)基；R3表示氫或任選取代的(C1-4)烷基，但是Het是其中R3表示氫或(C1-4)烷基的吲哚基除外；條件是當(dāng)X是NH，Y是CH2，并且Het是吲哚基時(shí)，Ar2不是3，5-雙(三氟甲基)苯基；或者該化合物不是(2R)-1-(3，5-二氯苯甲?；?-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪；(2R)-2-[1H-吲哚-3-基]甲基]-1-[3-甲氧基-5-三氟甲基]苯甲酰基]哌嗪；1-苯甲?；?2-[1H-吲哚-3-基]甲基]哌嗪。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中X是CH2。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中Ar2表示任選取代的苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、噠嗪基、噻吩基、萘基、三唑基、異噁唑基、喹啉基或異喹啉基。
4.按照權(quán)利要求1到3中的任意一項(xiàng)的化合物，其中R1表示任選取代的苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或噁二唑基。
5.按照權(quán)利要求1到4中的任意一項(xiàng)的化合物，其中Ar2可以被(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、RaRbN、(C1-4)烷氧基、RaRbN(CH2)n、(C1-4)酰基和(C1-4)烷基酰氨基任選取代。
6.按照權(quán)利要求1到5中的任意一項(xiàng)的化合物，其中Het是苯并咪唑基、苯并呋喃基或苯并噁唑基。
7.按照權(quán)利要求1到6中的任意一項(xiàng)的化合物，其中Y表示CH2。
8.實(shí)施例1到7中任意一項(xiàng)所定義的通式(I)的化合物或其任意一項(xiàng)的藥學(xué)上可接受的鹽。
9.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1到8中的任意一項(xiàng)定義的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
10.一種治療或預(yù)防需要人阿立新受體拮抗藥的疾病或病癥的方法，包括向需要該治療的患者給藥有效量的權(quán)利要求1到8中的任意一項(xiàng)定義的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.一種治療或預(yù)防需要人阿立新受體拮抗藥的疾病或病癥的方法，包括向需要該療法的患者給藥有效量的選自(2R)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪、(2R)-1-(3，5-二氯苯甲?；?-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪、(2R)-2-[1H-吲哚-3-基]甲基]-1-[3-甲氧基-5-三氟甲基]苯甲?；鵠哌嗪或1-苯甲?；?2-[1H-吲哚-3-基]甲基]哌嗪中的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的N－芳?；h(huán)胺衍生物，其中X表示鍵、氧、NR
文檔編號(hào)C07D417/14GK1549816SQ02812878
公開(kāi)日2004年11月24日 申請(qǐng)日期2002年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月28日
發(fā)明者克利夫·L·布蘭奇, 克利夫 L 布蘭奇, げ槎, 韋·N·查恩, 約翰斯, 阿曼達(dá)·約翰斯, 克里斯托弗·N·約翰遜, 托弗 N 約翰遜, J 納什, 戴維·J·納什, 諾韋利, 里卡多·諾韋利, ６ てだ湛慫, 讓?zhuān)ぐ枴てだ湛怂? 克 A 波特, 羅德里克·A·波特, E A 斯特德, 雷切爾·E·A·斯特德, 斯坦普, 杰弗里·斯坦普 申請(qǐng)人:史密斯克萊·比奇曼公司, 史密斯克萊 比奇曼公司