專利名稱：思特芬姆的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物思特芬姆(escitalopram)的制備，思特芬姆是公知的抗抑郁藥氰酞氟苯胺的S-對映異構(gòu)體，即(S)-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃-腈，或者用于藥物制劑制備的其藥學可接受鹽。
背景技術(shù)：
氰酞氟苯胺是現(xiàn)在已經(jīng)上市幾年的公知的抗抑郁藥，具有下面的結(jié)構(gòu) 它是選擇性中心作用血清素(5-羥基色胺；5-HT)再吸收抑制劑，因此具有抗抑郁活性。
在DE 2,657,013中第一次公開氰酞氟苯胺，相應于US 4,136,193。這篇專利文獻概述了通過在合適的溶劑中與氰化亞銅反應從相應的5-溴-衍生物制備氰酞氟苯胺的方法。WO 0011926和WO 0013648中公開了通過用氰基置換5-鹵原子或CF3-(CF2)n-SO2-O-，n是0-8，制備氰酞氟苯胺的其它方法。
例如美國專利No 4,650,884公開了式II的二醇，4-[4-(二甲基氨基)-1-(4′-氟代苯基)-1-羥基-1-丁基]-3-(羥甲基)-芐腈，和它在氰酞氟苯胺的制備中作為中間體的用途。
美國專利No 4,943,590中公開了思特芬姆，二醇II的對映異構(gòu)體和它們的制備方法。公開過獲得思特芬姆的兩條途徑，兩條途徑都是以外消旋二醇II起始的。在第一條途徑中，二醇II與對映異構(gòu)體酸衍生物，例如(+)或(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基-苯基乙酰氯，反應，生成非對映體酯，通過HPLC或分級結(jié)晶將它們分離，具有右旋立體化學的酯被對映選擇性地轉(zhuǎn)化為思特芬姆。在第二條途徑中，通過使用對映體純酸例如(+)-二-對-甲苯酰酒石酸的立體選擇性結(jié)晶而將二醇II分離成對映異構(gòu)體，其中二醇II的S-對映異構(gòu)體被對映選擇性轉(zhuǎn)化為思特芬姆。這兩條途徑涉及消耗昂貴的對映異構(gòu)體純的試劑并且給出相對低產(chǎn)率，導致它們在經(jīng)濟上和環(huán)境上在工業(yè)生產(chǎn)上是不可行的。美國專利No 4,943,590還公開了氰酞氟苯胺的藥學作用的立體選擇性，即S-對映異構(gòu)體保留的5-HT-再吸收抑制作用，和相應的，所述對映異構(gòu)體的抗抑郁作用。思特芬姆目前已經(jīng)被開發(fā)為抗抑郁藥。因此，預期思特芬姆的改進的制備方法。
本領(lǐng)域技術(shù)人員公知一些情況下通過液相色譜使用手性固定相可以分離兩種對映異構(gòu)體。通過對在所研究的對映異構(gòu)體對的分離中有效的對映異構(gòu)體有效的手性固定相篩選發(fā)現(xiàn)手性固定相，并且總是有效的適合目的的手性固定相。
常規(guī)液相色譜是消耗大量溶劑的間歇式方法，對于工業(yè)化生產(chǎn)一般不是經(jīng)濟可行的。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知色譜分析方法，它的優(yōu)點在于是連續(xù)的并且一般消耗減少量的溶劑。模擬流動床(SMB)色譜法是這樣一種連續(xù)色譜法。
EP 563,388公開了一種模擬流動床(SMB)色譜法，其中旋光活性化合物的對映異構(gòu)體被分離并且固定相包括手性材料例如纖維素酯包被的硅膠。
因此，期望在氰酞氟苯胺或者是制備氰酞氟苯胺的中間體的化合物的對映異構(gòu)體的分離中有效的手性固定相。
先前沒有人預想到手性固定相在分離給定的一對對映異構(gòu)體中是有效的之方法。通過從大量可利用的手性固定相經(jīng)艱苦試驗選擇手性固定相發(fā)現(xiàn)用于分離對映異構(gòu)體對的手性固定相。
本發(fā)明的目的本發(fā)明的目的是提供用于分離氰酞氟苯胺或者是制備氰酞氟苯胺的中間體化合物的對映異構(gòu)體的新的經(jīng)濟可行的色譜法。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于制備氰酞氟苯胺的新的任選被拆分的中間體。
發(fā)明概述根據(jù)這里使用的，術(shù)語′對映異構(gòu)體的分離′和′分離成對映異構(gòu)體′指得到兩種或多種級分，其中兩種對映異構(gòu)體之間的比例偏離1∶1的任何方法。術(shù)語′光學可拆分的′指任何這樣的方法的產(chǎn)物。
根據(jù)這里使用的，術(shù)語′純度′意思是以對映異構(gòu)體過量百分比測定的對映異構(gòu)體純度(ee)。
根據(jù)這里使用的，術(shù)語′碳水化合物衍生物′意思是指主要能通過另一個取代基取代一個或多個羥基并且保持立體化學結(jié)構(gòu)完整而從碳水化合物衍生的任何化合物。
根據(jù)這里使用的，術(shù)語′用于制備思特芬姆的中間體′和′氰酞氟苯胺制備中的中間體化合物′意思是用于思特芬姆制備的任何公知的方法中的任何中間體。
在本申請上下文中，如果沒有指明立體化學，則手性化合物的結(jié)構(gòu)式指外消旋體。
艱苦實驗現(xiàn)在發(fā)明了使用手性固定相通過色譜法制備氰酞氟苯胺的新的本發(fā)明方法，包括分離氰酞氟苯胺的對映異構(gòu)體，或者制備氰酞氟苯胺的中間體。
因此，本發(fā)明涉及制備具有下式的思特芬姆的新的方法
包括制備下式化合物 其中X是氰基，鹵原子或通過下式的外消旋化合物的色譜法通過光學拆分而可以被轉(zhuǎn)化為氰基的任何其他基團 其中X如上定義；如果X不是氰基，則然后將X轉(zhuǎn)化為氰基，然后分離思特芬姆或者其藥學可接受鹽。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，使用手性固定相通過色譜法將氰酞氟苯胺分離為它的對映異構(gòu)體。
因此，本發(fā)明涉及制備具有下式的思特芬姆的新的方法 包括通過色譜法光學拆分下式的化合物 其中X是氰基，鹵原子或可以被轉(zhuǎn)化為氰基的任何其他基團并且Z是羥基或離去基團，形成下式的化合物 如果Z是OH，基團Z轉(zhuǎn)化為離去基團，然后將其中Z是離去基團的得到的式(VII)的化合物環(huán)合，形成下式的化合物
其中X如上定義，如果X不是氰基，則接著將式(III)的化合物中的基團X轉(zhuǎn)化為氰基，接著分離思特芬姆或者其藥學可接受鹽。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，利用手性固定相技術(shù)通過色譜法將中間體二醇II4-[4-(二甲基氨基)-1-(4′-氟代苯基)-1-羥基-1-丁基]-3-(羥甲基)-芐腈分離成它的對映異構(gòu)體。通過本領(lǐng)域公知的方法可以將獲得的(S)-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4′-氟代苯基)-1-羥基-1-丁基]-3-(羥甲基)-芐腈轉(zhuǎn)化成思特芬姆，例如根據(jù)US 4,943,590所述用對甲苯磺酰氯和堿例如三乙胺處理。
本發(fā)明還涉及具有下式的中間體 其中Z如上定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及具有下式的5-Br-氰酞氟苯胺的S-對映異構(gòu)體
或者其鹽。
應用手性固定相通過液相色譜法或超臨界色譜法或次臨界色譜法可以拆分式(V)和(VI)的外消旋化合物。
手性固定相可以包括光學活性高分子，例如多糖衍生物，例如纖維素或直鏈淀粉的酯或氨基甲酸酯，聚丙烯酸酯衍生物(例如甲基丙烯酸酯衍生物，象聚(甲基丙烯酸三苯基甲酯))或聚酰胺衍生物，具有不對稱或雙對稱鏈的蛋白質(zhì)(與二氧化硅鍵合的牛血清白蛋白，與醛二氧化硅共價鍵合的纖維素酶)，其側(cè)鏈中具有不對稱中心的聚合物。
另一種可能性是包括具有光學拆分可能性的低分子量化合物的手性固定相，例如冠醚(二氧化硅上(S)或(R)-18-冠-6-醚)和環(huán)糊精衍生物(與二氧化硅鍵合的α環(huán)糊精)。
手性固定相可以包括的其他重要手性分離因素是氨基酸及其衍生物，氨基酸的酯或酰胺，乙酰化氨基酸和寡肽。
另一種可能性是微粒多糖材料，例如微晶纖維素三乙酸鹽。
用于分離對映異構(gòu)體的包括多糖衍生物和聚酰胺的手性固定相描述于EP 0 147 804，EP 0 155 637，EP 0 157 365，EP 0 238 044，WO 95/18833，WO 97/04011，EP 0656 333和EP 718 625。
用于分離旋光對映異構(gòu)體的多糖顆粒描述于EP 0706 982。
優(yōu)選地，手性固定相包括碳水化合物衍生物，更優(yōu)選多糖衍生物，最優(yōu)選直鏈淀粉或纖維素衍生物。
合適地，吸附在硅膠上的多糖帶有基團，象苯基氨基甲?；?，5-二甲基-苯基氨基甲?；?，4-氯代苯基氨基甲?；?，5-二氯-苯基氨基甲?；?，乙酰基，苯甲酰基，肉桂?；?，4-甲基-苯甲?；騍-α-苯乙基氨基甲酰基。
優(yōu)選地，碳水化合物包括氨基甲酸苯酯取代基，其任意地可以被一個或多個C1-4烷基優(yōu)選甲基取代。
手性化合物，其是固定相手性分離要素，可以適當?shù)匚皆谳d體上，例如硅膠。
合適地，手性固定相是ChiralpakTMAD，硅膠支持的其中大多數(shù)羥基被氨基甲酸3，5-二甲基苯酯取代的直鏈淀粉衍生物，或ChiralcelTMOD，硅膠支持的其中大多數(shù)羥基被氨基甲酸3，5-二甲基苯酯取代的纖維素衍生物。ChiralpakTMAD和ChiralcelTMOD都是從DaicelChemical Industries Ltd.獲得的。
包括直鏈淀粉氨基甲酸苯酯衍生物的手性固定相特別適合式(VI)的化合物的拆分。這樣的手性固定相的例子是ChiralpakTMAD。
包括纖維素氨基甲酸苯酯衍生物的手性固定相特別適合式(V)的化合物的拆分。這樣的手性固定相的例子是ChiralcelTMOD。
取代基X的性質(zhì)對化合物的拆分影響極小，因為它遠離手性中心。
任何液相色譜分離方法都可以用于對映異構(gòu)體的分離。優(yōu)選地，色譜分離方法包括連續(xù)色譜技術(shù)，合適地，模擬流動床技術(shù)。
洗脫劑一般選自乙腈，醇類，例如甲醇，乙醇或異丙醇，和烷烴，例如環(huán)己烷，己烷或庚烷，和它們的混合物。洗脫劑中也可以加酸，例如甲酸，乙酸和三氟乙酸和/或堿，例如二乙胺，三乙胺，丙胺，異丙胺和二甲基-異丙基-胺。
或者，可以使用含有改性劑的超臨界或次臨界二氧化碳作為洗脫劑。改性劑選自低級醇類，例如甲醇，乙醇，丙醇和異丙醇。可以加入胺，例如二乙胺，三乙胺，丙胺，異丙胺和二甲基-異丙基-胺和任意地一種酸，例如甲酸，乙酸和三氟乙酸。
合適地，使用的色譜法是液相色譜法。
根據(jù)本發(fā)明這個實施方案的合適的洗脫劑是乙腈。
根據(jù)本發(fā)明這個實施方案的另一種合適的洗脫劑是異己烷和異丙醇的混合物。合適的混合物含有異己烷98％vol和異丙醇2％vol。
根據(jù)本發(fā)明的另一種合適的洗脫劑是含有10％vol甲醇和0.5％vol二乙胺和0.5％vol三氟乙酸的超臨界和次臨界二氧化碳。
本發(fā)明的一個實施方案包括新的光學拆分的用于制備思特芬姆的中間體。
當式(VII)的化合物中Z是OH時，醇基，Z，可以被轉(zhuǎn)化為合適的離去基團例如磺酸酯或鹵化物。前者通過與磺酰基鹵化物反應進行，例如甲磺酰氯和對-甲苯磺酰氯。后者通過與鹵化試劑反應來實現(xiàn)，例如亞硫酰氯或三溴化磷。
然后通過在惰性有機溶劑中用堿處理可以進行其中Z是離去基團例如磺酸酯或鹵原子的式(VII)的化合物的環(huán)合，所述堿是例如KOC(CH3)3或者其他烷氧化物，NaH或者其他氫化物，三乙胺，乙基二異丙基胺或吡啶，所述惰性有機溶劑是例如四氫呋喃，甲苯，DMSO，DMF，叔丁基甲基醚，二甲氧基乙烷，二甲氧基甲烷，二烷，乙腈或二氯甲烷。
環(huán)合類似于US 4,943,590中描述的方法。
通過下面描述的多種方法，可以將式(IV)的化合物轉(zhuǎn)化為具有下式的思特芬姆 如上所述，式(IV)的化合物中X可以是氰基，鹵原子，優(yōu)選氯或溴，或者可以被轉(zhuǎn)化為氰基的任何其他化合物。
這樣的可以被轉(zhuǎn)化為氰基的其它基團，X，可以選自CF3-(CF2)n-SO2-O-，其中n是0-8，-OH，-CHO，-CH2OH，-CH2NH2，-CH2NO2，-CH2Cl，-CH2Br，-CH3，-NHR1，-COOR2，-CONR2R3，其中R1是氫或烷基羰基，并且R2和R3選自任選被烷基芳烷基和芳基取代的氫，和下式基團
其中Y是O或S；R4-R5各自獨立地選自氫和C1-6烷基，或者R4和R5一起形成C2-5亞烷基鏈從而形成螺環(huán)；R6選自氫和C1-6烷基，R7選自氫，C1-6烷基，羧基或羧基的母體基團，或者R6和R7一起形成C2-5亞烷基鏈從而形成螺環(huán)。
當X是鹵原子，特別是溴或氯時，可以根據(jù)US 4,136,193，WO00/13648，WO 00/11926和WO 01/02383所述方法或者適合這樣的轉(zhuǎn)化的其它方法轉(zhuǎn)化式(IV)的化合物，生成思特芬姆。
根據(jù)US 4,136,193，通過使其中X是溴的式(IV)的化合物與CuCN反應進行5-溴基的轉(zhuǎn)化。
WO 00/13648和WO 00/11926描述了通過在Pd或Ni催化劑存在下用氰化物源的氰化作用將5-鹵原子或triflate基團轉(zhuǎn)化為氰基。
根據(jù)催化的氰化物交換反應而使用的氰化物來源可以是任何有用的來源。優(yōu)選的來源是KCN，NaCN或(R′)4NCN，其中(R′)4指可以相同或不同的選自氫或直鏈或支鏈C1-6烷基的四種基團。
以化學計量或過量使用氰化物來源，對于每當量起始物優(yōu)選使用1-2當量。(R′)4N+合宜地是(Bu)4N+。氰化物來源優(yōu)選是NaCN或KCN或Zn(CN)2。
鈀催化劑可以是任何合適的含有Pd(O)或Pd(II)的催化劑，例如Pd(PPh3)4，Pd2(dba)3，Pd(PPh)2Cl2，等。以1-10，優(yōu)選2-6，最優(yōu)選大約4-5mol％的量方便地使用Pd催化劑。
在一個實施方案中，反應在催化量的Cu+或Zn2+存在下進行。催化量的Cu+或Zn2+分別指低于化學計量，例如0.1-5，優(yōu)選1-3mol。適宜地，對于每當量Pd使用大約二分之一當量?？梢允褂萌魏纬Ｒ?guī)Cu+和Zn++源。優(yōu)選以CuI形式使用Cu+，Zn2+合宜地用作Zn(CN)2鹽。
在優(yōu)選的實施方案中，通過在鈀催化劑優(yōu)選Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)鈀)存在下與ZnCN2的反應進行氰化作用。
鎳催化劑可以是作為催化劑起作用的含有Ni(O)或Ni(II)的任何合適的絡(luò)合物，例如Ni(PPh3)3，(σ-芳基)-Ni(PPh3)2Cl，等。鎳催化劑和它們的制備描述于WO 96/11906，EP-A-613720和EP-A-384392。
在特別優(yōu)選的實施方案中，在氰化作用反應之前，通過金屬例如鋅，鎂或錳在過量的絡(luò)合物配基優(yōu)選三苯基膦的存在下對鎳(II)母體例如NiCl2或NiBr2的還原作用來就地制備鎳(O)絡(luò)合物。
合宜地以0.5-10，優(yōu)選2-6，最優(yōu)選大約4-5mol％的量使用Ni-催化劑。
在一個實施方案中，在催化量的Cu+或Zn2+存在下進行反應。
催化量的Cu+和Zn2+分別指低于化學計量，例如0.1-5，優(yōu)選1-3％。可以使用任何適宜的Cu+和Zn2+源。優(yōu)選以CuI形式使用Cu+，Zn2+合宜地用作Zn(CN)2鹽或者通過用鋅還原鎳(II)化合物而就地制備。
在沒有溶劑下或者在任何常規(guī)溶劑中可以進行氰化作用反應，這樣的溶劑包括DMF，NMP，乙腈，丙腈，THF和乙酸乙酯。
氰化物交換反應還可以在通式(R″)4N+，Y-的離子液體中進行，其中R″是烷基或者兩個R″基團一起形成環(huán)，Y-是抗衡離子。在本發(fā)明的一個實施方案中，(R″)4N+Y-代表 在另一個實施方案中，用非極性溶劑例如苯，二甲苯或三甲基苯并且通過使用Prolabo生產(chǎn)的Synthewave1000TM在微波的影響下進行氰化物交換反應。
溫度范圍取決于反應類型。如果不存在催化劑，優(yōu)選的溫度在100-200℃范圍內(nèi)。當在微波影響下進行反應時，反應混合物的溫度可以升至300℃。更優(yōu)選的溫度范圍在120-170℃之間。最優(yōu)選的范圍是130-150℃。
如果存在催化劑，優(yōu)選的溫度范圍是0-100℃之間。更優(yōu)選的是40-90℃的溫度范圍。最優(yōu)選的溫度范圍在60-90℃之間。
其它反應條件，溶劑等是這樣的反應的常規(guī)條件，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員容易確定。
將其中X是Br的式(IV)的化合物轉(zhuǎn)化為相應的5-氰基衍生物的另一種方法涉及式(IV)的5-Br-氰酞氟苯胺與鎂反應生成格氏試劑的反應，接著與甲酰胺反應生成醛。分別通過脫水和氧化作用分別將醛轉(zhuǎn)化為肟或腙。
或者，其中X是Br的式(IV)的5-Br-氰酞氟苯胺可以與鎂反應生成格氏試劑，接著和與離去基團鍵合的含有CN基團的化合物反應。
上面兩個步驟的詳細描述可以參見WO 01/02383。
通過與WO 99/30548所述那些方法的相似方法可以將其中X是-CHO的式(IV)的化合物轉(zhuǎn)化為思特芬姆。
通過與WO 98/19512所述那些方法的相似方法可以將其中基團X是NHR1，其中R1是氫或烷基羰基的式(IV)的化合物轉(zhuǎn)化為思特芬姆。
通過與98/19513和WO 98/19511所述那些方法的相似方法可以將其中基團X是-CONR2R3，其中R2和R3選自任選被烷基，芳烷基或芳基取代的氫的式(IV)的化合物轉(zhuǎn)化為思特芬姆。
通過與WO 00/23431所述那些方法的相似方法可以將其中基團X是式(X)的基團的式(IV)的化合物轉(zhuǎn)化為思特芬姆。
通過與WO 01/168632所述那些方法的相似方法可以將其中基團X是OH，-CH2OH，-CH2NH2，-CH2NO2，-CH2Cl，-CH2Br，-CH3和上述任何其它X基團的式(IV)的化合物轉(zhuǎn)化為思特芬姆。
根據(jù)上面提到的專利和專利申請或者通過相似方法可以制備式(V)和(VI)的起始物。
因此根據(jù)本發(fā)明使用的酸加成鹽可以通過在溶劑中用酸處理合成思特芬姆的中間體而獲得，接著通過公知的方法沉淀，分離并且任選地重結(jié)晶，并且，如果期望，通過濕磨或干磨或者其它常規(guī)方法或者從溶劑乳化方法制備顆粒而將晶體產(chǎn)物微粉化。
下面通過實施例詳細說明本發(fā)明。但是，實施例只是為了詳細說明本發(fā)明，并且不應該認為是限制性的。
實施例14-[4-(二甲基氨基)-1-(4′-氟代苯基)-1-羥基-1-丁基]-3-(羥甲基)-芐腈的對映異構(gòu)體的分離可以根據(jù)美國專利No 4,650,884制備的4-[4-(二甲基氨基)-1-(4′-氟代苯基)-1-羥基-1-丁基]-3-(羥甲基)-芐腈如下所述被分離成它的對映異構(gòu)體。
利用標準技術(shù)將8個50mm直徑的柱子安裝到Novasep LicosepTM10-50模擬流動床色譜儀上，每個柱子裝有15cm床長度的ChiralpakTMAD(20微米)填充材料。對于這種分離選擇2-2-2-2配置的8柱SMB系統(tǒng)。使用乙腈(Baker HPLC級)作為流動相。
SMB操作條件是溫度30℃進料流速(65毫克/毫升)10毫升/分鐘洗脫液流速(配制)102毫升/分鐘提取物流速69毫升/分鐘殘液流速48毫升/分鐘再循環(huán)流速210毫升/分鐘轉(zhuǎn)換時間1.18分鐘通過蒸發(fā)從洗脫液分離產(chǎn)物，得到粘稠狀油狀物。
分離的兩種對映異構(gòu)體純度超過大約99％。
通過本領(lǐng)域公知的方法將得到的 (S)-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4′-氟代苯基)-1-羥基-1-丁基]-3-(羥甲基)-芐腈轉(zhuǎn)化為思特芬姆，例如用對甲苯磺酰氯和堿例如三乙胺處理，如US 4,943,590中所公開的。
實施例21-(4-溴-2-羥甲基-苯基)-4-二甲基氨基-1-(4-氟代苯基)-丁-1-醇的分離裝有ChiralPak(20微米粒度)的280×110mm大小的柱子被用作手性固定相。95％乙腈和5％甲醇的混合物被用作流動相。
操作條件如下溫度29℃流速500毫升/分鐘檢測UV 280nm在柱子上分離含有89％外消旋體的500g氰酞氟苯胺粗產(chǎn)物。從洗脫液分離出第一洗出的對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體過量99.5％，產(chǎn)率99％，滯留時間是11.0分鐘。從洗脫液分離出第二洗出的對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體過量99.2％，產(chǎn)率98％，滯留時間是14.1分鐘。
實施例31-(4’-氟代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-溴phtalane分離成它的對映異構(gòu)體裝有ChiralcelOD(20微米粒度)的280×110mm大小的柱子被用作手性固定相。98％vol異己烷和2％vol異丙醇的混合物被用作流動相。
操作條件如下溫度室溫流速500毫升/分鐘檢測UV 285nm在柱子上分離含有89％外消旋體的500g粗產(chǎn)物。從洗脫液分離出第一洗出的對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體過量99.5％，產(chǎn)率96％，滯留時間是5.4分鐘。[α]D＝-0.81度(c＝0.99，MeOH)；從洗脫液分離出第二洗出的對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體過量99.4％，產(chǎn)率99％，滯留時間是6.7分鐘。[α]D＝+0.95度(c＝1.26，MeOH)；實施例4應用超臨界液相色譜將1-(4’-氟代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-溴phtalane分離成它的對映異構(gòu)體裝有ChiralcelOD(10微米粒度)的250×10mm大小的柱子被用作手性固定相。流動相使用比例為90∶10的二氧化碳和改性劑。改性劑是甲醇，二乙胺(0.5％)和三氟乙酸(0.5％)。
操作條件如下溫度室溫流速18.9毫升/分鐘壓力20kPa檢測UV 254nm在柱子上分離75mg外消旋混合物。
從洗脫液分離兩種對映異構(gòu)體。分離的對映異構(gòu)體分別為對映異構(gòu)體過量86.1％(RT 3.25分鐘)和87.1％(RT 3.67分鐘)。
實施例5(+)-1-(4-氟代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-溴代phtalane的氰化作用在WO 00/13648描述的條件下用3.1g的Zn(CN)2和0.76g的Pd(PPh3)4處理5.0g的(+)-對映異構(gòu)體。通過手性電泳分析產(chǎn)物的對映異構(gòu)體純度。以手性電泳和超臨界液相色譜結(jié)果為基礎(chǔ)，表明產(chǎn)物與思特芬姆相同。產(chǎn)率80％；大約99.6％。
權(quán)利要求
1.制備具有下式的思特芬姆或者其藥學可接受加成鹽的方法 包括從包括具有下式的氰酞氟苯胺和氰酞氟苯胺制備中的中間體化合物的組分離化合物的對映異構(gòu)體 特征在于所述對映異構(gòu)體的分離是通過使用用于色譜法的手性固定相的對映異構(gòu)體液相色譜分離法進行的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，包括通過式(V)的外消旋化合物的色譜法光學拆分制備式(IV)的化合物 其中X是氰基或鹵原子或可以被轉(zhuǎn)化為氰基的任何其它基團 其中X如上定義，如果X不是氰基，則接著將式(IV)的化合物中基團X轉(zhuǎn)化為氰基，接著分離思特芬姆或者其藥學可接受鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中基團X是氰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中基團X是溴。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，包括通過色譜法對下式的化合物的光學拆分 其中X是氰基或鹵原子或者可以轉(zhuǎn)化為氰基的任何其它基團，Z是羥基或離去基團，形成下式的化合物 如果Z是OH，則將基團Z轉(zhuǎn)化為離去基團之后使得到的其中Z是離去基團的式(VII)的化合物環(huán)合，形成下式的化合物 其中X如上定義，如果X不是氰基，則接著將式(IV)的化合物中基團X轉(zhuǎn)化為氰基，接著分離思特芬姆或者其藥學可接受鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中基團X是氰基。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中基團X是溴。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的方法，特征在于所述手性固定相包括碳水化合物衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，特征在于所述碳水化合物衍生物是多糖衍生物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8-9任一項的方法，特征在于所述碳水化合物衍生物包括氨基甲酸苯酯取代基，其任選地被一個或多個C1-4-烷基優(yōu)選甲基取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求9-10任一項的方法，特征在于所述多糖衍生物是直鏈淀粉衍生物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，特征在于所述包括帶有任意地烷基取代的氨基甲酸苯酯取代基的直鏈淀粉衍生物的手性固定相是從Daicel Chemical Industries Ltd.獲得的ChiralpakTMAD。
13.根據(jù)權(quán)利要求9-10任一項的方法，特征在于所述多糖衍生物是纖維素衍生物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，特征在于所述包括帶有任意地烷基取代的氨基甲酸苯酯取代基的纖維素衍生物的手性固定相是從DaicelChemical Industries Ltd.獲得的ChiralcelTMAD。
15.根據(jù)權(quán)利要求8-14任一項的方法，特征在于所述碳水化合物衍生物吸附在硅膠上。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項的方法，特征在于色譜分離法包括連續(xù)色譜法，適當?shù)啬M流動床技術(shù)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項的方法，其中通過使式(IV)的化合物與CuCN反應而將其中X是鹵原子特別是溴的式(III)的化合物轉(zhuǎn)化為思特芬姆，接著純化或分離思特芬姆或者其藥學可接受鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項的方法，其中通過使式(III)的化合物在鈀催化劑的存在下與氰化物源反應而將其中X是鹵原子特別是溴，或CF3-(CF2)n-SO2-O-，其中n是0-8的式(IV)的化合物轉(zhuǎn)化為思特芬姆，接著純化或分離思特芬姆或者其藥學可接受鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項的方法，其中通過使式(III)的化合物在鎳催化劑的存在下與氰化物源反應而將其中X是鹵原子特別是溴的式(IV)的化合物轉(zhuǎn)化為思特芬姆，接著純化或分離思特芬姆或者其藥學可接受鹽。
20.具有下式的中間體 其中Z如權(quán)利要求1定義；或者其鹽。
21.具有下式的中間體 或者其鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備思特芬姆的新方法。該方法包括應用手性固定相例如Chiralpak
文檔編號C07DGK1527825SQ02813998
公開日2004年9月8日 申請日期2002年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月13日
發(fā)明者M·貝赫索默, O·尼爾森, H·彼得森, H·阿馬迪安, P·布羅森, F·蓋澤, J·李, G·科克斯, O·達普雷蒙特, C·蘇托伊, S·P·阿森扎, S·哈里哈蘭, U·奈爾, M 貝赫索默, 奚, 幸, 慫, 淼習, 綻酌商, 蒙, 錒, 阿森扎 申請人:H·隆德貝克有限公司, H 隆德貝克有限公司