專利名稱：用于治療或預(yù)防α－2B－腎上腺素受體介導(dǎo)疾病的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及選擇性α-2B-腎上腺素受體在制備用于治療或預(yù)防α-2B-腎上腺素受體介導(dǎo)的哺乳動物疾病的藥物制劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
本文中使用的用于闡明發(fā)明背景的出版物和其它資料，特別是提供具體實(shí)施附加詳細(xì)內(nèi)容的實(shí)例在此引入用作參考。
已知α-2B-腎上腺素受體能介導(dǎo)血管收縮。因此，α-2B-腎上腺素受體可用于治療或預(yù)防與血管收縮有關(guān)的疾病。人們還發(fā)現(xiàn)某些個(gè)體的α-2B-腎上腺素受體基因具有遺傳多態(tài)性。已觀察到在位于受體多肽的第三胞內(nèi)環(huán)內(nèi)的17個(gè)氨基酸酸性區(qū)段(stretch)上，某些受治療者的α-2B-腎上腺素受體蛋白在12個(gè)谷氨酸(氨基酸297-309)的谷氨酸重復(fù)單元中缺失3個(gè)谷氨酸(WO 01/29082；Heinonen等，1999)，發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供可用于治療或預(yù)防α-2B-腎上腺素受體介導(dǎo)的哺乳動物疾病的化合物。
因此，本發(fā)明涉及新的式(I)化合物或其可藥用鹽 其中R1，R2，R3，R4和R5彼此獨(dú)立地為H，具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團(tuán)，或?yàn)辂u素；X為H，具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，苯基或-OH；Z為H，乙酰基，-CH2-Ph-O-CF3或-CH2-Ph-CF3，其中Ph為苯基；Y為任選通過具有一或兩個(gè)碳原子的烷基鏈與式(I)連接的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)為a)任選單-或二取代的苯基，其中各取代基獨(dú)立選自鹵素，具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基鏈，鹵素取代的甲基或甲氧基基團(tuán)，腈，酰胺，氨基，或硝基；b)2-苯并咪唑基，2-咪唑基，或2-或3-吲哚基，其中一個(gè)N任選具有一個(gè)取代基，該取代基為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基鏈，或芐基；并且其中的2-苯并咪唑基，2-咪唑基，或2-或3-吲哚基是任選單-或二取代的，且各取代基獨(dú)立地為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團(tuán)，或鹵素；c)任選單-或二-取代的吡啶基，且各取代基獨(dú)立地為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團(tuán)，或鹵素；或d)任選單-或二取代的萘基，且各取代基獨(dú)立地為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團(tuán)，或鹵素。
下列先前已知的化合物排除在外4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺(Kumar & Reddy，1985)，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺(No 653716，ChemBridge Corporation，16981，ViaTazon，Suite G，San Diego CA 92127)和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺(No AE-949/34956037，SPECS and BioSPECS B.V.，F(xiàn)leminglaan 16，2289，Rijswijk，The Netherlands)和N-(4-甲基-2-嘧啶基)-4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺(Farag & EI-Mouafi & Khalifa，1991)。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防α-2B-腎上腺素受體介導(dǎo)的哺乳動物疾病的藥物制劑中的應(yīng)用 其中R1，R2，R3，R4和R5彼此獨(dú)立地為H，具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團(tuán)，或?yàn)辂u素；X為H，具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，苯基，-OH或＝O；
Z為H，乙?；?CH2-Ph-O-CF3或-CH2-Ph-CF3，其中Ph為苯基；Y為任選通過具有一或兩個(gè)碳原子的烷基鏈與式(I)連接的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)為a)任選單-或二取代的苯基，其中各取代基獨(dú)立選自鹵素，具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基鏈，鹵素取代的甲基或甲氧基基團(tuán)，乙酰基，腈，酰胺，氨基，或硝基；b)2-苯并咪唑基，2-咪唑基，或2-或3-吲哚基，其中一個(gè)N任選具有一個(gè)取代基，該取代基為含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基鏈，或芐基；并且其中的2-苯并咪唑基，2-咪唑基，或2-或3-吲哚基任選被單-或二取代，且各取代基獨(dú)立地為含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團(tuán)，或鹵素；c)任選單-或二-取代的吡啶基，其中各取代基獨(dú)立地為含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團(tuán)，或鹵素；或d)任選單-或二取代的萘基，且各取代基獨(dú)立地為含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團(tuán)，或鹵素。
下列已知為選擇性α-2B-腎上腺素受體拮抗劑的化合物排除在外N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺(No 653716，ChemBridge Corporation，16981Via Tazon，Suite G，San Diego CA 92127)，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺(NoAE-848/34956037，SPECS and BioSPECS B.V.，F(xiàn)leminglaan 16，2289，CP Rijswijk，The Netherlands)和N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-4-乙氧基-苯甲酰胺(No AF-399/36012031，SPECS and BioSPECS B.V.，F(xiàn)leminglaan 16，2289CP Rijswijk，The Netherlands).
發(fā)明祥述本發(fā)明的優(yōu)選化合物為前面概述部分所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽
其中R1和R3為甲基，且R2，R4和R5為H。
在一些優(yōu)選化合物中，X為H，Y為任選被直鏈或支鏈烷氧基單-或二取代的苯基，且Z為H。滿足所有上述特性并且其中所述苯基是被取代的和所述烷氧基取代基為甲氧基的化合物有4-(2，4-二甲氧基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲氧基芐基氨基)-苯磺酰胺，4-(3，5-二甲氧基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，4-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲氧基芐基氨基)-苯磺酰胺。
在其它優(yōu)選化合物中，X為H，Y為任選被直鏈或支鏈烷基和/或鹵素單-或二取代的苯基，且Z為H。這些包括諸如4-芐基氨基-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲基芐基-氨基)-苯磺酰胺、4-(2，4-二甲基芐基-氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲基芐基-氨基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-甲基芐基-氨基)-苯磺酰胺、4-(2，5-二甲基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、4-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、4-(4-溴芐基-氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺和4-(2，6-二氯芐基-氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺之類的化合物。
進(jìn)一步的優(yōu)選化合物為N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-吲哚基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(1-苯基乙基-氨基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基氨基]-苯磺酰胺和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，化合物為N-(4-甲基-2-嘧啶基)-4-[[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]苯磺酰胺。
本發(fā)明還涉及前面概述部分所定義的式(I)選擇性α-2B-腎上腺素受體拮抗劑或其可藥用鹽在制備藥物制劑中的應(yīng)用 在許多優(yōu)選使用的化合物中，R1和R3典型地為甲基，且R2，R4和R5典型地為H。
在某些化合物中，優(yōu)選使用X為H。Y為任選被直鏈或支鏈的烷氧基單-或二取代的苯基，且Z為H。就應(yīng)用而言，特別優(yōu)選其中所述苯基為取代的且所述烷氧基取代基為甲氧基的化合物。這類化合物包括4-(2，4-二甲氧基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲氧基芐基氨基)-苯磺酰胺，4-(2，4-二甲氧基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，4-(3，5-二甲氧基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，4-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲氧基芐基氨基)-苯磺酰胺。
在其它優(yōu)選使用的化合物中，X為H，Y為任選被直鏈或支鏈烷基和/或鹵素單-或二取代的苯基，且Z為H。此類化合物包括4-芐基氨基-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲基芐基氨基)-苯磺酰胺，4-(2，4-二甲基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲基芐基氨基)-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-甲基芐基氨基)-苯磺酰胺，4-(2，5-二甲基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，4-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，4-(4-溴芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺和4-(2，6-二氯芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)苯磺酰胺。
進(jìn)一步欲使用的優(yōu)選化合物包括4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺4-[(1-乙基-1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(1-苯基乙基氨基)-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基氨基]-苯磺酰胺和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺。
α-2B-腎上腺素受體拮抗劑可用于治療和/或預(yù)防多種疾病。
α-2B-腎上腺素受體蛋白中存在缺失(WO 01/29082；Heinonen等，1999)，特別是缺失/缺失基因型(D/D基因缺失型)的個(gè)體是重要的靶組，給藥選擇性α-2B-腎上腺素受體拮抗劑對他們是有益的。在位于受體多肽的第三內(nèi)環(huán)上的17個(gè)氨基酸酸性區(qū)段上，這些個(gè)體在12個(gè)谷氨酸(氨基酸297-309)的谷氨酸重復(fù)單元中缺失3個(gè)谷氨酸。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，在芬蘭中年人群中，具有D/D基因型α-2B-腎上腺素受體基因的受治療者在五年跟蹤研究中患急性心肌梗塞(AMI)的危險(xiǎn)性明顯增高。先前診斷沒有冠心病(CHD)的受治療者在研究初期患AMI的危險(xiǎn)性增高。因此，已經(jīng)假定D/D基因型與持續(xù)受體激活過程中下調(diào)α-2B-腎上腺素受體功能的能力受損有關(guān)。從而認(rèn)為α-2B-腎上腺素受體與所有AMI病情中的大多數(shù)疾病的發(fā)病機(jī)理有關(guān)，尤其是對于具有D/D基因型的受治療者，但對于I/D和I/I受治療者也如此(I是指“插入”，表示“正?！钡任换?。
本發(fā)明中公開的α-2B-腎上腺素受體拮抗劑特別適用于治療或預(yù)防冠心病?？商峒暗牟±╝)急性AMI如果α-2B-腎上腺素受體依賴性血管收縮是某些AMI疾病的病原因素，則這些受體的拮抗劑將會恢復(fù)冠狀循環(huán)，減少局部缺血性心肌損傷。
b)不穩(wěn)定性心絞痛α-2B-腎上腺素受體拮抗劑將會減少持久缺血性發(fā)作的血管收縮成分，從而能緩解這類癥狀并預(yù)防AMI。
c)Prinzmetal變異型心絞痛血管收縮是Prinzmetal心絞痛發(fā)病機(jī)理的重要因素，而α-2B-腎上腺素受體拮抗劑可以消除和預(yù)防這種發(fā)作。
d)其它形式的慢性心絞痛和CHDα-2B-腎上腺素受體拮抗劑有助于減少所有類型CHD中的血管收縮成分，從而不僅能癥狀性消除AMI而且還能保護(hù)患者免患AMI。通過減少靜脈血回流、心臟負(fù)載和耗氧量，可以全面減輕血管緊張性(硝酸鹽型效應(yīng)；見下文).
e)預(yù)防血管收縮對再狹窄起作用的病人在冠狀血管成形術(shù)之后發(fā)生的再狹窄。
另外，本發(fā)明公開的α-2B-腎上腺素受體拮抗劑還可用于治療或預(yù)防原發(fā)性高血壓(特別是具有高交感神經(jīng)活性和肌活動過度循環(huán)系統(tǒng)的受治療者)。
在上述研究中，α-2B-腎上腺素受體基因的D/D變型與血壓之間顯然是沒有關(guān)系的。本發(fā)明人認(rèn)為這是由于以下兩個(gè)主要因素，1)抗高血壓治療，和2)系統(tǒng)血壓的復(fù)雜調(diào)控。在另一項(xiàng)研究中(Heinonen等)，觀測到D/D基因型與基礎(chǔ)代謝率降低和心率降低有關(guān)。這些關(guān)聯(lián)或許可反映出這些受治療者的血管阻力升高。
在靶向滅活α-2B-腎上腺素受體基因的轉(zhuǎn)基因小鼠中，靜脈給藥α-2-腎上腺素受體激動劑未能誘發(fā)特性血壓升高，正如在大劑量給藥這種藥物后在正常動物以及人體中所觀測到的(Link等，1996)。這些藥物的低血壓效應(yīng)顯著增強(qiáng)。這說明α-2B-腎上腺素受體介導(dǎo)血管收縮。因此，拮抗劑應(yīng)能降低血壓。對于α-2B-非選擇性α-2腎上腺素受體拮抗劑來講，尚未觀察到這種作用，因?yàn)檗卓功?2A-腎上腺素受體能增大交感神經(jīng)流出量、心輸出量和血壓。在α-2A-腎上腺素受體機(jī)能障礙的小鼠中，α-2-腎上腺素受體激動劑會引起增強(qiáng)的高血壓反應(yīng)，但不會引起低血壓反應(yīng)(MacMillan等，1996)。
推測α-2B-腎上腺素受體通過它們對腎功能、肌血流量以及對其它血管床中血管阻力的作用對高血壓受治療者具有有益作用。這類藥物的抗AMI作用是一種附加優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)楦哐獕菏茿MI的重要危險(xiǎn)因素。這種保護(hù)作用歸因于下列三種因素1)降低系統(tǒng)血壓，2)降低冠狀血管收縮的危險(xiǎn)性，和3)對靜脈血回流、心臟負(fù)載和耗氧量的硝酸鹽樣效應(yīng)。
此外，本發(fā)明公開的α-2B-腎上腺素受體拮抗劑可用于治療或預(yù)防其它血管疾病。具體講，預(yù)期可用于治療或預(yù)防下列疾病-蛛網(wǎng)膜下出血后的血管收縮和缺氧腦損傷，-偏頭痛，-雷諾氏病或不耐冷(cold intolerance)，-驚厥前期，-雄性勃起障礙，和-肥胖癥和代謝綜合癥。
最后提及的作用是因?yàn)榧⊙髁拷档秃突A(chǔ)代謝率降低會對肥胖癥與高血壓的發(fā)展產(chǎn)生影響。α-2B-腎上腺素受體通過增加肌血流量將會增加能量消耗，使熱量平衡向有利方向移動。
本發(fā)明公開的α-2B-腎上腺素受體拮抗劑還可用于麻醉法和鎮(zhèn)痛法中以增強(qiáng)α-2-腎上腺素受體激動劑的臨床效力，這些激動劑對于α-2B-腎上腺素受體亞型是非選擇性的。通過阻斷這些激動劑誘導(dǎo)的血管收縮，同時(shí)給藥α-2B-腎上腺素受體拮抗劑將允許使用較大劑量的所述激動劑，可以高達(dá)先前對人是不可能的、只有在獸醫(yī)麻醉實(shí)踐中使用過的麻醉劑量。
試驗(yàn)部分人α-2-腎上腺素受體結(jié)合親和性在使用3H-蘿芙素的競爭性結(jié)合試驗(yàn)中測定受試化合物對三種人α-2-腎上腺素受體亞型(α2A，α2B和α2C)的親和性。這些試驗(yàn)用的生物材料由用三種人α2亞型中的任一種穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的Shionnogi S115細(xì)胞的膜制品組成(Marjamaki等，1992)。在50mM的KH2PO4，pH 7.5中用6種濃度的化合物培養(yǎng)膜制備物(5-10μg總蛋白/樣品)與1-2nM的3H-蘿芙素(比活性78Ci/mmol)。每種濃度復(fù)份進(jìn)行。用100μM羥甲唑啉確定非特異性結(jié)合，相應(yīng)于5-15％的總結(jié)合。室溫培養(yǎng)30分鐘后，通過GF/B玻璃纖維濾器快速真空過濾終止培養(yǎng)，用5ml冰冷培養(yǎng)緩沖液洗滌三次。然后干燥濾器，浸入閃爍液中，通過閃爍計(jì)數(shù)法測定他們的放射活性。試驗(yàn)分析采用非線性最小二乘法曲線擬合法進(jìn)行。利用Chemg-Prusoff方程(Cheng and Prusoff，1973)將試驗(yàn)測得的IC50值換算成Ki值。試驗(yàn)最少重復(fù)三次。
表1人α2-腎上腺素受體亞型的結(jié)合親和性。數(shù)據(jù)表示為Ki值(nM)(平均值±SEM)
以“＞”形式表示的結(jié)果是指由于未置換或由于不完全競爭曲線而未能確定Ki的數(shù)值。但試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，Ki至少要大于表中給出值。
對人α-2-腎上腺素受體亞型的拮抗活性在三種人α2亞型中的任一種穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞膜制品中(Pohjanoksa等，1997；Marjamaki等，1998)測定拮抗效力，作為受試化合物競爭性抑制腎上腺素刺激的35S-GTPγS與G蛋白結(jié)合的能力(Tian等，1993，Wieland和Jakobs，1994；Jasper等，1998)。室溫下，將膜制品(每份樣品2-6μg蛋白)和12種濃度的受試化合物用固定濃度的腎上腺素(5μM，對于α2A；1.5μM，對于α2B；5μM，對于α2C)在50mM Tris，5mM MgCl2，150mM NaCl，1mM DTT，1mM EDTA，10μM GDP，30μM抗壞血酸，pH 7.4中預(yù)培養(yǎng)30分鐘。向培養(yǎng)混合物中加入痕量的35S-GTPγS(0.08-0.15nM，比活性1250Ci/mmol)啟動放射性標(biāo)記物的結(jié)合。在室溫下再培養(yǎng)60分鐘后，通過玻璃纖維濾器的快速真空過濾終止培養(yǎng)。濾器用5ml冰冷洗滌緩沖液(20mMTris，5mM MgCl2，1mM EDTA pH 7.4，室溫)洗滌三遍，干燥，置閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)放射活性。試驗(yàn)分析采用非線性最小二乘法擬合進(jìn)行。結(jié)果基于三次試驗(yàn)的最小值。
表2對人α2-腎上腺素受體亞型的拮抗作用。數(shù)據(jù)表示為Ki值(nM)(平均值±SEM)
對本發(fā)明而言，α-2B-腎上腺素受體拮抗劑或其可藥用鹽可以通過多種不同途徑給藥。合適的給藥劑型包括例如口服制劑；包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮內(nèi)和皮下注射劑在內(nèi)的胃腸外注射劑；透皮或直腸給藥劑型。α-2B-腎上腺素受體拮抗劑化合物的需要劑量隨受治療的特定病癥、所述病癥的嚴(yán)重程度、治療期限、給藥途徑和使用的具體化合物而變化。對于成人而言，適宜的劑量為每天每kg體重5μg至100mg。
實(shí)施例實(shí)施例1N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺步驟I2-羥甲基苯并咪唑的烷基化將99.2mg(0.67mmol)2-羥甲基苯并咪唑溶于3ml甲醇中。向該反應(yīng)混合物中加入碳酸鉀(103.1g，0.75mmol)和硫酸二乙酯(442μl，3.38mmol)。攪拌回流所得溶液過夜。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，利用梯度洗脫(氯仿-5％甲醇/氯仿)進(jìn)行硅膠純化，得到白色結(jié)晶1-乙基-2-羥甲基苯并咪唑，41mg(32％)。
步驟II1-乙基-2-羥甲基苯并咪唑的氯化將20mg(0.11mmol)1-乙基-2-羥甲基苯并咪唑溶于2ml二氯甲烷。用二氯甲烷稀釋亞硫酰氯(24μl，0.33mmol)20倍，將形成的溶液加到上述反應(yīng)混合物中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，蒸發(fā)至干，水洗，得36mg(95％)1-乙基-2-氯甲基苯并咪唑，為淺黃色結(jié)晶。
步驟III1-乙基-2-氯甲基苯并咪唑與磺胺二甲嘧啶之間的偶聯(lián)反應(yīng)將32.4mg(0.12mmol)磺胺二甲嘧啶和36mg(0.18mmol)1-乙基-2-氯甲基苯并咪唑溶解在4ml甲醇中。向此反應(yīng)混合物中加入64μl(0.44mmol)三乙胺和催化量的碘化鈉。攪拌回流溶液過夜。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，利用梯度洗脫(氯仿-5％甲醇/氯仿)進(jìn)行硅膠純化，得白色結(jié)晶標(biāo)題化合物，10mg(20％)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)7.68(2H，m)，7.60(1H，m)，7.52(1H，m)，7.22(1H，m)，7.17(1H，m)，7.00(1H，br，s)，6.78(3H，m)，6.60(1H，br，s)，4.60(2H，m)，4.30(2H，q，7.2Hz)，2.18(6H，s)，1.28(3H，t，7.2Hz)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)+.
實(shí)施例24-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例1步驟III描述的方法，但不使用三乙胺，并用2-氯甲基苯并咪唑替代1-乙基-2-氯甲基苯并咪唑，得標(biāo)題化合物，收率51％。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)7.70(2H，m)，7.48(2H，br，m)，7.13(2H，m)，7.11(1H，t，5.8Hz)，6.70(3H，m)，4.52(2H，d，5.8Hz)，2.21(6H，s)；MS(ESI+)m/z 409(M+H)+.
實(shí)施例3N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺按照實(shí)施例1步驟III描述的方法，但不使用三乙胺，并用4-吡啶甲基氯鹽酸鹽替代1-乙基-2-氯甲基苯并咪唑，得標(biāo)題化合物，收率54％.MS(ESI+)m/z 392(M+Na)+，370(M+H)+.
實(shí)施例4N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺(化合物A)按照實(shí)施例1描述的方法，但在步驟I中使用異丁基碘替代乙基溴，從而以54％、95％和15％的分步收率獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)7.76(2H，m)，7.70(1H，m)，7.60(1H，m)，7.27(1H，m)，7.22(1H，m)，7.15(1H，br，t，5.3Hz)，6.86(2H，m)，6.77(1H，s)，4.65(2H，d，5.3Hz)，4.13(2H，d，7.5Hz)，2.27(6H，s)，2.25(1H，m)，0.91(6H，d，6.7Hz)；MS(ESI+)m/z 487(M+Na)+，465(M+H)+.
實(shí)施例54-[(1-芐基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例1描述的方法，但在步驟I中使用芐基溴替代乙基溴，從而以23％、90％和18％的分步收率獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)7.81(2H，m)，7.52(1H，m)，7.45(1H，m)，7.30(5H，m)，7.16(2H，m)，6.75(1H，s)，6.54(2H，m)，6.02(1H，br，s)，5.66(2H，s)，5.63(2H，s)，2.21(6H，s)；MS(ESI+)m/z 521(M+Na)+，499(M+H)+.
實(shí)施例64-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例1步驟III中描述的方法，使用5-甲氧基磺胺嘧啶替代磺胺二甲嘧啶，從而以8％的收率獲得標(biāo)題化合物。其中使用二甲基甲酰胺作為溶劑，并且需要再次進(jìn)行硅膠色譜純化(2∶1的石油醚∶乙酸乙酯)。MS(ESI+)m/z 461(M+Na)+，439(M+H)+.
實(shí)施例74-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(嘧啶-2-基)-苯磺酰胺將628mg(3.8mmol)磺胺嘧啶和728mg(3.0mmol)2-氯甲基苯并咪唑溶解在10ml的1M NaOH中。攪拌回流溶液4小時(shí)。加1M乙酸中和反應(yīng)混合物直至析出產(chǎn)物。過濾結(jié)晶，利用梯度洗脫(氯仿-5％甲醇/氯仿)進(jìn)行硅膠純化，得白色結(jié)晶標(biāo)題化合物，收率38％。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)8.46(2H，m)，7.70(2H，m)7.49(2H，br，m)，7.14(1H，t，5.7Hz)7.13(2H，m)，6.98(1H，m)，6.72(2H，m)，4.53(2H，5.7Hz)；MS(ESI+)m/z 381(M+H)+.
實(shí)施例8N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺?；?-苯基]-乙酰胺將18mg(0.044mmol)4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺溶于2ml含15％吡啶的二氯甲烷中。乙酰氯(31μl，0.44mmol)用1ml二氯甲烷稀釋，然后將所得溶液加到上述反應(yīng)混合物中。3小時(shí)后將反應(yīng)混合物用酸性水洗滌，蒸發(fā)有機(jī)層至干。結(jié)晶利用梯度洗脫(氯仿-5％甲醇/氯仿)通過硅膠純化，得白色結(jié)晶，收率30％。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)7.97(2H，m)，7.60(2H，m)，7.48(2H，m)，7.14(2H，m)，6.68(1H，s)，5.08(2H，s)，2.18(6H，s)，1.93(3H，s)；MS(ESI+)m/z 473(M+Na)+，451(M+H)+.
實(shí)施例9N-(1-乙?；?1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺純化實(shí)施例8產(chǎn)生的反應(yīng)混合物，得標(biāo)題化合物，收率14％.
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)8.15(2H，m)，7.80(2H，m)，7.55(2H，m)，7.48(1H，s)，7.21(3H，m)，5.17(2H，s)，2.54(6H，s)，2.03(3H，s)，1.83(3H，s)；MS(ESI+)m/z 493(M+H)+.
實(shí)施例104-[(1-乙?；?1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例8的方法，但使用僅含數(shù)滴吡啶的二氯甲烷替代15％吡啶/二氯甲烷作為溶劑，從而獲得標(biāo)題化合物，收率類似于N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺?；?-苯基]-乙酰胺的收率。MS(ESI+)m/z 451(M+H)+.
實(shí)施例114-芐氨基-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺將100mg(0.36mmol)磺胺二甲嘧啶和70.8μl(0.60mmol)芐基溴溶于4ml甲醇中。加入碳酸銫(113.4mg，0.35mmol)，在攪拌下回流溶液過夜。反應(yīng)混合物然后蒸發(fā)至干，利用梯度洗脫(氯仿-2％甲醇/氯仿)進(jìn)行硅膠純化，得白色結(jié)晶，收率與實(shí)施例1步驟III所述的類似。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.93(2H，m)，7.31(5H，m)，6.58(3H，m)，4.36(2H，s)，2.34(6H，s)；MS(ESI+)m/z 369(M+H)+.
實(shí)施例124-(4-溴芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例11所述方法，使用4-溴芐基溴替代芐基溴，從而以8％的收率獲得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3，500MHz)7.91(2H，m)，7.45(2H，m)，7.19(2H，m)，6.59(1H，s)6.55(2H，m)，4.32(2H，s)，2.34(6H，s)；MS(ESI+)m/z 469(M+Na)+，447(M+H)+.
實(shí)施例13N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲基芐基氨基)-苯磺酰胺(化合物B)按照實(shí)施例11所述方法，使用2-甲基芐基溴替代芐基溴，從而以類似于實(shí)施例1步驟III所述的收率獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.95(2H，m)，7.22(4H，m)，6.58(3H，m)，4.30(2H，s)，2.35(3H，s)，2.34(6H，s)；MS(ESI+)m/z 405(M+Na)+.
實(shí)施例14N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-甲基芐基氨基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例11所述方法，使用4-甲基芐基溴替代芐基溴，從而以類似于實(shí)施例1步驟III所述的收率獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.92(2H，m)，7.20(2H，m)，7.15(2H，m)，6.58(3H，m)，4.31(2H，s)，2.34(3H，s)，2.33(6H，s)；MS(ESI+)m/z405(M+Na)+，383(M+H)+.
實(shí)施例15N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(1-苯基乙基氨基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例11所述方法，使用(1-溴乙基)-苯替代芐基溴，得標(biāo)題化合物，收率12％。
1HNMR(CDCl3，500MHz)7.84(2H，m)，7.31(5H，m)，6.57(1H，s)，6.46(2H，m)，4.53(1H，q，6.7Hz)，2.30(6H，s)，1.54(3H，d，6.7Hz)；MS(ESI+)m/z 405(M+Na)+，383(M+H)+.
實(shí)施例16N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲氧基芐基氨基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例11所述方法，使用2-甲氧基芐基溴替代芐基溴，從而以類似于實(shí)施例1步驟III所述的收率獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.92(2H，m)，7.25(2H，m)，6.90(2H，m)，6.59(3H，m)，4.36(2H，s)，3.86(3H，s)，2.32(6H，s)；MS(ESI+)m/z 421(M+Na)+，399(M+H)+.
實(shí)施例174-(2，4-二甲基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例11所述方法，使用2，4-二甲基芐基溴替代芐基溴，得標(biāo)題化合物，收率23％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.94(2H，m)，7.14(1H，m)，7.03(1H，s)，6.98(1H，m)，6.58(3H，m)，4.26(2H，s)，2.34(6H，s)，2.31(3H，s)，2.30(3H，s)；MS(ESI+)m/z 419(M+Na)+，397(M+H)+.
實(shí)施例18N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲基芐基氨基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例11所述方法，使用3-甲基芐基溴替代芐基溴，得標(biāo)題化合物，收率10％。
1HNMR(CDCl3，500MHz)7.93(2H，m)，7.23(1H，m)，7.11(3H，m)，6.62(1H，s)，6.58(2H，m)，4.31(2H，s)，2.36(6H，s)，2.34(3H，s)；MS(ESI+)m/z 405(M+Na)+，383(M+H)+.
實(shí)施例194-(2，6-二氯芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺(化合物C)按照實(shí)施例11所述方法，使用2，6-二氯芐基溴替代芐基溴，得標(biāo)題化合物，收率10％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.96(2H，m)，7.34(2H，m)，7.20(1H，m)，6.71(2H，m)，6.59(1H，s)，4.63(2H，s)，2.34(6H，s)；MS(ESI+)437(M+H)+.
實(shí)施例20N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺(化合物D)按照實(shí)施例11所述方法，使用2-溴甲基萘替代芐基溴，得標(biāo)題化合物，收率20％。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)7.85(4H，m)，7.68(2H，m)，7.47(3H，m)，7.19(1H，t，5.8Hz)，6.70(1H，s)，6.66(2H，m)，4.49(2H，d，5.8Hz)，2.21(6H，s)；MS(ESI+)m/z 441(M+H)+.
實(shí)施例21N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲氧基芐基氨基)-苯磺酰胺(化合物E)按照實(shí)施例11所述方法，使用3-甲氧基芐基溴替代芐基溴，得標(biāo)題化合物，收率28％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.93(2H，m)，6.86(3H，m)，6.58(3H，m)，4.33(2H，s)，3.78(3H，s)，2.33(6H，s)；MS(ESI+)m/z 421(M+Na)+，399(M+H)+.
實(shí)施例22N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-硝基芐基氨基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例11所述方法，使用4-硝基芐基溴替代芐基溴，得標(biāo)題化合物，收率低于1％.MS(ESI+)m/z 414(M+H)+.
實(shí)施例23N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-三氟甲基芐基氨基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例11所述方法，使用4-三氟甲基芐基溴替代芐基溴，得標(biāo)題化合物，收率類似于實(shí)施例1步驟III.MS(ESI+)m/z 459(M+Na)+，437(M+H)+.
實(shí)施例244-[雙-(4-三氟甲基芐基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺純化實(shí)施例23產(chǎn)生的反應(yīng)混合物，得標(biāo)題化合物，收率20％.MS(ESI+)m/z 617(M+Na)+，595(M+H)+.
實(shí)施例25N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-三氟甲氧基芐基氨基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例11所述方法，使用4-三氟甲氧基芐基溴替代芐基溴，得標(biāo)題化合物，收率25％.MS(ESI+)m/z 475(M+Na)+，453(M+H)+.
實(shí)施例264-[雙-(4-三氟甲氧基芐基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺純化實(shí)施例25產(chǎn)生的反應(yīng)混合物，得標(biāo)題化合物，收率15％.MS(ESI+)m/z 649(M+Na)+，627(M+H)+.
實(shí)施例274-(2，5-二甲基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例11所述方法，但不使用碳酸銫，并用2，5-二甲基芐基溴替代芐基溴，得標(biāo)題化合物，收率35％.
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.93(2H，m)，7.07(3H，m)，6.59(3H，m)，4.25(2H，s)，2.33(6H，s)，2.30(3H，s)，2.28(3H，s)；MS(ESI+)m/z 419(M+Na)+.
實(shí)施例284-(4，6-二甲基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例11所述方法，但不使用碳酸銫，并用2，6-二甲基芐基溴替代芐基溴，得標(biāo)題化合物，收率25％.
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.99(2H，m)，7.08(3H，m)，6.62(3H，m)，4.26(2H，s)，2.37(12H，m)；MS(ESI+)m/z 419(M+Na)+.
實(shí)施例294-(3，5-二甲氧基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例11所述方法，但不使用碳酸銫，并用3，5-二甲氧基芐基氯替代芐基溴，得標(biāo)題化合物，收率15％.
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.92(2H，m)，6.60(1H，s)，6.58(2H，m)，6.46(2H，m)，6.38(1H，m)，4.30(2H，s)，3.76(6H，s)，2.33(6H，s)；MS(ESI+)m/z 429(M+H)+.
實(shí)施例304-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例11所述方法，但不使用碳酸銫，并用2，5-二甲氧基芐基氯替代芐基溴，得標(biāo)題化合物，收率13％。反應(yīng)時(shí)間為3天。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.91(2H，m)，6.79(3H，m)，6.58(3H，m)，4.33(2H，s)，3.81(3H，s)，3.71(3H，s)，2.33(6H，s)；MS(ESI+)m/z 429(M+H)+.
實(shí)施例312，6-二氯-N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-苯甲酰胺按照實(shí)施例11所述方法，使用2，6-二氯苯甲酰氯替代芐基溴，以幾乎定量的收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)8.11(2H，m)，7.80(2H，m)，7.33(3H，m)，6.59(1H，s)，2.34(6H，s)；MS(ESI+)m/z 473(M+H)+，451(M+H)+.
實(shí)施例324-(2-氰基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例11所述方法，使用α-溴-鄰-甲基苯基氰替代芐基溴，得標(biāo)題化合物，收率21％.
1HNMR(DMSO-d6，500MHz)7.83(1H，m)，7.71(2H，m)，7.65(1H，m)，7.47(2H，m)，7.15(1H，br，t，5.8Hz)，6.73(1H，m)，6.63(2H，m)，4.50(2H，d，5.8Hz)，2.24(6H，s)；MS(ESI+)m/z 416(M+Na)+，394(M+H)+.
實(shí)施例334-(2，4-二甲氧基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺將62mg(0.37mmol)2，4-二甲氧基苯甲醛和100.9mg(0.36mmol)磺胺二甲嘧啶溶解在4ml 1，2-二氯乙烷中。向反應(yīng)混合物中加入乙酸(168μl，2.8mmol)，在回流狀態(tài)下攪拌溶液過夜。將三乙酰氧基硼氫化鈉(162.9mg，0.77mmol)溶解到反應(yīng)溶液中，繼續(xù)回流3小時(shí)。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，利用梯度洗脫(氯仿-2％甲醇/氯仿)和2∶1的石油醚∶乙酸乙酯進(jìn)行硅膠純化，得白色結(jié)晶標(biāo)題化合物，收率10％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.91(2H，m)，7.13(1H，m)，6.58(3H，m)，6.47(1H，m)，6.42(1H，m)，4.53(1H，t，5.0Hz)，4.30(2H，d，5.0Hz)，3.82(3H，s)，3.79(3H，s)，2.33(6H，s)；MS(ESI+)m/z 429(M+H)+.
實(shí)施例34N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]苯磺酰胺(化合物F)通過吲哚-3-甲醛的烷基化反應(yīng)制備1-乙基吲哚-3-甲醛。將吲哚-3-甲醛(900mg，6.2mmol)溶解在5ml二甲基甲酰胺中，向反應(yīng)混合物中加入乙基溴(918μl，12mmol)和氫化鈉(282.8mg，12mmol)。攪拌回流溶液3小時(shí)。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，水洗。得淺棕色結(jié)晶，收率80％。
按照實(shí)施例33所述方法，使用1-乙基吲哚-3-甲醛替代2，6-二甲氧基苯甲醛，得標(biāo)題化合物，收率類似于4-(2，4-二甲氧基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺的收率。使用硼氫化鈉代替三乙酰氧基硼氫化鈉對亞胺中間體進(jìn)行還原。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.88(2H，m)，7.52(1H，m)，7.29(1H，m)，7.18(1H，m)，7.05(1H，m)，7.03(1H，s)，6.56(2H，m)，6.52(1H，s)，4.41(2H，d，4.7Hz)，4.33(1H，t，4.7Hz)，4.08(2H，q，7.3Hz)，2.27(6H，s)，1.38(3H，t，7.3Hz)；MS(ESI+)m/z 458(M+Na)+.
實(shí)施例35N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-2-(2-甲氧基苯基)-乙酰胺將2-甲氧基苯乙酸(33mg，0.20mmol)和磺胺二甲嘧啶(55mg，0.20mmol)溶解在4ml氯仿中。向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(70μl，0.55mmol)和二異丙基碳二亞胺(50μl，0.20mmol)。攪拌、回流溶液過夜。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，水洗，繼而使用梯度洗脫(氯仿-2％甲醇/氯仿)進(jìn)行硅膠純化，得白色結(jié)晶，收率40％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)8.04(2H，m)，7.54(2H，m)，7.30(2H，m)，6.98(2H，m)，6.60(1H，s)，3.95(3H，s)，3.72(2H，s)，2.33(6H，s)；MS(ESI+)m/z 449(M+Na)+，427(M+H)+.
實(shí)施例362-乙酰基-N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺?；?-苯基]-苯甲酰胺按照實(shí)施例35所述方法，使用2-乙?；郊姿崽娲?-甲氧基苯乙酸，得標(biāo)題化合物，收率11％.MS(ESI+)m/z 447(M+Na)+，425(M+H)+.
實(shí)施例371-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺?；?-苯基]-酰胺按照實(shí)施例35所述方法，使用1-甲基吲哚-2-羧酸替代2-甲氧基苯乙酸并且使用二甲基甲酰胺作為溶劑，得標(biāo)題化合物，收率類似于N-{4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺?；?-苯基]-2-(2-甲氧基苯基)-乙酰胺的收率.MS(ESI+)m/z 458(M+Na)+.
實(shí)施例382-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺?；?-苯基]-乙酰胺按照實(shí)施例35所述方法，使用3，5-二甲氧基苯乙酸替代2-甲氧基苯乙酸，得標(biāo)題化合物，收率54％.MS(ESI+)m/z 457(M+H)+.
實(shí)施例39N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基氨基]-苯磺酰胺(化合物G)將33mg(0.08mmol)N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺?；?-苯基]-2-(2-甲氧基苯基)-乙酰胺溶解在2ml四氫呋喃中。在氮?dú)夥諊孪蚍磻?yīng)混合物中加入340μl的1M硼烷四氫呋喃配合物，攪拌回流溶液過夜。用6M HCl終止反應(yīng)，反應(yīng)混合物繼用1M NaOH中和。產(chǎn)物用氯仿萃取，利用替代洗脫(氯仿-2％甲醇/氯仿)進(jìn)行硅膠純化，得白色結(jié)晶，收率20％.
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.92(2H，m)，7.22(1H，m)，7.12(1H，m)，6.89(2H，m)，6.60(1H，br，s)，6.54(2H，m)，3.85(3H，s)，3.38(2H，t，6.9Hz)，2.93(2H，t，6.9Hz)，2.33(6H，s)；MS(ESI+)m/z 435(M+Na)+，413(M+H)+.
實(shí)施例404-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-乙基氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例39所述方法，使用2-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺替代N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-2-(2-甲氧基苯基)-乙酰胺，得標(biāo)題化合物，收率11％.
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.92(2H，m)，6.58(1H，s)，6.54(2H，m)，6.34(3H，s)，4.20(1H，t，5.8Hz)，3.76(6H，s)，3.42(2H，m)，2.85(2H，t，6.9Hz)，2.34(6H，s)；MS(ESI+)m/z 465(M+Na)+，443(M+H)+.
實(shí)施例414-(二苯甲基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺(化合物H)將磺胺二甲嘧啶(105mg，0.38mmol)和二苯基氯甲烷(77μl，0.38mmol)溶解在3ml吡啶中，攪拌回流溶液過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，進(jìn)而溶于1M NaOH。產(chǎn)物用1M乙酸沉淀。重復(fù)沉淀周期三次，得白色結(jié)晶標(biāo)題化合物，收率8％.MS(ESI+)m/z 467(M+Na)+，445(M+H)+.
實(shí)施例424-(4-氨基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺將18mg(0.04mmol)N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-硝基芐基氨基)-苯磺酰胺溶于1ml四氫呋喃中。向反應(yīng)混合物中加入水合(50μl，1.5mmol)和催化量的鈀-碳。攪拌溶液過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，利用梯度洗脫(氯仿-4％甲醇/氯)進(jìn)行硅膠純化，收率59％.MS(ESI+)m/z 406(M+H)+，384(M+H)+.
實(shí)施例434-{[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺?；?-苯基氨基]-甲基}-苯甲酰胺按照實(shí)施例11所述類似方式制備4-{[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺酰基)-苯基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，進(jìn)而用25％氨處理，得標(biāo)題化合物，收率低于1％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.81(2H，m)，7.67(2H，m)，7.37(2H，m)，7.12(1H，br，t，6.0Hz)，6.72(1H，s)，6.60(2H，m)，4.37(2H，d，6.0Hz)，2.33(6H，s)；MS(ESI+)m/z412(M+H)+.
實(shí)施例444-{[(2，6-二氯-苯基)-羥基-甲基]-氨基}-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺將11mg(0.02mmol)2，6-二氯-N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺?；?-苯基]-苯甲酰胺溶于2ml四氫呋喃中。在氮?dú)夥諊邢蚍磻?yīng)混合物內(nèi)加入氫化鋁鋰(6mg，0.16mmol)，攪拌溶液過夜。過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)至干，利用梯度洗脫(氯仿-4％甲醇/氯仿)進(jìn)行硅膠純化，得標(biāo)題化合物，收率18％.MS(ESI+)m/z 475(M+Na)+.
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明方法可以包含多種實(shí)施方案形式，這里僅公開了少量實(shí)例。對本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員顯而易見的是，還存在其它實(shí)施方案，而且它們不會偏離本發(fā)明的精神。因此，所述實(shí)施方案是用來舉例說明，不得認(rèn)為是限制性的。
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1.式(I)化合物或其可藥用鹽 其中R1，R2，R3，R4和R5彼此獨(dú)立地為H，具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團(tuán)，或?yàn)辂u素；X為H，具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，苯基或-OH；Z為H，乙酰基，-CH2-Ph-O-CF3或-CH2-Ph-CF3，其中Ph為苯基；Y為任選通過具有一或兩個(gè)碳原子的烷基鏈與式(I)連接的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)為a)任選單-或二取代的苯基，且各取代基獨(dú)立選自鹵素，具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基鏈，鹵素取代的甲基或甲氧基基團(tuán)，腈，酰胺，氨基，或硝基；b)2-苯并咪唑基，2-咪唑基，或2-或3-吲哚基，其中一個(gè)N任選具有一個(gè)取代基，該取代基為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基鏈，或芐基；并且其中的2-苯并咪唑基，2-咪唑基，或2-或3-吲哚基是任選單-或二取代的，且各取代基獨(dú)立地為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團(tuán)，或鹵素；(c)任選單-或二-取代的吡啶基，且各取代基獨(dú)立地為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團(tuán)，或鹵素；或(d)任選單-或二取代的萘基，且各取代基獨(dú)立地為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團(tuán)，或鹵素；但下列化合物排除在外4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺和N-(4-甲基-2-嘧啶基)-4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1和R3為甲基，且R2，R4和R5為H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其中X為H，Y為任選被直鏈或支鏈烷氧基單-或二取代的苯基，且Z為H。
4.根據(jù)權(quán)利要求2和3的其中所述苯基是被取代的，并且所述烷氧基取代基為甲氧基的式(I)化合物，選自4-(2，4-二甲氧基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲氧基芐基氨基)-苯磺酰胺，4-(3，5-二甲氧基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，4-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲氧基芐基氨基)-苯磺酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其中X為H，Y為任選被直鏈或支鏈烷基和/或鹵素單-或二取代的苯基，且Z為H。
6.根據(jù)權(quán)利要求2和5的式(I)化合物，其中所述化合物選自4-芐基氨基-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲基芐基氨基)-苯磺酰胺、4-(2，4-二甲基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲基芐基氨基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-甲基芐基氨基)-苯磺酰胺、4-(2，5-二甲基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、4-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、4-(4-溴芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺和4-(2，6-二氯芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的式(I)化合物，其選自N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(1-苯基乙基氨基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基氨基]-苯磺酰胺和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺。
8.式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防α-2B-腎上腺素受體介導(dǎo)的哺乳動物疾病的藥物制劑中的應(yīng)用 其中R1，R2，R3，R4和R5彼此獨(dú)立地為H，具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團(tuán)，或?yàn)辂u素；X為H，具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，苯基，-OH或＝O；Z為H，乙酰基，-CH2-Ph-O-CF3或-CH2-Ph-CF3，其中Ph為苯基；Y為任選通過具有一或兩個(gè)碳原子的烷基鏈與式(I)連接的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)為a)任選單-或二取代的苯基，且各取代基獨(dú)立選自鹵素，具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基鏈，鹵素取代的甲基或甲氧基基團(tuán)，乙?；?，酰胺，氨基，或硝基；b)2-苯并咪唑基，2-咪唑基，或2-或3-吲哚基，其中一個(gè)N任選具有一個(gè)取代基，該取代基為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基鏈，或芐基；并且其中的2-苯并咪唑基，2-咪唑基或2-或3-吲哚基任選被單-或二取代，且各取代基獨(dú)立地為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團(tuán)，或鹵素；(c)任選單-或二-取代的吡啶基，且各取代基獨(dú)立地為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團(tuán)，或鹵素；或(d)任選單-或二取代的萘基，且各取代基獨(dú)立地為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基基團(tuán)，或鹵素；但下列化合物排除在外N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺和N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-4-乙氧基-苯甲酰胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的式(I)化合物或其可藥用鹽的用途，其中R1和R3為甲基，且R2，R4和R5為H。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的式(I)化合物或其可藥用鹽的用途，其中X為H，Y為任選被直鏈或支鏈烷氧基單-或二取代的苯基，且Z為H。
11.根據(jù)權(quán)利要求9和10的式(I)化合物或其可藥用鹽的用途，其中所述苯基是被取代的和所述烷氧基取代基為甲氧基，并且所述化合物選自4-(2，4-二甲氧基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲氧基芐基氨基)-苯磺酰胺，4-(3，5-二甲氧基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，4-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲氧基芐基氨基)-苯磺酰胺。
12.根據(jù)權(quán)利要求8或9的式(I)化合物或其可藥用鹽的用途，其中X為H，Y為任選被直鏈或支鏈烷基和/或鹵素單-或二取代的苯基，且Z為H。
13.根據(jù)權(quán)利要求9和12的式(I)化合物或其可藥用鹽的用途，其中所述化合物選自4-芐基氨基-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(2-甲基芐基氨基)-苯磺酰胺、4-(2，4-二甲基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(3-甲基芐基氨基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(4-甲基芐基氨基)-苯磺酰胺、4-(2，5-二甲基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、4-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、4-(4-溴芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺和4-(2，6-二氯芐基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺。
14.根據(jù)權(quán)利要求9的式(I)化合物或其可藥用鹽的用途，其中所述化合物選自4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-乙基-1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(1-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-(1-苯基乙基氨基)-苯磺酰胺、N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基氨基]-苯磺酰胺和N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯磺酰胺。
15.根據(jù)權(quán)利要求8-14中任一項(xiàng)的用途，其中所述疾病為冠心病(CHD)。
16.根據(jù)權(quán)利要求8-14中任一項(xiàng)的用途，其中所述疾病為-急性心肌梗塞(AMI)，-不穩(wěn)定性心絞痛，-Prinzmetal變異型心絞痛，-其它形式的慢性心絞痛和CHD，或-冠狀血管成形術(shù)后的再狹窄。
17.根據(jù)權(quán)利要求8-14中任一項(xiàng)的用途，其中所述疾病為原發(fā)性高血壓。
18.根據(jù)權(quán)利要求8-14中任一項(xiàng)的用途，其中所述疾病為血管病，即蛛網(wǎng)膜下出血后的血管收縮和缺氧腦損傷，偏頭痛，雷諾氏病或不耐冷，驚厥前期，雄性勃起障礙，或肥胖癥。
19.根據(jù)權(quán)利要求8-14中任一項(xiàng)的用途，其中所述α-2B-腎上腺素受體拮抗劑給藥于哺乳動物用于增強(qiáng)麻醉和/或鎮(zhèn)痛藥α-2-腎上腺素受體激動劑的臨床效力，所述激動劑對于α-2B-腎上腺素受體亞型是非選擇性的。
20.根據(jù)權(quán)利要求8-14中任一項(xiàng)的用途，其中所述α-2B-腎上腺素受體拮抗劑給藥于在位于受體多肽的第三內(nèi)環(huán)上的17個(gè)氨基酸酸性區(qū)段上，12個(gè)谷氨酸(氨基酸297-309)的谷氨酸重復(fù)單元缺失3個(gè)谷氨酸的個(gè)體。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中所述個(gè)體為缺失/缺失基因型。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R
文檔編號C07D239/42GK1753877SQ02814595
公開日2006年3月29日 申請日期2002年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月20日
發(fā)明者T·尤特薩莫, A·Y·陶伯, H·薩羅, A·－M·霍夫倫, S·武爾斯特 申請人:優(yōu)萬蒂亞藥品有限公司