專利名稱：1,2-二氫-2-氧代-1,8-二氮雜萘衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及顯示出酰基-CoA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制活性、可用來作為高脂血癥治療藥和動(dòng)脈硬化治療藥的1，2-二氫-2-氧代-1，8-二氮雜萘衍生物的水合物。
背景技術(shù)：
WO 00/09505號(hào)公報(bào)中公開了有酰基CoA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制活性、可用來作為高脂血癥和/或動(dòng)脈硬化的治療藥的N-[1-丁基-4-[3-[3-(羥基)丙氧基]苯基]-1，2-二氫-2-氧代-1，8-二氮雜萘-3-基]-N′-(2，6-二異丙基-4-氨基苯基)脲·鹽酸鹽的無色無定形產(chǎn)物。
發(fā)明公開本發(fā)明的目的是提供一種有ACAT抑制活性、可用來作為高脂血癥和動(dòng)脈硬化的治療藥的N-[1-丁基-4-[3-[3-(羥基)丙氧基]苯基]-1，2-二氫-2-氧代-1，8-二氮雜萘-3-基]-N′-(2，6-二異丙基-4-氨基苯基)脲或其醫(yī)藥上可接受鹽的穩(wěn)定水合物。
本發(fā)明者們?yōu)榻鉀Q上述問題進(jìn)行了銳意研究，發(fā)現(xiàn)可以得到呈穩(wěn)定結(jié)晶形式的N-[1-丁基-4-[3-[3-(羥基)丙氧基]苯基]-1，2-二氫-2-氧代-1，8-二氮雜萘-3-基]-N′-(2，6-二異丙基-4-氨基苯基)脲鹽酸鹽一水合物，從而完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明提供了如下所示 下式的N-[1-丁基-4-[3-[3-(羥基)丙氧基]苯基]-1，2-二氫-2-氧代-1，8-二氮雜萘-3-基]-N′-(2，6-二異丙基-4-氨基苯基)脲鹽酸鹽的水合物
[2]按照以上[1]的化合物，是一種一水合物。
按照以上[2]的化合物，在粉末X-射線衍射圖上在衍射角(2θ)為8.8°、10.1°、20.1°和21.0°處有主峰。
一種醫(yī)藥，包含以上[1]～[3]中任何一項(xiàng)記載的化合物。
一種?；?CoA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑，包含以上[1]～[3]中任何一項(xiàng)記載的化合物作為有效成分。
一種高脂血癥或動(dòng)脈硬化治療劑，包含以上[1]～[3]中任何一項(xiàng)記載的化合物作為有效成分。
在本說明書的結(jié)晶的粉末X-射線衍射圖中，衍射角的值有諸如約±0.1°的標(biāo)準(zhǔn)精確度。
N-[1-丁基-4-[3-[3-(羥基)丙氧基]苯基]-1，2-二氫-2-氧代-1，8-二氮雜萘-3-基]-N′-(2，6-二異丙基-4-氨基苯基)脲鹽酸鹽可以用WO 00/09505中公開的方法或其改進(jìn)方法制備。其一水合物可以通過使所述鹽酸鹽在一種含水親水溶劑中在0℃～所使用溶劑的沸點(diǎn)的溫度加熱來制備。此外，該一水合物也可以通過使所述鹽酸鹽在一種含水親水溶劑中重結(jié)晶來制備。該親水溶劑包括醇類甲醇、乙醇、異丙醇等。較好的親水溶劑是甲醇。該親水溶劑中的水含量在0.5％(V/V)～50％(V/V)的范圍內(nèi)、更好在1％(V/V)～20％(V/V)的范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物當(dāng)用來作為以上所述醫(yī)藥時(shí)既可以非經(jīng)腸給藥也可以經(jīng)口給藥。即，本發(fā)明化合物可以配制成懸浮液劑等液體制劑，而且可以以注射劑形式給藥，必要時(shí)可以向其中添加緩沖劑、增溶劑和等滲劑。本發(fā)明化合物也可以以栓劑形式經(jīng)直腸途徑給藥。本發(fā)明化合物也可以以慣常劑型例如片劑、膠囊劑、糖漿劑、和懸浮液劑經(jīng)口給藥。這些配方可以通過使一種有效成分與慣常的載體或稀釋劑、粘結(jié)劑或穩(wěn)定劑以通常方式混合來制備。
本發(fā)明化合物的給藥劑量和頻率可以因患者的病情、年齡、體重和劑型等而異，但本發(fā)明化合物通?？梢砸猿扇嗣咳?～500mg的劑量、一天一次、或分成2～4個(gè)劑量單元經(jīng)口給藥。


圖1是實(shí)施例1中得到的N-[1-丁基-4-[3-[3-(羥基)丙氧基]苯基]-1，2-二氫-2-氧代-1，8-二氮雜萘-3-基]-N′-(2，6-二異丙基-4-氨基苯基)脲鹽酸鹽一水合物的粉末X-射線衍射圖。橫坐標(biāo)指出衍射角(2θ)[°]，縱坐標(biāo)指出強(qiáng)度[cps](計(jì)數(shù)/秒)。
具體實(shí)施例方式
以下用實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但不應(yīng)認(rèn)為是對(duì)它的限制。
實(shí)施例1N-[1-丁基-4-[3-[3-(羥基)丙氧基]苯基]-1，2-二氫-2-氧代-1，8-二氮雜萘-3-基]-N′-(2，6-二異丙基-4-氨基苯基)脲鹽酸鹽一水合物N-[1-丁基-4-[3-[3-(羥基)丙氧基]苯基]-1，2-二氫-2-氧代-1，8-二氮雜萘-3-基]-N′-(2，6-二異丙基-4-氨基苯基)脲鹽酸鹽的無定形固體(125g)在甲醇(375ml)中的懸浮液在約60℃加熱攪拌，使該固體溶解。向其中加水(3.7ml)，混合物攪拌15分鐘，混合物趁熱過濾。濾液在40℃～50℃攪拌約2小時(shí)，然后使之靜置冷卻?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?4小時(shí)，然后在冰冷卻下攪拌2小時(shí)。過濾收集析出的結(jié)晶，給出無色結(jié)晶標(biāo)題化合物(87.5g)。
M.P.196-197℃元素分析C34H44ClNO4·H2O計(jì)算值C63.79，H7.24，N10.94，Cl5.54實(shí)測值C63.89，H7.18，N10.82，Cl5.46粉末X-射線衍射數(shù)據(jù)X-射線衍射圖是用RINT2500V(理學(xué)電機(jī)公司制)以Cu-Kα的1.541測定的。標(biāo)題結(jié)晶化合物的X-射線衍射圖中主峰的衍射角(2θ)和相對(duì)強(qiáng)度列于表1中，其X-射線衍射圖顯示于圖1中。
表1衍射角(2θ) 相對(duì)強(qiáng)度(％)(平均值) (平均值)8.8 8510.1 10020.1 7021.0 71穩(wěn)定性試驗(yàn)實(shí)施例1得到的N-[1-丁基-4-[3-[3-(羥基)丙氧基]苯基]-1，2-二氫-2-氧代-1，8-二氮雜萘-3-基]-N′-(2，6-二異丙基-4-氨基苯基)脲鹽酸鹽一水合物的結(jié)晶和無定形的N-[1-丁基-4-[3-[3-(羥基)丙氧基]苯基]-1，2-二氫-2-氧代-1，8-二氮雜萘-3-基]-N′-(2，6-二異丙基-4-氨基苯基)脲鹽酸鹽在75％的相對(duì)濕度(R.H.)下于60℃的溫度貯存4周。然后用高性能液相色譜法(HPLC)定量分析其中該化合物的殘留量。結(jié)果列于表2中。
表2HPLC峰面積百分率(％)貯存期結(jié)晶 無定形初始值99.7 97.72周 99.6 94.64周 99.5 92.7如同表2中所示，N-[1-丁基-4-[3-[3-(羥基)丙氧基]苯基]-1，2-二氫-2-氧代-1，8-二氮雜萘-3-基]-N′-(2，6-二異丙基-4-氨基苯基)脲鹽酸鹽一水合物的結(jié)晶，與無定形的N-[1-丁基-4-[3-[3-(羥基)丙氧基]苯基]-1，2-二氫-2-氧代-1，8-二氮雜萘-3-基]-N′-(2，6-二異丙基-4-氨基苯基)脲鹽酸鹽相比，是穩(wěn)定性相當(dāng)優(yōu)異的。
工業(yè)適用性本發(fā)明的水合物與該無定形物相比是穩(wěn)定性相當(dāng)優(yōu)異的，而且當(dāng)它用于醫(yī)藥組合物中時(shí)對(duì)其在配制程序或貯存期期間的分解或含量降低的擔(dān)心較小。因此，本發(fā)明的水合物是更有利于醫(yī)藥的。
權(quán)利要求
1.下式的N-[1-丁基-4-[3-[3-(羥基)丙氧基]苯基]-1，2-二氫-2-氧代-1，8-二氮雜萘-3-基]-N′-(2，6-二異丙基-4-氨基苯基)脲鹽酸鹽的水合物
2.按照權(quán)利要求1的化合物，是一種一水合物。
3.按照權(quán)利要求2的化合物，在粉末X-射線衍射圖上，在8.8°、10.1°、20.1°和21.0°的衍射角(2θ)有主峰。
4.一種醫(yī)藥，包含權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)記載的化合物。
5.一種?；?CoA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑，包含權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)記載的化合物作為有效成分。
6.一種高脂血癥或動(dòng)脈硬化治療劑，包含權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)記載的化合物作為有效成分。
全文摘要
以下式(I)所示的N－[1－丁基－4－[3－[3－(羥基)丙氧基]苯基]－1，2－二氫－2－氧代－1，8－二氮雜萘－3－基]－N′－(2，6－二異丙基－4－氨基苯基)脲鹽酸鹽的水合物是穩(wěn)定性比無定形物更優(yōu)異的，而且可用來作為更有利的醫(yī)藥。
文檔編號(hào)C07D471/04GK1545515SQ0281644
公開日2004年11月10日 申請日期2002年8月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月23日
發(fā)明者村岡正實(shí), 大沼聰, 坂仁志 申請人:住友制藥株式會(huì)社