專利名稱：利用堿土金屬硅酸鹽催化劑的制造抗壞血酸的方法
技術領域：
本發(fā)明屬于一種生產(chǎn)抗壞血酸的方法。具體地說，本發(fā)明屬于一種在以堿土金屬硅酸鹽為催化劑存在下，由2-酮-己糖酸制備抗壞血酸的方法。
背景技術：
L-抗壞血酸(維生素C)工業(yè)生產(chǎn)采用從葡萄糖或山梨糖開始的化學與發(fā)酵工藝結(jié)合的方法。這些方法首先制成一種2-酮-己糖酸，接著可通過內(nèi)酯化反應使之環(huán)化為一種抗壞血酸。例如，工業(yè)維生素工藝中制出的普通2-酮-己糖酸是2-酮-L-古洛糖酸(2-keto-L-gulonic acid)(2-KLG)或其受保護型，乙酰丙酮-2-酮-L-古洛糖酸。然后可通過用甲醇酯化，接著按Reichstein(賴克斯坦)原報導的程序，用化學計量的堿，使2-酮-L-古洛糖酸環(huán)化轉(zhuǎn)化為L-抗壞血酸(見T.Reichstein和A.Grussner，Helv.Chim.Acta17，(1934)，p.311-328)。環(huán)化該酯通常需要化學計量的堿，因為產(chǎn)生相應的L-抗壞血酸鹽需消耗等當量的堿。形成這種鹽需要隨后的酸化步驟，以釋放所需的L-抗壞血酸產(chǎn)物。
對Reichstein方法的改進，常常已涉及要除去或簡化生產(chǎn)2-酮-L-古洛糖酸所需的許多化學處理步驟。這些改進的實例包括控制2-酮-L-古洛糖酸的酯化，隨后脫除未酯化的原料，如US 5,128,487所述，和如US5,391,770所述的對酯化及內(nèi)酯化步驟的組合。
通過在酸催化劑存在下進行內(nèi)酯化，可以避免酯化，如US 2,462,251；UK專利申請No.2,034,315A；國際專利申請(Intemational PatentApplication)No.99/07691；國際專利申請No.00/46216，以及Crawford(克勞福德)等人在“Adv.Carbohydrate Chemistry(碳水化合物化學進展)”，37(1980)，pp.79-155中的文章所述?？山柚岽呋瘎?，使2-酮-己糖酸、其相應的縮醛或縮酮經(jīng)過順序的內(nèi)酯化及烯醇化而直接環(huán)化，形成抗壞血酸。例如，可以在酸催化劑存在下環(huán)化2-酮-L-古洛糖酸，產(chǎn)生L-抗壞血酸。這種方法免去了生成酯的必要和為借助抗壞血酸鹽再質(zhì)子化進行環(huán)化所要求的添加化學計量堿的后續(xù)步驟。另外，乙酰丙酮-2-酮-L-古洛糖酸可隨丙酮喪失而被環(huán)化，形成L-抗壞血酸。但是，乙酰丙酮-2-酮基L-古洛糖酸的直接環(huán)化需要有深度的提純，以回收丙酮及所產(chǎn)生的其它副產(chǎn)物。另外一些改進描述了對酸催化工藝的改良，諸如有機溶劑及表面活性劑的應用，如US 5,744,618、國際專利申請No.87/00839及日本專利No.73015931所述。盡管這些改進使原有Reichstein工藝有所改善，但卻需有一些有效處置、循環(huán)及提純的步驟，以達到高的抗壞血酸收率。
利用固體酸催化劑也可實現(xiàn)2-酮-己糖酸的內(nèi)酯化。UK No.1,222,322公開了一種酸性樹脂催化劑對于轉(zhuǎn)化2-酮-己糖酸為抗壞血酸的應用。德國專利申請No.3843389 Al描述了一種對酸性沸石的類似應用。但是這些方法不能在水中運作，而且需用無反應活性的有機溶劑以防止原材料2-酮-己糖酸酯的水解。因此，需要有附加的處理步驟脫出、處置及循環(huán)這些有機溶劑。此外，酸催化方法的收率通常也因抗壞血酸的分解而較低。
也已知的是，由2-酮-L-古洛糖酸制備抗壞血酸，可采用在水中熱環(huán)化的方法(US 2,491,065)或采用在二氧化碳飽和的水中加熱2-酮-L-古洛糖酸的方法(US 2,265,121)而不用強酸催化劑(見T.Reichstein，Helv.Chim.Acta 17，1934，pp.311-328及UK No.428,815)。盡管避免了深度提純的步驟，但這些方法造成抗壞血酸收率低而不經(jīng)濟。
顯然，現(xiàn)有轉(zhuǎn)化包括2-酮-L-古洛糖酸及其衍生物的2-酮-己糖酸為抗壞血酸的方法都有或收率低，或需用有機溶劑及進行深度處理以獲得純度合格的抗壞血酸產(chǎn)物的缺點。因此，需要有一種有效而經(jīng)濟的由2-酮-己糖酸制備抗壞血酸的方法，以避免上述方法固有的許多問題。此外，發(fā)展一種催化閉環(huán)的方法，用于轉(zhuǎn)化2-酮-己糖酸及其衍生物為抗壞血酸，避免產(chǎn)生副產(chǎn)物鹽，不需中和及處置鹽副產(chǎn)物，應當是有益的。甚至發(fā)展一種采用多相催化劑的方法，使能簡單而快速地分離催化劑與產(chǎn)物混合物，并由此提供一種連續(xù)制備抗壞血酸的方式，應當是更為有利的。
發(fā)明綜述本發(fā)明提供一種用堿性多相催化劑由2-酮-己糖酸或2-酮-己糖酸衍生物制備抗壞血酸的方法。為此，本發(fā)明的一個實施方案是一種包括使2-酮-己糖酸、2-酮-己糖酸衍生物或其混合物與包括至少一種堿土金屬硅酸鹽的一種催化劑進行接觸的制備抗壞血酸的方法。本方法適合于各類抗壞血酸前體，包括2-酮-己糖酸、縮醛、醚、酮及酯。本發(fā)明的堿土金屬硅酸鹽催化劑是可廣泛獲得的，可低成本獲取，可在寬溫度范圍內(nèi)操作，如有必要，還能通過高溫或氧化再生方法容易地被再生。因為本發(fā)明采用了一種多相催化劑，其產(chǎn)物混合物與催化劑的分離簡單、快速。本發(fā)明可在水中、在各種極性或適度極性的溶劑中、或在溶劑混合物中實施，并使抗壞血酸產(chǎn)物的加工及提純過程簡單。本方法不產(chǎn)生副產(chǎn)物鹽，因此也不需中和或處置大量鹽副產(chǎn)物的步驟。
本發(fā)明的另一實施方案屬于連續(xù)制備L-抗壞血酸的方法，包括步驟(i)對操作在基本柱塞流并維持反應溫度及壓力條件下的反應器連續(xù)注入包括2-KLG反應物的一種水、甲醇或乙醇的溶液，該2-KLG反應物選自2-KLG、2-KLG的甲酯、2-KLG乙酯及其混合物；(ii)使來自(i)步驟的進料液與選自硅酸鈣、硅酸鈣鎂、硅酸鎂及其混合物的一種催化劑進行接觸，其中使部分2-KLG反應物進行反應，形成L-抗壞血酸；(iii)連續(xù)脫出反應器中包括L-抗壞血酸及未反應的2-KLG反應物的溶液；(iv)分離及回收L-抗壞血酸中未反應的2-KLG反應物，產(chǎn)生一種富L-抗壞血酸和一種包括2-KLG反應物的溶液；和(v)循環(huán)所回收的(iv)步驟至(i)步驟的2-KLG反應物的溶液。本發(fā)明構(gòu)成了L-抗壞血酸的連續(xù)生產(chǎn)，使轉(zhuǎn)化效率提高，不損失產(chǎn)物生成選擇性，使未反應的2-KLG反應物進行循環(huán)。此方法也適用于便于控制L-抗壞血酸合成及分離簡單的柱塞流反應條件。
發(fā)明詳述本發(fā)明屬于一種用于制備抗壞血酸的方法，包括使2-酮-己糖酸、2-酮-己糖酸衍生物或其混合物與一種包括至少一種堿土金屬硅酸鹽的催化劑進行接觸。用于本發(fā)明的堿土金屬包括鈹、鎂、鈣、鍶及鋇。此轉(zhuǎn)化可利用含水或極性有機溶劑完成，而不需中和及分離中間鹽。在一組實施方案中，L-抗壞血酸可以直接由2-酮-L-古洛糖酸，或由2-酮-L-古洛糖酸衍生物，諸如由2-酮-L-古洛糖酸酯、乙酰丙酮-2-酮基古洛糖酸、2-酮-L-古洛糖酸的亞甲基醚等來合成。不同于早期在堿性條件下內(nèi)酯化的一些方法，本發(fā)明方法屬于催化方法。此外，本方法適用于處在柱塞流條件下操作的反應器，尤其可用于借助對未反應的2-酮-L-古洛糖酸或其酯進行循環(huán)，由2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸的酯來制備及分離L-抗壞血酸。當直接采用2-酮-L-古洛糖酸時，則避免了對產(chǎn)生酯中間產(chǎn)物的要求。
本發(fā)明方法可以用于制備抗壞血酸。本發(fā)明所用術語“抗壞血酸”指的是含如下化學式所表示的抗壞血酸基根的任何化合物 其中R1表示C2基團，也可用氫、羥基、烷氧基、芳氧基、羧基、環(huán)烷氧基、亞磺酸鹽基(sulfinato)、磺酸鹽基(sulfonato)、磷酸鹽基(phosphato)、酮基、或醛基基團取代；R2及R3表示氫、來自元素周期表1或2族的堿金屬或堿土金屬陽離子、相同或不同的烴基基團，或R2及R3可以單獨或組合表示構(gòu)成一個含1-6個碳原子的亞烴基(hydrocarbylene)基團的接合(jointed)基團。優(yōu)選地是，R2及R3可以含總碳數(shù)最多12個碳原子。堿及堿土金屬陽離子的具體實例是鈉、鋰、鉀、銫、銣、鈹、鎂、鈣、鍶及鋇。R2及R3單獨或一起可表示的烴基及亞烴基基團的非限制性實例包括甲基、乙基、丁基、戊基、己基、2-乙基己基、辛基、亞甲基、二甲基亞甲基、乙基亞乙基、三亞甲基、四亞甲基及其各種異構(gòu)體。這些烴基及亞烴基基團也可以載有另外的取代基，諸如烷氧基、環(huán)烷氧基、烷酰基、芳基、甲?；?、芳?；Ⅳ然?、羧酸酯鹽、烷氧羰基、烷酰氧基、氰基、磺酸、磺酸酯鹽等。抗壞血酸實例包括，但不局限于，左旋抗壞血酸(即“L-抗壞血酸”或“維生素C”)、右旋抗壞血酸(即“D-抗壞血酸”)、D-異抗壞血酸(亦稱異抗壞血酸(erythrobic acid)、D-赤抗壞血酸(D-erythroascorbic acid)、或異抗壞血酸(isoascorbic acid))、5-酮-L-抗壞血酸及6-醛基-L-抗壞血酸。對于本發(fā)明方法，L-抗壞血酸及D-異抗壞血酸是最優(yōu)選的。
本發(fā)明采用2-酮-己糖酸、2-酮-己糖酸衍生物、或其混合物作為反應物。如本發(fā)明所用，術語2-酮-己糖酸指的是承載一個酮取代基α至或鄰近于此羧酸碳和在碳4上的羥基基團(此處羧酸碳是碳1)或γ至該羧酸基團的任何多羥基，直鏈已酸。2-酮-己糖酸的實例包括但不局限于2-酮-L-古洛糖酸，2-酮-D-葡糖酸，2，5-二酮基葡糖酸及2-酮-L-半乳糖酸。優(yōu)選2-酮-己糖酸是2-酮-L-古洛糖酸(這里指“2-KLG″)及2-酮-D-葡糖酸(這里指“2-KDG″)；但是，2-酮-古洛糖酸是該特別優(yōu)選的反應物。
另一方面，可以采用2-酮-己糖酸衍生物或2-酮-己糖酸與2-酮-己糖酸衍生物的混合物作為本發(fā)明反應物。適宜2-酮-己糖酸衍生物包括酯、縮醛、半縮醛、縮酮、半縮酮或醚。優(yōu)選的2-酮-己糖酸衍生物是2-酮-L-古洛糖酸的衍生物，諸如2-酮-L-古洛糖酸酯、乙酰丙酮-2-酮-古洛糖酸、2-酮-L-古洛糖酸的亞甲基醚等。優(yōu)選地是，此衍生物是一種2-酮-己糖酸的烷基酯，其中該酯的醇組分被表示為烷氧基根。因此，如這里所用，術語“烷氧基”指的是“RO-”根，此處R是有1-12個碳原子的直鏈或分支鏈的烴，它可以載有1個或更多的取代基，諸如烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷酰基、芳基、芳氧基、芳酰基、羧基等。烷基基團的非限制實例是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-乙基己基、辛基、壬基、己基及其各種異構(gòu)體。優(yōu)選的是，該酯的烷基基團含1-4個碳原子。最優(yōu)選地是，該酯的烷基基團含1-2個碳原子。優(yōu)選的2-酮-己糖酸酯類是2-KLG的甲酯及乙基酯及2-KDG。2-KLG的甲酯及乙酯是特別優(yōu)選的。
在本方法中，2-酮-己糖酸或2-酮-己糖酸的衍生物源是不重要的。許多2-酮-己糖酸類及衍生物是工業(yè)可提供的。例如，2-酮-L-古洛糖酸的甲酯(2-酮-L-古洛糖酸甲酯)是可以在市場購買到的(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)。可以采用本領域?qū)I(yè)人員眾所周知的及刊登于化學雜志上的合成有機化學方法，制備該2-酮-己糖酸類及其衍生物。例如，Crawford等在“Adv.Carbohydrate Chemistry(碳水化合物化學進展)，37(1980)，pp.79-155”中的文章中，對各種2-酮-己糖酸合成方法有評述。另外，可以采用在含水介質(zhì)中培養(yǎng)一種或更多種微生物，通過發(fā)酵工藝制備2-酮-己糖酸類或其衍生物。對于發(fā)酵工藝，2-酮-己糖酸或酮-己糖酸衍生物是在含水發(fā)酵液中產(chǎn)生的，該發(fā)酵液一般含有其它溶解物料，諸如活性微生物所需的營養(yǎng)素，包括例如氨基酸、無機及有機鹽、碳水化合物如葡萄糖、山梨糖、甘露糖、雙糖及及三糖，這取決于對發(fā)酵罐的糖進料和各種生長因素。此發(fā)酵液，含2-酮-己糖酸及/或酮-己糖酸衍生物，一般是經(jīng)過濾脫出生物質(zhì)和其它不溶解物料，和經(jīng)用活性炭脫色的。該發(fā)酵液可以直接用作為本發(fā)明方法的進料，或優(yōu)選經(jīng)汽化或蒸鎦除去部分所含水，使之濃縮達到用作進料前對2-酮-己糖酸的所需濃度。另一方面，在應用本發(fā)明之前，也可將2-酮-己糖酸或其衍生物轉(zhuǎn)化為另一種化合物或衍生物。例如，在一組實施方案中，可通過對山梨糖或葡萄糖發(fā)酵，然后經(jīng)初步提純，脫出固粒，獲得2-酮-L型古洛糖酸。例如，可通過電滲析、離子交換或結(jié)晶，對該濾液進行初步提純，但這不是本發(fā)明操作的先決條件。然后，可以直接使用此2-酮-L型古洛糖酸，或可以將其轉(zhuǎn)化為酯的形式。
本發(fā)明方法可以在各種溶劑中運行。溶劑或溶劑混合物的選擇僅受2-酮-己糖酸和抗壞血酸產(chǎn)物的溶解度的限制。優(yōu)選地是，該溶劑是極性的或極性適度的，或可以是各種能夠溶解反應物和產(chǎn)物的溶劑的一種混合物。如這里定義的，術語“極性的”指的是該溶劑由呈現(xiàn)對高偶極矩恒定適度相容的性能和具有適度的高介電常數(shù)的分子組成。相反，“非極性”溶劑包括不顯示偶極矩或極性或偶極矩低和介電常數(shù)低的分子。在本發(fā)明中，呈現(xiàn)介電常數(shù)高于2的溶劑被認為是極性的。可用于本方法的極性或適度極性溶劑的非限制實例包括水、醇、二元醇、酯、醚、酰胺、亞砜、砜、腈、酮、醛及其混合物。優(yōu)選地是，該溶劑是醇?？捎米鳛槿軇┑拇嫉膶嵗ǖ痪窒抻诩状肌⒁掖肌⒈?、正丁醇、異丁醇、異丙醇、2-丁醇、正己醇、辛醇及其各種異構(gòu)體。在采用2-酮-己糖酸的烷基酯時，優(yōu)選的是，該醇溶劑與2-酮-己糖酸酯的烷氧基組分相適應。甚至更優(yōu)選地是，該溶劑是乙醇或甲醇。最優(yōu)選的溶劑是水。
本發(fā)明方法采用一種堿土金屬硅酸鹽催化劑。該催化劑可以是含一種或更多種的堿土金屬組分和二氧化硅的組合物，或可以是含一種或更多種堿土金屬硅酸鹽的組合物的混合物。所謂術語“堿土金屬硅酸鹽”，它指的是含硅、氧和一種或更多種堿土金屬或堿土金屬化合物的任何化合物或組合物。一般，該堿土金屬硅酸鹽催化劑包括混合、浸漬、共沉淀、沉積或負載有氧化硅的堿土金屬或堿土金屬化合物。這里所用術語“堿土”、“堿土金屬”、或“堿土金屬組分”指的是選自元素周期表2(IIA)族的一種元素或元素的化合物。堿土金屬包括鈹、鎂、鈣、鍶、鋇和鐳。這里定義并所用術語“氧化硅”為任何無水、水合、或部分水合型的二氧化硅，或為含化學通式SiO2的任何化合物。氧化硅的實例包括被稱為氧化硅、硅酸、硅膠、二氧化硅、無定形硅石、硅酸鹽、煅制二氧化硅等的材料。該催化劑的優(yōu)選堿土金屬組分包括鋇、鍶、鎂、或鈣、其化合物，或其單獨組分或其組分的混合物。更優(yōu)選地是，該堿土金屬組分是鎂、或鈣、或其混合物。
本發(fā)明所用堿土金屬硅酸鹽均為已知材料，可采用本領域技術人員眾所周知的方法制備(見例如van Santen等人CatalysisAn IntegratedApproach)，第二版(AmsterdamElsevier，1999)的第9及10章)。所謂術語“硅酸鹽”，它指的是原硅酸鹽、硅酸鹽和三硅酸鹽，并包括它們的水合、部分水合及無水型的任何硅酸鹽。堿土金屬硅酸鹽的非限制性實例是二硅酸鈹(Be4Si2O7(OH)2)、原硅酸鈹(Be2SiO4；硅酸鎂(MgSiO3)、原硅酸鎂(Mg2SiO4)；α-偏硅酸鈣及β-偏硅酸鈣(CaSiO3)、二原硅酸鈣(Ca2SiO4)、三硅酸鈣Ca3SiO5，它有時被寫作(3CaOSiO2)；硅酸鍶(SrSiO3)；原硅酸鍶(SrSiO4)；硅酸鋇(BaSiO3)；以及諸如(BaSiO3·6H2O)的水合物等。堿土金屬硅酸鹽是市場易提供的，有各類組合物，而且可以通過天然礦物源獲得。天然形成的堿土金屬硅酸鹽的實例包括entastite(MgSiO3)、滑石(Mg3Si4O10)、蛇紋石(MgSi2O5(OH)2)、硅灰石(CaSiO3)、透輝石(CaMgSi2O6)、鎂黃長石(Ca2MgSi2O7)、斜頑輝石(MgSiO3)、鎂橄欖石(Mg2SiO4)、硅鈹石(Be2SiO4)、羥硅鈹石(Be4Si2O7(OH)2)、鈣鎂橄欖石(montcellite，CaMgSiO4)等。天然形成的混合物，生產(chǎn)的混合物、或化學結(jié)合的堿土金屬硅酸鹽，諸如透輝石CaMg(SiO3)2或密蠟石(mellilite)CaX2MgSi2O7也是有效的催化劑。合成或生產(chǎn)的硅酸鎂鹽，市售有幾種商標，實例為FLORISIL硅酸鎂(15重量％MgO85重量％SiO2、US Silica，Berkeley Springs，WV)和MAGNESOL硅酸鎂(1MgO∶2.6SiO2·H2O，The Dallas Group of America，Jeffersonville，IN)。生產(chǎn)的硅酸鈣鹽一般為粉末市售有幾種商標，一個實例是MICRO-CEL硅酸鹽(World Minerals，Santa Barbara，CA)。一般，該生產(chǎn)的硅酸鎂鹽和硅酸鈣鹽是優(yōu)選的，因為它們允許精確地控制純度、化學計量及其它物理性能，諸如孔隙大小及表面積。
本發(fā)明堿土金屬硅的硅酸鹽不必是純材料，可含其它元素和化合物而無不利影響。幾種天然形成的堿土金屬硅酸鹽，具有除堿土金屬外的元素，包括混合鐵/鎂硅酸鹽、橄欖石和斜方輝石、薔薇輝石(一種混合錳、鐵、鈣的硅酸鹽)和透閃石(一種部分氟化的混合鈣/鎂硅酸鹽)。此外，生產(chǎn)的堿土金屬硅酸鹽通常含有由制造過程中引入的殘余雜質(zhì)。例如，市場供應的FLORISIL硅酸鎂可含有多至0.5重量％的Na2SO4。在堿土金屬硅酸鹽催化劑上或內(nèi)這些雜質(zhì)的存在或碳酸鹽的存在對性能不一定有害，不過對含鐵或錳的礦物，必須特別小心，以避免有會使抗壞血酸產(chǎn)物氧化的氧存在。
堿土金屬硅酸鹽催化劑內(nèi)堿土金屬對硅的克原子比可在很寬范圍內(nèi)變化，按克原子堿土金屬∶克原子硅計為1∶20-20∶1。更優(yōu)選，克原子堿土金屬∶克原子硅為1∶10-10∶1，甚至更優(yōu)選地是1∶5-5∶1。例如，上列鈣和鎂的硅酸鹽組成范圍從對FLORISIL硅酸鎂的1∶3.8(Mg∶Si)到對天然形成硅酸鈣鎂montcellite的2∶1(Ca+Mg∶Si)。
一般，本發(fā)明堿土金屬硅酸鹽是多孔材料，其表面積較大，典型在0.5-1000平方米/克范圍。對堿土金屬硅酸鹽的表面積測定可采用標準氣體吸附方法完成，例如，用本領域?qū)I(yè)人員眾所周知的BET法(見van Santen等人CatalysisAn Integrated Approach，第二版，(AmsterdamElsevier，1999)第13章)。優(yōu)選地是，用于本發(fā)明的堿土金屬硅酸鹽的表面積在50-1000平方米/克的范圍，以50-300平方米/克是特別優(yōu)選的。對工業(yè)生產(chǎn)的優(yōu)選鎂和鈣的硅酸鹽，其典型表面積在75-300平方米/克范圍。例如，市場供應的FLORISIL硅酸鎂表面積在150-280平方米/克，而220平方米/克的表面積是典型的。
可以獲得或生產(chǎn)各種粒度的堿土金屬硅酸鹽。例如，工業(yè)生產(chǎn)的FLORISIL硅酸鎂，可提供有各種粒度范圍，從粗級的1.18-2.36毫米(8-16目)，到極細級的(＜45微米，＞325目)。但是，堿土金屬硅酸鹽最通?？商峁┑氖羌毞?，可提供＜45微米(＞325目)的各種組成范圍的物料。
對本發(fā)明目的，可以使用任何粒度的堿土金屬硅酸鹽催化劑。其粒度可根據(jù)所用反應器類型和反應條件選擇，可在10微米-25毫米的范圍。適宜于本發(fā)明方法的反應器結(jié)構(gòu)實例為連續(xù)攪拌槽式反應器、淤漿反應器、流化床、模擬移動床反應器、及滴流床反應器。例如，對于流化床或連續(xù)攪拌槽式的反應器，較細的顆粒是優(yōu)選的，因為較細顆粒有利于在整個反應器內(nèi)的分散。在該實施方案中，其粒度可在10微米-25毫米的范圍，這取決于用途。實施本方法利用柱塞流反應器是優(yōu)選的，而且在此實施方案中，較大的顆粒一般是優(yōu)選的，以使壓力降及反應器堵塞減至最少。因此，對于柱塞流反應器，優(yōu)選粒度應當在150微米-12毫米的范圍，而以500微米-5毫米的范圍是特別優(yōu)選的。
也可以使用各種尺寸的片劑或成型微粒的堿土金屬硅酸鹽催化劑，包括采用本領域?qū)I(yè)人員眾所周知的標準催化劑成型技術成形的環(huán)形物、球粒、星形物等。催化劑成型技術的實例包括添加粘合劑、擠出、加熱、加壓或其組合。
對于本發(fā)明操作，溫度及壓力反應條件不是關鍵性的。所用反應溫度及壓力將取決于2-酮-己糖酸或2-酮-己糖酸衍生物和工藝中所用反應器的結(jié)構(gòu)。盡管反應可以運行在25-250℃溫度范圍，但優(yōu)選范圍是75-200℃，而以100-175℃為最有利的反應溫度范圍。
此反應也可以運行在寬壓力范圍內(nèi)，從0.1-100絕對巴(“巴(絕)”)。反應壓力的選擇取決于所需操作的溫度、溶劑，或也可能取決于反應器的結(jié)構(gòu)。例如，在滴流床反應器中，壓力應足以防止催化劑床內(nèi)的沸騰。優(yōu)選工作壓力在0.7-60巴(絕)范圍(約10-870psia(磅/平方英寸(絕))，更優(yōu)選為1-40巴(絕)(約14.5-580磅/平方英寸(絕))。例如，利用優(yōu)選的2-酮-L-古洛糖酸甲酯及溶劑甲醇、在200℃下其壓力應當為39巴(絕)(約570磅/平方英寸(絕))，但是，當操作在100℃時，壓力應當為3.9巴(絕)(約56磅/平方英寸(絕))。對于2-酮-L-古洛糖酸水溶液，溫度在75-200℃的范圍，其操作壓力應當在0.7-17巴(絕)(約10-250磅/平方英寸(絕))的范圍。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案屬于一種制備L-抗壞血酸的方法，包括使包含2-KLG反應物的水、甲醇或乙醇的溶液與包括至少一種堿土金屬硅酸鹽的催化劑進行接觸，其中堿土金屬對硅的克原子比按克原子堿土金屬∶克原子硅計為1∶5-5∶1的范圍。此催化劑的優(yōu)選表面積在50-300平方米/克的范圍。在此實施方案中，2-KLG反應物可以是2-KLG、2-KLG的甲酯、2-KLG的乙酯、或其混合物。優(yōu)選堿金屬硅酸鹽催化劑是一種組合物或幾種組合物的混合物，包括至少一種鎂與氧化硅、鈣與氧化硅的化合物、或其混合物。
盡管對本發(fā)明操作不是關鍵性的，但本發(fā)明方法優(yōu)選操作在基本惰性氣氛下，其中氧濃度低于0.1體積％。厭氧存儲/反應的條件一般采用諸如二氧化碳、氦、氮、氬或其它氣體的惰性氣體并常在略高壓力下實現(xiàn)。
本發(fā)明包括連續(xù)、半連續(xù)與間隙的操作方式，而且可以利用各種類型的反應器。適宜類型的反應器的實例包括，但不局限于，攪拌槽、連續(xù)攪拌槽、滴流床、塔式、淤漿式、管式、流化床以及模擬移動床式反應器。這里所用術語“連續(xù)”指的是一種其中以不間斷方式同時引入反應物及取出產(chǎn)物的過程。所謂“連續(xù)”，它指的是操作基本或完全連續(xù)而與“間隙”方法相反的過程?！斑B續(xù)”并不意味著禁止因例如開車、反應器維護或計劃停車期而對其過程連續(xù)性的正常中斷。這里所用術語“間隙”方法指的是其中把所有反應物加至反應器中，然后按其間不對反應器加入或取出物料的預定反應進程進行操作的一種方法。術語“半連續(xù)”指的是其中在過程開始時加入部分反應物而在反應進程中將其余反應物連續(xù)加入的方法。另外，半連續(xù)方法也可包括一種類似于間歇法的過程，其中在過程開始時加入所有的反應物，卻在反應進程中連續(xù)取出一種或更多種產(chǎn)物。
本發(fā)明的一個特別優(yōu)選實施方案是一種連續(xù)制備L-抗壞血酸的方法，包括步驟(i)對操作在基本柱塞流并維持反應溫度及壓力條件下的反應器連續(xù)加入一種包括2-KLG反應物的水、甲醇或乙醇的溶液，該2-KLG反應物選自2-KLG、2-KLG的甲酯、2-KLG的乙酯、及其混合物；(ii)使來自步驟(i)的進料液與選自硅酸鈣、硅酸鈣鎂、硅酸鎂及其混合物的一種催化劑進行接觸，其中使部分2-KLG酯進行反應，形成L-抗壞血酸；(iii)連續(xù)取出反應器中包括L-抗壞血酸及未反應的2-KLG反應物的溶液；(iv)分離及回收該L-抗壞血酸中未反應的2-KLG反應物，產(chǎn)生一種富L-抗壞血酸和一種包括2-KLG反應物的溶液；和(v)循環(huán)所回收的步驟(iv)至步驟(i)中的2-KLG反應物溶液。
對在基本柱塞式流動條件條件下操作的反應器，優(yōu)選的進料包括一種包含2-KLG反應物的水、甲醇或乙醇的溶液，該2-KLG反應物可以是2-KLG、2-KLG的甲酯或2-KLG的乙酯、或其混合物。2-KLG反應物可以是由任何源獲得的，但優(yōu)選的2-KLG反應物源是來自如上所述發(fā)酵工藝的。盡管可以采用任何濃度的2-KLG反應物，只要反應物保持在溶液中，但2-KLG反應物濃度在1-40重量％是優(yōu)選的。如果該反應物是2-KLG的水溶液，則5-30重量％濃度的2-KLG是優(yōu)選的，以2-KLG濃度在8-25重量％是尤其優(yōu)選的。
操作在基本柱塞流條件下的反應器是特別適合于本發(fā)明的，因為它提供了允許在動力學時間范圍內(nèi)取出L-抗壞血酸，防止L-抗壞血酸產(chǎn)物過量降解的反應條件。在柱塞流條件下，按單混或幾乎沒有返混的“柱塞”將2-KLG反應物進料液連續(xù)輸送穿過裝填催化劑的反應器，使反應器流出物中的L-抗壞血酸濃度高于反應器進入流的L-抗壞血酸濃度。各種反應器形式，包括滴流床、塔式、淤漿式、管式、流化床和模擬移動床反應器，均可用于本發(fā)明的柱塞流條件。特別優(yōu)選反應器形式是滴流床、管式和模擬移動床的反應器。
2-KLG反應物溶液在反應器內(nèi)與包括硅酸鈣、硅酸鈣-鎂、硅酸鎂、和其混合物的催化劑進行接觸。優(yōu)選的催化劑包括工業(yè)生產(chǎn)的和天然形成的硅酸鹽兩種。特別優(yōu)選的催化劑的實例包括但不局限于頑輝石(entastite，MgSiO3)、滑石(Mg3Si4O10)、蛇紋石(Mg2Si2O5(OH)2)、硅灰石(CaSiO3)、透輝石(CaMgSi2O6)、鎂黃長石(Ca2MgSi2O7)、鈣鎂橄欖石(montcellite，CaMgSiO4)、FLORISIL硅酸鎂(15重量％MgO85重量％SiO2、US Silica，Berkeley Springs，WV)和MAGNESOL硅酸鎂(1MgO∶2.6SiO2·H2O，The Dallas Group of America，Jeffersonville，IN)。和MICRO-CEL硅酸鈣(World Minerals，Santa Barbara，CA)。特別優(yōu)選的催化劑是包括15重量％MgO85重量％SiO2的硅酸鎂、包括化學通式1MgO∶2.6SiO2·H2O的硅酸鎂和硅酸鈣。
該反應器可以操作在25-250℃的溫度范圍，但優(yōu)選的范圍是75-200℃，而以100-175℃為最優(yōu)選的反應器溫度范圍。反應壓力的選擇取決于所需的操作溫度、溶劑和反應器結(jié)構(gòu)。在柱塞流條件下，例如，在管式、滴流床、或模擬移動床反應器中其壓力應該足以防止催化劑床內(nèi)沸騰。優(yōu)選的操作壓力在0.7-60巴(絕)(約10-870psia(磅/平方英寸(絕))的范圍，更優(yōu)選為1-40巴(絕)(約14.5-580磅/平方英寸(絕)的范圍。
優(yōu)選地是，對2-KLG反應物至L-抗壞血酸的反應僅取得了部分轉(zhuǎn)化率，以避免L-抗壞血酸產(chǎn)物過多降解。術語“轉(zhuǎn)化率”被定義為被反應成L-抗壞血酸和副產(chǎn)物的2-KLG反應物總摩爾數(shù)除以引入至反應器的2-KLG反應物的總摩爾數(shù)。所謂部分轉(zhuǎn)化率，指的是部分2-KLG反應物被反應成為L-抗壞血酸，一般在10％-90％的范圍，或更優(yōu)選地在20-80％的范圍。2-KLG反應物至L-抗壞血酸的轉(zhuǎn)化率在40-70％的范圍是特別優(yōu)選的。
本方法可操作在給定溫度、壓力及所用催化劑可達到所需轉(zhuǎn)化率和選擇性的任何空間速度下。術語“空間速度”定義為加入溶液的體積流量除以反應器體積。盡管空間速度可在寬范圍內(nèi)變化并可能憑經(jīng)驗確定，但空間速度優(yōu)選在0.05-500h-1的范圍。更優(yōu)選地，空間速度范圍在0.1-100h-1。
堿土金屬硅酸鹽催化劑的高孔隙性質(zhì)和高表面積導致了非常高的吸收容量。在其它用途方面，能在水中或油類中吸收2-5倍于它們重量的物料也非異乎尋常。例如，堿土金屬硅酸鹽對羧酸類具有特別的親合力，可用于分離烹調(diào)油中的羧酸。
在本發(fā)明實施中，堿土金屬硅酸鹽對2-KLG酯的親合力適中，一般吸附高達約其自身重量的30-80％的2-KLG酯，不過吸收或多或少的2-KLG酯卻取決于催化劑的組成和來源。堿土金屬硅酸鹽對2-KLG一般具有較強的親合力，典型吸附2-3倍于它們自身重量的2-KLG，不過可以吸附或多或少的2-KLG酸取決于該催化劑組成和來源。在實施本發(fā)明中可考慮催化劑對2-酮-L-古洛糖酸或2-KLG的衍生物的這種親合力。實際上，催化劑的這種吸附劑性質(zhì)造成了催化劑上所吸附2-KLG化合物在起始反應過程中的不同滯后時間，而在連續(xù)反應器流出物中觀察到了少量2-KLG酸化合物。對于間歇反應器，在超過該堿土金屬硅酸鹽的吸附容量之前，液相中卻沒觀察到有2-KLG酸的起始物料。
在穿越反應器通路之后，包括L-抗壞血酸和未反應的2-KLG反應物的溶液被連續(xù)從反應器中取出，L-抗壞血酸產(chǎn)物中未反應的2-KLG反應物經(jīng)分離和回收，產(chǎn)生一種富集的L-抗壞血酸。所謂術語“富集”，它指的是L-抗壞血酸濃度或化驗分析值高于反應器流出物中L-抗壞血酸存在的濃度。一般，未反應的2-KLG反應物是作為在反應溶劑中的一種溶液而被回收的，但也可按固態(tài)形式加以回收。盡管可將未反應的2KLG反應物按固體循環(huán)至反應器中，但優(yōu)選的是以溶液形式將2-KLG反應物循環(huán)至反應器中。
分離2-KLG反應物與L-抗壞血酸有許多本領域技術人員眾所周知的方法。分離方法的實例包括分級結(jié)晶、電滲析膜分離、色層法等。結(jié)晶法通常被用于離析2-KLG和2-KLG的酯類中的L-抗壞血酸。用陰離子交換樹脂操作的電滲析膜可以用于分離2-KLG中的抗壞血酸，因為此二組分pKa值不同，如歐洲專利申請(EPA)No.0 554 090 A2及US 4,767,870所述。一旦分離之后，就可使2-KLG再循環(huán)回轉(zhuǎn)化步驟，并可回收抗壞血酸。此外，各種色層法也是能使2-KLG或2-KLG的衍生物與抗壞血酸分離的。例如，US 5,817,238描述了一種從抗壞血酸結(jié)晶過程所得濾液中回收抗壞血酸的方法。另一方面，如可使抗壞血酸吸附在樹脂上，然后用中性溶劑使之脫附，其中洗脫液中抗壞血酸的濃度被濃得至少像含水進料物流中的抗壞血酸一樣，如國際專利申請No.97/13761所述。
用任何上述分離方法，均可回收未反應的2-KLG化合物，并將其循環(huán)至反應器中。在其被循環(huán)至反應器之前，可使循環(huán)2-KLG酯提純和濃縮。后續(xù)的產(chǎn)品分離單元、提純單元及循環(huán)回路的存在，均應是預期得到的，并應包括在本發(fā)明范疇內(nèi)。
下述實施例是用來進一步說明本發(fā)明的各種實施方案。
實施例實施例1利用遺傳改性的Pantoea citrea，通過葡萄糖發(fā)酵，然后經(jīng)微過濾及電滲析部分提純，獲得一種2-酮-L-古洛糖酸的溶液(此后命名為“2-KLG”)。用這種方法獲得的其水溶液，經(jīng)高壓液體色譜分析法確定，內(nèi)含22.6重量％的2-KLG及0.30重量％的L-抗壞血酸。整個試驗均采用此溶液為原料。
反應器由一個圓筒蒸汽夾套柱組成，經(jīng)量測為2.5厘米(內(nèi)徑)×15厘米(CHROMOFLEXAQ硼硅玻璃層析柱，VWR Cat.No.KT425870-2515；VWR，Buffalo Grove，IL)，其內(nèi)裝填30-60目(250-600微米)FLORISIL硅酸鎂(US Silica產(chǎn)品；15重量％MgO∶85％SiO2)，并按直立位置固定。反應器底(入口)經(jīng)聚四氟乙烯(TEFLON)管(0.318厘米(1/8英寸)外徑，0.16厘米(1/16英寸)內(nèi)徑)與高壓液相色譜(HPLC)泵出口相連接。試驗用所有TEFLON管尺寸相同，并用聚四氟乙烯(PFTE)配件連接。柱頂(出口)經(jīng)TEFLON管與插入了該管的受氮氣保護的接受器連通。高壓液體色譜泵入口經(jīng)TEFLON管與2-KLG原料液儲罐連接。將一個10微米聚乙烯過濾器連接其入口以保護該泵。整個試驗均利用蒸汽加熱反應器。用HPLC泵建立0.5毫升/分鐘的流率，按一個周期9.6小時取樣。
用Inertsil ODS2 Keystone Scientific Part#155-181，150×4.6，5um(DraChrom；Greensboro，NC；Cat#155-181)柱和一種Applied Biosystem783可編程序吸收檢測器(檢測波長205納米)，通過高壓液相色譜來分析樣品。流動相由10.55克單堿性磷酸鉀、3.4克磷酸四丁銨和2.59毫升濃磷酸并在容量瓶中用蒸餾水稀釋至1000毫升的一種溶液組成。通過用水稀釋125微升的來自反應器的液體樣品至50毫升來制備分析樣品。將5微升樣品加至柱中，以1.0毫升/分鐘的流率進行洗脫。采用使再結(jié)晶后的2-KLG和L-抗壞血酸溶解于水中的方法，制備各種濃度的標準溶液，比較對該標準溶液范圍的響應，完成定量。
分析表明，在經(jīng)歷53小時以前，該反應沒達到穩(wěn)態(tài)。經(jīng)過余下的4.3小時，流出物中2-KLG平均濃度為18.2重量％2-KLG和3.0重量％L-抗壞血酸。這表示2-KLG轉(zhuǎn)化率為19％，對L-抗壞血酸選擇性為75％。此后定義和采用的轉(zhuǎn)化率和選擇性如下轉(zhuǎn)化率＝(反應器流出物中KLG反應物的摩爾濃度)/(進料中KLG反應物的摩爾濃度)轉(zhuǎn)化選擇性＝(抗壞血酸產(chǎn)物的摩爾濃度)/(進料中KLG反應物摩爾濃度-產(chǎn)物中KLG反應物的摩爾濃度)然后，在9.1小時的期間內(nèi)，將原料溶液加入速率減至0.25毫升/分鐘。5小時后達到新的穩(wěn)態(tài)。在余下4.1小時的期間內(nèi)，其流出物中2-KLG平均濃度為15.2重量％2-KLG和54重量％L-抗壞血酸。這表示2-KLG轉(zhuǎn)化率為33％，對L-抗壞血酸選擇性為81％。
在最后期間，在22.7小時的時間內(nèi)將原料液的加入速率降低至0.13毫升/分鐘。15小時的時間用于達到新的穩(wěn)態(tài)，爾后在7.7小時的時間內(nèi)取樣。在余下4.1小時的期間，該流出物中KLG平均濃度為11.5重量％的2-KLG和64重量％的L-抗壞血酸。這表示2-KLG轉(zhuǎn)化率為49％，對L-抗壞血酸選擇性為63％。這些結(jié)果被概括于下表1中。
表1利用FLORISIL硅酸鎂(15重量％MgO∶SiO2)轉(zhuǎn)化2-酮-L-古洛糖酸為L-抗壞血酸
實施例2利用MAGNESOL硅酸鎂粉末(The Dallas Group of America，Jeffersonville，IN；摩爾比1MgO∶2.6SiO2·H2O和含22.9重量％2-KLG和0.3重量％L-抗壞血酸的原料，重復實施例1。在各進料速率下的被結(jié)果記錄于表2中。
表2利用MAGNESOL硅酸鎂(1MgO∶2.6SiO2·H2O)轉(zhuǎn)化2-酮-L-古洛糖酸為L-抗壞血酸
實施例3用硅酸鈣粉末(CaSiO3，Sigma-Aldrich)和含22.8重量％的2-KLG和0.3重量％的L-抗壞血酸的原料，重復實施例1。各進料速率下的結(jié)果被記錄于表3。
表3利用硅酸鈣(CaSiO3)轉(zhuǎn)化2-酮-L-古洛糖酸為L-抗壞血酸
對照例1利用碾碎的石英作為惰性體非催化填料和含有23.0重量％的2-KLG和0.3重量％的L-抗壞血酸的原料，重復實施例1。在各進料速率下的結(jié)果被記錄于表C-1。這些結(jié)果說明2-KLG自催化熱內(nèi)酯化的程度，表1-3還表明了堿土金屬硅酸鹽的催化作用。
表C-1表明利用石英作為惰性填料轉(zhuǎn)化2-酮-L-古洛糖酸為L-抗壞血酸的對照例
對照例2利用鋁酸鎂(MgAl2O7；Aldrich)和含22.2重量％的2-KLG和0.4重量％的L-抗壞血酸的原料，重復實施例1。各進料速率下的結(jié)果被記錄于表C-2，并表明了堿土金屬鋁酸鹽很小的或沒有催化作用。
表C-2表明利用鋁酸鎂轉(zhuǎn)化2-酮-L-古洛糖酸為L-抗壞血酸的對照例
實施例4此實施例記述了利用柱塞流反應器由2-酮-L-古洛糖酸制備L-抗壞血酸的結(jié)果。利用遺傳改性Pantoea citrea通過葡萄糖發(fā)酵，然后經(jīng)微過濾、電滲析和隨后提供2-酮-L-古洛糖酸一水合物的結(jié)晶進行部分提純，獲得一種2-KLG的溶液。通過在890毫升水中溶解以上獲得的110克一水合物，由這種物料制備一種2-KLG的水溶液。經(jīng)分析，所得溶液含10.41重量％的2KLG和0.05重量％的L-抗壞血酸。此溶液被用作為整個試驗的原料。
對反應器的進料體系由其制備和組成描述于上的含水2-酮-L-古洛糖酸的一個儲罐組成，經(jīng)用0.318厘米(1/8英寸)外徑(0.16厘米(1/16英寸內(nèi)徑))的高壓TEFLON管，與一臺高壓液相色譜(HPLC)泵連接。高壓液體色譜泵的出口經(jīng)0.318厘米(1/8英寸外徑(0.16厘米(1/16英寸))的高壓TEFLON管與卸壓閥(設定值50磅/平方英寸)后又與一壓力計連接(二者均由316不銹鋼制造)，采用適宜的全氟烷氧基共聚物(PFA)的異徑接頭進行串聯(lián)裝配以連接該裝置與高壓液體色譜泵。
該反應器由一個長74厘米(29英寸)，壁厚0.16厘米(1/16英寸)和外徑0.95厘米(3/8英寸)(反應器體積＝21毫升)的PFA管組成。管端用PFA壓力配件配合。然后通過以下程序?qū)Ψ磻鬟M行裝填1)在反應器末端安放一個小的玻璃纖維塞；2)加入少量粗砂(約1厘米)；3)加入30-60目(250-600微米)的FLORISIL硅酸鎂(15％MgO∶85％SiO2)至頂部約1.5厘米以內(nèi)，同時不斷輕輕敲擊，確保良好充填；4)加入另外少量的粗砂(約1厘米)；并5)加入另一個玻璃纖維塞。
用0.318厘米(1/8英寸)外徑(0.16厘米(1/16英寸)內(nèi)徑)的高壓TEFLON管和適宜的PFA異徑接頭，使進料系統(tǒng)出口與反應器入口相連接。為了安全，應該小心保持反應器體系的溫度和壓力，使之處在由管、閥、配件及其它部件廠商所推薦的操作極限條件內(nèi)。將反應器浸入循環(huán)油浴中。
用適合的PFA異徑接頭，使反應器出口連接在75厘米長，0.318厘米(1/8英寸)外徑(0.16厘米(1/16英寸)內(nèi)徑)的高壓TEFLON管上。將該0.318厘米(1/8英寸)外徑(0.16厘米(1/16英寸)內(nèi)徑)的高壓TEFLON管段放入一個室溫水浴中，并用0.16厘米(1/16英寸)高壓PFA管和適合的PFA異徑接頭，使該出口與一只壓力計(316不銹鋼)連接。然后，接著使該壓力計與一背壓調(diào)節(jié)器(316不銹鋼)相連接，背壓調(diào)節(jié)器用于保持反應器內(nèi)壓力高于溶劑(水)的蒸氣壓。用通向接受容器(圓底燒瓶)的適合PFA異徑接頭使背壓調(diào)節(jié)器出口與該外徑0.318厘米(1/8英寸)(內(nèi)徑0.16厘米(1/16英寸))的高壓TEFLON管段連接。將帶隔膜的氣體入口放在圓底燒瓶頂部，并用該0.318厘米(1/8英寸)外徑(0.16厘米(1/16英寸)內(nèi)徑)的高壓TEFLON管段刺穿該隔膜，使氣體入口與氮氣源連接，來維持氮氣氛。圓底燒瓶的尺寸是根據(jù)流率以及樣品間持續(xù)時間長度而變化的。一般50毫升或100毫升的燒瓶是足夠的。
升高油浴(含反應器)溫度至140℃，啟動高壓液體色譜泵，達到初始流率1.40毫升/分鐘。使反應流動穿過反應器，直至約90分鐘達到穩(wěn)態(tài)(約125毫升的10.4重量％2-KLG溶液)。達到穩(wěn)態(tài)后取出7個樣品，用與實施例1中相同的分析方法，通過高壓液體色譜進行分析。分段降低流率，至最后流率為0.60毫升/分鐘。要求在各段通過約125毫升10.4重量％2-KLG的溶液，使達到新的穩(wěn)態(tài)。在各流率下取出穩(wěn)態(tài)下的九個樣品，并用高壓液體色譜法對各個樣品進行分析。各流率下的平均組成與各流率下的轉(zhuǎn)化率及選擇性均一起記錄于表4中。
表4140℃下用FLORISIL硅酸鎂轉(zhuǎn)化2-酮-L-古洛糖酸為L-抗壞血酸
對照例3用30-60目(250-600微米)的研磨后的石英(作為惰性填料)代替30-60目(250-600微米)的FLORISIL硅酸鎂(15％MgO∶85％SiO2)，重復實施例4中的程序。用同樣的進料液，浸沒于相同循環(huán)油浴中，與實施例4一起運行該反應，達到同樣的時間。其結(jié)果示于表C-3。與實施例6相比，發(fā)現(xiàn)反應由于FLORISIL硅酸鎂的存在而被加速。
表C-3在140℃下用石英(作為惰性填料)轉(zhuǎn)化2-酮-L-古洛糖酸為L-抗壞血酸
實施例5下述實施例記敘了在柱塞流反應器中用本發(fā)明方法由2-KLG酯產(chǎn)生L-抗壞血酸。利用遺傳改性Pantoea citrea，通過葡萄糖發(fā)酵，然后經(jīng)微過濾、電滲析和隨后提供2-酮-L-古洛糖酸一水合物的結(jié)晶過程，進行部分提純，獲得一種2-KLG的溶液。
為使結(jié)晶2-KLG一水合物轉(zhuǎn)化為甲酯(MKLG)，在2升燒瓶中攪拌溶解140克(660毫摩爾)的KLG于1000毫升的甲醇中。于冰/水浴中冷卻該燒瓶，穿過鼓泡鹽酸(HCI)，直至該混合物被飽和(不超過10分鐘)。保留溶液攪拌1小時，這時經(jīng)薄層色譜(1∶4 MeOH/CHCl3在磷鉬酸/乙醇溶液中被染色)法確定沒有起始物料留下。過濾該溶液，用冷甲醇洗滌，在干燥器中干燥過夜，產(chǎn)生45.98克的MKLG(收率33％)。通過減少溶液體積(即負壓蒸餾，然后冷卻)的方法，獲得兩份以上的產(chǎn)物，提供了另外67.05克(總回收率82.5％)。高壓液體色譜法分析表明，該產(chǎn)物為98.5％MKLG、1.4％KLG及0.1％L-抗壞血酸(AsA)。
在540克甲醇中溶解60克以上生成的2-KLG甲酯(MKLG)，制備2-KLG甲酯的一種甲醇溶液。經(jīng)高壓液體色譜分析，所得溶液含10.66重量％的2-KLG甲酯及0.01重量％的L-抗壞血酸，其密度為0.868克/毫升。此溶液被用作為整個試驗的原料。
該反應器進料系統(tǒng)包括該含甲醇的2-KLG甲酯(上述)儲罐，儲罐經(jīng)高壓TEFLON管(外徑0.318厘米(1/8英寸)，內(nèi)徑0.16厘米(1/16”英寸))與高壓液相色譜(HPLC)泵連接。此試驗中所用所有TEFLON管尺寸相同而且可用PFTE配件連接。高壓液體色譜泵出口經(jīng)高壓TEFLON管與設定壓力為50磅/平方英寸用適宜PFA異徑接頭串聯(lián)裝配的卸壓閥連接(二者均為316不銹鋼制造)，使該裝置與高壓液體色譜泵連接。其反應器是與上述實施例6所用的同樣反應器，但不同的是由于溶劑是甲醇，其背壓調(diào)節(jié)器用于維持反應器壓力高于甲醇(而非如KLG所用的水)的蒸氣壓。
由2-酮-L-古洛糖酸的甲酯合成L-抗壞血酸，其油浴(含反應器)的溫度被升高至110℃，啟動HPLC泵，達到0.80毫升/分鐘流率。使該反應流動通過反應器，直至在約75分鐘后達到穩(wěn)態(tài)。在穩(wěn)態(tài)下約4.5小時的時間內(nèi)取出五個樣品。
用一種Inertsil ODS2 Keystone Scientific Part#155-181，150×4.6，5um柱(DraChrom Cat#155-181，DraChrom，Greensboro，NC)，通過高壓液相色譜和一種Applied Biosystem 783a可編程序吸收檢測器(檢測波長205納米)，對樣品進行分析。其流動相由10.55克單堿性磷酸鉀、3.4克磷酸四丁銨和2.59毫升濃縮磷酸在容量瓶中用蒸餾水被稀釋至1000毫升的一種溶液構(gòu)成。用水稀釋125微升的來自反應器的液體樣品至50毫升，制備分析樣品。將5微升樣品加至該柱中，以1.0毫升/分鐘的流率洗脫。通過使再結(jié)晶的2-KLG甲酯和L-抗壞血酸溶解于水中制備各種濃度的標準溶液，用比較對該標準溶液范圍的響應方法，完成定量。
反應器流出物的平均濃度為7.99％的2-KLG甲酯及1.86％的L-抗壞血酸。這表示2-KLG甲酯轉(zhuǎn)化率為25％對L-抗壞血酸選擇性為81％。選擇性定義為如下所述轉(zhuǎn)化選擇性＝(抗壞血酸產(chǎn)物的摩爾濃度)/(進料中MKLG的摩爾濃度-產(chǎn)物中MKLG的摩爾濃度)使反應器冷卻過夜，并在同樣溫度下使反應器過一天返回穩(wěn)態(tài)。在穩(wěn)態(tài)對該反應器操作5.5小時同時取六個樣品。以同樣方式分析樣品，表明流出物濃度為9.41％的2-KLG甲酯和1.00％的L-抗壞血酸。這表示2-KLG甲酯轉(zhuǎn)化率為12％，對L-抗壞血酸選擇性為94％。因此，甚至在線延長時間，本發(fā)明催化劑保持基本上是活性的，并產(chǎn)出抗壞血酸，達到高的選擇性。發(fā)現(xiàn)反應器經(jīng)在線三天后轉(zhuǎn)化率水平相同。
看不出在裝填石英的管中有2-KLG轉(zhuǎn)化為L-抗壞血酸，表明它不同于相應羧酸型的2-酮-L-古洛糖酸，2-KLG的甲酯未受到任何明顯的至L-抗壞血酸的熱轉(zhuǎn)化。
權(quán)利要求
1.一種用于制備抗壞血酸的方法，包括使2-酮-己糖酸、2-酮-己糖酸衍生物或其混合物與包括至少一種堿土金屬硅酸鹽的一種催化劑進行接觸。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中2-酮-己糖酸是2-酮-L-古洛糖酸(2-KLG)或2-酮-D-葡糖酸(2-KDG)。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其中2-酮-己糖酸衍生物是2-KLG的一種酯、縮醛、半縮醛、縮酮、半縮酮或醚；或2-KDG的一種酯、縮醛、半縮醛、縮酮、半縮酮或醚。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中抗壞血酸是L-抗壞血酸或D-異抗壞血酸。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其中2-KLG酯或2-KDG酯是由一種含1-12個碳原子的醇來制備的。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中2-酮-己糖酸、2-酮-己糖酸衍生物、或其混合物還包括一種選自水、醇、酯、醚、酰胺、亞砜、砜、腈、酮、醛、和其混合物的溶劑。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其中堿土金屬硅酸鹽催化劑是一種組合物或若干組合物的一種混合物，包括至少一種選自鈹、鎂、鈣、鍶、及鋇的堿土金屬化合物；和二氧化硅，其中堿土金屬對硅的克原子比按克原子堿土金屬∶克原子硅計在1∶20-20∶1的范圍。
8.一種制備L-抗壞血酸的方法，包括在反應溫度及壓力條件下使一種包含2-KLG反應物的水、甲醇或乙醇的溶液與包括至少一種堿土金屬硅酸鹽的一種催化劑進行接觸，其中堿土金屬對硅的克原子比按克原子堿土金屬∶克原子硅計在1∶5-5∶1的范圍，和其中催化劑表面積在50-300平方米/克。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其中2-KLG反應物選自2-KLG、2-KLG的甲酯、KLG的乙酯、和其混合物。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其中堿土金屬硅酸鹽催化劑是一種組合物或若干組合物的混合物，包括至少一種選自鎂、鈣和其混合物的堿土金屬化合物；和二氧化硅。
11.一種用于連續(xù)制備L-抗壞血酸的方法，包括步驟(i)對操作在基本柱塞流并保持反應溫度和壓力條件下的反應器，連續(xù)注入一種包括2-KLG反應物的水、甲醇或乙醇的溶液，該2-KLG反應物選自2-KLG、2-KLG的甲酯、2-KLG的乙酯、及其混合物；(ii)使來自步驟(i)的進料液與選自硅酸鈣、硅酸鈣鎂、硅酸鎂，及/或其混合物的催化劑進行接觸，其中使部分2-KLG反應物反應，形成L-抗壞血酸；(iii)從該反應器中連續(xù)取出包括L-抗壞血酸及未反應的2-KLG的反應物；(iv)分離及回收L-抗壞血酸中未反應的2-KLG反應物，以產(chǎn)生一種富L-抗壞血酸和一種包括2-KLG反應物的溶液；及(v)循環(huán)所回收的(iv)步驟至(i)步驟的2-KLG反應物溶液。
12.按照權(quán)利要求11的方法，其中2-KLG反應物是一種發(fā)酵工藝的產(chǎn)物。
13.按照權(quán)利要求12的方法，其中該催化劑選自頑輝石(entastite，MgSiO3)、滑石(Mg3Si4O10)、蛇紋石(Mg2Si2O5(OH)2)、硅灰石(CaSiO3)、透輝石(CaMgSi2O6)、鎂黃長石(Ca2MgSi2O7)和montcellite(CaMgSiO4)。
14.按照權(quán)利要求13的方法，其中該催化劑是一種硅酸鎂，包括15重量％MgO85重量％SiO2、一種包括化學通式1MgO2.6SiO2·H2O的硅酸鎂、或一種硅酸鈣。
15.按照權(quán)利要求10或14的方法，其中所述溫度范圍在100-175℃和壓力范圍在1-40絕對巴。
16.按照權(quán)利要求15的方法，其中該反應器是一種滴流床反應器或模擬移動床反應器。
全文摘要
公開了一種用堿土金屬硅酸鹽催化劑由2－酮－己糖酸或2－酮－己糖酸衍生物制備抗壞血酸的方法。該方法可以在水、醇、或各種極性或適度極性的溶劑、或溶劑混合物中完成，使抗壞血酸產(chǎn)物加工和提純簡單。本方法不產(chǎn)生副產(chǎn)物鹽，因此不需要中和或處置鹽副產(chǎn)物的步驟。本方法特別適合于由2－酮－L－古洛糖酸和其酯連續(xù)制備L－抗壞血酸。
文檔編號C07B61/00GK1547576SQ02816593
公開日2004年11月17日 申請日期2002年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月24日
發(fā)明者J·R·佐爾勒, A·L·克拉恩, J R 佐爾勒, 克拉恩 申請人:伊斯曼化學公司