專利名稱：制備六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，以及用于該方法中的新穎中間體。更具體地說，本發(fā)明涉及制備六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的立體選擇性方法，及易于工業(yè)上按比例擴大的方法。
背景技術(shù)：
六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇是存在于反轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑結(jié)構(gòu)中的一個重要藥理學部份，該抑制劑的實例包括例如在Ghosh等人，J.Med.Chem.1996，39(17)，3278-3290，EP 0 715 618，WO99/67417及WO 99/65870中所述的抑制劑。所述出版物均據(jù)此并于本文供參考。
制備六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(式(7))已知有幾種方法。
Ghosh等人在J.Med.Chem.1996，39(17)，3278-3290中描述了一種對映體選擇性合成，以便由3(R)-蘋果酸二乙酯和3(S)蘋果酸二乙酯出發(fā)，分別獲得旋光純形式的(3R，3aS，6aR)與(3S，3aR，6aS)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇。此方法包括數(shù)個步驟，譬如使用二異丙基氨基化鋰的烯丙基化步驟，接著為還原步驟，進一步為Swern氧化步驟，接著為臭氧裂解，和使用9-硼雙環(huán)并[3.3.1]壬烷(9-BBN)的硼氫化步驟。Ghosh等人還公開了六氫-呋喃并[2，3-]呋喃-3-醇的(3R，3aS，6aR)與(3S，3aR，6aS)兩種對映體異構(gòu)物的外消旋合成，接著將最后產(chǎn)物用酶法拆分。后一合成方法是由2，3-二氫呋喃開始，并包括以N-碘代琥珀醯亞胺與烯丙醇處理該中間體的步驟，和在催化劑(即鈷肟)存在下基團環(huán)化等步驟。臭氧裂解后進行還原，得到外消旋六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇。旋光化合物(3R，3aS，6aR)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇，是在酶法拆分后通過硅膠層析得到。Pezeck等人，Tetrahedron Lett.1986，27，3715-3718亦描述利用臭氧裂解合成六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的途徑。六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇亦被描述為在旋光性全氫呋喃并[2，3-b]呋喃衍生物合成中的中間體(Uchiyama等人，TetrahedronLett.2001，42，4653-4656)。在此程序中的關(guān)鍵步驟為2，3-二氫呋喃的氧硒化。此程序適合在關(guān)驗室規(guī)模下使用，但不易于按比例擴大。雖然由Ghosh等人所述的兩種合成途徑以合理產(chǎn)率及高對映體過量提供(3R，3aS，6aR)與(3S，3aR，6aS)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇，但此兩者僅適用于實驗室規(guī)模，由于許多原因，不易于工業(yè)上按比例擴大。例如，此等已知途徑的缺點是使用昂貴物料、重金屬及稀有化合物，譬如N-碘代琥珀醯亞胺、催化劑鈷肟、二異丙基氨基化鋰及9-BBN。必要的臭氧分解步驟的缺點是產(chǎn)生具高度反應性與震動敏感性的臭氧化物與過氧化物，使得此步驟太危險，以致不能被應用于工業(yè)規(guī)模。再者，臭氧分解以及Swern氧化高度放熱，因此，必須在極低溫度下進行。此外消旋途徑需要在合成的最后步驟中進行酶法拆分，接著為硅膠純化。另外，此外消旋途徑的缺點是總物料平衡低，其原因是，導致最后對映異構(gòu)上純化合物的拆分步驟是發(fā)生在合成的最后步驟，而用它只能得到最高50％產(chǎn)率的所要的對映異構(gòu)物。兩種現(xiàn)有技術(shù)已知的途徑還會產(chǎn)生大量廢料，譬如在洗滌操作中的溶劑與鹽。因此，此等已知方法不適合在工業(yè)規(guī)模上用以產(chǎn)生六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的旋光純的立體異構(gòu)物。
本發(fā)明的主要目的是提供一種與現(xiàn)有技術(shù)已知方法及其缺點相比是經(jīng)過改進的制造六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法。另一目的是提供一種適合工業(yè)上按比例擴大的合成六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法。本發(fā)明的另一目的是提供一種立體選擇性方法，包括其中中間體或最后化合物的立體化學受到控制的步驟，從而能合成六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的立體異構(gòu)物。另一目的是提供一種方法，其允許以等于或高于上述方法的總產(chǎn)率，制造六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇，并且對映異構(gòu)物過量高于50％。本發(fā)明的另一目的是提供一種由容易得到的起始物和試劑出發(fā)制造六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法。本發(fā)明的另一目的是提供新穎的中間化合物，其可作為六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇合成中的前體使用。
本發(fā)明作者已出乎意料地發(fā)現(xiàn)一種新穎的和創(chuàng)造性的方法，用于合成立體異構(gòu)混合物形式或純形式的六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇。
因此，本發(fā)明是涉及六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的合成，自式(1)中間體開始，其中P1與P2各獨立表示氫、羥基保護基，或可一起形成連二醇保護基，使該式(1)中間體 轉(zhuǎn)變成式(3)硝基甲烷衍生物，其中R1表示烷基、芳基或芳烷基，R2表示氫或C(＝O)OR3，R3表示烷基、芳基或芳烷基，或R3，若存在時，與R1及它們所連接的原子一起可形成6至8-圓環(huán)狀基團，該基團可任選地被烷基、芳烷基或芳基取代， 接著，使該硝基甲烷衍生物利用例如Nef反應轉(zhuǎn)變成式(6)四氫呋喃衍生物，其中OR4表示醇化物，譬如烷氧基， 然后通過分子內(nèi)環(huán)化反應，使式(6)中間體轉(zhuǎn)變成式(7)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇。
上述方法具有的另一優(yōu)點是使用易于取得的起始物，譬如經(jīng)O-保護的甘油醛。該方法中使用的其它試劑是安全的且可大量取得。再者，該方法的各步驟均以良好產(chǎn)率提供所要的化合物。另外，該方法的各步驟可以立體選擇性進行，這使得在適當情況下使用旋光純的化合物和試劑時，可以合成該化合物的純立體異構(gòu)物形式。因此，根據(jù)本發(fā)明的方法易于工業(yè)上按比例擴大。
在一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及合成式(7)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，其包括以下步驟a)使式(1)中間體縮合 形成式(2)α，β-不飽和酯，其中P1、P2、R1及R2均如上文定義， b)使該式(2)酯與硝基甲烷反應，形成式(3)中間體， c)使該式(3)中間體進行Nef反應，形成式(4)與(4’)中間體
d)使該式(4)與(4’)中間體轉(zhuǎn)變成式(6)中間體，及 e)通過分子內(nèi)環(huán)化反應，使式(6)中間體轉(zhuǎn)化成式(7)化合物。
在一項更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及一種合成式(7)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，其包括以下步驟a)使式(1)中間體與式CHR2R5-C(＝O)-OR1的適當氧羰基亞甲基試劑縮合，其中R1與R2是如上文定義，且R5表示氫、羧酸酯、鏻鹽或膦酸酯。
形成式(2)α，β-不飽和酯，其中P1、P2、R1及R2均如上文定義， b)使該式(2)酯與硝基甲烷反應，形成式(3)中間體，
c)通過用堿并隨后用強酸處理，使該式(3)中間體進行Nef反應，形成式(4)與(4’)中間體的混合物，其中R4是如上文定義， d)僅在R2不為氫的情形，使式(4)與(4’)中間體脫羧基化，從而分別形成式(5)與(5’)中間體， e)以適當?shù)倪€原劑，使其中R2為氫的式(4)與(4’)中間體或式(5)與(5’)中間體還原，形成式(6)中間體，及， f)通過分子內(nèi)環(huán)化反應，使式(6)中間體轉(zhuǎn)化成式(7)化合物。
在該方法中，上文所提及步驟的順序，可與上文引述的字母順序不同。例如，該方法的步驟(a)與(b)可以顛倒，其條件是使用式CHR2R8-(＝O)-OR1的氧羰基亞甲基試劑，代式式CHR2R5-C(＝O)-OR1的氧羰基亞甲基試劑，而其中R8與R5不同之處，在于R8不能夠形成Wittig或Horner-Emmons試劑，譬如鏻鹽或膦酸酯。而且，若R2為氫，則類似步驟e)中所述的C(＝O)-OR1部份的還原，可在步驟(c)Nef反應的前進行。
其中R5表示羧酸酯的式CHR2R5-C(＝O)-OR1的氧羰基亞甲基試劑，是例如式R1O-C(＝O)-CHR2C(＝O)-OR1的二羧酸酯。其中R5表示鎓鹽的式CHR2R5-C(＝O)-OR1的氧羰基亞甲基試劑，可具有例如式(R6)3P＝CR2-C(＝O)-OR1，其中R6為烷基、芳基或芳烷基。其中R5表示(R7O)2P(＝O)-的式CHR2R5-C(＝O)-OR1的氧羰基亞甲基試劑，可具有例如式(R7O)2P(＝O)-CHR2-C(＝O)-OR1，其中R7為烷基、芳基或芳烷基。
適當?shù)兀景l(fā)明涉及一種方法，其中P1與P2一起形成連二醇保護基，特別是，該連二醇保護基為酸不穩(wěn)定性保護基，其在Nef反應的堿處理步驟期間，仍然保持不受影響。優(yōu)選該連二醇保護基選自亞甲基、二苯亞甲基、亞乙基、1-叔丁基亞乙基、1-苯基亞乙基、(4-甲氧苯基)亞乙基、2，2，2-三氯亞乙基、異亞丙基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基、亞芐基、對-甲氧基亞芐基、2，4-二甲氧基亞芐基、3，4-二甲氧基亞芐基及2-硝基亞芐基。在最優(yōu)選的實施方案中，P1與P2一起形成二烷基亞甲基，譬如異亞丙基或3-亞戊基。
令人感興趣的連二醇保護基是不會在式(1)、(2)及(3)中間體內(nèi)造成另一個立體原中心的保護基。
R1與R3宜各自獨立為C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基，特別是C1-6烷基，尤其是R1與R3各獨立為甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基及戊基，優(yōu)選R1與R3各獨立為甲基、乙基或叔丁基。
R1與R3當合在一起以-R1-R3-表示時，優(yōu)選為-CH2-或-CH2-CH2-，可任選地被C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基取代。R4宜為C1-6烷基，特別是R4為甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基及戊基，優(yōu)選R4為甲基或乙基。
在一項優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及制備六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的純立體異構(gòu)物，特別是(3R，3aS，6aR)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的立體選擇性方法。
于本文中使用的“羥基保護基”一詞，是指一種會保護羥基在合成程序期間防止不期望反應的取代基，譬如Greene，“有機合成的保護基”(John Wiley & Sons，New York(1981))中所述的O-保護基。O-保護基包拓被取代的甲基醚類，例如甲氧基甲基、芐氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁基、芐基及三苯甲基；四氫吡喃基醚類；被取代的乙基醚類，例如2，2，2-三氯乙基；甲硅烷基醚類，例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基及叔丁基二苯基甲硅烷基；及經(jīng)由羥基與羧酸反應而制成的酯類，例如醋酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯等。
于本文中使用的“連二醇保護基”一詞，是指呈縮醛或縮酮形式及呈原酸酯形式的保護基。呈縮醛或縮酮基團形式的保護基，其具體實例包括亞甲基、二苯亞甲基、亞乙基、1-叔丁基亞乙基、1-苯基亞乙基、(4-甲氧苯基)亞乙基、2，2，2-三氯亞乙基、異亞丙基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基、亞芐基、對-甲氧基亞芐基、2，4-二甲氧基亞芐基、3，4-二甲氧基亞芐基、2-硝基亞芐基等，而呈原酸酯形式的保護基，其具體實例包括甲氧基亞甲基、乙氧基亞甲基、二甲氧基亞甲基、1-甲氧基亞乙基、1-乙氧基亞乙基、1，2-二甲氧基亞乙基、α-甲氧基亞芐基、1-(N，N-二甲胺基)亞乙基、α-(N，N-二甲胺基)亞芐基、2-氧雜亞環(huán)戊基等。
本文中使用的“烷基”一詞，單獨或作為基團的一部份，是指飽和單價烴基，具有直鏈或分枝狀烴鍵，或者在有至少3個碳原子存在的情況中，為環(huán)狀烴類或其組合，且含有1至20個碳原子(C1-20烷基)，適當?shù)貫?至10個碳原子(C1-10烷基)，優(yōu)選為1至8個碳原子(C1-8烷基)，更優(yōu)選為1至6個碳原子(C1-6烷基)，最好為1至4個碳原子(C1-4烷基)。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。本文中使用的“芳基”一詞，包括通過除去一個氫而衍生自芳族烴的有機基團，并包括單環(huán)與多環(huán)基團，譬如苯基、聯(lián)苯基、萘基。本文中使用的“芳烷基”一詞，是指式芳基-烷基的基團，其中烷基與芳基均如上文定義。芳烷基的實例包括芐基、苯乙基等。
本文中使用的“烷氧基”一詞，單獨或作為基團的一部份，是指烷基醚基團，其中烷基一詞是如上文定義。烷基醚基團的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文中使用的“立體選擇性方法”與“立體選擇性步驟”術(shù)語，主要涉及一種方法或步驟，其中當使用旋光純的起始物質(zhì)時，在該方法或該步驟結(jié)束時得到所關(guān)心的純立體異構(gòu)形式的化合物。
“立體化學異構(gòu)物形式”或“立體異構(gòu)物形式”的術(shù)語，于本文中使用時，是定義所有可能的異構(gòu)形式及構(gòu)象形式，它們由相同的原子通過相同鍵合順序構(gòu)成，但具有不可交換的不同的三維結(jié)構(gòu)，這是在該方法期間所獲得的化合物或中間體可具有的。除非另外說明或指出，否則化合物的化學命名涵蓋了該化合物可具有的所有可能的立體化學異構(gòu)形式的混合物。該混合物可含有該化合物基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映異構(gòu)物、對映異構(gòu)物及/或構(gòu)象異構(gòu)物。更具體地說，立體原中心可具有R-或S-構(gòu)型，非對映異構(gòu)物可具有順式或反式構(gòu)型，在二價環(huán)狀飽和基團上的取代基，可具有順式-或反式-構(gòu)型，且烯基可具有E或Z-構(gòu)型。該化合物的所有立體化學異構(gòu)形式，無論是純形式或是彼此互混的形式，都被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本文中所述的式(1)中間體及起始物質(zhì)或試劑的純立體異構(gòu)物形式，是被定義為基本上不含該化合物、起始物質(zhì)或試劑的相同基本分子結(jié)構(gòu)的其他對映異構(gòu)物或非對映異構(gòu)物形式的異構(gòu)物。適當?shù)?，“立體異構(gòu)物上純”化合物、起始物質(zhì)或試劑一詞，是指具有立體異構(gòu)物過量為至少50％(即最少75％的一種異構(gòu)物與最高25％的其他可能異構(gòu)物)，最高達立體異構(gòu)物過量為100％(意即1005的一種異構(gòu)物，而無其他異構(gòu)物)的化合物、起始物質(zhì)或試劑，優(yōu)選的是具有立體異構(gòu)物過量為75％直至100％的化合物、起始物質(zhì)或試劑，更優(yōu)選立體異構(gòu)物過量為90％直至100％的化合物、起始物質(zhì)或試劑，又更優(yōu)選立體異構(gòu)物過量為94％直至100％的化合物或中間體，最優(yōu)選立體異構(gòu)物過量為97％直至100％?！皩τ钞悩?gòu)上純”與“非對映異構(gòu)上純”的術(shù)語，應以類似方式理解，可是要分別考慮所研究的混合物的對映異構(gòu)過量和非對映異構(gòu)物過量。
雖然，制備本發(fā)明式(7)的立體異構(gòu)純化合物的方法，可有利地采用立體異構(gòu)純的起始物質(zhì)，但一般可能期望通過應用現(xiàn)有技術(shù)已知的純化程序，進一步純化此等化合物與中間體。例如，對映異構(gòu)物可藉由其非對映異構(gòu)的鹽與旋光性酸的選擇性結(jié)晶化作用而互相分離?；蛘?，對映異構(gòu)物可藉由層析技術(shù)，使用手性固定相分離。
盡管六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇具有三個立體原中心，理論上應出現(xiàn)8種不同立體異構(gòu)物，但只有4種立體異構(gòu)物被視為存在。這是由于六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇中的雙環(huán)結(jié)構(gòu)的剛性所致，它造成其反式-稠合的立體異構(gòu)物是熱力學上不利的。只有具有順式-稠合構(gòu)型的立體異構(gòu)物才是熱力學穩(wěn)定的，因此減少了六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的立體異構(gòu)物數(shù)目，成為下列


本發(fā)明的方法可參考圖式1而更為明了，其中P1與P2各獨立表示氫、羥基保護基，或可一起形成連二醇保護基，R1表示烷基、芳基或芳烷基，R2表示氫或COOR3，R3表示烷基、芳基或芳烷基，或R3，若存在時，與R1及它們所連接的原子合起來形成6至8-圓環(huán)狀基團，其可任選地被烷基、芳基或芳烷基取代；且R4表示烷基。
圖式1描繪一種合成方法，用以合成六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(7)，由式(1)中間體開始，其中，P1與P2各獨立表示氫、羥基保護基，或可一起形成連二醇保護基。
上文所提及的羥基保護基與連二醇保護基，可容易地藉由本領(lǐng)域的已知方法而裂解，譬如水解作用、還原作用等，可根據(jù)所使用的保護基適當?shù)剡x擇。根據(jù)更優(yōu)選的實施方案，連二醇保護基是一種酸不穩(wěn)定性保護基，其中“酸不穩(wěn)定性”一詞，于本文中使用時，是指容易使用酸性條件裂解掉的連二醇保護基。
圖式1 本發(fā)明中使用的幾種被保護的式(1)甘油醛是已知化合物。這些被保護的甘油醛衍生物的對映選擇性以及外消旋性合成方法，已被描述于文獻中。例如，2，3-O-異亞丙基-S-甘油醛的制備，是描述于C.Hubschwerlen，Synthesis，1986，962中，2，3-O-異亞丙基-R-甘油醛的制備，是描述于C.R.Schmid等人，J.Org.Chem.1991，56，4056-4058中，而2，3-O-異亞丙基-(R，S)-甘油醛的制備，是描述于A.Krief等人，TetrahedronLett.1998，39，1437-1440中。該式(1)中間體可市購而得，或在反應之前制成，或當場形成。根據(jù)一項優(yōu)選的實施方案，該化合物是當場形成。
在制備式(7)化合物的優(yōu)選方法的第一個步驟中，式(2)α，β-不飽和酯是由式(1)中間體與適當?shù)难豸驶鶃喖谆噭┰谶m當溶劑存在下，于適當溫度下縮合制得。
一般而言，在式(1)起始物質(zhì)中引進＝C(R2)C(＝O)OR1部份的任何反應程序均可利用。例如，式(1)中間體向式(2)中間體的轉(zhuǎn)化，可使用一種利用式CHR2R5-C(＝O)OR1的氧羰基亞甲基基團的反應程序進行，例如經(jīng)由Wittig反應，使用式(R6)3P＝CR2-C(＝O)OR1的磷葉立德；經(jīng)由Horner-Emmons反應，于堿存在下使用式(R7O)2P(＝O)-CHR2-C(＝O)OR1的膦酸酯；或經(jīng)由Knoevenagel型縮合反應，于堿存在下，使用式R1OC(＝O)-CHR2-C(＝O)OR1的丙二酸酯衍生物，其中R1、R2、R6及R7均具有如上文所定義的相同意義。另一種替代方法，可使用Reformatsky試劑，譬如氧羰基亞甲基鋅鹵化物。再一種替代方法涉及使用-C(＝O)-O-部份的前體，譬如氰化物。此類反應程序Jerry March的高等有機化學手冊中有詳細說明。
根據(jù)優(yōu)選的實施方案，該氧羰基亞甲基試劑是選自(烷氧羰基亞甲基)磷烷，例如(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷、(甲氧羰基亞甲基)-三苯基磷烷、(乙氧羰基亞甲基)三甲基磷烷、(乙氧羰基亞甲基)-三乙基磷烷、(乙氧羰基亞甲基)三環(huán)己基磷烷或(乙氧羰基亞甲基)三丁基磷烷；二烷基膦酰醋酸烷基酯與二芳基膦酰醋酸烷基酯，例如膦酰醋酸三乙酯、二甲基膦酰醋酸乙酯、二乙基膦酰醋酸甲酯或二苯基-膦酰醋酸乙酯；烷基丙二酸酯類，例如丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二叔丁酯及丙二酸環(huán)異亞丙基酯。
適當堿的實例，包括但不限于烷基胺類與芳族胺類，譬如吡啶、吡咯烷、哌啶、嗎啉、N-甲基嗎啉、1，4-二氮雜雙環(huán)并[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，3-二氮雜雙環(huán)并[3.4.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲胺基吡啶、喹啉、三乙胺及N，N-二異丙基乙胺；以及鈉-、鉀-或鋰氫化物；鈉-、鉀-、鋰-或銫碳酸鹽；鈉-、鉀-、鋰-或銫碳酸鹽與醇鹽堿，譬如鈉、鋰或鉀的甲醇鹽、乙醇鹽、丁醇鹽、叔丁醇鹽及叔戊醇鹽；丁基鋰與二異丙基鋰。
供此反應用的適當溶劑是本領(lǐng)域已知用于縮合反應的任何烴、醚、鹵化烴或芳族溶劑。這包括但不限于戊烷、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯類、苯、三甲苯類、叔丁基甲基醚、二烷基醚類(乙基、丁基)、二苯基醚、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、二氯苯、二氯乙烷、三氯乙烷、環(huán)己烷、醋酸乙酯、醋酸異丙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇及異丙醇。
若采用Knoevenagel型的縮合，則亦可合宜地使用酸酐，譬如醋酸酐，在此縮合反應中作為脫水劑。水自反應介質(zhì)中除去將推動反應的平衡朝向α，β-不飽和二酯，結(jié)果使反應完全。醋酸酐可被四氫呋喃、N-甲基-嗎啉或醋酸異丙酯取代。添加堿可增加Knoevenagel反應的產(chǎn)率。實例包括使用烷基胺類，譬如三乙胺。此種堿最好是以少量添加?；蛘?，Knoevenagel反應可使用TiCl4進行。
此縮合反應的適當溫度范圍，是在室溫與適當溶劑的回流溫度之間，這是容易由有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員決定的條件。優(yōu)選在室溫下操作此反應。
根據(jù)縮合反應的類型及所使用的試劑，可合成出式(2)的α，β-不飽和單酯類(當R2＝H時)或式(2)的α，β-不飽和二酯類(當R2＝COOR3時)。式(2)的α，β-不飽和單酯類(R2＝H)與二酯類，其中R3與R1不同，可以得到環(huán)繞雙鍵的E或Z型立體化學形式。E/Z異構(gòu)物比例取決于所應用的縮合試劑與反應條件，特別是反應溶劑。
此種優(yōu)選方法的下一步驟，包括將作為甲醯基前體的硝基甲烷，在適當?shù)膲A存在下添加至式(2)α，β-不飽和酯中間體中，形成式(3)的1，4-加成產(chǎn)物。此硝基甲烷加成步驟是以非對映異構(gòu)選擇性方式發(fā)生。在戊酸酯骨架的碳原子3(C-4)處新形成的立體中心，是受碳原子4(C-4)的氧化位置處的立體化學結(jié)構(gòu)的控制。
順/反比例是進一步受α，β-不飽和酯(2)的類型(E或Z，單-或二-酯)，所使用堿的類型，及反應條件，譬如反應溶劑與反應溫度等的控制。通常主要為順式加成產(chǎn)物。
適當堿的實例，包括但不限于DBN(1，3-二氮雜雙環(huán)并[3.4.0]壬-5-烯)與DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)并[5.4.0]十一雜-7-烯)、三乙胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、N-甲基嗎啉、1，4-二氮雜雙環(huán)并[2.2.2]-辛烷(DABCO)、二甲氨基吡啶(DMAP)、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、甲醇鋰、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氟化四丁基銨、氫氧化四丁基銨。適當溶劑的實例包括但不限于戊烷、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯類、苯、三甲苯類、叔丁基-甲基醚、二烷基醚類(乙基、丁基)、二苯基醚、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、二氯苯、1，2-二氯乙烷與1，1，1-三氯乙烷、環(huán)己烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇、二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)。反應溫度是設定在約0至約100℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約10至約50℃的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約定室溫下。
式(3)中間體可替代地利用一種包括以下步驟的方法制成，首先使式(1)中間體與硝基甲烷縮合，形成式(8)中間體，其次，使該式(8)中間體與式CHR2R8-C(＝O)-OR1的適當?shù)难豸驶鶃喖谆噭┓磻?，形成該?3)中間體。
應該理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可采用現(xiàn)有技術(shù)已知的其它反應程序，自式(1)中間體開始，得到式(3)中間體。
在根據(jù)本發(fā)明方法中的下一步驟，是從式(3)中間體開始，形成式(6)中間體。
達成此目的的一種方式，涉及經(jīng)由Nef反應，使式(3)中間體轉(zhuǎn)變成其相應的甲醯基衍生物。此步驟通過首先以堿，然后以強酸處理式(3)中間體來進行，結(jié)果形成式(4)與(4’)中間體。
Nef反應通常被定義為一伯或二仲硝基烷轉(zhuǎn)化成其相應的羰基化合物(N.Kornblum有機反應1962，12，101與H.W.Pinnick有機反應1990，38，655)。在經(jīng)典程序中，是將硝基烷用堿在硝基官能基的α-位置去質(zhì)子化，接著通過添加過量的強酸使中間體“氮酸酯”鹽進行酸催化水解作用，獲得羰基衍生物。
適當?shù)膲A可由有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員選擇。適當堿包括但不限于無機堿，譬如堿金屬、堿土金屬及銨的氫氧化物與烷氧基化物。適當堿亦包括但不限于金屬氨基化物與烷基鋰。適當強堿的實例為二異丙基氨基化鋰、氨基化鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀、丁醇鈉、氫氧化鈣、氫氧化鋇、甲基鋰、丁基鋰、己基鋰、苯基鋰及氫氧化烷基季銨、DBN(1，3-二氮雜雙環(huán)并[3.4.0]壬-5-烯)與DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯)、1，4-二氮雜雙環(huán)并[2.2.2]辛烷(DABCO)、碳酸鉀、碳酸鈉。
本文中使用的“強酸”一詞，是指任何常用強酸，譬如無機強酸類，例如鹽酸與硫酸，及有機強酸類，例如苯磺酸與三氯醋酸。優(yōu)選的強酸為濃硫酸或鹽酸。
強酸的使用會造成酸不穩(wěn)定性保護基的去保護作用，因此形成二醇中間體，其中伯醇會與甲醯基縮合成下式環(huán)狀半縮醛 使用無水條件與醇溶劑，譬如甲醇或乙醇(一般表示為R4-OH)，則代之以形成甲醯基的環(huán)狀甲基縮醛或乙基縮醛。除了此經(jīng)典的堿/酸程序之外，Nef-轉(zhuǎn)化可使用本領(lǐng)域已知的許多種氧化以及還原劑完成。根據(jù)一項優(yōu)選的實施方案，適當?shù)拇既軇┦沁x自甲醇、乙醇及異丙醇。
該Nef反應可在溫度范圍介于約-78℃與約55℃之間進行，優(yōu)選的溫度位于約-18℃與約室溫之間。反應時間范圍可高達約24小時，而適當范圍介于約1小時與約24小時之間。
根據(jù)一項優(yōu)選的實施方案，將式(3)中間體以堿處理，接著添加至濃強酸醇性溶液中，導致式(3)中間體的硝基甲烷基團轉(zhuǎn)化成甲醯基。同時，酸處理亦會催化保護基P1與P2的裂解，導致分子內(nèi)縮醛形成，得到式(4)與(4’)中間體。在式(4)與(4’)中間體內(nèi)的R4取代基，是源自于醇R4-OH。
式(4)雙環(huán)狀中間體是來自式(3)中間體的預期的順式構(gòu)型反應產(chǎn)物，而式(4’)中間體是來自式(3)中間體的預期的反式構(gòu)型反應產(chǎn)物。在式(4’)中間體的四氫呋喃環(huán)上的碳原子3(C-3)與碳原子4(C-4)處的取代基的反式構(gòu)型，會阻止如式(4)中間體內(nèi)那樣形成第二個內(nèi)酯環(huán)。

在合成程序的此階段下，當R2為COOR3時，實行脫羧步驟。該脫羧步驟包括移除式(4)與(4’)中間體中的-C(＝O)-OR3。在優(yōu)選的實施方案中，脫羧步驟通過以適當堿，譬如氫氧化鈉或氫氧化鉀，處理式(4)與(4’)中間體，在加熱條件下施行，于酸化后分別形成式(5)與(5’)中間體。同時，式(4’)中間體中的R1被氫置換，正如可在中間體(5’)的化學式中注意到的。
式(5)雙環(huán)狀內(nèi)酯衍生物，是來自式(4)中間體的預期反應產(chǎn)物，而式(5’)羧酸衍生物是來自式(4’)中間體的預期反應產(chǎn)物。在式(5’)中間體的四氫呋喃環(huán)上的C-3與C-4處的取代基的反式構(gòu)型，會阻止像式(5)中間體一樣形成第二個內(nèi)酯環(huán)。
在合成程序的此階段下，中間體(4)與(4’)或中間體(5)與(5’)，可使用本領(lǐng)域已知的層析技術(shù)互相分離。除了層析技術(shù)以外，式(5’)中間體可利用酸/堿萃取與式(5)內(nèi)酯分離。通常，式(5’)中間體可以堿性水溶液，譬如碳酸氫鈉溶液，自式(5)與(5’)中間體在有機非水可溶混溶劑中的混合物中萃取出來。適當有機非水可溶混溶劑是任何烴、醚、鹵化烴或芳族溶劑。其包括但不限于戊烷、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯類、苯、三甲苯類、叔丁基甲基醚、二烷基醚類(乙基、丁基)、二苯基醚、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、二氯苯、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、醋酸乙酯及醋酸異丙酯。
為提高親脂性化合物的萃取產(chǎn)率，可在萃取之前將水溶性鹽添加至混合物中。優(yōu)選的鹽包括NaCl。添加水可溶混的鹽可增加萃取產(chǎn)率。
或者，可使用中間體(4)或(4’)，或中間體(5)與(5’)的混合物，而無需進一步分離，特別是當其以立體選擇性方式合成時。
在下列步驟中，是將其中R2為氫的式(4)及/或(4’)中間體，或?qū)⑹?5)及/或(5’)中間體，以適當還原劑還原，形成式(6)中間體。
此還原步驟可方便地經(jīng)由以金屬氫化物，譬如硼烷復合物、二硼烷、硼氫化鋰、硼氫化鈉-LiCl、氫化二異丁基鋁或氫化鋰鋁，在適當?shù)臒o水溶劑中，處理其中R2為氫的式(4)及/或(4’)，或(5)及/或(5’)中間體來完成。適當?shù)臒o水溶劑的實例，包括但不限于二氯甲烷、甲苯、二甲苯、苯、戊烷、己烷、庚烷、石油醚、1，4-噻噁烷、乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷，且一般而言，是容許用于利用上文所述試劑的化學還原方法中的任何無水溶劑。該還原步驟可在范圍介于約-78℃與約55℃間的溫度下進行，優(yōu)選的溫度是位于約-18℃與約室溫之間。反應時間范圍可高達約24小時，以在約2至約24小時之間為宜。根據(jù)一項優(yōu)選的實施方案，還原步驟是使用硼氫化鋰在四氫呋喃中進行?；蛘?，還原作用可使用催化氫化作用完成。催化氫化作用可適當?shù)厥褂肏2與金屬，包括Pd、Pt、Ni及碳組合施行。
若R2為氫，則可按照另一途徑從式(3)中間體制備式(6)中間體。在此兩種替代方式的任何一種中，均采用Nef程序。因此，式(3)中間體轉(zhuǎn)化成式(6)中間體，可代之以由包括以下步驟的方法進行首先以適當還原劑使式(3)中間體還原，形成式(9)中間體，其次使所獲得的式(9)中間體依次用堿和強酸處理，進行Nef反應，形成式(6)中間體。
最后步驟包括通過環(huán)化反應，使式(6)中間體轉(zhuǎn)化成所要的式(7)化合物。此環(huán)化反應是經(jīng)由分子內(nèi)縮醛轉(zhuǎn)移反應發(fā)生，并可以在任何酸可相容的有機溶劑或水可混溶劑與水的組合物中和有機或無機強酸存在下地是行。該反應適合通過以催化量的強酸處理式(6)中間體來進行。在一優(yōu)選的實施方案中，強酸是選自鹽酸與硫酸。該環(huán)化步驟可在范圍介于約-78℃與約55℃間的溫度下進行，優(yōu)選的溫度是位于約-18℃與約室溫之間。
上述化合物與中間體的純立體異構(gòu)形式，可利用上述合成程序合成。例如，將采用對映異構(gòu)上純的起始物質(zhì)。
根據(jù)優(yōu)選的實施方案，上述方法適用于制備式(7.1)的(3R，3aS，6aR)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇 在第一個步驟中，使式(1a)中間體與上述的適當?shù)难豸驶鶃喖谆噭┓磻?，形成?2a)α，β-不飽和酯，其中P1、P2、R1及R2均具有如上定義的相同意義。反應條件與前文關(guān)于縮合步驟所述的相同。中間體(1a)可在Knoevenagel反應之前預熱。適當預熱溫度范圍為40-70℃，優(yōu)選50-65℃。然后，可在反應之前使中間體冷卻。添加試劑的順序可影響反應的產(chǎn)率。例如，若使用Knoevenagel型縮合，則適宜在添加脫水試劑之前，添加氧羰基亞甲基試劑至中間體(1a)中。添加脫水試劑的方式可影響反應的產(chǎn)率。脫水試劑可慢慢地添加，即一份份加入。添加脫水試劑后，反應可在20-60℃范圍的溫度下進行，優(yōu)選在35-55℃的范圍內(nèi)。
在第二個步驟中，使該式(2a)酯與硝基甲烷于適當堿存在下反應，形成式(3a)與(3b)中間體，其中R1、R2、P1及P2均如上文定義。
反應條件與前文關(guān)于硝基甲烷加成步驟所述者相同。此反應優(yōu)選在醇性溶劑中，于非親核性堿譬如DBU或甲醇鈉存在下，在室溫下進行。依起始物質(zhì)及反應條件而定，此步驟可以立體選擇性方式進行。
下一步驟包括經(jīng)由Nef反應，使式(3a)與(3b)中間體轉(zhuǎn)變成其相應的甲醯基衍生物。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，將式(3a)與(3b)中間體以堿處理，接著添加至濃強酸醇溶液中，導致式(3a)與(3b)中間體的硝基甲烷基團轉(zhuǎn)化成甲醯基。同時，酸處理亦會催化保護基P1與P2的裂解，造成分子內(nèi)縮醛形成，分別導致式(4a)與(4a’)中間體，其中R1、R2及R4如上文定義。強酸醇溶液的實例，包括硫酸的CH3OH溶液。在以強酸醇溶液處理期間，溫度為室溫或較低。此溫度優(yōu)選低于15℃，更優(yōu)選反應在低于10℃下進行。
反應條件是與前文關(guān)于Nef反應所述者相同。
在合成程序的此階段中，當R2為COOR3時，對式(4a)與(4’a)中間體進行脫羧步驟。此脫羧步驟包括移除式(4a)與(4’a)中間體中的-C(＝O)-OR3。在一優(yōu)選的實施方案中，脫羧步驟通過用適當?shù)膲A，譬如氫氧化鈉或氫氧化鉀，處理式(4a)與(4’a)中間體，于加熱條件下進行，在酸化作用后，分別形成式(5a)與(5’a)的脫羧基化產(chǎn)物。同時，式(4’)中間體中的R1被氫置換，形成中間體(5’a)中的羧酸部份。
脫羧作用亦可使用鹵化物進行。適當?shù)脑噭┌↘I、NaCl、LiI、LiBr及KBr，優(yōu)選為KI。KI可溶于譬如N-甲基吡咯烷酮等溶劑中。
或者，脫羧作用可在緩沖水溶液中進行。適當?shù)木彌_劑包括pH6的檸檬酸緩沖劑。然后，在高溫下，適當?shù)卦?0℃與回流溫度之間，進行脫羧反應。反應溫度優(yōu)選高于80℃。
脫羧基化的混合物可使用強酸性樹脂，包括DOWEX-H+，或中等酸性樹脂，包括AMBERJET中和。該樹脂亦可用于環(huán)化反應。AMBERJET型中等酸性樹脂亦適合中和此反應。
在下一步驟中，利用層析或酸/堿萃取，使R2為氫原子的式(4’a)中間體，或式(5’a)中間體，分別與式(4a)或(5a)中間體分離。式(4’a)或(5’a)中間體可使用本領(lǐng)域已知的方法自反應混合物萃取，譬如使用堿性水溶液，例如碳酸氫鈉溶液，在與水不混溶的有機溶劑中萃取。反應進一步用已分離的式(4a)或(5a)中間體進行。
中間體(5a)可使用有機溶劑進行結(jié)晶。適當溶劑包括異丙醇、醋酸乙酯、乙醇及甲基異丁基酮。一種有利的溶劑為異丙醇。
在下一步驟中，用適當?shù)倪€原劑，使式(4a)或(5a)中間體還原，形成式(6a)中間體，其中R4是如上文定義。
此還原步驟可使用與前文關(guān)于還原步驟所述的相同條件完成。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，此步驟使用硼氫化鋰在四氫呋喃中進行。或者，此還原作用可使用LiAlH4或NaBH4，于LiCl存在下進行。亦可使用催化氫化作用。催化氫化作用可使用氫氣，于適當?shù)拇呋瘎┐嬖谙逻M行。適合催化氫化作用的催化劑，其實例包括鎳、鈀及鉑。此催化劑宜存在惰性表面上，譬如炭。
最后步驟包括藉由環(huán)化反應，使式(6a)中間體轉(zhuǎn)化成式(7.1)化合物。此環(huán)化反應通過分子內(nèi)縮醛轉(zhuǎn)移反應發(fā)生。該反應優(yōu)選用催化量的強酸處理式(6a)中間體來進行。在一項優(yōu)選的實施方案中，強酸是選自鹽酸與硫酸。在一項實施方案中，環(huán)化作用在低溫下進行。溫度優(yōu)選低于15℃，更優(yōu)選低于5℃。在酸處理后，使用適當堿中和該混合物，并分離化合物7.1。
上述方法適用于按照上述反應順序制備式(7.2)的(3R，3aR，6aS)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇
對縮合步驟與硝基甲烷加成步驟的反應條件加以控制，以便以最高可能的產(chǎn)率獲得式(3b)中間體，其方式是改變例如所使用鹵的類型，溶劑及反應溫度。Nef反應后，下一步驟包括使式(4’a)或(5’a)中間體分離，然后將該中間體還原，以獲得式(6b)中間體， 再使其環(huán)化成式(7.2)化合物。
同樣地，式(7.3)的(3S，3aR，6aS)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇，可利用本發(fā)明的方法，自式(1b)的旋光純中間體出發(fā)得到。
在第一個步驟中，使式(1b)中間體與適當?shù)难豸驶鶃喖谆噭┓磻?，形成?2b)的α，β-不飽和酯，其中P1、P2、R1及R2均具有與上文定義相同的意義。
反應條件與前文關(guān)于縮合步驟所述的相同。
在第二個步驟中，使該式(2b)酯與硝基甲烷，于適當堿存在下反應，形式(3c)與(3d)中間體，其中R1、R2、P1及P2如上文定義。

反應條件與前文關(guān)于硝基甲烷加成步驟所述的相同。此反應優(yōu)選在醇性溶劑中，于非親核性堿譬如DBU存在下，在室溫下進行。
下一步驟包括經(jīng)由Nef反應，使式(3c)與(3d)中間體轉(zhuǎn)變成其相應的甲醯基衍生物。根據(jù)一項優(yōu)選的實施方案，將式(3c)與(3d)中間體以堿處理，接著添加至濃強酸醇溶液中。此酸處理亦會催化保護基P1與P2的裂解，造成分子內(nèi)縮醛形成，分別得到式(4b)與(4’b)中間體，其中R1、R2及R4如上文定義。
反應條件與前文關(guān)于Nef反應所述的相同。
在合成程序的這一階段中，當R2為COOR3時，對式(4b)與(4’b)中間體施行脫羧步驟。此脫羧步驟包括移除式(4b)與(4’b)中間體內(nèi)的-C(＝O)-OR1。在一項優(yōu)選的實施方案中，脫羧步驟通過用適當堿，譬如氫氧化鈉或氫氧化鉀，處理式(4b)與(4’b)中間體，在加熱條件下進行，酸化后分別形成式(5b)與(5’b)的脫羧基化產(chǎn)物。同時，式(4’b)中間體中的R1被氫置換，形成中間體(5’b)中的羧酸部份。
在下一步驟中，將其中R2為氫原子的式(4’b)中間體，或式(5’b)中間體，利用層析或酸/堿萃取，與式(4b)或(5b)中間體分離。反應進一步以式(4’b)或(5’b)中間體進行。
在下一步驟中，以適當還原劑使式(4’b)或(5’b)中間體還原，形成式(6c)中間體，其中R4具有如上文所定義的相同意義。
還原步驟可使用前文關(guān)于還原步驟所述的相同反應條件完成。
最后步驟包括通過環(huán)化反應，使式(6c)中間體轉(zhuǎn)化成式(7.3)化合物。此環(huán)化反應通過分子內(nèi)縮醛轉(zhuǎn)移反應發(fā)生。該反應優(yōu)選以催化量的強酸處理式(6c)中間體，在水中進行。在一優(yōu)選的實施方案中，強酸是選自鹽酸與硫酸。
式(7.4)的(3S，3aS，6aR)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的制備，可適當?shù)?按照上文關(guān)于合成式(7.3)化合物所述的反應順序，并控制縮合步驟與硝基甲烷加成步驟的條件進行，以使得式(3b)中間體作為主要異構(gòu)物獲得，其方式是改變例如所使用堿的類型，溶劑及反應溫度。在Nef反應后，下一步驟包括分離式(4b)或(5b)中間體，然后使該中間體還原，以獲得式(6d)中間體， 使其進一步環(huán)化成式(7.4)化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及新穎中間體及其制造方法。本發(fā)明涉及具有式(3)的新穎中間體，其中P1與P2如上文定義，R2為COOR3，且R1與R3如上文定義，該中間體具有式(3.1)。
該式(3.1)中間體可用本發(fā)明的方法獲得。
其中R2是氫的式(3)中間體具有式(3.2)，亦被看作是新穎化合物，其條件是當P1與P2合起來形成異亞丙基時，R1不為甲基或乙基。
根據(jù)一項優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明是涉及具有立體化學結(jié)構(gòu)(3a)、(3b)、(3c)及(3d)的中間體，其中P1、P2、R1、R2、R3均具有如上文定義的相同意義。
根據(jù)一項更優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明涉及式(3a)、(3b)、(3c)及(3d)中間體，其中P1、P2合起來形成連二醇保護基，R2為COOR3，該中間體分別具有式(3a.1)、(3b.1)、(3c.1)及(3d.1)。R1與R3宜各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基及戊基，更有利的是R1與R3相同。
在一項更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及其中P1和P2合起來形成二烷基亞甲基的式(3a.1)、(3b.1)、(3c.1)及(3d.1)的中間體，該中間體分別具有式(3a.1a)、(3b.1a)、(3c.1a)及(3d.1a)。R1與R3宜各獨立選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基及戊基，更有利的是R1與R3相同。在一項更優(yōu)選的實施方案中，R1與R3各獨立地為甲基、乙基或第叔丁基，而更有利的是R1與R3相同。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的實施方案，涉及式(3a)、(3b)、(3c)及(3d)中間體，其中P1、P2一起形成連二醇保護基，R2為H，該中間體分別具有式(3a.2)、(3b.2)、(3c.2)及(3d.2)。R1宜選自包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基及戊基。
在另一項優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及具有式(3a.2)、(3b.2)、(3c.2)及(3d.2)的中間體，其中P1與P2一起形成二烷基亞甲基，該中間體分別具有式(3a.2a)、(3b.2a)、(3c.2a)及(3d.2a)。R1宜選自包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基及戊基，更有利的是R1為甲基、乙基或叔丁基。
式(3c.2a)與(3d.2a)中間體，其中R1為乙基，已被描述于Patrocinio等人，Synthesis(1994)，5,474-6中。
在式(3a.1a)、(3b.1a)、(3c.1a)及(3d.1a)中間體，以及(3a.2a)、(3b.2a)、(3c.2a)及(3d.2a)中，烷基宜為C1-6烷基，優(yōu)選為C1-4烷基，最優(yōu)選為甲基或乙基。
一般而言，式(3a)、(3b)、(3c)或(3d)立體異構(gòu)物形式的合成，可分別由式(1a)或(1b)的旋光純中間體開始進行。
本發(fā)明的又一方面，涉及式(4)、(4’)、(5)及(5’)中間體，它們被認為是新穎的。該中間體可利用本發(fā)明的方法獲得。
根據(jù)優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明涉及式(5a)、(5’b)中間體，其中選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基及戊基。在一項更優(yōu)選的實施方案中，R4為甲基或乙基。
式(5a)或(5’b)中間體的合成，可方便地分別由式(1a)或(1b)的旋光純中間體開始進行。
式(7)化合物在藥劑制備上有特殊用途。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的式(7)化合物作為前體用于制備抗病毒藥物，特別是抗-HIV藥物，尤其是HIV蛋白酶抑制劑。
會導致立體異構(gòu)上純化合物形式的式(7.1)化合物及所有中間體，在制備HIV蛋白酶抑制劑上特別令人感興趣，該抑制劑如在WO95/24385、WO 99/65870、WO 00/47551、WO 00/76961與US 6,127,372、WO 01/25240、EP 0 715 618及WO 99/67417中所述，全部并于本文供參考，特別是下列HIV-蛋白酶抑制劑。
(2-甲基丙基)氨基]-1-(苯基-甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制劑1)；[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺醯基](2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯基-甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制劑2)；[(1S，2R)-3-[(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺醯基)(2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制劑3)，或其任何藥學上可接受的加成鹽。
因此，本發(fā)明還涉及在該HIV蛋白酶抑制劑合成中利用根據(jù)本發(fā)明制備的式(1)化合物可以得到的HIV蛋白酶抑制劑1、2、3，或其任何藥學上可接受的鹽或前藥。此種化學合成已公開在現(xiàn)有技術(shù)中，例如在WO 01/25240、EP 0 715 618及WO 99/67417中。
下述實施例是本發(fā)明的說明例。提出這些實施例是為了舉例說明本發(fā)明，不要被認為是限制本發(fā)明的范圍。
實驗部分一般程序質(zhì)子NMR譜記錄于Bruker Avance DPX 400 MHz NMR波譜儀上。質(zhì)子化學位移以相對于內(nèi)標四甲基硅烷(TMS，δ0.0)的ppm(δ)報告。分析薄層層析法(TLC)使用硅膠60 AF254預涂板(0.25毫米厚度)進行。報告出TLC Rf值。顯色是以KMnO4在丙酮中的溶液或以香草醛在水與濃硫酸的1/1混合物中的溶液染色完成。分析氣相層析法(GC)使用DB-XLB柱進行。分析手性GC使用cyclodex-β柱進行。兩柱上的檢測采用火焰離子化檢測器完成。所有溶劑與試劑均取自市售供應商，且使用前未進行任何處理或純化。L-5，6-O-異亞丙基古洛糖酸-1，4-內(nèi)酯是根據(jù)C.Hubschwerlen Synthesis 1986，962-964，由L-抗壞血酸制備。
實施例I 1.3的合成將高碘酸鉀(0.25摩爾，57.5克)與碳酸氫鉀(0.25摩爾，25克)在水(100毫升)中配成漿液，并冷卻至0℃。使L-5，6-O-異亞丙基-古洛糖酸-1，4-內(nèi)酯(I.1，0.12摩爾，26克)溶于四氫呋喃(100毫升)與水(100毫升)中，并于20分鐘內(nèi)，逐滴添加至0℃下的高碘酸鹽溶液中。添加后，將混合物于室溫下攪拌4小時，然后冷卻至0℃。過濾除去固體，并以四氫呋喃(100毫升)洗滌。將含有2，3-O-異亞丙基甘油醛(I.2)的合并的有機濾液，在未蒸發(fā)溶劑下，用于下一步驟中。將膦酰醋酸三乙脂(0.114摩爾，32克)添加至0℃下的合并濾液中。使碳酸鉀(0.6摩爾，83克)溶于水(160毫升)中，并在0℃下于1小時內(nèi)逐滴添加至反應混合物中。將此兩相溶液攪拌4小時。分離有機相，并將水相以醋酸乙酯萃取(3×100毫升)。將合并的有機相以水洗滌(2×100毫升)，并蒸發(fā)溶劑，獲得淡黃色油。使此粗制油經(jīng)過硅膠過濾，以正己烷/醋酸乙酯(10/90)洗脫，得到化合物(I.3，14.3克，產(chǎn)率＝60％)，為E/Z混合物，其比例為96/4(由1H NMR測得)。1H NMR譜與所要的結(jié)構(gòu)一致。
I.4的合成使化合物(I.3，0.1摩爾，20克，E/Z96/4)與硝基甲烷(0.11摩爾，6.7克)溶于乙腈(200毫升)中，并冷卻至0℃。于5分鐘內(nèi)逐滴添加1，8-二氮雜雙環(huán)并-[5.4.0]十一碳-7-烯(0.15摩爾，22.8克)在乙腈(50毫升)中的溶液。將反應混合物于室溫下攪拌過液。然后，于減壓下移除大部份溶劑。將此油狀殘留物以水(200毫升)稀釋，并以醋酸乙酯萃取(3×200毫升)。將合并的有機層以5％鹽酸(200毫升)，然后以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。以MgSO4脫水干燥，并于減壓下蒸發(fā)，獲得中間體(I.4，9克，產(chǎn)率＝34％)，其順/反比例為75/25(由1H NMR測得)。1H NMR譜與所要的結(jié)構(gòu)一致。
I.5的合成使化合物(I.4，0.03摩爾，7.8克，順/反75/25)在四氫呋喃(100毫升)中的溶液冷卻至0℃。于30分鐘內(nèi)，分批添加硼氫化鋰(0.045摩爾，1克)，并將混合物于室溫下攪拌過夜。于冷卻(0℃)下，通過慢慢添加飽和氯化銨溶液(100毫升)，使反應淬滅，以醋酸乙酯萃取(10×50毫升)，并以MgSO4脫水干燥。在減壓下蒸發(fā)，獲得化合物(I.5，6.02克，產(chǎn)率＝92％)，為油狀物。1H NMR譜與所要的結(jié)構(gòu)一致。
六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(7.1與7.2)的合成向化合物(I.5，0.011摩爾，2.4克，順/反混合物)在異丙醇(20毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，在30分鐘內(nèi)，于室溫下分批添加叔丁醇鉀(0.0132摩爾，1.5克)。將該堿性溶液轉(zhuǎn)移至加液漏斗，并于10分鐘內(nèi)逐滴添加至濃(37％)鹽酸(0.0275摩爾，2.3毫升)在異丙醇(20毫升)中的冷卻(0℃)和激烈攪拌的混合物內(nèi)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然后逐滴添加三乙胺(0.022摩爾，2.2克)，造成Et3N.HCl鹽沉淀。將反應混合物以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，過濾除去鹽。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，造成更多Et3H.HCl鹽沉淀。過濾除去此鹽，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留油用硅膠填充柱過濾，進一步純化，使用醋酸乙酯作為洗脫劑，得到化合物的混合物(7.1/7.2，1.03克，產(chǎn)率＝72％)，其比例為78/22(由1H NMR測得)。純化合物的分析試樣(7.1，Rf7＝0.27)與(7.2，Rf7.2＝0.15)是利用硅膠層析獲得，使用醋酸乙酯作為溶劑。
(3R，3aS，6aR)-六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(7.1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80-1.91(1H，m)，2.28-2.34(1H，m)，2.83-2.89(1H，m)，3.11(1H，寬峰s)，3.35-3.59(1H，m)，3.85-3.98(3H，m)，4.38-4.45(1H，m)，5.66(1H，d，J＝5.2Hz).
(3R，3aR，6aS)-六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(7.2)1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.68-1.75(1H，m)，2.12-2.23(1H，m)，2.42(1H，寬峰s)，2.79-2.85(1H，m，)，3.81-3.91(3H，m)，3.96-4.01(1H，m)，4.23(1H，m)，5.89(1H，d，J＝4.9Hz).
實施例II II.3與II.3’的合成使硝基甲烷(0.011摩爾，0.67克)在乙醇(5毫升)中的溶液冷卻至0℃。逐滴添加乙醇(5毫升)中的1，8-二氮雜雙環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯(0.015摩爾，2.3克)，并將反應物攪拌30分鐘。使化合物(II.1，0.01摩爾，2克，E/Z＝96/4)溶于乙醇(5毫升)中，并于0℃下逐滴添加至該溶液中。將反應混合物于室溫下攪拌過夜，然后轉(zhuǎn)移至加液漏斗，并于30分鐘內(nèi)逐滴添加至濃硫酸(0.03摩爾，0.8毫升)在乙醇(10毫升)中經(jīng)冷卻(0℃)并激烈攪拌的溶液內(nèi)。在室溫下攪拌過夜后，將反應混合物以水(100毫升)稀釋并以二氯甲烷萃取(3×50毫升)。將合并的有機相以飽和碳酸氫鈉溶液(100毫升)洗，以MgSO4脫水干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到產(chǎn)物的粗制混合物(II.3/II.3’，1.27克，產(chǎn)率＝58％)，為油狀物。使用1H NMR分析，確認化合物II.3為產(chǎn)物混合物中的主要成份。將粗產(chǎn)物混合物原樣使用在下一步驟中。
(7.1)與(7.2)自粗制(II.3/II.3’)的合成使粗產(chǎn)物混合物(II.3/II.3’)(0.006摩爾，1.27克)溶于四氫呋喃(20毫升)中，并冷卻至0℃。于5分鐘內(nèi)分批添加硼氫化鋰(0.009摩爾，200毫克)，并將混合物于室溫下攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并使殘留物溶于異丙醇(25毫升)中。逐滴添加濃(37％)鹽酸(1毫升)，并將混合物在室溫下攪拌4小時。然后，逐滴添加三乙胺(5毫升)，造成Et3N.HCl鹽沉淀。將反應混合物以醋酸乙酯(100毫升)稀釋，并過濾以移除鹽。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物以醋酸乙酯(100毫升)稀釋，造成更多Et3N.HCl鹽沉淀。過濾除去鹽，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留油用硅膠填柱過濾，進一步純化，使用醋酸乙酯作為洗脫劑，得到化合物的混合物(7.1/7.2，0.68克，產(chǎn)率87％)，其比例為87/13(由1H NMR測得)。1H NMR譜是與所要的結(jié)構(gòu)一致。
實例III III.2的合成將2，3-O-異亞丙基-甘油醛(III.1，0.1摩爾，65克20％w/w III.1在四氫呋喃中的溶液)與丙二酸二甲酯(0.15摩爾，19.8克)、醋酸酐(0.3摩爾，30.6克)及吡啶(0.05摩爾，3.95克)混合，并于室溫下攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)反應混合物。將殘留油以二氯甲烷(200毫升)稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(3×100毫升)，以MgSO4脫水干燥及在減壓下蒸發(fā)。分餾獲得(III.2，沸點88-94℃/0.03毫米Hg，14.2克，產(chǎn)率＝58％，由GC得到純度83％)。TLC(醋酸乙酯/己烷20/80)Rf(III.2)＝0.43(KMnO4，在丙酮中)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.39(3H，s)，1.45(3H，s)，3.71-3.75(1H，m)，3.81(3H，s)，3.83(3H，s)，4.25-4.29(1H，m)，4.90-4.95(1H，m)，7.04(1H，d，J＝7.1Hz).
(III.3)的合成向(III.2，2毫摩爾，490毫克)在甲醇(20毫升)中的攪拌溶液內(nèi)，首先添加硝基甲烷(2.2毫摩爾，134毫克)，然后是1，8-二氮雜雙環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯(0.5毫摩爾，76毫克)，并將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留油以飽和氯化銨溶液稀釋，以二氯甲烷萃取，以MgSO4脫水干燥，及在減壓下蒸發(fā)，得到粗制(III.3)，為順/反混合物，其比例范圍從90/10至97/3(由1H NMR測得)。TLC(醋酸乙酯/己烷20/80)Rf(III.3)＝0.29(KMnO4，在丙酮中)順/反-(III.3)異構(gòu)物在TLC上未出現(xiàn)分離點?；衔镯?(III.3)的結(jié)構(gòu)是由粗制反應混合物的1H NMR譜確認順-(III.3)1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.23(3H，s)，1.31(3H，s)，3.13(1H，～五重峰，J＝5.5Hz)，3.55(1H，d，J＝5.5Hz)，3.66-3.69(重疊，1H，m)，3.68(3H，s)，3.70(3H，s)，4.05(1H，dd，J1＝8.8Hz，J2＝6.7Hz)，4.22(1H，-q，J＝5.9Hz)，4.60(1H，dd，J1＝14.8Hz，J2＝4.8Hz)，4.67(1H，dd，J1＝14.8Hz，J2＝5.9Hz).
(III.4/III.4’)自(III.2)的合成向(III.2，0.05摩爾，12.2克)在甲醇(50毫升)中的攪拌溶液內(nèi)，首先添加硝基甲烷(0.055摩爾，3.36克)，然后是1，8-二氮雜雙環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯(5毫摩爾，760毫克)，并將反應混合物在室溫下攪拌4小時。使反應混合物冷卻至0℃，并于30分鐘內(nèi)，逐滴添加甲醇鈉在甲醇中的2N溶液(0.005摩爾，25毫升)。接著，將混合物轉(zhuǎn)移至加液漏斗，并于45分鐘內(nèi)，逐滴添加至濃硫酸(0.125摩爾，12克)在甲醇(25毫升)中的經(jīng)冷卻并激烈攪拌的溶液內(nèi)，保持內(nèi)部溫度＜10℃。在添加期間，形成白色沉淀物，并將此懸浮液于室溫下攪拌過夜。使反應混合物蒸發(fā)至原先體積的一半，然后慢慢地倒入經(jīng)冷卻的飽和碳酸氫鈉溶液(200毫升)中，保持內(nèi)部溫度＜10℃。將水相以醋酸乙酯萃取(4×50毫升)，將合并的萃取液以水(50毫升)洗滌，并蒸發(fā)，獲得粗制化合物的混合物(III.4/III.4’，8.37克，產(chǎn)率＝78％)，為油狀物。粗制反應混合物的1H NMR譜顯示化合物(III.4)為主要反應產(chǎn)物?；衔?III.4)的分析試樣是在硅膠上通過急驟式層析，以醋酸乙酯/己烷50/50洗脫而獲得。TLC(醋酸乙酯/己烷50/50)Rf(III.4)＝0.45(KMnO4，在丙酮中)。
(III.4)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.33(3H，s)，3.39(1H，dd，J1＝7.0Hz J2＝4.4Hz)，3.58(1H，d，J＝4.4Hz)，3.82(3H，s)，3.97(1H，dd，J1＝11Hz，J2＝3.9Hz)，4.10(1H，d，J＝11Hz)，4.95(1H，s)，5.23(1H，dd，J1＝7.0Hz，J2＝3.9Hz).
(III.5)的合成使氫氧化鉀(0.025摩爾，1.42克)溶于甲醇(10毫升)與水(2毫升)中。添加粗制(III.4/III.4’，0.023摩爾，5.2克)在甲醇(10毫升)中的溶液，并將反應混合物于回流下加熱2至3小時。TLC分析顯示所有起始物質(zhì)(III.4/III.4’)完全轉(zhuǎn)化，并使反應混合物在減壓下濃縮成原先體積的1/5。將殘留溶液與醋酸(10毫升)混合，并于室溫下攪拌2小時。然后，將反應混合物以水(20毫升)稀釋，并以醋酸乙酯萃取(3×20毫升)。將合并的有機層以飽和碳酸氫鈉溶液(20毫升)洗滌，以MgSO4脫水干燥，及在減壓下蒸發(fā)，得到化合物(III.5，2.35克，產(chǎn)率＝65％)，為固體?；衔?III.5)的分析試樣通過自異丙醇再結(jié)晶獲得，提供純化合物(III.5)，為無色針狀物。
TLC(EtOAc)Rf(III.5)＝0.49.(III.5)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.51(1H，dd，J1＝18.6Hz，J2＝4.0Hz)，2.84(1H，dd，J1＝18.6Hz，J2＝11.3Hz)，3.00-3.06(1H，m)，3.33(3H，s)，3.95(1H，dd，J1＝10.9Hz，J2＝3.9Hz)，4.10(1H，d，J＝10.9Hz)，4.88(1H，s)，5.14(1H，dd，J1＝7.0Hz，J2＝3.9Hz).
(7.1)自(III.5)的合成向化合物(III.5，0.011摩爾，1.88克)在四氫呋喃(20毫升)中的冷卻(0℃)溶液內(nèi)，在10分鐘內(nèi)分批添加硼氫化鋰(0.017摩爾，370毫克)。將此懸浮液于室溫下攪拌過夜，直到TLC分析顯示起始物質(zhì)(III.5)完全轉(zhuǎn)化。然后，使反應混合物在冰上冷卻，并添加水(5毫升)使反應淬滅。在減壓下蒸發(fā)反應混合物(浴溫＝40℃，P＝200毫巴)，直到蒸發(fā)出大部份四氫呋喃為止，將殘留水溶液以2N鹽酸酸化至pH＝0-1。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，以氯化鈉飽和，并以醋酸乙酯萃取(5×20毫升)。將合并的有機層以MgSO4脫水干燥，在減壓下蒸發(fā)，獲得化合物(7.1，1.01克，產(chǎn)率＝71％)，為無色油。(7.1)的結(jié)構(gòu)是由1H NMR譜確認。化合物(7.1)的對映異構(gòu)物純度由其醋酸鹽的GC分析測定。因此，將化合物(7.1，0.5克)與醋酸酐(2克)及N，N-二甲基-4-氨基吡啶(100毫克)混合，并于室溫下攪拌過夜。將反應混合物以己烷(50毫升)稀釋，并依次以飽和碳酸氫鹽溶液(2×50毫升)和水(50毫升)洗滌。己烷溶液的手性GC分析測定出化合物(7.1)的對映異構(gòu)物過量為＞99％。
實例IV (IV.2)的合成將2，3-O-異亞丙基-甘油醛(IV.1，1654摩爾，1075千克20％w/w(IV.1)在四氫呋喃中的溶液)與丙二酸二甲酯(1當量，1654摩爾，218千克)混合，并于20℃下攪拌3小時。添加吡啶(0.5當量，827摩爾，65.5千克)，并將反應混合物加熱至45℃。在此溫度下，在4小時內(nèi)添加醋酸酐(3當量，4962摩爾，506千克)在四氫呋喃(506千克)中的溶液。在45℃下加熱12小時后，藉助真空蒸發(fā)除去大部分溶劑(1200千克)，并將殘留油以甲苯(2500千克)稀釋。于2小時內(nèi)，將有機溶液添加至激烈攪拌的含水碳酸氫鈉懸浮液中，該懸浮液預先由固體碳酸氫鈉(190千克)與1N碳酸氫鈉(1760千克)混合而制成。相分離后，移除水相，并將有機相以1N碳酸氫鈉(1760千克)洗滌。然后，在減壓下蒸發(fā)大部份甲苯，至殘留量為約450千克。進一步移除甲苯并將溶劑轉(zhuǎn)換成甲醇是通過與甲醇共沸蒸餾進行，其方式是重復(兩次)添加甲醇(500千克)，并在減壓下蒸發(fā)相同量(500千克)。最后，添加甲醇(830千克)，產(chǎn)生中間體IV.2(1280千克，在甲醇中的23.6％溶液)。中間體IV.2原樣用在下一步驟中。
(IV.4/IV.4’)自(IV.2)的合成將中間體(IV.2)(503摩爾，520千克，23.6％w/w的IV.2在甲醇中)與硝基甲烷(1.1當量，553摩爾，62千克，55％w/w硝基甲烷在甲醇中)混合，并在攪拌下于30分鐘內(nèi)向反應混合物中，于冷卻下，添加1，8-二氮雜雙環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯(0.1當量，50.3摩爾，7.6千克)，保持內(nèi)部溫度＜25℃。在室溫下持續(xù)攪拌3小時。使反應混合物冷卻至0℃，并于30分鐘內(nèi)逐滴添加甲醇中的2N甲醇鈉(1.1當量，553摩爾，100摩爾，甲醇鈉在甲醇中的30％w/w溶液)，并保持內(nèi)部溫度在0℃下。在0℃下30分鐘后，將反應混合物于1小時內(nèi)分小份加至濃硫酸(2.5當量，1258摩爾，128千克，96％硫酸)在甲醇(200公斤)中的經(jīng)冷卻(0℃)的激烈攪拌的溶液內(nèi)，并保持內(nèi)部溫度＜10℃。將反應混合物進一步冷卻至0℃，并于1小時內(nèi)添加至醋酸乙酯(450千克)與1N碳酸氫鈉(1.9當量，1905千克)的激烈攪拌和冷卻(0℃)的兩相體系中，保持內(nèi)部溫度＜15℃。將反應混合物過濾，以除去大部份已沉淀的硫酸鈉。相分離后，收集有機相，并將水相以醋酸乙酯萃取四次(醋酸乙酯的總量2250千克)。將已收集的有機相以鹽水(300千克23％w/w氯化鈉溶液)洗滌，并在減壓下蒸發(fā)至殘留量為750千克(含有約66千克中間體IV.4)。中間體IV.4原樣使用在下一步驟中。
(IV.5)自(IV.4)的合成各(IV.4)(750千克溶液，約66千克IV.4，在甲醇中)的攪拌溶液中，添加水(38千克)與氫氧化鉀(553摩爾，68千克，45％氫氧化鉀水溶液)，并將反應混合物加熱至回流，歷經(jīng)2小時?？焖倮鋮s至35℃后，添加醋酸(830摩爾，46千克96％醋酸)，并使反應混合物在減壓下蒸發(fā)，歷經(jīng)10小時期間，至殘留量為約200千克。冷卻至室溫后，于1小時內(nèi)添加更多醋酸(354千克)。在室溫下攪拌2小時后，真空蒸發(fā)10小時移除大部份醋酸，至殘留量為約250千克。添加水(800千克)，并將水溶液以醋酸乙酯萃取三次(3×700千克)。將合并的有機層以1N碳酸氫鈉洗滌兩次(2×586千克)。用1N碳酸氫鈉第三次洗滌時控制pH；添加1N碳酸氫鈉，直到pH值為6.8-7.2(使用約410千克1N碳酸氫鈉)。將溶劑由醋酸乙酯換成異丙醇，這通過依次在減壓下蒸發(fā)有機溶液至殘留量為200千克，添加異丙醇(350千克)，在減壓下蒸發(fā)有機溶液至殘留量為200千克，及添加異丙醇(350千克)等步驟進行。將反應混合物加熱至60-70℃，并在該溫度及減壓下，進一步蒸發(fā)異丙醇至殘留量為約144千克。在過濾后，使反應混合物于4-5小時期間冷卻至0℃，以使中間體(IV.5)進行結(jié)晶化作用。結(jié)晶經(jīng)過濾及干燥(在40℃下真空干燥)產(chǎn)生中間體(IV.5)(27千克)。將中間體IV.5原樣使用在下一步驟中。
(7.1)的合成向中間體(IV.5)(180摩爾，30千克)在四氫呋喃(160千克)中的溶液內(nèi)，在30分鐘內(nèi)添加硼氫化鋰(1.1當量，198摩爾，43.1千克，10％硼氫化鋰在四氫呋喃中的溶液)。將反應混合物在1小時內(nèi)加熱至50℃，并于該溫度下攪拌2小時。使所獲得的懸浮液冷卻至-10℃，在4小時內(nèi)一份份地加入鹽酸(1.2當量，相對于LiBH4，238摩爾，27.2千克32％鹽酸)，保持內(nèi)部溫度＜-5℃。于-10℃下再攪拌2小時后，于1小時內(nèi)添加三乙胺(1.1當量，相對于HCl，261摩爾，26.5千克)，同時保持內(nèi)部溫度＜0℃。將溶劑轉(zhuǎn)換成醋酸乙酯，其作法是在大氣壓下蒸餾溶劑至殘留量約100千克，添加醋酸乙酯(360千克)，及進一步蒸餾四氫呋喃/醋酸乙酯溶劑混合物，且繼續(xù)添加醋酸乙酯，以保持恒定體積。繼續(xù)此程序，直到四氫呋喃/醋酸乙酯比例為4∶1(用氣相層析法檢驗)。使所形成的混合物冷卻至0℃，過濾，并將濾餅以兩份醋酸乙酯洗滌(2×30千克)。使所收集的濾液蒸發(fā)，得到化合物(7.1)(18公斤)?；衔?.1的身分是使用HPLC、NMR及手性氣相層析法，利用得自實施例III的參考試樣得到確認。
權(quán)利要求
1.一種合成式(7)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，它是從式(1)中間體開始，其中P1與P2各獨立表示氫，羥基保護基，或可一起形成連二醇保護基， 使該式(1)中間體轉(zhuǎn)變成式(3)硝基甲烷衍生物，其中R1表示烷基、芳基或芳烷基，R2表示氫或C(＝O)OR3，R3表示烷基、芳基或芳烷基，或R3，若存在時，與R1和它們所連接的原子一起可形成6至8-圓環(huán)狀基團，它可任選地被烷基、芳烷基或芳基取代， 接著使該硝基甲烷衍生物轉(zhuǎn)變成式(6)四氫呋喃衍生物，其中OR4表示醇化物， 然后，通過分子內(nèi)環(huán)化反應，使式(6)中間體轉(zhuǎn)變成式(7)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1項的方法，其中利用Nef反應，使式(3)中間體轉(zhuǎn)變成式(6)中間體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2項的用以合成式(7)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，其包括以下步驟a)使式(1)中間體縮合 形成式(2)α，β-不飽和酯， b)使該式(2)酯與硝基甲烷反應，形成式(3)中間體， c)使該式(3)中間體進行Nef反應，形成式(4)與(4’)中間體， d)使該式(4)與(4’)中間體轉(zhuǎn)變成式(6)中間體，及， e)通過分子內(nèi)環(huán)化反應，使式(6)中間體轉(zhuǎn)化成式(7)化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3項中任一項用以合成式(7)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，其包括以下步驟a)使式(1)中間體與CHR2R5-C(＝O)-OR1縮合，其中R5表示氫、羧酸酯、鏻鹽或膦酸酯， 形成式(2)α，β-不飽和酯 b)使該式(2)酯與硝基甲烷反應，形成式(3)中間體， c)使該式(3)中間體進行Nef反應，其方式是將其依次以堿和強酸處理，形成式(4)與(4’)中間體的混合物， d)僅僅在R2不為氫的情形，則使式(4)與(4’)中間體脫羧基化，從而分別形成式(5)與(5’)中間體， e)以適當還原劑，使式(4)與(4’)中間體，或式(5)與(5’)中間體還原，而形成式(6)中間體，及 f)通過分子內(nèi)環(huán)化反應，使式(6)中間體轉(zhuǎn)化成式(7)化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3項中任一項的方法，其中式(3)中間體是由包括以下步驟的方法制成，首先使式(1)中間體與硝基甲烷縮合，形成式(8)中間體，其次，使該式(8)中間體與CHR2R8-C(＝O)-OR1反應，其中R8為氫或二羧酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5項中任一項的方法，其中式(6)中間體是由包括以下步驟的方法制成，首先以適當還原劑，使其中R2為氫的式(3)中間體還原，形成式(9)中間體，其次，通過依次用堿和強酸處理，使所獲得的式(9)中間體進行Nef反應。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6項中任一項的方法，其中R1與R3各獨立為C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基，或和R1與R3所連接的原子一起形成6至8圓環(huán)狀基團，該基團可任選地被C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基取代，且R4為C1-6烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7項中任一項的方法，其中R1、R3及R4各獨立為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或戊基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8項中任一項的方法，其中P1與P2一起形成酸不穩(wěn)定性連二醇保護基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9項中任一項的方法，其中P1與P2為二烷基亞甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求4及6至10項中任一項的方法，其中R5為氫、R1O-C(＝O)-、(R6)3P＝，其中R6為烷基、芳基或芳烷基，或(R7O)2P(＝O)，其中R7為烷基、芳基、芳烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求5至10項中任一項的方法，其中R8為氫或R1O-C(＝O)-CHR2-C(＝O)-OR1。
13.一種具有式(3)的中間體， 其中P1與P2各獨立表示氫，羥基保護基，或可一起形成連二醇保護基，R1表示烷基、芳基或芳烷基，R2表示氫或C(＝O)OR3，R3表示烷基、芳基或芳烷基，或R3，若存在時，與R1及它們所連接的原子一起可形成6至8-圓環(huán)狀基團，該基團可任選地被烷基、芳烷基或芳基取代；其條件是當R2為氫，且P1與P2一起形成異亞丙基時，則R1不為甲基或乙基。
14.一種具有式(4)或(4’)的中間體， 其中R1表示烷基、芳基或芳烷基；R2表示氫或C(＝O)OR3；R3表示烷基、芳基或芳烷基，或R3，若存在時，與R1及它們所連接的原子一起可形成6至8-圓環(huán)狀基團，該基團可任選地被烷基、芳烷基或芳基取代；OR4表示醇化物。
15.一種具有式(5)或(5’)的中間體， 其中OR4表示醇化物。
16.一種合成權(quán)利要求1項的式(7.1)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，它從式(1)中間體開始，其中P1與P2一起形成異亞丙基， 使該式(1)中間體縮合，形成式(2)中間體，其中P1與P2一起形成異亞丙基，R2表示-C(＝O)OR3，其中R3為甲基，且R1為甲基， 使該式(2)酯反應形成式(3)硝基甲烷衍生物，其中P1與P2一起形成異亞丙基，R2表示-C(＝O)OR3，其中R3為甲基，且R1為甲基， 依次使用堿和酸，使該式(3)中間體轉(zhuǎn)變，產(chǎn)生式(4)與(4’)中間體，其中R2表示-C(＝O)OR3，其中R3為甲基，R1為甲基，及R4為甲基， 使式(4)中間體脫羧基化，形成式(5)中間體，其中R4為甲基， 以適當還原劑使該式(5)中間體還原，形成式(6)中間體，其中R4為甲基， 通過分子內(nèi)環(huán)化反應，使式(6)中間體轉(zhuǎn)變成化合物7.1。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備六氫－呋喃并[2，3－b]呋喃－3－醇的方法，以及用于該方法中的新穎中間體。更具體地說，本發(fā)明涉及制備六氫－呋喃并[2，3－b]呋喃－3－醇的立體選擇性方法，及易于工業(yè)上按比例擴大的方法。
文檔編號C07C205/15GK1553915SQ02817639
公開日2004年12月8日 申請日期2002年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月10日
發(fā)明者B·R·R·克斯特利恩, D·L·N·G·蘇爾萊勞克斯, P·J·L·奎艾德弗利, B R R 克斯特利恩, L 奎艾德弗利, N G 蘇爾萊勞克斯 申請人:泰博特克藥品有限公司