專利名稱：制備4-鹵烷基煙酸酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備4-鹵烷基-3-吡啶羧酸酯(4-鹵烷基煙酸酯)的方法，及關(guān)于進(jìn)一步反應(yīng)生成可作為滅除有害生物的制劑的鹵烷基煙酸衍生物的方法。
4-鹵烷基煙酸酯可作為例如WO-A 98/57 969、EP-A 0 580 374及DE-A100 14 006中所述的殺蟲劑的起始物質(zhì)。
這些化合物可用兩個(gè)步驟由4-鹵烷基煙酸制得，通過用NaOMe將3-(4，4，4-三氟-3-氧-1-丁烯氨基)-2-甲基丙烯酸酯閉環(huán)的方式合成，其例如在EP-A 0 744 400中有描述。
令人驚訝地，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)制備4-鹵烷基煙酸甲酯(I)的簡易方法，由此方法，4-鹵烷基煙酰胺可借助氨解作用僅以一個(gè)步驟即可制得。
因此本發(fā)明提供制備4-鹵烷基煙酸酯(I)的方法 其中RF為(C1-C4)-鹵烷基且R為(C1-C6)-烷基；該方法包括a)使式(II)氨基酮RF-C(O)-CH＝CH-NH2(II)其中RF的定義如上，于減壓下與式(III)至(V)化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，
(R1Z)CH＝CH-COOR (III)，(R1Z)2CH-CH2-COOR (IV)，HC≡C-COOR (V)，其中，R、R1為相同或相異的(C1-C6)-烷基，而各Z可為相同或相異的O、S、NR1及C(O)O，生成式(VI)和/或(VII)化合物，RF-C(O)-CH＝CH-NH-CH＝CH-COOR (VI)RF-C(O)-CH＝CH-NH-CH(ZR1)-CH2-COOR (VII)其中RF、R、R1及Z分別如上述所定義，并使其反應(yīng)產(chǎn)物b)進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)。
令人驚訝地，根據(jù)本發(fā)明的制法產(chǎn)生4-(鹵烷基)煙酸酯，相對地，例如EP-A 0 744 400所述，其中的閉環(huán)反應(yīng)是產(chǎn)生酸或鹽。
本發(fā)明還提供制備式(VI)和/或(VII)化合物的方法，其包括使式(II)化合物RF-C(O)-CH＝CH-NH2(II)于減壓下與式(III)至(V)化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，(R1Z)CH＝CH-COOR(III)，(R1Z)2CH-CH2-COOR (IV)，HC≡C-COOR (V)，其中各符號如上述所定義。
本發(fā)明還提供利用4-鹵烷基煙酸作為中間體以供制備植物保護(hù)劑(特別是滅除有害生物的制劑，例如殺蟲劑)的用途。
本發(fā)明還提供制備4-鹵烷基煙酰胺(VIII)的方法，
其包括使借助上述制法獲得的4-鹵烷基煙酸酯(I)與NH3反應(yīng)。
與已知的由酸合成的方式相比較，本發(fā)明制法的特別經(jīng)濟(jì)之處在于，其不需要活化的酸衍生物，例如?；?。
式(II)化合物，例如4-氨基-1，1，1-三氟-3-丁烯-2-酮是已知的，且可例如按EP-A 0 744 400所述的方式制得，其中由式(IX)的酰基鹵，RF-COX (IX)其中X為鹵原子，與式(X)化合物反應(yīng)，CH2＝CHOR2(X)其中R2優(yōu)選為具有1至6個(gè)碳原子的烷基，生成式(XI)化合物，CF3-C(O)-CH＝CH(OR2)(XI)其與氨反應(yīng)后即生成化合物(II)。
式(III)至(V)化合物是已知的，其可商購取得或可借助本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的已知方法制得，例如于J.Chem.Soc.；1969，406-408；Bull.Soc.Chim.Fr.1948，594及J.Org.Chem.；29，1964，1800-1808中所述的方法。
R、R1、R2為相同或相異且分別優(yōu)選為具有1至6個(gè)(優(yōu)選為1至4個(gè))碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基或叔-丁基，優(yōu)選為甲基或乙基，特別優(yōu)選為甲基。
RF為(C1-C4)-鹵烷基，其中鹵代為F、CL、Br或I，優(yōu)選為F或CL。優(yōu)選為CH2F、CFCL2、CF2CL、CF3、C2F5及C3F7，更優(yōu)選為CF2CL、C2F5及CF3，特別是CF3。
特別優(yōu)選為式(I)中RF＝CF3且R＝甲基的化合物。
根據(jù)本發(fā)明，式(II)化合物是以縮合反應(yīng)與一或多種式(III)至(V)化合物進(jìn)行反應(yīng)生成化合物(VI)和/或(VII)。
式(II)與一或多種化合物(III)至(V)的縮合反應(yīng)以及隨后的閉環(huán)反應(yīng)通過舉例方式是以下列反應(yīng)式表示 根據(jù)本發(fā)明的反應(yīng)是于減壓下進(jìn)行的，壓力優(yōu)選為5至150毫巴，特別優(yōu)選為10至100毫巴，更優(yōu)選為20至80毫巴；同時(shí)優(yōu)選從反應(yīng)混合物中蒸除低沸點(diǎn)產(chǎn)物以使兩種反應(yīng)物能完全反應(yīng)。如此選擇減壓是有利的，即被分離的化合物R1ZH，例如CH3OH、EtOH或BuOH的沸點(diǎn)低于反應(yīng)溫度(優(yōu)選低50至10℃)，且溶劑的沸點(diǎn)高于反應(yīng)溫度(優(yōu)選高50至80℃)。
視所使用的化合物及其它反應(yīng)條件而定，反應(yīng)中的兩種成份(II)與(III)至(V)的比例可于寬廣范圍內(nèi)變動(dòng)。
通常成份(II)∶(III)至(V)的摩爾比為1.0-1.2∶1，優(yōu)選為1.02-1.06∶1。
視所使用的化合物及其它反應(yīng)條件而定，反應(yīng)溫度可于寬廣范圍內(nèi)變動(dòng)，一般而言，反應(yīng)溫度為-20℃至+100℃，優(yōu)選為0℃至+30℃；且反應(yīng)時(shí)間通常為0.5至12小時(shí)，優(yōu)選為1至6小時(shí)。反應(yīng)條件取決于使用哪一種(III)至(V)化合物而變動(dòng)。
可使用的堿的實(shí)例包括堿金屬氫化物，例如NaH或KH；烷基鋰化合物，例如正-丁基鋰或叔-丁基鋰；堿金屬(例如鈉或鉀)的烷醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀或叔-丁醇鉀(KOtBut)。優(yōu)選為烷醇鹽及堿金屬氫化物，特別優(yōu)選為NaH、NaOMe、NaOtBut及KOtBut。對工業(yè)規(guī)模而言，優(yōu)選為NaOMe、NaOtBut及KOtBut，這些堿可個(gè)別使用或以混合物型式使用，堿的用量可于寬廣范圍內(nèi)變動(dòng)，其取決于所具體使用的式(III)化合物、是否采用溶劑和哪一種溶劑以及其它的反應(yīng)條件；一般而言，每摩爾式(III)化合物是采用1.0至1.2當(dāng)量數(shù)的堿，優(yōu)選為1.02至1.06當(dāng)量數(shù)的堿。
反應(yīng)優(yōu)選于溶劑中進(jìn)行，成份(III)和(IV)先溶于溶劑中并使它們的溶液一起反應(yīng)，或先將成份之一溶入溶劑中并添加另一成份，或?qū)A加入兩種成份的溶液中。
優(yōu)選的溶劑包括極性、無質(zhì)子溶劑，例如，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、環(huán)丁砜或乙腈及烴類。優(yōu)選為極性無質(zhì)子溶劑，特別優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)及NMP，也可采用所提及的溶劑的混合物。
所采用的溶劑的量可于寬廣范圍內(nèi)變動(dòng)并取決于是否且添加何種堿。一般而言，溶劑的用量為采用1至30(優(yōu)選為4至15)重量份每重量份的化合物(III)。
式(Ia)化合物是借助式(II)化合物與式(IV)化合物以兩階段反應(yīng)而制得，第一階段涉及將R1Z基分離以形成式(Ib)化合物，然后第二階段再將另外的R1ZH分子分離產(chǎn)生式(Ia)化合物。
第一階段
第二階段 于所有的反應(yīng)中，可采用鹽類以取代純化合物，或視反應(yīng)而定可獲得鹽類。
當(dāng)縮合反應(yīng)是于含有堿金屬的堿存在下進(jìn)行時(shí)，化合物(Ia)和(Ib)會形成堿金鹽類，在這些情況下，將縮合反應(yīng)后隨即進(jìn)行酸的中和步驟。精處理是借助本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的已知方法進(jìn)行，例如借助過濾、洗滌及干燥。
于優(yōu)選的實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明的制法是連續(xù)地進(jìn)行，例如使化合物(II)、(III)和/或(IV)與堿于溶劑中形成的混合物在減壓下通過加熱的管式反應(yīng)器。
化合物(VI)和/或(VII)經(jīng)由閉環(huán)反應(yīng)形成化合物(I)的過程優(yōu)選于溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選為醇類，更優(yōu)選為一級(C1-C6)-醇類，特別優(yōu)選為甲醇及乙醇，尤其是甲醇。也可采用所提及的溶劑的混合物。
化合物(VI)和/或(VII)可先溶于溶劑中，或?qū)⑷軇┨砑又练磻?yīng)混合物中。
視起始化合物及反應(yīng)條件而定，用于閉環(huán)反應(yīng)的溶劑的用量可于寬范圍內(nèi)變動(dòng)，一般而言，每重量份的化合物(VI)和/或(VII)采用1至30(優(yōu)選為4至15)重量份溶劑。
化合物(VI)和/或(VII)的閉環(huán)反應(yīng)優(yōu)選以醇作為溶劑且優(yōu)選于弱堿存在下進(jìn)行以獲得中間體(XII)和/或(XIII)，隨后酸化形成化合物(I) 其中R3優(yōu)選為直鏈的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選為(C1-C4)-烷基，特別是(C1-C2)-烷基。
式(XII)及(XIII)同樣也為本發(fā)明的目的。
可使用的堿的實(shí)例包括堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類及堿金屬乙酸鹽類，例如相應(yīng)的Li、Na、K及Cs鹽類，以及堿土金屬碳酸鹽類與堿土金屬碳酸氫鹽類，例如相應(yīng)的Mg及Ca鹽類。
優(yōu)選為堿金屬及堿土金屬的碳酸鹽類、碳酸氫鹽類及乙酸鹽類，例如Li2CO3、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、CaCO3及MgCO3。特別優(yōu)選為Li2CO3、Na2CO3及K2CO3，尤其特別優(yōu)選為Li2CO3及K2CO3。后兩種堿特別允許提高反應(yīng)選擇性而趨向所需的終產(chǎn)物(I)且避免酯的皂化。
堿可個(gè)別使用或以混合物型式使用。一般而言，每摩爾式(VI)和/或(VII)化合物采用0.05至1當(dāng)量數(shù)的堿，優(yōu)選為0.1至0.8當(dāng)量數(shù)的堿。若需要，反應(yīng)后可將堿濾出并再利用。
堿的活性及選擇性可借助相轉(zhuǎn)移催化劑(PTK)控制，可使用的相轉(zhuǎn)移催化劑典型地為冠醚類、穴狀配體及季銨、鏻與鎓化合物，其實(shí)例包括12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6、二苯并-18-冠-6、二環(huán)己基-18-冠-6、氯化四丁銨及溴化四丁銨，以及氯化四丁基鏻與溴化四丁基鏻，優(yōu)選為18-冠-6。相轉(zhuǎn)移催化劑的用量以化合物(VI)和/或(VII)計(jì)通常為1至10(優(yōu)選為1至5)mol％。
式(XII)和/或(XIII)中間體可借助本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的方法分離，例如通過去除溶劑并洗滌其殘余物。
這些化合物同樣地也為本發(fā)明的目的。
然而優(yōu)選于在未經(jīng)先分離的情況下通過用酸處理，使式(XII)和/或(XIII)中間體反應(yīng)生成化合物(I)。
在此優(yōu)選使用強(qiáng)酸，例如含水或氣態(tài)的HCL、HBr、H2SO4和CF3COOH，反應(yīng)混合物的pH值通常是調(diào)至1-2，其通常是通過0.1至1當(dāng)量數(shù)的酸(以化合物(I)的理論值產(chǎn)量計(jì))達(dá)到。
酯(I)可借助本領(lǐng)域技術(shù)人員所常用的方法轉(zhuǎn)化為酰胺(VIII)，例如用Houben Weyl，Methoden der organischen Chemie(有機(jī)化學(xué)方法)中所述的方法。
于本發(fā)明制法的另一優(yōu)選方案中，化合物(I)及(VIII)的合成是以單容器反應(yīng)進(jìn)行，即不分離式(V)、(VI)和/或(XII)/(XIII)的中間體。
化合物(I)及(VIII)可作為中間體用于例如制備植物保護(hù)劑(特別是殺有害生物劑，例如殺蟲劑)。
特別地，其適宜進(jìn)一步反應(yīng)生成如WO-A 98/57969、EP-A 0 580 374及DE 100 14 006.8中所述的化合物，這些文獻(xiàn)，尤其是各申請中的式(I)化合物及實(shí)施例，由此以參考方式并入本文中。
本發(fā)明還提供制備根據(jù)WO-A 98/57969、EP-A 0 580 374及DE 10014 006.8中所述的具有殺蟲活性的4-鹵烷基煙酸衍生物的方法，該方法包括以如上述方式制備4-鹵烷基煙酸酯，視需要皂化及進(jìn)一步借助引述文獻(xiàn)中所述的制法反應(yīng)生成具殺蟲活性的各種式(I)終產(chǎn)物。
德國專利申請案10144410.9(也即本案所主張的優(yōu)先權(quán)案)的內(nèi)容及所附的摘要以參考方式并入本文中。
本發(fā)明借助下列非限制性實(shí)施例加以說明實(shí)施例13-(4，4，4-三氟-3-氧-1-丁烯氨基)-2-甲基丙烯酸酯的異構(gòu)體混合物將117g叔丁醇鉀于700mlDMF中的溶液于氮?dú)庀孪妊b填至容量為1升且已裝設(shè)溫度計(jì)、KPG攪拌器、具氣泡計(jì)數(shù)器的滴液漏斗、具冷卻(-10℃)貯槽的下行式冷凝器及真空連接配備的四項(xiàng)瓶中，并將溶液冷卻至0℃，于此溫度下，在30分鐘內(nèi)逐滴添加142g 4-氨基-1，1，1-三氟-3-丁烯-2-酮，當(dāng)添加結(jié)束后，再攪拌該溶液30分鐘并隨即于此溫度下逐滴添加148g 3，3-二甲氧基丙酸甲酯，移除滴液漏斗并使系統(tǒng)中的壓力緩慢地減低至20-25毫巴。
然后于30-35℃及20-25毫巴真空攪拌該混合物3-5小時(shí)，同時(shí)其低沸點(diǎn)的產(chǎn)物(甲醇、叔丁醇)在減壓下分離并于貯槽中冷凝。
于0-10℃下將反應(yīng)混合物加至1000g具40mlHCL(比重1.19)的冰中，并以HCL調(diào)至pH2-3；經(jīng)1小時(shí)后，濾出沉淀物，以300ml冰水洗滌的并干燥其產(chǎn)物，獲得205g(92％)呈兩種立體異構(gòu)體的異構(gòu)體混合物型式的3-(4，4，4-三氟-3-氧-1-丁烯氨基)甲基丙烯酸酯。
實(shí)施例24-三氟甲基-3-吡啶羧酸甲酯于三頸瓶中將19g(0.1mol)3-(4，4，4-三氟-3-氧-1-丁烯氨基)-甲基丙烯酸酯溶于200ml甲醇中，并添加1g Li2CO3，于回流下加熱該反應(yīng)混合物6-8小時(shí)，將其冷卻至30℃并添加10mlHCL水溶液。攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)，于減壓下去除甲醇并以二乙醚萃取產(chǎn)物，去除溶劑并借助真空蒸餾法純化4-三氟煙酸甲酯，獲得14g(81％)沸點(diǎn)為80℃/18毫巴的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCL3)δ9.17(s，1H)，8.97(d，1H，3J(H，H)＝5Hz)，7.71(d，1H)，4.04(s，3H)ppm。
19F NMRδ-62.4(s，CF3)ppm。
實(shí)施例34-三氟甲基-3-吡啶羧酸甲酯重復(fù)實(shí)施例2，但是以1g K2CO3代替Li2CO3，產(chǎn)率75％。
實(shí)施例44-三氟甲基-3-吡啶羧酸甲酯重復(fù)實(shí)施例2，但是以1g乙酸鈉代替Li2CO3，產(chǎn)率68％。
實(shí)施例54-羥基-6-甲氧基-4-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氫-3-甲基吡啶羧酸酯(R及S)異構(gòu)體于氮?dú)庀拢瑢?9g(0.01mol)3-(4，4，4-三氟-3-氧-1-丁烯氨基)-2-甲基丙烯酸酯溶于三頸瓶中的200ml甲酯中，并添加2g Li2CO3。于50-60℃攪拌該反應(yīng)混合物8小時(shí)，濾出沉淀物并于減壓下進(jìn)一步去除甲醇，借助于SiO2上的層析法(洗脫液為乙酸乙酯/庚烷)分離其兩種異構(gòu)體并純化，產(chǎn)率88％。
異構(gòu)體1產(chǎn)率44％熔點(diǎn)148-149℃1H NMR(CDCL3)(ABX自旋系統(tǒng))δ1.98 dm(HA)，2J(HaHb)＝17Hz；2.68dm(HB)，3.39(s，3H，OCH3)，3.73(s，3H，OCH3)，4.57 m(1H)，5.6 bs(NH)；6.33(1H，OH)；7.6d(1H，CH，3J＝7Hz)ppm。
19F NMRδ-79.3(s)ppm。
異構(gòu)體2產(chǎn)率43％(粘稠油狀物)1H NMR(CDCL3)(ABX自旋系統(tǒng))δ1.97 ddkw(HA)，2J(HaHb)＝16Hz；2.53ddd(HB)3J＝5.2，3J＝1.5Hz，3.42(s，3H，OCH3)，3.71(s，3H，OCH3)，4.57dd(1H)，5.6bs(NH)；6.6(1H，OH)；7.6d(1H，CH，3J＝7Hz)ppm。
19F NMRδ-81.0(s)ppm。
此兩種產(chǎn)物與HCL于室溫下反應(yīng)生成4-三氟甲基-3-甲基吡啶羧酸酯，產(chǎn)率95％。
實(shí)施例6(對比實(shí)施例)3-(4，4，4-三氟-3-氧-1-丁烯氨基)甲基丙烯酸酯重復(fù)實(shí)施例1，但是未采減壓。
產(chǎn)率77％，純度95％。
實(shí)施例73-(4，4，4-三氟-3-氧-1-丁烯氨基)甲基丙烯酸酯重復(fù)實(shí)施例1，但是采用3-甲氧基丙烯酸甲酯代替3，3-二甲氧基丙酸甲酯。
產(chǎn)率91％。
權(quán)利要求
1.制備式(I)的4-鹵烷基煙酸酯的方法， 其中RF為(C1-C4)-鹵烷基且R為(C1-C6)-烷基；其包括a)使式(II)氨基酮RF-C(O)-CH＝CH-NH2(II)于減壓下與式(III)至(V)化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，(R1Z)CH＝CH-COOR (III)，(R1Z)2CH-CH2-COOR (IV)，HC≡C-COOR(V)，其中R1為(C1-C6)-烷基及Z為O、S、NR1或C(O)O，得到式(VI)和/或(VII)化合物，RF-C(O)-CH＝CH-NH-CH＝CH-COOR(VI)RF-C(O)-CH＝CH-NH-CH(ZR1)-CH2-COOR (VII)b)并使反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中于式(I)-(VII)中，R為CH3及RF為CF3。
3.如權(quán)利要求1或2的方法，其中于步驟a)中，受減低的壓力范圍為5至150毫巴。
4.如上述權(quán)利要求一或多項(xiàng)的方法，其中步驟a)是于選自下列的堿存在下進(jìn)行KO-tBu及NaOMe。
5.如上述權(quán)利要求一或多項(xiàng)的方法，其中步驟b)是于堿金屬碳酸鹽及堿土金屬碳酸鹽的存在下進(jìn)行。
6.制備4-(C1-C4)鹵烷基煙酰胺(VIII)的方法， 其中RF為(C1-C4)-鹵烷基，其包括使根據(jù)權(quán)利要求1至5一或多項(xiàng)的方法制得的式(I)的4-(C1-C4)-鹵烷基煙酸酯進(jìn)行氨解反應(yīng)， 其中RF為(C1-C4)-鹵烷基及R為(C1-C6)-烷基。
7.如權(quán)利要求1或2中式(I)的4-(C1-C4)-鹵烷基煙酸酯作為殺蟲劑制備的中間體。
8.式(XII)及(XIII)的中間體， 其中R為(C1-C6)-烷基；RF為(C1-C4)-鹵烷基及R3為(C1-C6)-烷基。
9.如權(quán)利要求8的中間體，其中R為CH3RF為CF3及R3為CH3。
10.制備式(VI)和/或(VII)化合物的方法，RF-C(O)-CH＝CH-NH-CH＝CH-COOR (VI)RF-C(O)-CH＝CH-NH-CH(ZR1)-CH2-COOR (VII)其中RF為(C1-C4)-鹵烷基，R，R1為相同或相異的(C1-C6)-烷基及Z為O、S、NR1或C(O)O，其包括使式(II)的4-氨基丁烯酮RF-C(O)-CH＝CH-NH2(II)于減壓下與式(III)至(V)化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，(R1Z)CH＝CH-COOR (III)(R1Z)2CH-CH2-COOR (IV)HC≡C-COOR (V)
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(I)的4－鹵烷基煙酸酯的方法，其中R
文檔編號C07D213/80GK1553898SQ02817703
公開日2004年12月8日 申請日期2002年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月11日
發(fā)明者S·佩森諾克, S 佩森諾克 申請人:拜爾作物科學(xué)有限公司