專利名稱：紫杉醇增強物的合成的制作方法
相關申請本發(fā)明要求享受2001年7月10日申請的美國臨時申請No.60/304318的權益。通過在此引述將該申請的全文引入本文。
背景技術：
目前有許多新藥可供腫瘤學家在治療癌癥患者的時候使用。通常，腫瘤對聯(lián)合施用抗癌藥物的治療比單獨或順序施用抗癌藥物的治療更敏感。這種治療方法的一個好處就在于抗癌藥物會產(chǎn)生協(xié)同作用，這是因為腫瘤細胞同時被多種藥物以多種作用方式攻擊。因此，應當可以通過聯(lián)合給藥更快地減小腫瘤。聯(lián)合化學療法的另一個優(yōu)點就是腫瘤更有希望被徹底根除，而且更不會對治療患者所用的抗癌藥物產(chǎn)生抗性。
聯(lián)合化學療法有一個嚴重的局限性，就是抗癌藥物通常都具有嚴重的副作用，甚至是在單獨給藥的時候。例如，眾所周知的抗癌藥物紫杉醇可以引起中性白細胞減少，神經(jīng)病，粘膜炎，貧血，血小板減少，心搏徐緩，腹瀉，惡心。更糟的是，聯(lián)合用藥會加劇抗癌藥物的毒性。因此，一些特定的藥物通常是不聯(lián)合用藥的，同時給藥的那些抗癌藥物具有的聯(lián)合毒性副作用嚴重限制了聯(lián)合用藥的劑量。聯(lián)合用藥的劑量通常是不足以達到所希望的協(xié)同作用的。因此，迫切需要尋找能增強抗癌藥物的腫瘤攻擊效果，又不增加其副作用的藥物，以及這種藥物的合成方法。
發(fā)明概述在2001年7月10日申請的，名為“紫杉醇增強化合物”(申請?zhí)朜o.60/304252)，2002年3月6日申請的，名為“紫杉醇增強化合物”(申請?zhí)朜o.60/361946)和2002年3月6日申請的，名為“紫杉醇增強化合物”(申請?zhí)朜o.60/361936)的共同未決的美國臨時申請中已描述了某些雙[硫代-酰肼胺]化合物可以顯著增加紫杉醇和其類似物的抗癌活性。通過在此引述將這些申請的全文引入本文。本發(fā)明公開了這些紫杉醇增強化合物的制備方法。
本發(fā)明的一個實施方案是用酰肼起始化合物制備硫代酰肼化合物。酰肼起始化合物由結構式(I)表示 硫代酰肼化合物由結構式(II)表示
在結構式(I)-(II)中，R1和R2獨立地是脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基，或者R1和R2和與它們相連的碳原子和氮原子一起，構成非芳香族的雜環(huán)，并且可選擇地與一個芳香環(huán)融合。當R2是芳基或取代的芳基時，R5是肼保護基團；當R2是脂族基或取代的脂族基時，R5是-H或肼保護基團。R10是-H或取代或未取代的烷基(優(yōu)選地是-H或未取代的烷基，更優(yōu)選地是-H或甲基)。該方法包括使起始化合物與亞硫酰化試劑反應的步驟。
本發(fā)明的另一個實施方案是制備由結構式(III)表示的化合物 該方法包括使Z-C(O)-Y-C(O)-Z或HO-C(O)-Y-C(O)-OH以及一種羧酸活化試劑與結構式(II)的硫代酰肼化合物反應的步驟，其中R5是-H。
結構式(III)中的R1，R2和R10與結構式(I)-(II)中的相同。
Y是共價鍵或者取代或未取代的直鏈烴基。優(yōu)選地，Y是共價鍵，-C(R7R8)-，-CH2CH2-，反-(CH＝CH)-，順-(CH＝CH)-，-(CC)-或者1，4-次苯基。更優(yōu)選地，Y是共價鍵或-C(R7R8)-。
R7和R8獨立地是-H，脂族基或取代的脂族基，或者R7是-H，R8是取代的或未取代的芳基，或者，R7和R8一起構成C2-C6取代或未取代的亞烷基。
Z均是離去基團。
本發(fā)明的另一個實施方案是用結構式(I)表示的酰肼起始化合物制備結構式(III)表示的化合物的方法。如上所述，酰肼起始化合物被亞硫酰化，生成結構式(II)表示的硫代酰肼。如果R5是-H，那么使Z-C(O)-Y-C(O)-Z或HO-C(O)-Y-C(O)-OH以及一種羧酸活化試劑與結構式(II)的硫代酰肼反應，生成由結構式(III)表示的化合物，如上所述。如果R5是肼保護基團，那么在和Z-C(O)-Y-C(O)-Z反應之前先除去該肼保護基團。Z和Y如上所述。
發(fā)明詳述本發(fā)明的方法可用于制備雙[硫代-酰肼胺]化合物，在本文中即是由結構式(I)表示的化合物。除此之外，也可以將步驟進行適當?shù)男薷模苽洳粚ΨQ雙[硫代-酰肼胺]化合物。術語“不對稱雙[硫代-酰肼胺]化合物”指由結構式(IV)表示的化合物 R1，R2，R7，R8，R10和Y如上所定義。R3和R4獨立地是脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基，或R3和R4和與它們相連的碳原子和氮原子一起，構成非芳香族的雜環(huán)，并且可選擇地與一個芳香環(huán)融合。R3和R4獨立地選自R1和R2。R11是-H或取代或未取代的烷基，并與R8的選擇相互獨立。該方法的第一個步驟是HOOC-Y-COOR6表示的化合物被結構式(II)表示的第一硫代酰肼起始物酰胺化。R6是羧酸保護基團。該酰胺化反應生成由結構式(V)表示的第一中間產(chǎn)物 然后除去羧酸的保護基團生成具有自由羧酸基的第二中間產(chǎn)物。第二中間產(chǎn)物由結構式(VI)表示 然后第二中間產(chǎn)物被結構式(II)表示的第二硫代酰肼起始物酰胺化。第二硫代酰肼起始化合物與第一硫代酰肼化合物完全不同，從而生成由結構式(IV)表示的不對稱雙[硫代-酰肼胺]。
結構式(I)-(VI)中的R1可以是取代或未取代的芳基(優(yōu)選是取代或未取代的苯基)。當結構式(I)-(VI)中的R1是芳基或取代的芳基時，R2可以是取代或未取代的脂族基，優(yōu)選是取代或未取代的低級烷基(例如甲基，乙基，正丙基，正丁基或正戊基)。另外，當結構式(I)-(VI)中的R1是芳基或取代的芳基時，R2也可以是取代的或未取代的芳基，優(yōu)選地是取代或未取代的苯基。
結構式(I)-(VI)中的R1也可以是取代或未取代的脂族基，優(yōu)選是取代或未取代的低級烷基(例如甲基，乙基，正丙基，正丁基或正戊基)。當結構式(I)-(VI)中的R1是取代或未取代的脂族基時，R2可以是取代的或未取代的芳基，優(yōu)選地是取代或未取代的苯基。另外，當結構式(I)-(VI)中的R1是取代或未取代的脂族基時，R2也可以是取代或未取代的脂族基，優(yōu)選是取代或未取代的低級烷基(例如甲基，乙基，正丙基，正丁基或正戊基)。
在另一個例子中，結構式(I)-(VI)中的R2是脂族基或取代的脂族基。當結構式(I)-(VI)中的R2是脂族基或取代的脂族基時，R1優(yōu)選是低級烷基或取代的低級烷基。
在另一個例子中，結構式(I)-(VI)中的R2是芳基或取代的芳基，更優(yōu)選是苯基或取代的苯基。
優(yōu)選地在結構式(I)-(VI)中，R1是取代或未取代的芳基，R2是甲基或乙基，R7是-H，R8是-H或甲基。
“亞硫?；噭笔且环N在適宜條件下能將酮，酯或酰胺分別轉(zhuǎn)化為硫代酮，硫代酯或硫代酰胺的試劑。對本領域技術人員來說有許多已知的亞硫?；噭?。包括Lawesson試劑，五硫化四磷，Scheeren試劑(P4S10-Na2S)，P4S10-N(乙基)，Navy試劑和Heimgarner試劑。用亞硫?；噭┻M行各種轉(zhuǎn)換的反應條件也是已知的。例如，在Fieser and Fieser，“Reagents for OrganicSynthesis”，Volume 1，John Wiley&Sons，(1975)pages 870-71，F(xiàn)ieser and Fieser，“Reagents for Organic Synthesis”，Volume5，JohnWiley&Sons，(1975)pages 653及其引用的出版物中公開了上述轉(zhuǎn)換反應的適宜條件。在Bull.Soc.Chim.Belg.87223，229，525(1978)，Synthesis 1979941(1979)，Tetrahedron 352433(1979)和Tetrahedron 214601(1980)中也公開了一些適宜的反應條件。在Metzner and Thuillier“Sulfur Reagents in Organic Synthesis”，Academic Press，1994中也有關于這些適宜條件的描述。通過在此引述將這些出版物的相關部分引入本文。
申請人已發(fā)現(xiàn)亞硫?；噭┮部梢酝瑯拥氐貙Ⅴｋ罗D(zhuǎn)化為相應的硫代酰肼。使酰肼亞硫?；臈l件與酮，酯或酰胺亞硫?；臈l件相同或類似。雖然酰肼與亞硫酰化試劑的反應可能需要修改某些反應條件，但是這樣的修改是本領域普通技術人員容易確定的。用酰肼制備硫代酰肼的適宜反應條件將在下面進行描述。
為使酰肼亞硫酰化，一般使大約1當量酰肼與亞硫?；噭┰诙栊匀軇┲蟹磻?。有時需要使用稍微過量的亞硫?；噭缈梢愿哌_1.5當量，優(yōu)選不超過1.1當量。適宜的惰性溶劑包括醚性溶劑(例如二乙醚，四氫呋喃，甘醇二甲醚和1，4-二氧雜環(huán)乙烷)，芳香族溶劑(例如苯和甲苯)或者氯化溶劑(例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷)。反應溫度是大約室溫至150℃，優(yōu)選大約75℃至125℃。這些反應的反應條件參見實施例1-9。
術語“使羧酸酰胺化”是指將羧酸轉(zhuǎn)化為酰胺或酰肼。將羧酸轉(zhuǎn)化為酰胺的許多方法都是本領域已知的。申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些方法也可以用于制備本發(fā)明的雙[硫代-酰肼胺]化合物。一般羧酸首先轉(zhuǎn)化為一個基團，該基團被胺或肼取代比被-OH取代更容易。這樣-OH變成了更容易離去的基團?！半x去基團”是指容易被親核試劑取代的基團。
在一個實施例中，羧酸的-OH通過鹵素，特別是氯化物取代轉(zhuǎn)化為更容易離去的基團。從而使羧酸轉(zhuǎn)化為酸性鹵化物，例如酸性氯化物。適于從羧酸制備酸性氯化物的試劑是本領域所熟知的，包括亞硫酰氯，草酰氯，三氯化磷和五氯化磷。通常，每個羧酸基團都和1當量或者稍微過量的亞硫酰氯，草酰氯，三氯化磷和五氯化磷在惰性溶劑例如醚性溶劑(例如二乙醚，四氫呋喃，或1，4-二氧雜環(huán)乙烷)，鹵化溶劑(例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷)或芳香族溶劑(例如苯或甲苯)中反應。當使用草酰氯的時候，通常加入相當于1當量草酰氯的催化量的叔胺以加速反應。
另外，羧酸也可以首先轉(zhuǎn)化為“活化酯”。酯中的-COOR當-OR容易被胺或肼替換時被認為是“活化的”。當R失去更多的電子時-OR更容易被取代。有些活化酯非常穩(wěn)定，可以進行分離，例如其中R是苯基或取代苯基的酯。例如，二苯丙二酸可以用丙二酰氯和苯酚通過上述步驟制備，這些試劑都是商業(yè)可獲得的，都可以從Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI.獲得。其它活化酯較活潑，通常是在原位制備并使用。
在原位形成“活化酯”需要有“偶聯(lián)劑”，也叫做“羧酸活化試劑”，這是一種用易被親和取代的基團替換羧酸的羥基的試劑。偶聯(lián)劑的實例包括1，1’-羰二咪唑(CDI)，氯甲酸異丁酯，二甲基氨基丙基乙基碳化二亞胺(EDC)，雙環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)。當通過原位生成活化酯進行酰胺化時，可以使用過量的羧酸或肼(通常是過量50％，更好地是過量10-15％)。但是，在本發(fā)明的方法中一般是將肼化合物作為限速試劑。通常相應于每個羧酸基團要使用大約1.0當量到10當量的偶聯(lián)劑，更優(yōu)選地是1.0當量到1.5當量。當使用DCC時，常加入弱酸如1-羥基苯并三唑(HOBt)以加速反應。一般相應于DCC要使用大約1-1.5當量的HOBt，優(yōu)選是大約1-1.2當量。反應通常在質(zhì)子惰性的溶劑中進行，例如，鹵化溶劑如二氯甲烷，二氯乙烷和氯仿，醚性溶劑如四氫呋喃，1，4-二氧雜環(huán)乙烷和二乙醚和二甲基甲酰胺。適宜的反應溫度是大約0°至100°，但是優(yōu)選反應在室溫進行。
這些反應的反應條件參見實施例1-9。
由結構式(V)表示的化合物包括一個羧酸保護基團。適宜的羧酸保護基團和帶有這些基團的羧酸進行保護和去保護的反應條件是本領域所熟知的，在Greene and Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，John Wiley&Sons(1991)中也有描述。通過在此引述將Greene and Wuts的全文引入本文。結構式(V)的羧酸保護基團的實例包括但不限于叔丁氧基，苯甲酸基，苯氧基，二苯基甲氧基，三苯基甲氧基和甲氧基甲基。
結構式(I)和(II)表示的化合物可以包括一個肼保護基團。胺保護基團也可以用于保護肼基團，保護和去保護帶有這些保護基團的胺的條件也適用于肼。胺的保護基團和帶有這些基團的胺進行保護和去保護的反應條件是本領域所熟知的，在Greene and Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons(1991)中也有描述。適宜的肼保護基團的實例包括但不限于叔丁氧基羰基(BOC)，芐氧基羰基(CBZ)和芴基甲氧基羰基(FMOC)。
“直鏈烴基”指亞烴基，即-(CH2)x-，其中一個或多個(優(yōu)選一個)亞甲基任選地被一個連接基團取代。x是正整數(shù)(例如在1到大約10之間)，優(yōu)選在1到大約6之間，更優(yōu)選在1到2之間。“連接基團”指取代直鏈烴基中的亞甲基的功能基團。適宜的連接基團的實例包括酮(-C(O)-)，烯烴，炔，次苯基，醚(-O-)，硫代醚(-S-)或胺[-N(Ra)]-，其中Ra如下定義。優(yōu)選的連接基團是-C(R7R8)-，其中R7和R8如上定義。亞烴基和烴基的適宜取代基是那些不會顯著影響反應的取代基。R7和R8是亞烴基或烴基的優(yōu)選取代基。
脂族基是直鏈、支鏈或環(huán)形(非芳香族)的烴基，其是完全飽和的或含有一個或多個不飽和單位。通常，直鏈或支鏈脂族基含有1到大約20個碳原子，優(yōu)選含有1到大約10個，環(huán)脂族基團含有3到大約8個碳原子。脂族基優(yōu)選地是直鏈或直鏈烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，戊基或辛基，或是有3到約8個碳原子的環(huán)烷基。C1-C20的直鏈或支鏈烷基或者C3-C8的環(huán)烷基也可以稱作“低級烷基”。
芳香基團包括碳環(huán)形的芳香基團例如苯基，萘基和蒽基，和雜芳基例如咪唑基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，吡喃基，吡唑基，吡咯基，吡嗪基，噻唑，呃唑基和四唑。
芳香基團也包括融合的多環(huán)芳香環(huán)系統(tǒng)，其中碳環(huán)芳香環(huán)或雜芳環(huán)與一個或多個其它雜芳環(huán)相融合。實例包括苯噻嗯基，苯并呋喃基，吲哚，喹啉，苯并噻唑，苯并唑，苯并咪唑，喹啉，異喹啉，異氮雜茚基，3-異氮雜茚基。
非芳香族的雜環(huán)是指非芳香族的碳環(huán)，其環(huán)中包括一個或多個雜原子例如氮，氧或硫。該環(huán)可以是五元，六元，七元或八元環(huán)。實例包括四氫呋喃，四氫苯硫基，嗎啉代，硫嗎啉代，吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基和噻唑烷基。
適宜的脂族基，非芳香族的雜環(huán)，芐基的取代基是那些不會顯著影響所述反應的基團?！坝绊懛磻笔侵革@著減少產(chǎn)量(例如減少50％以上)或生成大量副產(chǎn)品(例如生成相當于至少50％理論產(chǎn)量的副產(chǎn)品)。也可以使用會影響反應的基團，但要首先將其轉(zhuǎn)化為保護形式。適宜的保護基團是本領域所公知的，在Greene and Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，JohnWiley&Sons(1991)中也有描述。適宜的脂族基，非芳香族的雜環(huán)，芐基或芳基(碳環(huán)的和雜芳基的)的取代基的實例包括-OH，鹵素(-Br，-Cl，-I和-F)，-ORa，-O-CORa，-CN，-NO2，-COOH，-SO3H，-NH2，-NHRa，-N(RaRb)，-COORa，-CHO，-CONH2，-CONHRa，-CON(RaRb)，-NHCORa，-NRCORa，-NHCONH2，-NHCONRaH，-NHCON(RaRb)，-NRcCONH2，-NRcCONRaH，-NRcCON(RaRb)，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NHRa，-C(＝NH)-N(RaRb)，-C(＝NRc)-NH2，-C(＝NRc)-NHRa，-C(＝NRc)-N(RaRb)，-NH-C(＝NH)-NH2，-NH-C(＝NH)-NHRa，-NH-C(＝NH)-N(RaRb)，-NH-C(＝NRc)-NH2，-NH-C(＝NRc)-NHRa，-NH-C(＝NRc)-N(RaRb)，-NRdH-C(＝NH)-NH2，-NRd-C(＝NH)-NHRa，-NRd-C(＝NH)-N(RaRb)，-NRd-C(＝NRc)-NH2，-NRd-C(＝NRc)-NHRa，-NRd-C(＝NRc)-N(RaRb)，-NHNH2，-NHNHRa，-NHRaRb，-SO2NH2，-SO2NHRa，-SO2NRaRb，-CH＝CHRa，-CH＝CRaRb，-CRc＝CRaRb，-CRc＝CHRa，-CRc＝CRaRb，-CCRa，-SH，-SOkRa(k是0，1或2)和-NH-C(＝NH)-H2。Ra-Rd分別獨立地是脂族基，取代的脂族基，苯甲基，取代的苯甲基，芳基或取代的芳基，優(yōu)選地是烷基，芐基或芳基。另外，-NRaRd，一起構成取代的或未取代的非芳香族的雜環(huán)基團，非芳香族的雜環(huán)基團，芐基或芳基也可以有脂族基或取代的脂族基作為取代基。取代的脂族基也可以有非芳香族的雜環(huán)，取代的非芳香族的雜環(huán)，苯甲基，取代的苯甲基，芳基或取代的芳基作為取代基。取代的脂族基，非芳香族的雜環(huán)基團，取代的芳基或者取代的苯甲基可以有多于一個的取代基。
術語“亞芳基”指與相鄰位置以兩個其它鍵相連的芳基。例如，1，4-亞苯基的結構如下所示 亞芳基的取代基同下述芳基的取代基。
下述實施例旨在說明本發(fā)明，而并非以任何方式限制本發(fā)明。
實施例實施例1 硫代環(huán)己酸N-苯肼的制備苯肼(5.4g，50mmol)溶于無水二氯甲烷(50ml)，裝入250ml圓底燒瓶。然后加入二-叔丁基碳酸氫鈉(10.9g，50mmol)，于0℃攪拌。然后將得到的溶液回流攪拌3h。通過減壓除去揮發(fā)性組分，得到無色固體，然后用己烷洗滌，真空干燥。得到10g(產(chǎn)率96％)無色固體產(chǎn)物，無需進一步純化就可用于后續(xù)反應。取2.5g(12mmol)該物質(zhì)溶于無水嘧啶(5ml)。然后于0℃緩慢加入環(huán)己烷羰基氯(2.0ml，15mmol)。得到的紅色溶液于0℃攪拌半個小時，得到的黃色懸液再在室溫攪拌3h，然后倒入冰水混合物(100ml)。過濾收集沉淀，用水徹底洗滌。用EtOH/H2O再結晶，然后得到3.63g(95％)N-苯基-N-環(huán)己基-N’-叔丁氧基羰基酰肼的白色粉末；mp141-143℃；1H NMR(CDCl3)0.9-2.3(m，11H)，1.4(s，9H)，6.9(br，1H)，7.4(m，5H)ppm。
在0℃在N-苯基-N-環(huán)己基-N’-叔丁氧基羰基酰肼(1.1g，3.46mmol)的二氯甲烷溶液(6ml)中加入三氟乙酸(6ml)。將得到的溶液在0℃攪拌半個小時。減壓除去揮發(fā)組分得到漿液，該漿液會慢慢凝固為固體；將其在0℃與冷的2N NaOH(5ml)短暫混合幾分鐘。過濾收集固體產(chǎn)物，用乙烷再結晶，得到環(huán)己酸N-苯酰肼(0.6g，80％產(chǎn)率)的白色粉末；1HNMR(DMSO-d6).0.8-3.2(m，1H)，5.3(s，2H)，7.0-7.7(m，5H)；計算ESMS(C13H18N2O)218.3；實測241.1(M+Na)+。
環(huán)己酸N-苯酰肼(0.25g，1.15mmol)與Lawesson試劑(0.46g，1.15mmol)的混合物在無水甲苯(20ml)中回流攪拌1h。冷卻至室溫后，將混合物用苯預處理過的短硅膠柱(5g)過濾。除去苯得到固體粗產(chǎn)物，隨后通過硅膠柱層析進行純化，用己烷/EtOAc(4∶1v/v)洗脫。得到0.15g(60％)硫代環(huán)己酸N-苯酰肼的乳白色固體。1H NMR(CDCl3)0.8-2.4(m，11H)，5.65(br，1H)，7.1-7.6(m，5H)；計算ESMS(C13H18N2S)234.1；實測235.1(M+H)+。
實施例2 2，5-二甲氧基硫代苯甲酸N-甲基肼的制備DCC(4.5g，21.8mmol)部分加入到冰浴冷卻的2，5-二甲氧基苯甲酸(3.6g，20mol)，甲基肼(1.2ml，23mmol)和DMAP(30mg，cat.)的CH2Cl2(60ml)溶液中。于室溫將反應混合物攪拌過夜。-20℃冷卻1小時，然后過濾。使CH2Cl2溶液蒸發(fā)，將殘余物真空干燥。得到的粗產(chǎn)物溶解于甲苯(50ml)中。向此溶液中加入Lawesson試劑(5.8g，14mmol)。將該混合物回流40分鐘，冷卻至室溫，直接進行硅膠柱層析(洗脫液含有25％至35％乙酸乙酯的己烷)，得到2，5-二甲氧基硫代苯甲酸N-甲基肼(3.7g，產(chǎn)率82％)的乳白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)6.88-6.80(m，3H)，5.46(s，2H)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)，3.28(s，3H)。
實施例3 N-丙二酰-雙[N’-苯基-N’-(硫代乙酰)酰肼]的制備在0℃向攪拌過的硫代苯甲酸N-甲基肼(0.166g，10mmol)，HOBt·H2O(0.15g，11mol)和丙二酸(0.052g，5mmol)的DMF(2ml)溶液中加入DCC(0.22g，10.7mmol)。得到的懸液在0℃攪拌1小時，在室溫攪拌3小時。濾出沉淀物，用EtOAc(3×15ml)洗滌。將過濾液和洗滌液混合，相繼用H2O(2×20ml)，5％檸檬酸(20ml)，H2O(20ml)，飽和NaHCO3(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。用Na2SO4干燥后，減壓除去溶劑，得到黃色固體的粗產(chǎn)物，然后用加熱的EtOAc洗滌。得到0.16g(產(chǎn)率80％)純產(chǎn)物黃色粉末。Rf0.3(己烷/EtOAc1∶1v/v)；1H NMR(CDCl3)3.1-3.8(m，6H)，3.4(s，2H)，7.1-7.45(m，10H)，9.5-10.5(m，1H)ppm；計算ESMS(C19H20N4O2S2)400.1；實測399.1(M-H)+。
N-(2-甲基丙二酰-雙{N’-甲基-N’-[(2，5-二甲氧基)硫代苯甲酰]酰肼}的制備 在0℃邊攪拌邊將DCC(4g，19mmol)加入到2，5-二甲氧基硫代苯甲酸N-甲基肼(3.7g，16.4mmol)和2-甲基丙二酸(2g，17mmol)的DMF(20ml)溶液中。反應混合物于室溫攪拌1小時。-20℃冷卻1小時，然后過濾。濾液用EtOAc(300ml)稀釋，用水(50ml×3)洗滌，用Na2SO4干燥。將EtOAc溶液濃縮至最小體積，進行硅膠柱層析(洗脫液1∶4至2∶1，乙酸乙酯∶己烷)，得到標題化合物(3.5g，80％)的黃色粉末。1H NMR(CDCl3)10.12-9.14(2H)，7.12-6.81(m，6H)，4.01-3.78(m，6H)，3.75-3.22(m，6H)，2.82-2.62(m，1H)，1.12-0.11(m，3H)；計算ESMS(C24H30N4O6S2)534.16；實測535.1(M+H)。
2-甲基丙二?；?雙(2-氨基-2，3-二氫-異吲哚-1-硫酮)的制備 2-對羧基苯甲醛(150mg，1mmol)和肼基甲酸(132mg，1mmol)在40ml甲醇中在室溫攪拌4h。向此溶液中加入Pd/C(60mg，含有50％水)，在氫氣中反應3h。過濾反應混合物，使溶劑蒸發(fā)。將殘余產(chǎn)物進行硅膠柱層析(洗脫液含有20％至50％EtOAc的己烷)得到50mg產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.71-7.45(m，4H)，4.78(s，2H)，1.61(s，9H)。將產(chǎn)物溶解于CF3COOH(5ml)，攪拌30分鐘。使CF3COOH蒸發(fā)，將殘余產(chǎn)物進行硅膠柱層析(洗脫液含有50％至0％己烷的EtOAc)得到2-氨基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(26mg)的白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.85-7.39(m，4H)，4.54(s，2H).MS149(M+H)。在前述條件下進行Lawesson’s硫醇化反應和用2-甲基丙二酸進行DCC耦合反應，得到2-甲基丙二?；?雙(2-氨基-2，3-二氫-異吲哚-1-硫酮)。1H NMR(CDCl3)10.35(s，2H)，8.21-7.51(m，8H)，5.15(s，4H)，1.62(s，3H)；計算ESMS(C20H18N4O2S2)410.09；實測411.1(M+H)。
實施例4 N-丙二酰-雙[N’-苯基-N’-(硫代乙酰)酰肼]的制備在0℃邊攪拌邊向硫代苯甲酸N-甲基肼(10g)溶液中相繼加入三乙胺(8.5ml)和丙二酰二氯(3.05ml)。將反應混合物攪拌10分鐘，用水(3×50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，然后濃縮。用二氯甲烷(35ml)再結晶純化得到淡黃色晶體產(chǎn)物(9.0g，75％)。
實施例5 N-丙二酰-雙[N’-苯基-N’-(硫代乙酰)酰肼]的制備將攪拌后的硫代苯甲酸N-甲基肼(1.66g，10mmol)和丙二酸二苯酯(1.30g，5.08mmol)的無水THF溶液(100ml)加熱回流72小時。減壓除去揮發(fā)組分。將粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，洗脫液為己烷和EtOAc的混合物(4∶1v/v到1∶1v/v梯度)。得到1.07g(51％產(chǎn)率)的N-丙二酰-雙[N’-苯基-N’-(硫代乙酰)酰肼]純產(chǎn)物黃色粉末。該化合物的物理性質(zhì)與通過上述合成路線得到的同樣產(chǎn)物相同。
實施例6
將硫代苯甲酸N-甲基肼(1.0g，6mmol)，單-叔丁基丙二酸(1.0ml，6mmol)，HOBt·H2O(0.98g，7.2mmol)，和DCC(1.34g，6.5mmol)在DMF中的漿液(5ml)在0℃攪拌3小時，然后在室溫攪拌3小時。濾出沉淀物，用EtOAc(3×20ml)洗滌。將過濾液和洗滌液混合，相繼用H2O(2×20ml)，5％檸檬酸(20ml)，H2O(20ml)，飽和NaHCO3(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。用Na2SO4干燥后，減壓除去溶劑，得到固體粗產(chǎn)物，用Et2O洗滌。得到0.94g(產(chǎn)率51％)N’-甲基-N’-硫代苯甲酰-肼基羰基)-乙酸叔丁酯的純產(chǎn)物黃色粉末。1H NMR(CDCl3)1.6-1.7(ds，9H)，3.1-4.1(m，5H)，7.3-7.7(m，5H)，9.7-10.3(ds，1H)ppm；計算ESMS(C15H20N2O3S)308；實測307(M-H)+。
將N’-甲基-N’-硫代苯甲酰-肼基羰基)-乙酸叔丁酯(0.19g，0.6mmol)和TFA(0.12ml，1.6mmol)的無水DCM溶液(10ml)在10℃-15℃攪拌12小時(用TLC監(jiān)測反應)。真空干燥后，加入DMF(3ml)，然后加入DCC(0.13g，0.6mmol)，HOBt·H2O(93mg，0.7mmol)和硫代-2，5-二甲氧基苯甲酸N甲基肼(0.13g，0.57mmol)。將得到的溶液在0℃攪拌半小時，然后在室溫攪拌3小時。濾出沉淀物，用EtOAc(3×10ml)洗滌。將過濾液和洗滌液混合，然后相繼用H2O(2×10ml)，5％檸檬酸(10ml)，H2O(10ml)，飽和NaHCO3(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。用Na2SO4干燥后，減壓除去溶劑，得到油狀粗產(chǎn)物，用SGC純化(4∶1己烷/EA至2∶1EtOAc/己烷)。得到0.14g(產(chǎn)率53％)純產(chǎn)物的黃色粉末。1H NMR(CDCl3)3.1-3.9(m，18H)，6.7-7.4(m，9H)ppm；計算ESMS(C21H24N4O4S2)460.1；實測461.1(M+H)+。
實施例7 將攪拌后的N-丙二酰-雙[N’-苯基-N’-(硫代乙酰)酰肼)(0.1g，0.25mmol)和Lawesson試劑(0.15g，0.37mmol)在無水苯(20ml)中的混合物加熱回流1小時。待冷卻到室溫后，將混合物通過硅膠層過濾，用THF(2×15ml)洗滌。混合過濾液和洗滌液，并減壓濃縮。在硅膠柱上進行沖洗式柱層析(己烷至4∶1己烷/EtOAc至2∶1己烷/EtOAc)，得到N-雙硫代丙二酰-雙[N’-苯基-N’-(硫代乙酰)酰肼)的透明漿液(16mg，15％)。1H NMR(CDCl3)3.80-3.95(m，8H)，7.02-7.30(m，10H)。計算ESMS(C19H20N4S2)432.06；實測433.0(M+H)+。
實施例8 向攪拌后的環(huán)己酸N-苯肼(0.1g，0.45mmol)的無水苯溶液(5ml)中加入P2S2(0.2g，0.45mol)。將得到的懸液加熱回流3小時。待冷卻到室溫后，將混合物用苯(5ml)稀釋，通過一個短硅膠柱(2g)過濾，用苯和2∶1己烷/EtOAc(每種15ml)洗滌?；旌线^濾液和洗滌液，并減壓濃縮得到固體。用己烷再結晶得到中間產(chǎn)物硫代環(huán)己酸N-苯肼的乳白色固體；1HNMR(CDCl3)0.8-2.4(m，11H)，5.65(br，1H)，7.1-7.6(m，5H)；計算ESMS(C13H18N2S)234.1；實測235.1(M+H)+。
實施例9通過前述步驟制備下述化合物。分析數(shù)據(jù)列舉于下。
1H NMR(CDCl3)3.1-3.8(m，6H)，3.4(s，2H)，7.1-7.45(m，10H)，9.5-10.5(m，1H)ppm；計算ESMS(C19H20N4O2S2)400.1；實測399.1(M-H)+。
1H NMR(CDCl3)1.0-1.35(m，6H)，3.0-4.3(m，6H)，7.05-7.40(m，10H)，9.1-10.1(m，2H)；計算ESMS(C21H24N4O2S2)428.8；實測427(M-H)+。C21H24N4O2S2(428.13)的分析計算值C，58.85；H，5.64；N，13.07；S，14.96。實測C，58.73；H，5.62；N，12.97；S，14.96。
1H NMR(CDCl3)0.7-1.0(m，6H)，1.4-1.9(m，4H)，3.1-4.2(m，6H)，7.1-7.4(m，10H)，8.9-10.2(m，2H)ppm；ESMS(C23H28N4O2S2)456.1；實測455.1(M-H)+。
mp141-143℃；1H NMR(CDCl3) 0.6-1.05(m，6H)，1.1-1.9(m，8H)，3.0-4.2(m，6H)，7.0-7.35(m，10H)，8.9-11(ms，2H)；ESMS(C25H32N4O2S2)484.2；實測483.1(M-H)+。C25H32N4O2S2(484.2)的分析計算值C，61.95；H，6.65；N，11.56；S，13.23。實測C，61.98；H，6.52；N，11.26；S，13.16。
1H NMR(DMSO-d6).0.4-0.9(dd，3H，J＝7)，2.7(q，1H)，3.1-3.6(m，6H)，7.1-7.5(m，10H)，10.9(br，2H)ppm；ESMS(C20H22N4O2S2)414；實測413(M-H)+。
1H NMR(CDCl3)0.5(t，3H，J＝7)，1.1-1.6(m，2H)，2.7(t，1H，J＝7)，3.1-3.3(m，6H)，7.0-7.3(m，10H)，10.25(s，2H)ppm；MS(C21H24N4O2S2)428.1；實測427.1(M-H)+。
1H NMR(CDCl3)0.5(d，6H，J＝7)，0.9-1.2(m，1H)，3.0-4.1(m，7H)，7.1-7.4(m，10H)，10.3(s，2H)ppm；ESMS(C22H26N4O2S2)442.1；實測441.1(M-H)+。
1H NMR(CDCl3)0.4-1.3(m，5H)，1.5-1.8(m，2H)，3.0-3.7(m，6H)，7.1-7.5(m，10H)，11(s，2H)ppm；MS(C23H28N4O2S2)456.1；實測455.1(M-H)+。

1H NMR(CDCl3)2.1(d，2H，J＝7)，2.9(t，1H，J＝7)，3.1-3.5(m，6H)，6.8-7.4(m，15H)，11(s，2H)ppm；MS(C26H26N4O2S2)490.1；實測489.1(M-H)+。
1H NMR(CDCl3)0.4(d，3H，J＝7)，1.0-1.4(m，6H)，2.75(q，1H)，3.0-4.3(m，4H)，7.1-7.4(m，10H)，10.6(s，2H)；計算ESMS(C22H26N4O2S2)442.1；實測441.1(M-H)+。C22H26N4O2S2(442.15)的分析計算值C，59.70；H，5.92；N，12.66；S，14.49。實測C，59.64；H，5.92；N，12.59；S，14.47。
1H NMR(DMSO-d6).0.9-1.8(m，22H)，3.1-3.5(m，2H)，7.2-7.6(m，10H)，11.1-11.7(ms，2H)ppm；計算ESMS(C29H36N4O2S2)536.3；實測537.3(M-H)+。

1H NMR(DMSO-d6)3.20(br，2H)，7.1-7.6(m，20H)，11.5(s，2H)ppm；計算ESMS(C29H24N4O2S2)524.1；實測523.1(M-H)+。
1H NMR(CDCl3)3.0-4.3(m，14H)，6.6-7.5(m，8H)，10.4(s，2H)ppm；計算ESMS(C21H24N4O2S2)460.2；實測461.2(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)2.65-3.60(m，8H)，7.2-7.4(m，8H)，11.1(br，2H)；計算ESMS(C19H18Cl2N4O2S2)468.0；實測467.9(M-H)+。
1H NMR(CDCl3)0.4(d，3H，J＝7)，2.7(q，1H，J＝7)，3.0-3.8(m，6H)，7.2-8.2(m，8H)，10.5-10.7(ms，2H)ppm；計算ESMS(C20H20N4O2S2)482.0；實測481.0(M-H)+。

1H NMR(CDCl3)2.9-3.8(m，6H)，7.3-7.7(m，4H)，8.0-8.3(m，4H)，10.9(s，2H)；計算ESMS(C10H18N6O6S2)490.0；實測489.0(M-H)+。
1H NMR(CDCl3)3.1-3.9(m，14H)，6.7-7.8(m，8H)，9.0-10(m，2H)ppm；計算ESMS(C21H24N4O4S2)460.1；實測459.1(M-H)+。
(SBR-11-5032)1H NMR(CDCl3)3.0-3.9(m，14H)，6.7-7.3(m，8H)，9.0-10(m，2H)ppm；計算ESMS(C21H24N4O4S2)460.1；實測459.1(M-H)+。
1H NMR(丙酮-d6)3.5(s，2H)，6.45(d，2H，J＝5)，6.9(d，2H，J＝5)，7.2-7.6(m，12H)，10.6(s，2H)ppm；計算ESMS(C25H20N4O4S2)504.1；實測503.1(M-H)+。
1H NMR(DMSO-d6)2.60(s，6H)，3.05(s，6H)，3.40(s，2H)，7.15-7.50(m，8H)ppm；計算ESMS(C27H24N6O4S2)630.1；實測629.1(M-H)+。
1H NMR(CDCl3)10.06-8.82(2H)，7.16-6.81(m，6H)，4.01-3.81(m，6H)，3.78-3.11(m，6H)，2.81-2.58(m，2H)；計算ESMS(C23H28N4O6S2)520.15；實測521(M+H)。
1H NMR(CDCl3)10.38-9.01(2H)，7.12-6.82(m，6H)，3.92-3.78(m，12H)，3.75-3.06(m，6H)，2.61-2.51(m，2H)；計算ESMS(C23H28N4O6S2)520.15；實測521(M+H)。

1H NMR(CDCl3)9.45-8.63(2H)，7.18-6.81(m，6H)，4.01-3.80(m，6H)，3.78-3.24(m，6H)，2.62-2.50(m，1H)，1.74-0.11(m，3H)；計算ESMS(C24H30N4O6S2)534.16；實測535(M+H)。
1H NMR(CDCl3)10.19-8.61(2H)，7.26-6.52(m，6H)，3.81-3.08(m，8H)，3.01-2.88(m，12H).計算ESMS(C23H30N6O2S2)486.19；實測487(M+H)。
1H NMR (CDCl3)9.92-8.80(2H)，7.41-6.72(m，6H)，4.01-3.81(m，6H)，3.80-3.15(m，6H)，2.76-2.42(m，2H)；計算ESMS(C21H22Cl2N4O4S2)528.05；實測529(M+H)。
1H NMR(CDCl3)10.21-9.02(2H)，7.60-6.81(m，6H)，4.14-3.88(m，6H)，3.87-3.18(m，6H)，2.84-2.65(m，1H)，1.10-0.16(m，3H)；計算ESMS(C22H24Cl2N4O4S2)542.06；實測543(M+H)。
1H NMR(CDCl3)10.02-9.20(2H)，7.63-7.01(m，6H)，4.21-3.22(m，6H)，1.88-1.36(m，2H)；計算ESMS(C19H16F4N4O2S2)472.07；實測473(M+H)。
1H NMR(CDCl3)7.93-7.61(2H)，7.40-6.92(m，6H)，3.98-3.41(m，6H)，2.19-0.93(m，4H)；計算ESMS(C20H18F4N4O2S2)486.08；實測487(M+H)。
1H NMR(CDCl3)10.12-9.21(2H)，7.67-7.23(m，6H)，3.94-3.22(m，6H)，2.01-1.21(m，2H)；計算ESMS(C19H16Cl4N4O2S2)535.95；實測537(M+H)。

1H NMR(CDCl3)7.78-7.23(2H)，4.56-3.10(m，6H)，2.34-1.12(m，4H)；計算ESMS(C20H18Cl4N4O2S2)549.96；實測551(M+H)。
1H NMR(CDCl3)9.92-9.01(2H)，7.3 8-7.15(m，3H)，6.66-6.51(m，3H)，3.98-3.75(m，12H)，3.72-3.21(m，6H)，2.01-0.42(m，4H)；計算ESMS(C24H30N4O6S2)534.16；實測535(M+H)。
1H NMR(CDCl3)10.51-9.82(2H)，7.42-6.80(m，6H)，3.92-3.04(m，6H)，2.60-1.21(m，14H)；計算ESMS(C23H28N4O2S2)456.17；實測457(M+H)。
1H NMR(CDCl3)10.51-9.82(2H)，7.11-6.89(m，6H)，3.81-3.02(m，6H)，2.40-1.02(m，16H)；計算ESMS(C24H30N4O2S2)470.18；實測471(M+H)。
1H NMR(CDCl3)9.86-8.42(2H)，7.01-6.6(m，6H)，4.18-3.51(m，16H)，3.22-2.26(2H)，1.40-1.04(m，6H)；計算ESMS(C25H32N4O6S2)548.18；實測547(M-H)。
1H NMR(CDCl3)9.99-8.41(2H)，7.01-6.68(m，6H)，4.18-3.56(m，16H)，1.40-0.02(m，10H)；計算ESMS(C26H34N4O6S2)562.19；實測561(M-H)。
1H NMR(CDCl3)10.12-8.82(2H)，7.03-6.62(m，6H)，4.21-3.87(m，8H)，3.84-3.01(m，6H)，2.71-2.42(m，2H)，1.56-1.21(m，12H)；計算ESMS(C27H36N4O6S2)576.21；實測577(M+H)。
1H NMR(CDCl3)9.81-8.79(2H)，7.01-6.64(m，6H)，4.21-3.81(m，8H)，3.80-3.22(m，6H)，1.54-1.20(m，13H)，1.01-0.16(m，3H)；計算ESMS(C28H38N4O6S2)590.22；實測591(M+H)。
1H NMR(DMSO-d6)8.25(d，J＝8.1Hz，4H)，7.50(d，J＝8.1Hz，4H)，3.7-3.3(m，8H)；C19H18N6O6S2的計算ESMS490.1；實測489.0(M-H)。
1H NMR(CDCl3)3.6-3.4(m，8H)，2.7-2.5(m，6H)；C9H16N4O2S2的計算ESMS276.1；實測274.9(M-H)。

1H NMR(CDCl3)10.25(m，2H)，7.7-7.4(m，8H)，3.7(m，2H)，3.35(m，6H)；C21H18N6O2S2的計算ESMS450.1；實測449.0(M-H)。
1H NMR(CDCl3)8.2(s，2H)，7.7-7.5(m，4H)，3.7-3.4(m，8H)，2.9-2.8(m，6H)；C19H22N6O2S2的計算ESMS430.1；實測431.1(M+H)。
1H NMR(CDCl3)10.0-9.2(m，2H)，7.9-7.45(m，8H)，4.0-3.4(m，8H)；C21H18N6O2S2的計算ESMS450.1；實測451.0(M+H)。
1H NMR(CDCl3)10.1-9.4(2H)，7.5-7.2(m，8H)，3.9-3.3(m，8H)；C19H18N4O2S2的計算ESMS436.1；實測437.1(M+H)。
1H NMR(CDCl3)3.3(s，2H)，3.6(s，6H)，5.25(s，4H)，7.05-7.3(m，16H)，7.6(s，2H)，7.9(d，2H，J＝6)，10.56(s，2H)ppm；計算ESMS(C37H34N6O2S2)658.2；實測659.2(M+H)+。
1H NMR(DMSO)11.98(2H)，7.44-7.12(m，10H)，3.69-3.14(s，6H)；計算ESMS(C18H18N4O2S2)386.09；實測387.1(M+H)。
1H NMR(CHCl3)9.48-8.55(2H)，7.56-7.20(m，10H)，3.80-3.31(m，6H)，2.88-2.22(m，4H)；計算ESMS(C20H22N4O2S2)414.12；實測415.1(M+H)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)10.21-9.91(m，2H)，8.06-7.32(m，14H)，3.91-3.56(m，6H)；計算ESMS(C24H22N4O2S2)462.12；實測463(M+H)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.60-11.40(m，2H)，7.48-6.46(m，12H)，3.64-3.30(m，6H)；計算ESMS(C20H20N4O2S2)412.10；實測413(M+H)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.58-7.20(m，12H)，3.68-3.20(m，6H)；計算ESMS(C20H20N4O2S2)412.10；實測413(M+H)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)9.65-8.70(2H)，8.01-7.21(m，14H)，3.84-3.40(m，6H)；計算ESMS(C24H22N4O2S2)462.12；實測463(M+H)。
1H NMR(CDCl3)2.63(s，2H)；2.18(s，6H)；1.25(s，18H).C15H28N4O2S2的計算MS360.2；實測383.1(M+Na)。
1H NMR (CDCl3)7.3(m，10H)；3.2(m，2H)；2.45(t，J＝7.4Hz，4H)；2.21(t，J＝7.4Hz，4H)；1.90(m，8H).C25H28N4O6S2的計算MS544.15；實測567.2(M+Na)。
1H NMR(CDCl3)7.4-1(m，18H)；3.3(brs，2H)；2.5(brs，6H).C31H28N4O3S2的計算MS536.2；實測537.2(M+H)。

1H NMR(CDCl3)7.2(m，18H)；3.5(brs，2H)；2.4(brs，6H).C31H28N4O2S2的計算MS552.2；實測553.2(M+H)。
1H NMR(CDCl3)7.8-7.4(brs，8H)，3.75-3.5(m，2H)，3.95-3.8(m，4H)，2.58(s，6H)，1.4(m，6H).C23H28N4O2S2的計算ESMS456.2；實測479.2(M+Na)。
1H NMR(CDCl3)7.5(brs，18H)，3.4(brs，2H)，2.45(s，6H).C33H28N4O6S2的計算ESMS640.1；實測641.1(M+H)。
1H NMR(CDCl3)8.3-8.05(m，4H)，7.75(t，J＝8.0 Hz，2H)，7.1(br s，2H)，3.74(s，2H)，2.38(s，6H).C17H18N6O2S2的計算ESMS402.1；實測403.1(M+H)。
1H NMR(CDCl3)7.7-7.2(m，6H)，3.2(s，2H)，2.58(s，3H)，2.15(s，3H).C19H16Cl4N4O3S的計算ESMS519.9；實測520.9(M+H)。
1H NMR(CDCl3-D2O)7.45-7.15(m，20H)，1.6(brs，6H).C31H28N4O2S2的計算ESMS552.2；實測553.2(M+H)。
1H NMR(DMSO-d6)11.3(s，2H)，7.75(d，J＝6.0Hz，2H)，7.4-7.5(m，12H)；6.9(m，2H)；C27H24N4O2S4的計算ESMS564.1；實測565.2(M+H)。

1H NMR(CDCl3)7.38(m，10H)，2.40(s，6H)，1.5-1.6(6H)；C21H24N4O2S2的計算ESMS564.1；實測565.2(M+H)。
1H NMR(DMSO-d6)11.5(m，2H)；7.5(m，10H)；3.2(m，2H)；2.6(s，3H)；2.5(s，3H).計算MS(400.1)；實測423.1(M+Na)。
1H NMR(CDCl3)3.3-4.5(m，8H)，7.1-7.8(m，20H)ppm；計算ESMS(C31H28N4O2S2)552；實測551(M-H)+。
本發(fā)明是通過優(yōu)選實施方式來描述的，本領域技術人員應當理解，在不脫離權利要求書定義的本發(fā)明的范圍的情況下，可以進行形式上和細節(jié)上的各種變化。
權利要求
1.一種從起始化合物制備產(chǎn)品化合物的方法，其中所述起始化合物下述結構式表示 所述產(chǎn)品化合物由下述結構式表示 其中R1和R2獨立地是脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基，或者R1和R2和與它們相連的碳原子和氮原子一起，構成非芳香族的雜環(huán)，并且可選擇地與一個芳香環(huán)融合；當R2是芳基或取代的芳基時，R5是肼保護基團；當R2是脂族基或取代的脂族基時，R5是-H或肼保護基團；R10是-H或取代或未取代的烷基，該方法包括使起始化合物與亞硫?；噭┓磻牟襟E。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中亞硫?；噭┦荓awesson試劑，五硫化四磷，Scheeren試劑(P4S10-Na2S)，P4S10-N(乙基)3，Navy試劑和Heimgarner試劑。
3.根據(jù)權利要求2的方法，其中亞硫酰化試劑是Lawesson試劑。
4.根據(jù)權利要求1的方法，其中當R2是脂族基或取代的脂族基時，R5是-H，R10是-H或未取代的烷基。
5.根據(jù)權利要求4的方法，其中R1是芳基或取代的芳基。
6.根據(jù)權利要求5的方法，其中R2是烷基或取代的低級烷基。
7.根據(jù)權利要求6的方法，其中R2是甲基或乙基。
8.根據(jù)權利要求6的方法，其中R1是苯基或取代的苯基。
9.根據(jù)權利要求7的方法，其中R1是苯基，R2是甲基。
10.根據(jù)權利要求8的方法，其中R1是被選自下組的一個或多個基團取代的苯基-OH，-Br，-Cl，-I，-F，-ORa，-O-CORa，-CN，-NO2，-COOH，-SO3H，-NH2，-NHRa，-N(RaRb)，-COORa，-CHO，-CONH2，-CONHRa，-CON(RaRb)，-NHCORa，-NRCORa，-NHCONH2，-NHCONRaH，-NHCON(RaRb)，-NRcCONH2，-NRcCONRaH，-NRcCON(RaRb)，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NHRa，-C(＝NH)-N(RaRb)，-C(＝NRc)-NH2，-C(＝NRc)-NHRa，-C(＝NRc)-N(RaRb)，-NH-C(＝NH)-NH2，-NH-C(＝NH)-NHRa，-NH-C(＝NH)-N(RaRb)，-NH-C(＝NRc)-NH2，-NH-C(＝NRc)-NHRa，-NH-C(＝NRc)-N(RaRb)，-NRdH-C(＝NH)-NH2，-NRd-C(＝NH)-NHRa，-NRd-C(＝NH)-N(RaRb)，-NRd-C(＝NRc)-NH2，-NRd-C(＝NRc)-NHRa，-NRd-C(＝NRc)-N(RaRb)，-NHNH2，-NHNHRa，-NHRaRb，-SO2NH2，-SO2NHRa，-SO2NRaRb，-CH＝CHRa，-CH＝CRaRb，-CRc＝CRaRb，-CRc＝CHRa，-CRc＝CRaRb，-CCRa，-SH，-SRa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra，烷基，取代的烷基，非芳香族的雜環(huán)基團，取代的非芳香族的雜環(huán)基團，芐基，取代的芐基，芳基或取代的芳基，其中Ra-Rd分別獨立地是烷基，取代的烷基，芐基，取代的芐基，芳香基團或取代的芳香基團，或者，-NRaRd，一起構成取代的或未取代的非芳香族的雜環(huán)基團。
11.根據(jù)權利要求5的方法，其中R2是苯基或取代的苯基。
12.根據(jù)權利要求4的方法，其中R1是脂族基或取代的脂族基。
13.根據(jù)權利要求12的方法，其中R2是苯基或取代的苯基。
14.根據(jù)權利要求13的方法，其中R1是低級烷基，R2是被選自下組的一個或多個基團取代的苯基-OH，-Br，-Cl，-I，-F，-ORa，-O-CORa，-CN，-NO2，-COOH，-SO3H，-NH2，-NHRa，-N(RaRb)，-COORa，-CHO，-CONH2，-CONHRa，-CON(RaRb)，-NHCORa，-NRCORa，-NHCONH2，-NHCONRaH，-NHCON(RaRb)，-NRcCONH2，-NRcCONRaH，-NRcCON(RaRb)，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NHRa，-C(＝NH)-N(RaRb)，-C(＝NRc)-NH2，-C(＝NRc)-NHRa，-C(＝NRc)-N(RaRb)，-NH-C(＝NH)-NH2，-NH-C(＝NH)-NHRa，-NH-C(＝NH)-N(RaRb)，-NH-C(＝NRc)-NH2，-NH-C(＝NRc)-NHRa，-NH-C(＝NRc)-N(RaRb)，-NRdH-C(＝NH)-NH2，-NRd-C(＝NH)-NHRa，-NRd-C(＝NH)-N(RaRb)，-NRd-C(＝NRc)-NH2，-NRd-C(＝NRc)-NHRa，-NRd-C(＝NRc)-N(RaRb)，-NHNH2，-NHNHRa，-NHRaRb，-SO2NH2，-SO2NHRa，-SO2NRaRb，-CH＝CHRa，-CH＝CRaRb，-CRc＝CRaRb，-CRc＝CHRa，-CRc＝CRaRb，-CCRa，-SH，-SRa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra，烷基，取代的烷基，非芳香族的雜環(huán)基團，取代的非芳香族的雜環(huán)基團，芐基，取代的芐基，芳基或取代的芳基，其中Ra-Rd分別獨立地是烷基，取代的烷基，芐基，取代的芐基，芳香基團或取代的芳香基團，或者，-NRaRd，一起構成取代的或未取代的非芳香族的雜環(huán)基團。
15.根據(jù)權利要求4的方法，其中R2是脂族基或取代的脂族基。
16.根據(jù)權利要求15的方法，其中R1是低級烷基或取代的低級烷基。
17.根據(jù)權利要求4的方法，其中R2是芳基或取代的芳基。
18.根據(jù)權利要求17的方法，其中R2是苯基或取代的苯基。
19.根據(jù)權利要求1的方法，其中R5是叔丁氧基羰基。
20.根據(jù)權利要求4的方法，進一步包括下列步驟a)當R5是酰肼保護基團時，將產(chǎn)品化合物的肼保護基團去保護，形成產(chǎn)品化合物，其中R5是-H；并且b)使Z-C(O)-Y-C(O)-Z或HO-C(O)-Y-C(O)-OH的化合物以及一種羧酸活化試劑與產(chǎn)品化合物反應，其中R5是-H，形成由下述結構式表示的第二產(chǎn)物 其中Y是共價鍵或取代或未取代的直鏈烴基；每個Z都是離去基團。
21.根據(jù)權利要求20的方法，其中Y是共價鍵，-(CH2CH2)-，反-(CH＝CH)-，順-(CH＝CH)-，-(CC)-或者1，4-次苯基。
22.根據(jù)權利要求20的方法，其中Y是共價鍵或-C(R7R8)-，R7和R8分別獨立地是-H，脂族基或取代的脂族基，或者R7是-H，R8是取代的或未取代的芳基，或者，R7和R8一起構成C2-C6取代或未取代的亞烷基。
23.根據(jù)權利要求22的方法，其中所述產(chǎn)品化合物與Z-C(O)-Y-C(O)-Z反應，兩個Zs是-Cl或-OR，其中R是苯基或被一個吸電子基團取代的苯基。
24.根據(jù)權利要求22的方法，其中產(chǎn)品化合物與HO-C(O)-CR7R8-C(O)-OH以及一種羧酸活化試劑反應。
25.根據(jù)權利要求24的方法，其中R7和R8均是-H。
26.根據(jù)權利要求22的方法，其中R1是芳基或取代的芳基。
27.根據(jù)權利要求26的方法，其中R2是烷基或取代的低級烷基。
28.根據(jù)權利要求27的方法，其中R2是甲基或乙基；R7是-H；R8是-H或甲基。
29.根據(jù)權利要求27的方法，其中R1是苯基或取代的苯基。
30.根據(jù)權利要求29的方法，其中R1是苯基，R2是甲基。
31.根據(jù)權利要求29的方法，其中R1是被選自下組的一個或多個基團取代的苯基-OH，-Br，-Cl，-I，-F，-ORa，-O-CORa，-CN，-NO2，-COOH，-SO3H，-NH2，-NHRa，-N(RaRb)，-COORa，-CHO，-CONH2，-CONHRa，-CON(RaRb)，-NHCORa，-NRCORa，-NHCONH2，-NHCONRaH，-NHCON(RaRb)，-NRcCONH2，-NRcCONRaH，-NRcCON(RaRb)，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NHRa，-C(＝NH)-N(RaRb)，-C(＝NRc)-NH2，-C(＝NRc)-NHRa，-C(＝NRc)-N(RaRb)，-NH-C(＝NH)-NH2，-NH-C(＝NH)-NHRa，-NH-C(＝NH)-N(RaRb)，-NH-C(＝NRc)-NH2，-NH-C(＝NRc)-NHRa，-NH-C(＝NRc)-N(RaRb)，-NRdH-C(＝NH)-NH2，-NRd-C(＝NH)-NHRa，-NRd-C(＝NH)-N(RaRb)，-NRd-C(＝NRc)-NH2，-NRd-C(＝NRc)-NHRa，-NRd-C(＝NRc)-N(RaRb)，-NHNH2，-NHNHRa，-NHRaRb，-SO2NH2，-SO2NHRa，-SO2NRaRb，-CH＝CHRa，-CH＝CRaRb，-CRc＝CRaRb，-CRc＝CHRa，-CRc＝CRaRb，-CCRa，-SH，-SRa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra，烷基，取代的烷基，非芳香族的雜環(huán)基團，取代的非芳香族的雜環(huán)基團，芐基，取代的芐基，芳基或取代的芳基，其中Ra-Rd分別獨立地是烷基，取代的烷基，芐基，取代的芐基，芳香基團或取代的芳香基團，或者，-NRaRd，一起構成取代的或未取代的非芳香族的雜環(huán)基團。
32.根據(jù)權利要求26的方法，其中R2是苯基或取代的苯基。
33.根據(jù)權利要求22的方法，其中R1是脂族基或取代的脂族基。
34.根據(jù)權利要求33的方法，其中R2是苯基或取代的苯基。
35.根據(jù)權利要求34的方法，R1是低級烷基，R2是被選自下組的一個或多個基團取代的苯基-OH，-Br，-Cl，-I，-F，-ORa，-O-CORa，-CN，-NO2，-COOH，-SO3H，-NH2，-NHRa，-N(RaRb)，-COORa，-CHO，-CONH2，-CONHRa，-CON(RaRb)，-NHCORa，-NRCORa，-NHCONH2，-NHCONRaH，-NHCON(RaRb)，-NRcCONH2，-NRcCONRaH，-NRcCON(RaRb)，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NHRa，-C(＝NH)-N(RaRb)，-C(＝NRc)-NH2，-C(＝NRc)-NHRa，-C(＝NRc)-N(RaRb)，-NH-C(＝NH)-NH2，-NH-C(＝NH)-NHRa，-NH-C(＝NH)-N(RaRb)，-NH-C(＝NRc)-NH2，-NH-C(＝NRc)-NHRa，-NH-C(＝NRc)-N(RaRb)，-NRdH-C(＝NH)-NH2，-NRd-C(＝NH)-NHRa，-NRd-C(＝NH)-N(RaRb)，-NRd-C(＝NRc)-NH2，-NRd-C(＝NRc)-NHRa，-NRd-C(＝NRc)-N(RaRb)，-NHNH2，-NHNHRa，-NHRaRb，-SO2NH2，-SO2NHRa，-SO2NRaRb，-CH＝CHRa，-CH＝CRaRb，-CRc＝CRaRb，-CRc＝CHRa，-CRc＝CRaRb，-CCRa，-SH，-SRa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra，烷基，取代的烷基，非芳香族的雜環(huán)基團，取代的非芳香族的雜環(huán)基團，芐基，取代的芐基，芳基或取代的芳基，其中Ra-Rd分別獨立地是烷基，取代的烷基，芐基，取代的芐基，芳香基團或取代的芳香基團，或者，-NRaRd，一起構成取代的或未取代的非芳香族的雜環(huán)基團。
36.根據(jù)權利要求22的方法，其中R2是脂族基或取代的脂族基。
37.根據(jù)權利要求36的方法，其中R1是低級烷基或取代的低級烷基。
38.根據(jù)權利要求22的方法，其中R2是芳基或取代的芳基。
39.根據(jù)權利要求38的方法，其中R2是苯基或取代的苯基。
40.一種制備由下述結構式表示的產(chǎn)物的方法 所述方法包括使Z-C(O)-Y-C(O)-Z或HO-C(O)-Y-C(O)-OH以及一種羧酸活化基團與下述結構式表示的的硫代酰肼化合物反應的步驟 其中R1和R2獨立地是脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基，或者R1和R2和與它們相連的碳原子和氮原子一起，構成非芳香族的雜環(huán)，并且可選擇地與一個芳香環(huán)融合；R10是-H或烷基或未取代的烷基；Y是共價鍵或者取代或未取代的直鏈烴基；Z均是離去基團。
41.一種制備由下述結構式表示的化合物的方法 其中R1-R4獨立地是脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基，或R1和R2和/或R3和R4，和與它們相連的碳原子和氮原子一起，構成非芳香族的雜環(huán)，并且可選擇地與一個芳香環(huán)融合；R10-R11獨立地是-H或取代或未取代的烷基；Y是共價鍵或者取代或未取代的直鏈烴基；所述方法包括下述步驟a)使第一起始化合物與Z-(O)C-Y-COOR6或HO-(O)C-Y-COOR6以及一種羧酸活化基團反應，其中R6是羧酸保護基團，Z是離去基團，第一起始化合物由下述結構式表示 生成由下述結構式表示的第一中間產(chǎn)物 b)將保護的羧酸基團去保護，生成由下述結構式表示的第二中間產(chǎn)物 c)用由下述結構式表示的第二起始化合物將第二中間產(chǎn)物酰胺化 最終得到該所述化合物。
42.根據(jù)權利要求41的方法，其中Y是共價鍵，-(CH2CH2)-，反-(CH＝CH)-，順-(CH＝CH)-，-(CC)-或者1，4-次苯基。
43.根據(jù)權利要求41的方法，其中Y是共價鍵或-C(R7R8)-，R7和R8分別獨立地是-H，脂族基或取代的脂族基，或者R7是-H，R8是取代的或未取代的芳基，或者，R7和R8一起構成C2-C6取代或未取代的亞烷基，R10和R11是-H或未取代的烷基。
44.根據(jù)權利要求43的方法，其中第一起始化合物在步驟a)中與Z-(O)C-Y-COOR6反應，其中步驟a中的Z是-Cl或-OR，R是苯基或被一個吸電子基團取代的苯基。
45.根據(jù)權利要求43的方法，其中第一起始化合物在步驟a)中與HO-(O)C-Y-COOR6和一種羧酸活化試劑反應，其中第二起始化合物在步驟c)中與第二中間產(chǎn)物和一種羧酸活化試劑反應。
46.根據(jù)權利要求45的方法，其中R7和R8均是-H。
47.根據(jù)權利要求41的方法，其中步驟a)和步驟c)中的羧酸活化試劑是雙環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)。
48.根據(jù)權利要求43的化合物，其中R1和R3是不同的，和/或R2和R4是不同的。
49.根據(jù)權利要求43的化合物，其中R1和R3是不同的，R2和R4是相同的。
50.根據(jù)權利要求43的化合物，其中R1和R3是相同的，R2和R4是不同的。
51.根據(jù)權利要求43的化合物，其中R1和R3是不同的，R2和R4是不同的。
52.根據(jù)權利要求48的方法，其中R1和R3獨立地是芳基或取代的芳基。
53.根據(jù)權利要求52的方法，其中R2和R4獨立地是烷基或取代的低級烷基。
54.根據(jù)權利要求52的方法，其中R2和R4獨立地是苯基或取代的苯基。
55.根據(jù)權利要求48的方法，其中R1和R3獨立地是脂族基或取代的脂族基。
56.根據(jù)權利要求55的方法，其中R2和R4獨立地是苯基或取代的苯基。
57.根據(jù)權利要求48的方法，其中R2和R4獨立地是脂族基或取代的脂族基。
58.根據(jù)權利要求48的方法，其中R1和R3獨立地是烷基或取代的低級烷基。
59.根據(jù)權利要求48的方法，其中R2和R4獨立地是芳基或取代的芳基。
60.根據(jù)權利要求48的方法，其中R6是叔丁基。
全文摘要
本發(fā)明公開了由式(I)的酰肼起始化合物到式(II)的硫代酰肼化合物的制備方法。該方法包括使式(I)的起始化合物與亞硫?；噭┓磻?。使式(II)的硫代酰肼與結構式為Z－C(O)－Y－C(O)－Z或HO－C(O)－Y－C(O)－OH的化合物以及一種羧酸活化試劑反應，生成結構式III的化合物，該化合物能夠增強紫杉醇及其類似物的抗癌活性?？勺兓鶊FR
文檔編號C07D209/44GK1553893SQ02817724
公開日2004年12月8日 申請日期2002年7月10日 優(yōu)先權日2001年7月10日
發(fā)明者陳壽軍, 孫利軍, 夏志強, 古屋圭三, 小野光則, 三, 則 申請人:辛塔醫(yī)藥品有限公司