專利名稱：脒衍生物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)脒衍生物的新方法，所述脒衍生物是可用于藥物的稠合咪唑并吡啶衍生物的中間體。
背景技術：
JP1993/286973A公開了一種生產(chǎn)可用作向精神藥物的稠合咪唑并吡啶衍生物的方法 其中R代表任選取代的芳基或任選取代的芳族雜環(huán)基團；A環(huán)代表5-9元的脂環(huán)基團，該基團包含O、S、SO、SO2和/或NR1中的至少一個，并且可被至少一個烷基取代；R1代表氫、烷基、酯化羧基、氨基甲?；蝓；?。該文獻中還公開了作為其中間體的下式所示脒衍生物 其中R和A環(huán)如上所定義。
日本專利公開了其中二氯甲烷用作反應溶劑的生產(chǎn)所述脒衍生物的方法
其中R和A環(huán)如上所定義。在其中公開了用于制備所述方法原料的以下反應 在該反應中，使吡啶酮酰胺在二甲基甲酰胺(DMF)中與磷酰氯進行反應，再用硫酸使所得產(chǎn)物水解得到相應的胺。
Tetrahedron Letters，卷37，第49期，8871-8874頁，1996中公開了用于制備式(I)的稠合咪唑并吡啶衍生物之一并特別可用于老年性癡呆的化合物的類似反應。但其所公開的反應與上述日本專利公開的反應的不同之處在于使吡啶酮酰胺在二氯甲烷中進行反應而獲得相應的胺。
迄今為止，作為式(I)的稠合咪唑并吡啶衍生物中間體的上述脒衍生物均通過在二氯甲烷或二甲基甲酰胺中反應進行制備。然而這些常規(guī)方法得到的副產(chǎn)物產(chǎn)率高而且由于發(fā)生副反應而使反應進程緩慢。此外，在全球二氯甲烷控制排放的制度下要求有設備對其進行回收。另外，由于二甲基甲酰胺的沸點高(153℃)而很難將其蒸發(fā)去除，因此除去各種雜質并分離出所需產(chǎn)品的各種程序將變得復雜。因此從生產(chǎn)率的觀點出發(fā)，這些常規(guī)方法要求這些復雜的反應操作，不足以用于工業(yè)生產(chǎn)上。因而需要一種生產(chǎn)作為式(I)的稠合咪唑并吡啶衍生物中間體的上述脒衍生物的簡便有效的方法。
發(fā)明公開本發(fā)明提供了一種可用于工業(yè)生產(chǎn)脒衍生物的新方法，所述脒衍生物是可用于藥物的稠合咪唑并吡啶衍生物的中間體。
本發(fā)明提供一種生產(chǎn)式(II)的化合物的方法 其中A環(huán)代表5-9元的脂環(huán)基團，該基團可包含O、S、SO、SO2和/或NR1中的至少一個，并且可被至少一個烷基取代；R1為氫、烷基、酯化羧基、氨基甲?；蝓；?；R為任選取代的芳基或任選取代的芳族雜環(huán)基團；和Hal為鹵素；所述方法包括步驟1其中在二甲基甲酰胺的存在下使下式(V)的化合物 其中R10為任選取代的芳基、任選取代的芳族雜環(huán)基、任選取代的烷基或任選取代的環(huán)烷基；A環(huán)如上所定義；與鹵化劑在乙腈中反應，其后進行水解得到下式(IV)的化合物 其中A環(huán)如上所定義，Hal為鹵素；步驟2其中在有機堿和鹵化劑任選存在下使所得化合物(IV)與式R-COR11(其中R為任選取代的芳基或任選取代的芳族雜環(huán)基，R11為羥基或鹵素的化合物在丙酮中進行反應，得到下式(III)的化合物
其中A環(huán)、Hal和R如上所定義；以及步驟3其中在有機堿的存在下使所得的式(III)化合物與鹵化劑在乙腈中進行反應，然后再進行氨基化。
本發(fā)明還提供了一種生產(chǎn)式(I)的稠合咪唑并吡啶衍生物的方法 其中A環(huán)和R如上所定義，所述方法包括使上述方法中所得的式(II)化合物在亞磺酸鹽的存在下進行反應。
本發(fā)明還提供了一種生產(chǎn)式(Ia)的2-(3-異噁唑基)-3，6，7，9-四氫咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶磷酸鹽一水合物晶體的方法 所述方法包括將下式(I)的化合物 其中R為3-異噁唑基，A環(huán)為
用含有磷酸的含水溶劑進行處理，再根據(jù)常規(guī)程序使所得的磷酸鹽結晶。
本文中所用的各術語如下定義。
術語“烷基”包括具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。例如，可包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、異己基、庚基、異庚基、辛基、異辛基、壬基、癸基等。優(yōu)選具有1-6個碳原子的烷基。
對術語“任選取代的烷基”而言，取代基包括烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、羧基、酯基如烷氧基羰基和芳烷氧基羰基、氰基、氨基、單或雙取代的氨基、肼基、羥基氨基、鹵素、硝基、?；?、氨基甲?；?、硫代氨基甲?；?、氨基甲酰氧基、硫代氨基甲酰氧基、脲基、硫代脲基、氨磺酰基、單或雙取代的氨磺?；⒒撬峄?、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、酸基烷基、硝基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、氰基烷基、羧基烷基等。
術語“酯化羧基”包括烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基等。其例子有甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等。
術語“酰基”包括具有1-10個碳原子的脂族?；头甲艴；?。其例子有甲?；?、乙酰基、丙?；⒍□；惗□；?、戊?；⑿挛祯；?、己?；?、丙烯酰基、丙炔酰基、異丁烯?；?、巴豆?；?、環(huán)己烷羰基、苯甲?；?、4-硝基苯甲?；?、4-叔丁基苯甲?；?、苯磺酰基、甲苯磺?；?。
“5-9元的脂環(huán)基團”與相鄰的吡啶環(huán)稠合，具體包括環(huán)戊烯環(huán)、環(huán)己烯環(huán)、環(huán)庚烯環(huán)、環(huán)辛烯環(huán)和環(huán)壬烯環(huán)，優(yōu)選5-7元的脂環(huán)基團。同時，所述脂環(huán)基團可包含O、S、SO、SO2和/或NR1中的至少一個(其中R1如上所定義)，包括吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、二氫噻吩、二氫呋喃、噻唑啉、二氫吡喃、二氫噻喃、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、四氫吡啶和四氫嘧啶等。特別優(yōu)選二氫吡喃、二氫噻喃和哌啶。這些環(huán)可被烷基(優(yōu)選為一個或兩個甲基或乙基)取代。
術語“芳基”包括苯基、萘基、蒽基、茚基、菲基等。
術語“任選取代的芳基”包括在一個或多個可能的位置上具有一個或多個選自以下的取代基的上述“芳基”烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、羧基、酯基如烷氧基羰基和芳烷氧基羰基、氰基、氨基、單或雙取代的氨基、肼基、羥基氨基、鹵素、硝基、?；被柞；⒘虼被柞；?、氨基甲酰氧基、硫代氨基甲酰氧基、脲基、硫代脲基、氨磺酰基、單或雙取代的氨磺?；?、磺酸基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、酸基烷基、硝基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、氰基烷基、羧基烷基等。其優(yōu)選的例子包括取代或未取代的苯基，而這種苯基的取代基的例子包括甲基、甲氧基、氯等。
“芳氧基”、“芳氧基羰基”和“芳烷氧基羰基”的芳基部分與上述“芳基”相同。
“鹵代烷基”、“羥基烷基”、“烷氧基烷基”、“酸基烷基”、“硝基烷基”、“氨基烷基”、“?；被榛?、“氰基烷基”和“羧基烷基”的烷基部分與上述“烷基”相同。
術語“芳族雜環(huán)基團”指的是在環(huán)中含有一個或多個任選自O、S和N的雜原子的環(huán)狀基團，并且所述環(huán)狀基團可與碳環(huán)或其它雜環(huán)稠合。具體例子有吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基等5-6元芳族雜環(huán)基，吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、中氮茚基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、蝶啶基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、苯并噁二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、吩嗪基等稠合的芳族雜環(huán)基團。
對“任選取代的芳族雜環(huán)基團”而言，其取代基包括烷基、羥基、烷氧基、羧基、酯基如烷氧基羰基和芳烷氧基羰基、氰基、氨基、單或雙取代的氨基、肼基、羥基氨基、鹵素、硝基、?；?、氨基甲酰基、硫代氨基甲?；被柞Ｑ趸?、硫代氨基甲酰氧基、脲基、硫代脲基、氨磺?；位螂p取代的氨磺?；?、磺酸基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、酸基烷基、硝基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、氰基烷基、羧基烷基等。所述任選取代的芳族雜環(huán)基團可在一個或多個可能的位置上被取代，優(yōu)選為未被取代的5元芳族雜環(huán)基團，更優(yōu)選為未被取代的噻吩基、未被取代的呋喃基、未被取代的異噁唑基或未被取代的吡啶基，最優(yōu)選為未被取代的異噁唑基。
用于本文中的“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。優(yōu)選氯。
術語“環(huán)烷基”包括具有3-8個碳原子的碳環(huán)，其例子有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
對“任選取代的環(huán)烷基”而言，其取代基與所舉例的“任選取代的烷基”相同。
術語“烷氧基”包括具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，其例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、2-甲基丁氧基、正己氧基、異己氧基、庚氧基、異庚氧基、辛氧基、異辛氧基、壬氧基、癸氧基等。優(yōu)選具有1-6個碳原子的低級烷氧基。
“烷氧基羰基”、“烷氧基烷基”和“芳烷氧基羰基”的烷氧基部分與上述“烷氧基”相同。
術語“單或雙取代的氨基”和“單或雙取代的氨磺酰基”包括被羥基、鹵素、烷基、鏈烯基、?；?、芳基等中的一個或兩個所取代的氨基和氨磺?；?。
“酸基”、“?；被榛焙汀八峄榛钡孽；糠峙c上述“?；毕嗤?。
實施本發(fā)明的最佳模式本發(fā)明用于生產(chǎn)式(II)的脒衍生物的方法概括為以下方案 其中，A環(huán)、R、R10和Hal如上所定義。
每一個步驟的詳述如下。
步驟1 在該步驟中，在二甲基甲酰胺的存在及-20℃至100℃(優(yōu)選室溫-60℃)下，首先使式(V)的化合物與鹵化劑在乙腈中反應數(shù)分鐘-數(shù)小時、優(yōu)選1-5小時(步驟A)。優(yōu)選的鹵化劑包括光氣、亞硫酰氯、磷酰氯等。特別優(yōu)選磷酰氯。
然后使步驟A中所得的化合物進行水解，得到式(IV)的化合物(步驟B)。水解優(yōu)選在0℃-加熱(優(yōu)選室溫-80℃)下采用鹽酸、磷酸、硫酸等進行數(shù)分鐘-數(shù)小時，優(yōu)選10分鐘-5小時。優(yōu)選的溶劑包括乙酸乙酯、水等。特別優(yōu)選水。
在步驟A中，可生成作為副產(chǎn)物的噁唑化合物。步驟B中水解反應的結果使噁唑化合物反向成化合物(V)并沉淀。在常規(guī)的方法中，這種能夠為過程操作帶來障礙的沉淀物質必須通過過濾除去。在本發(fā)明上述步驟(在乙腈中進行)中，形成較少的噁唑化合物并且不要求進行過濾去除。因此，上述步驟使得能夠有效地生產(chǎn)化合物(IV)。
步驟2 在該步驟中，在有機堿、鹵化劑任選存在及-20℃至加熱、優(yōu)選在-10℃至室溫下，使化合物(IV)與式R-COR11(其中R如上所定義，R11為羥基或鹵素)在丙酮中反應數(shù)分鐘至數(shù)小時、優(yōu)選1-5小時，然后加入水得到式(III)的化合物晶體。有機堿的例子包括三乙胺、吡啶等。特別優(yōu)選吡啶。鹵化劑的例子包括光氣、亞硫酰氯、磷酰氯等。特別優(yōu)選磷酰氯。
在丙酮中進行的該反應可以有效得到化合物(III)，這是由于其可以以簡單的方式使所有反應物混合在一起進行反應并加入水沉淀出化合物(III)的晶體。
步驟3 在該步驟中，在有機堿(如三乙胺、吡啶等)的存在及0℃至加熱、優(yōu)選在0℃-50℃下，使化合物(III)與鹵化劑(如光氣、亞硫酰氯、五氯化磷和磷酰氯)在乙腈中反應數(shù)分鐘至數(shù)小時、優(yōu)選10分鐘至5小時(步驟A)。
然后用氨氣、氨水等使步驟A中所得的化合物氨基化(步驟B)。吡啶是優(yōu)選的有機堿。五氯化磷是優(yōu)選的鹵化劑。優(yōu)選通過將液氨加入到反應混合物中進行氨基化。
采用乙腈作為反應溶劑的該反應可以有效得到化合物(II)，這是由于其不會引起溶劑與液氨混合不足導致氨基化進程放慢的問題。
在本發(fā)明另一個實施方案中，在亞磺酸鹽的存在下使上述反應所得的化合物(II)進一步反應，得到下式(I)的化合物 其中A環(huán)和R如上所定義。
首先，在亞磺酸鹽的存在下，使化合物(II)在適宜的溶劑(如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N，N’-二甲基咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、DowthermTMA等)中反應數(shù)十分鐘至數(shù)小時。可以使用例如對甲苯亞磺酸鈉、對甲苯亞磺酸鉀、對甲苯亞磺酸鋰、甲基亞磺酸鈉、甲基亞磺酸鉀或甲基亞磺酸鋰作為亞磺酸鹽。反應溫度可為約90℃至約150℃、優(yōu)選約100℃至約145℃。除了上述亞磺酸鹽之外，該反應優(yōu)選在“酸”或“有機堿的鹽”的存在下進行。例如，甲磺酸、對甲苯磺酸等可用作“酸”。優(yōu)選的“有機堿的鹽”為pKb不大于5的那些有機堿的鹽，具體為吡啶的鹽酸鹽或氫溴酸鹽、N-甲基嗎啉或N，N-二甲基吡啶等，或化合物(I)的鹽酸鹽、氫溴酸鹽或甲磺酸鹽等。在“酸”或“有機堿的鹽”與亞磺酸鹽共存的情況中，反應可在約130℃或以下、優(yōu)選約120℃或以下、更優(yōu)選約100℃或以下的溫度下進行。驅動反應的反應溫度的下限為約90℃、優(yōu)選約100℃。
通過常規(guī)方法可將式(I)的化合物轉化為制藥上可接受的鹽或其溶劑合物?；衔?I)的制藥上可接受的鹽的例子包括與以下無機酸所形成的鹽鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫氟酸、氫溴酸；與以下有機酸所形成的鹽甲酸、乙酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸；與以下酸性氨基酸所形成的鹽鳥氨酸、天冬氨酸、谷氨酸。特別優(yōu)選磷酸鹽?；衔?I)的溶劑合物或其制藥上可接受的鹽包括其中化合物(I)或其制藥上可接受的鹽與可能數(shù)量的適宜的有機溶劑或水的分子配位的那些溶劑合物或其藥物上可接受的鹽。優(yōu)選的溶劑合物為水合物、更優(yōu)選為一水合物。
本發(fā)明的另一個實施方案提供了一種用于制備由下式(Ia)表示的2-(3-異噁唑基)-3，6，7，9-四氫咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶磷酸鹽一水合物的方法 該方法包括以上述的方式制備式(I)的化合物(其中R為3-異噁唑基，A環(huán)為 所得嚴物用含有磷酸的含水溶劑處理，得到其磷酸鹽，然后通過常規(guī)方法進行結晶。含有磷酸的含水溶劑的例子為含20％水的異丙醇。
我們發(fā)現(xiàn)化合物(Ia)晶體至少有兩種晶形，即菱形晶體和針狀晶體。這些晶體通過粉末X射線衍射的特征峰或紅外吸收光譜的吸收譜帶進行區(qū)分。
本發(fā)明通過以下并非限制本發(fā)明范疇的實施例進行進一步的闡述。
實施例1化合物3的合成 將化合物1(30.0g，0.666mol)懸浮在165mL乙腈中，并使懸浮液冷卻至-10℃。在-10℃至-5℃下將25.5g二甲基甲酰胺(40.5g)中的磷酰氯滴加至懸浮液中。將混合物加熱至45±5℃約30分鐘并攪拌約2小時。用冰冷卻后將180mL水滴加至該混合物中，攪拌該混合物使沉淀物全部溶解。加熱至80±5℃后，一邊蒸發(fā)乙腈一邊攪拌混合物約1.5小時。減壓下濃縮殘余物至體積約為15mL，然后冷卻至室溫。用150mL甲苯(或乙酸乙酯)洗滌殘余物，洗滌溶液用30-60mL水萃取。為了獲得水層，加入48％氫氧化鈉水溶液直至pH為4-6為止，然后加入化合物3的晶種使化合物結晶。再分批將48％氫氧化鈉水溶液加入至水層直至pH為8為止，然后在室溫下攪拌約1小時。過濾所得化合物3的晶體，用60mL水洗滌，并在減壓下干燥(55℃，5小時)得到化合物3(17.49g，85.3％)。
在步驟A中作為副產(chǎn)物形成的噁唑化合物的收率約為0.1％(與中間體化合物2相比)。噁唑化合物在步驟B的反應(水解)期間可以反向生成化合物1并形成其沉淀物，這在分離操作上將帶來問題。但噁唑化合物在本方法中的收率很小，并未出現(xiàn)這種問題。
實施例2化合物4的合成
將化合物3(24.0g)和16.17g異噁唑-3-碳酸懸浮在288mL丙酮中，加入49.36g吡啶，將懸浮液冷卻至-10℃。將31.89g磷酰氯倒入懸浮液內，在20±10℃下反應約30分鐘。使反應混合物冷卻至5℃或更低，在20℃下將5.3mL水滴加到混合物中，并將355mL水倒入其中。然后往混合物中滴加10％氫氧化鈉水溶液直至pH為4.5為止，混合物在15±10℃下攪拌約2小時以便沉淀出晶體。過濾所得的結晶漿，依次用48mL 10％丙酮水溶液、192mL水和72mL 10％丙酮水溶液洗滌晶體，然后真空干燥得到化合物4(33.24g，91.4％)。
實施例3化合物6的合成 將化合物4(10.0g)懸浮在100mL乙腈中，并使懸浮液冷卻至5℃。將10.4g磷酰氯加入到該懸浮液中，室溫下反應約1小時。然后往反應混合物中倒入3.96g吡啶，然后加熱至45±5℃反應約3小時。將反應混合物冷卻至20℃，并倒入預先冷卻至-10℃的15％鹽水(80g)中。分層后，將100mL乙腈加入到水層，用10％氫氧化鈉水溶液調節(jié)pH至3，分離出乙腈層。合并乙腈層后用10mL乙腈洗滌反應器具以收集殘留的反應物，將28％氨水加入到混合物中在30±5℃下反應約3小時。減壓下將反應混合物濃縮至80mL。將殘余物冷卻至-5℃，攪拌約1小時，然后過濾。用30mL預先冷卻至-5℃的35％乙腈水溶液和50mL水洗滌晶體，在真空及60℃下干燥得到化合物6(8.74g，87.7％)。
實施例42-(3-異噁唑基)-3，6，7，9-四氫咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶的合成 將化合物6(1.25g)溶解于12mL二甲基甲酰胺中，加入3.20g對甲苯亞磺酸鈉。將溶液加熱至110℃，并加入0.86g甲磺酸。在相同的溫度下在1小時內滴加3.75g化合物6的12.5mL二甲基甲酰胺的溶液。在相同溫度下使混合物攪拌1.5小時并冷卻后，加入40mL丙酮得到標題化合物的粗制混合鹽(甲磺酸鹽和鹽酸鹽)。
所得混合鹽不經(jīng)過干燥，將其直接溶解到55.5mL水中。加入0.367g 96％的硫酸和0.25g活性炭，混合物在60℃下攪拌。冷卻后，過濾出活性炭，將41mL乙醇加入到濾液中，加入18.5g 4.8％氫氧化鈉進行中和。過濾沉淀晶體得到3.99g標題化合物的單體化合物二水合物(收率80％)。
實施例5采用與實施例4相類似的方法合成所需的化合物，不同之處在于所用亞磺酸鹽的種類及酸的存在與否，由此檢驗亞磺酸鹽與酸的效果。所合成的化合物為JP1993/286973A中所述的2-(3-異噁唑基)-3，6，7，9-四氫咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶鹽酸鹽。下表中的mol當量數(shù)是指每1mol當量化合物6的量，“1V”指的是每1g化合物6為1mL。

NMPN-甲基-2-吡咯烷酮；DMSO二甲亞砜參考例12-(3-異噁唑基)-3，6，7，9-四氫咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶(單體化合物，二水合物)的合成將化合物6(984g，3.53mol)加入到裝有攪拌器、溫度計和氮氣管的5升四頸燒瓶后，將1.97L N-甲基-2-吡咯烷酮倒入其中，得到懸浮液。在200℃的油浴上使懸浮液在溫和的氮氣流及190-210℃(內溫)下攪拌反應50分鐘。將反應混合物冷卻至40℃，然后加入2L丙酮，得到懸浮液。然后將所得的懸浮液轉移至20升的四頸燒瓶內，加入7.84L丙酮，將混合物冷卻至3℃。過濾沉淀的晶體，用1.3L丙酮洗滌兩次，風干18小時得到879g 2-(3-異噁唑基)-3，6，7，9-四氫咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶(鹽酸鹽)的粗制晶體(89.3％)。
加熱下將879g粗制晶體溶解于35.16L 20％異丙醇水溶液內，加入505mL濃氨水和295g活性炭。溶液加熱回流20分鐘后，過濾出活性炭，濾液依次用6.7L加熱的20％異丙醇水溶液和3.3L異丙醇進行洗滌。合并濾液和洗滌液并在減壓下濃縮，得到9.95kg濃縮溶液。將所得溶液在4℃下冷卻18小時，過濾沉淀的晶體，用1.8L冰冷20％異丙醇水溶液洗滌兩次，風干18小時，得到764g標題化合物(77.8％)。
mp＞300℃元素分析(C12H10N4O2·2H2O)計算值C，51.80；H，5.07；N，20.13；H2O，12.95％實測值C，51.85；H，5.10；N，20.30；H2O，12.71％實施例6針狀晶體的制備向30L反應容器內的764g化合物(單體化合物，二水合物)中加入26.75L 20％異丙醇水溶液并在80-84℃下加熱攪拌溶解。將76.4g活性炭加入到該混合物中，在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。過濾出活性炭，然后用3.4L熱的20％異丙醇水溶液洗滌活性炭。合并濾液和洗滌液并轉移至60L的結晶器內。將溶液加熱至78℃以溶解沉淀的晶體，加入含389g 85％磷酸(1.23mol當量)的389mL異丙醇溶液，用400mL異丙醇洗滌滴皿。雖然1分鐘后沉淀出針狀晶體且全體混合物被固化，但通過在高速下攪拌將變成懸浮液。將如此獲得的懸浮液冷卻至4℃，并靜置18小時。將懸浮液從結晶器中取出，然后過濾懸浮液并用4.6L異丙醇洗滌殘余物兩次，在室溫下風干18小時，得到針狀晶體的2-(3-異噁唑基)-3，6，7，9-四氫咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶磷酸鹽一水合物(946.5g，96.2％)。
mp234-236℃元素分析(C12H10N4O2·H3PO4·H2O)計算值:C，40.23；H，4.22；N，15.63；P，8.65；H2O，5.03％實測值C，40.39；H，4.17；N，15.92；P，8.53；H2O，4.10％粉末X射線衍射12.4，14.7，17.4，19.6，21.4，25.0，27.0(度)IR3426，3109，1642，1123，998，957和808(cm-1)實施例7
菱形晶體的制備將實施例6的方法獲得的3119g針狀晶體(8.705mol)裝入帶攪拌器的30L反應容器內，向其中加入18.71L含有50.18g 85％磷酸(0.05mol當量)的蒸餾水，得到懸浮液。將已制備的晶核加入其中并在室溫(23-24℃)下攪拌43小時。過濾出沉淀的晶體，用1.5L冰冷的蒸餾水洗滌兩次，在室溫下減壓干燥4天，得到2902g菱形晶體的2-(3-異噁唑基)-3，6，7，9-四氫咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶磷酸鹽一水合物(93.1％)。
mp167-170℃(泡沫)dp242-252℃(著色)元素分析(C12H10N4O2·H3PO4·H2O)計算值C，40.23；H，4.22；N，15.63；P，8.65；H2O，5.03％實測值C，40.25；H，4.26；N，15.71；P，8.64；H2O，5.16％粉末X射線衍射11.6，15.3，17.8，20.9，25.7，26.2和27.9(度)IR3264，3104，2533，2085，1648，1119，1089，954和513(cm-1)上述實施例中的2-(3-異噁唑基)-3，6，7，9-四氫咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶磷酸鹽一水合物的X射線衍射在以下條件下進行檢測X射線衍射條件Rigaku Corporation，RAD-C型粉末X射線衍射儀；靶Cu，石墨單色器，管電壓40kV，管電流40mA，狹縫DS＝0.5，RS＝0/3，SS＝0.1，掃描速度3°/分鐘，檢測器閃爍計數(shù)器，樣品測定皿用于少量樣品的小直徑(φ5mm)工業(yè)適用性本發(fā)明方法能夠簡便有效地生產(chǎn)式(II)的脒衍生物，所述脒衍生物是可用于藥物的式(I)的稠合咪唑并吡啶衍生物的中間體。
權利要求
1.一種生產(chǎn)式(II)的化合物的方法 其中A環(huán)代表5-9元的脂環(huán)基團，該基團可包含O、S、SO、SO2和/或NR1中的至少一個，并且可被至少一個烷基取代；R1為氫、烷基、酯化羧基、氨基甲酰基或?；籖為任選取代的芳基或任選取代的芳族雜環(huán)基團；以及Hal為鹵素；所述方法包括步驟1在二甲基甲酰胺存在下使式(V)的化合物 其中R10為任選取代的芳基、任選取代的芳族雜環(huán)基、任選取代的烷基或任選取代的環(huán)烷基，A環(huán)如上所定義；與鹵化劑在乙腈中反應，然后進行水解得到式(IV)的化合物 其中A環(huán)如上所定義，Hal為鹵素；步驟2在有機堿和鹵化劑任選存在下使所得化合物(IV)與式R-COR11，其中R為任選取代的芳基或任選取代的芳族雜環(huán)基，R11為羥基或鹵素的化合物在丙酮中進行反應，得到式(III)的化合物 其中A環(huán)、Hal和R如上所定義；以及步驟3在有機堿存在下使所得的式(III)化合物與鹵化劑在乙腈中進行反應，然后再進行氨基化。
2.一種生產(chǎn)式(IV)的化合物的方法 其中A環(huán)代表5-9元的脂環(huán)基團，該基團可包含O、S、SO、SO2和/或NR1中的至少一個，并且可被至少一個烷基取代；以及R1為氫、烷基、酯化羧基、氨基甲酰基或?；籋al為鹵素；所述方法包括在二甲基甲酰胺存在下使式(V)的化合物 其中R10為任選取代的芳基、任選取代的芳族雜環(huán)基、任選取代的烷基或任選取代的環(huán)烷基，A環(huán)如上所定義；與鹵化劑在乙腈中反應，其后進行水解。
3.一種生產(chǎn)式(III)的化合物的方法 其中A環(huán)代表5-9元的脂環(huán)基團，該基團可包含O、S、SO、SO2和/或NR1中的至少一個，并且可被至少一個烷基取代；R1為氫、烷基、酯化羧基、氨基甲?；蝓；?；R為任選取代的芳基或任選取代的芳族雜環(huán)基團；以及Hal為鹵素；所述方法包括在有機堿和鹵化劑任選存在下使式(IV)的化合物 其中A環(huán)和Hal如上所定義；與式R-COR11，其中R如上所定義，R11為羥基或鹵素的化合物進行反應。
4.一種生產(chǎn)式(II)的化合物的方法 其中A環(huán)代表5-9元的脂環(huán)基團，該基團可包含O、S、SO、SO2和/或NR1中的至少一個，并且可被至少一個烷基取代；R1為氫、烷基、酯化羧基、氨基甲?；蝓；籖為任選取代的芳基或任選取代的芳族雜環(huán)基團；以及Hal為鹵素；所述方法包括在有機堿存在下使式(III)的化合物 其中A環(huán)、R和Hal如上所定義；與鹵化劑在乙腈中反應，然后進行氨基化。
5.一種生產(chǎn)式(I)的化合物的方法 其中A環(huán)代表5-9元的脂環(huán)基團，該基團可包含O、S、SO、SO2和/或NR1中的至少一個，并且可被至少一個烷基取代；R1為氫、烷基、酯化羧基、氨基甲酰基或?；籖為任選取代的芳基或任選取代的芳族雜環(huán)基團；所述方法包括步驟1在二甲基甲酰胺存在下使式(V)的化合物 其中R10為任選取代的芳基、任選取代的芳族雜環(huán)基、任選取代的烷基或任選取代的環(huán)烷基，A環(huán)如上所定義；與鹵化劑在乙腈中反應，其后進行水解得到式(IV)的化合物 其中A環(huán)如上所定義，Hal為鹵素；步驟2在有機堿和鹵化劑任選存在下使所得化合物(IV)與式R-COR11，其中R為任選取代的芳基或任選取代的芳族雜環(huán)基，R11為羥基或鹵素的化合物進行反應，得到式(III)的化合物 其中A環(huán)、Hal和R如上所定義；步驟3在有機堿存在下使所得的式(III)化合物與鹵化劑在乙腈中反應，然后進行氨基化得到式(II)的化合物 其中A環(huán)、Hal和R如上所定義；以及步驟4在亞磺酸鹽存在下使所得的式(II)的化合物進行反應。
6.權利要求1-5中任一項的方法，其中R為3-異噁唑基，A環(huán)為
7.權利要求6的方法，所述方法還包括一個步驟用含有磷酸的含水溶劑處理所得的式(I)的化合物，并且通過常規(guī)的方法使所得的磷酸鹽結晶，得到式(Ia)的2-(3-異噁唑基)-3，6，7，9-四氫咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶磷酸鹽一水合物
全文摘要
本發(fā)明公開了一種由以下反應方案表示的用于制備脒衍生物的方法，其特征在于步驟1和3的反應在乙腈中進行，而步驟2的反應在丙酮中進行
文檔編號C07D491/04GK1555378SQ0281801
公開日2004年12月15日 申請日期2002年7月15日 優(yōu)先權日2001年7月16日
發(fā)明者增井稔昭, 河田享三, 笠井隆行, 柿沼誠, 三, 行 申請人:鹽野義制藥株式會社