專利名稱：控制炎性細(xì)胞因子的6,7-二氫-5H-吡唑[1,2-a]吡唑-1-酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及6，7-二氫-5H-吡唑[1，2a]吡唑-1-酮，其能抑制炎性細(xì)胞因子的細(xì)胞外釋放，所述細(xì)胞因子是造成一種或多種人類或高等哺乳動物疾病狀態(tài)的因素。本發(fā)明還涉及包括所述6，7-二氫-5H-吡唑[1，2a]吡唑-1-酮的組合物和預(yù)防、緩和或控制酶的方法，所述酶被認(rèn)為是造成本發(fā)明所述的疾病狀態(tài)的活性組分。
背景技術(shù)：
白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是已知的重要生物學(xué)物質(zhì)，統(tǒng)稱為“細(xì)胞因子”。這些分子被理解為介導(dǎo)與感染性試劑的免疫學(xué)識別相關(guān)的炎性反應(yīng)。
這些促進(jìn)炎性的細(xì)胞因子被認(rèn)為是在許多疾病狀態(tài)或綜合癥狀中的重要媒介物，因此是造成人類疾病狀態(tài)的進(jìn)展和顯示的原因，所述疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病(IBS)、敗血性休克、心肺功能紊亂、急性呼吸系統(tǒng)疾病、惡病質(zhì)。
所以長期迫切需要化合物和包括化合物的藥物組合物，其能阻礙、緩和、控制、減輕或防止能產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞釋放細(xì)胞因子。
發(fā)明概述本發(fā)明滿足了上述需要，其中已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)某些雙環(huán)吡唑啉酮及其衍生物可有效抑制炎性細(xì)胞因子尤其是白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)從細(xì)胞中的釋放，因此可預(yù)防、緩和或控制酶，所述酶被認(rèn)為是造成本發(fā)明所述的疾病狀態(tài)的活性組分。
本發(fā)明的第一方面涉及化合物，包括所有對映體形式和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式
其中R是a)-O[CH2]kR3；或b)-NR4aR4b；R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基或亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基或亞烷基雜芳基；指數(shù)k是0至5；R4a和R4b各自獨(dú)立地是a)氫；或b)-[C(R5aR5b)]mR6；每個R5a和R5b獨(dú)立地是氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基及其混合物；R6是氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R7是氫、水溶性陽離子、C1-C4烷基、或取代的或未取代的芳基；指數(shù)m是0至5；R1是a)取代的或未取代的芳基；或b)取代的或未取代的雜芳基；每個R2單元獨(dú)立地選自a)氫；b)-(CH2)jO(CH2)nR8；c)-(CH2)jNR9aR9b；d)-(CH2)jCO2R10；e)-(CH2)jOCO2R10；f)-(CH2)jCON(R10)2；g)-(CH2)jOCON(R10)2；h)兩個R2單元可接合(被放在一起以)形成羰基單元；
i)及其混合物；R8、R9a、R9b和R10各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b可結(jié)合形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；兩個R10單元可結(jié)合形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；j是0至5的指數(shù)，n是0至5的指數(shù)；Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氫或C1-C4烷基。
本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其能將本發(fā)明的化合物遞送至人類或高等哺乳動物，所述組合物包括a)一種或多種有效量的依照本發(fā)明的化合物；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
本發(fā)明的還一方面涉及控制一種或多種炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的或炎性細(xì)胞因子調(diào)控的哺乳動物疾病或狀況的方法，所述方法包括步驟給人或高等哺乳動物施用有效量的組合物，所述組合物包括一種或多種依照本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明化合物的形式，其在正常生理條件下將釋放如本文所述的化合物。
對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，通過閱讀下列詳細(xì)描述和所附的權(quán)利要求書，本發(fā)明的這些和其它一些目的、特征和優(yōu)點將變得顯而易見。除非另外指明，本文中所述的所有百分?jǐn)?shù)、比率和比例均按重量計。除非另外指明，本文所述的溫度均以攝氏度(℃)計。所有文獻(xiàn)在相關(guān)部分被引用，并引入本發(fā)明以供參考；任何文獻(xiàn)的引用不應(yīng)被解釋為對其作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)可。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及能介導(dǎo)、控制或抑制某些細(xì)胞因子，尤其是炎性細(xì)胞因子的細(xì)胞外釋放的化合物，所述細(xì)胞因子在刺激中發(fā)揮作用，導(dǎo)致或顯現(xiàn)多種疾病、疾病狀態(tài)或綜合病癥。
為了本發(fā)明的目的，本文所用術(shù)語“烴基”是指包括碳原子和氫原子的任何有機(jī)單元或部分。被包括在術(shù)語烴基中的是本發(fā)明如下所述的雜環(huán)。各種未取代的非雜環(huán)烴基單元的實施例包括戊基、3-乙基辛基、1，3-二甲基苯基、環(huán)己基、順-3-己基、7，7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-庚烷-1-基和萘-2-基。
被包括在“烴基”定義中的是芳香的(芳基)和非芳香的碳環(huán)，其非限制性實施例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基(環(huán)己烷/環(huán)己基)、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、雙環(huán)-
-丁基、雙環(huán)-
-戊基、雙環(huán)-
-己基(苧烷基)、雙環(huán)-
-己基、雙環(huán)-
-戊基(蒈烷基)、雙環(huán)-[2.2.1]-庚基(降冰片烷基)、雙環(huán)-
-辛基(石竹烯基)、螺戊烷基、二環(huán)戊烷螺基、十氫萘基、苯基、芐基、萘基、茚基、2H-茚基、薁基、菲基、蒽基、芴基、苊烯基、1，2，3，4-四氫萘基等。
術(shù)語“雜環(huán)”包括芳香的(雜芳基)和非芳香的雜環(huán)，其非限制性實施例包括吡咯基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡唑基、2H-咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、異噁唑基、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮-基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、s-三嗪基、4H-1，2-呃嗪基、2H-1，3-呃嗪基、1，4-呃嗪基、嗎啉基、氮雜蒎基(azepinyl)、氧雜蒎烷基(oxepinyl)、4H-1，2-二氮雜蒎基(diazepinyl)、茚基2H-茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲哚基、苯并噁唑基、2H-1-苯并吡喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、2H-1，4-苯并噁嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基等，每個基團(tuán)可以是取代的或未取代的。
被術(shù)語“亞烷基芳基”定義的單元的實施例是具有下式的芐基單元 而被術(shù)語“亞烷基雜芳基”定義的單元的實施例是具有下式的2-吡啶甲基單元 術(shù)語“取代的”用于整個說明書。術(shù)語“取代的”在本文中是指包括部分或單元，其能置換烴基部分的一個氫原子、兩個氫原子或三個氫原子。“取代的”也可包括置換兩個相鄰碳原子上的氫原子以形成新的部分或單元。例如，需要單個氫原子置換的取代單元包括鹵素、羥基等。兩個氫原子的置換包括羰基、肟基等。相鄰碳原子的兩個氫原子置換包括環(huán)氧基等。三個氫原子置換包括氰基等。環(huán)氧化物單元是需要相鄰碳上氫原子置換的取代單元的實施例。術(shù)語“取代的”被用于本說明書全文，表示烴基部分尤其是芳族環(huán)、烷基鏈可具有一個或多個被取代基置換的氫原子。當(dāng)部分被描述為“取代的”時，任何數(shù)目的氫原子可被置換。例如，4-羥基苯基是“取代的芳族碳環(huán)”，(N，N-二甲基-5-氨基)辛基是“取代的C8烷基單元”，3-胍基丙基是“取代的C3烷基單元”，2-羧基吡啶基是“取代的雜芳基單元”。如下是當(dāng)烴基單元被描述為“取代的”時可置換氫原子的單元的非限制性實施例。
i) -[C(R12)2]p(CH＝CH)qR12；其中p是0至12；q是0至12；ii) -C(Z)R12；iii)-C(Z)2R12；iv) -C(Z)CH＝CH2；v) -C(Z)N(R12)2；vi) -C(Z)NR12N(R12)2；vii)-CN；viii) -CNO；ix) -CF3、-CCl3、-CBr3；Z) -N(R12)2；xi) -NR12CN；xii)-NR12C(Z)R12；xiii) -NR12C(Z)N(R12)2；xiv)-NHN(R12)2；xv) -NHOR12；xvi)-NCS；xvii) -NO2；xviii) -OR12；xix)-OCN；xx) -OCF3、-OCCl3、-OCBr3；xxi)-F、-Cl、-Br、-I及其混合物；xxii) -SCN；xxiii) -SO3M；xxiv) -OSO3M；xxv)-SO2N(R12)2；xxvi) -SO2R12；xxvii) -P(O)H2；
xxviii) -PO2；xxix) -P(O)(OH)2；xxx)及其混合物；其中R12是氫、取代的或未取代的C1-C20直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基、C6-C20芳基、C7-C20亞烷基芳基及其混合物；M是氫或成鹽陽離子；Z是＝O、＝S、＝NR11及其混合物。適合的成鹽陽離子包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、銨等。
本發(fā)明的第一方面涉及具有下式的化合物 其是2-R1-取代的-3-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2a]吡唑-1-酮。
本發(fā)明的第二方面涉及具有下式的化合物 其是2-R1取代的-3-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2a]吡唑-1-硫酮。
本發(fā)明的第三方面涉及具有下式的化合物
其是2-R1取代的-3-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2a]吡唑-1-基亞烯胺(ideneamine)及其衍生物。
R是在總(一般/總)骨架的嘧啶-4-基部分的2位上的取代基，所述R單元是a)具有式O[CH2]kR3的醚；或b)具有式NR4aR4b的伯胺或仲胺單元；其中R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的環(huán)狀烴基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基或亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基或亞烷基雜芳基；指數(shù)k是0至5。
如下是依照本發(fā)明的R單元的各方面，其中R是具有式O[CH2]kR3的醚。然而，配制人員不被限定于本發(fā)明示例的迭代(iteration)和實施例。
A)R單元包括具有式OR3的醚-(指數(shù)k等于0)，R3是取代的或未取代的芳基。
i)R的這方面的一個迭代包括具有式-OR3的醚，R3是取代的或未取代的芳基。這個迭代包括R的如下非限制性實施例苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、2，4-二氟苯氧基、3-三氟甲基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、2，4-三氟甲基苯氧基等。
ii)R的這方面的另一迭代包括具有式-OR3的醚，R3是取代的或未取代的芳基。這一迭代包括如下非限制性實施例2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-甲基苯氧基、2，4-二甲基苯氧基、2-氰基苯氧基、3-氰基苯氧基、4-氰基苯氧基、4-乙基苯氧基等。
iii)R的這方面的還一個迭代包括具有式-OR3的醚，R3是取代的或未取代的芳基。這一迭代包括如下非限制性實施例(2-甲氧基)苯氧基、(3-甲氧基)苯氧基、(4-甲氧基)苯氧基、3-[(N-乙酰)氨基]苯氧基、3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基等。
B)R單元包括具有下式的醚-OR3(指數(shù)k等于0)，R3是取代的或未取代的雜芳基。
i)R的這方面的第一迭代包括具有式-OR3的醚，R3是未取代的雜芳基。這一迭代包括如下非限制性實施例嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基等。
ii)R的這方面的第二迭代包括具有式-OR3的醚，R3是取代的雜芳基。這一迭代包括如下非限制性實施例2-氨基嘧啶-4-基等。
C)R單元包括具有式-OCH2R3的醚(指數(shù)k等于1)，R3是取代的或未取代的芳基。
i)R的這方面的第一迭代包括具有式-OCH2R3的醚，R3是取代的或未取代的雜芳基。這一迭代包括如下非限制性實施例嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、2-氨基嘧啶-4-基、4-氨基嘧啶-6-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基等。
ii)R的這方面的第二迭代包括其中R是具有式-OCH2R3的醚，R3是取代的或未取代的亞烷基雜芳基-芳基。這一迭代包括如下非限制性實施例吡啶-3-基乙基、(2-甲基-2-吡啶-3-基)乙基等。
D)R單元包括具有式-OR3的醚(指數(shù)k等于1)，R3是取代的或未取代的C1-C4烷基。
i)R的這方面的第一迭代是具有式-OR3的醚，R3是未取代的C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基。這一迭代包括如下非限制性實施例甲基、乙基、異丙基、(S)-1-甲基丙基等。
ii)R的這方面的第二迭代是具有式-OR3的醚，R3是取代的C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基。這一迭代包括如下非限制性實施例2-甲氧基乙基、(S)-1-甲基-3-甲氧基丙基等。
如下是依照本發(fā)明的R單元的各種方面，其中R是具有式-NR4aR4b的胺，R4a和R4b各自獨(dú)立地是a)氫；或b)-[C(R5aR5b)]mR6；每個R5a和R5b獨(dú)立地是氫或C1-C4直鏈的、直鏈的-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；環(huán)狀的烷基及其混合物；R6是氫、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2，R7是氫、水溶性陽離子、C1-C4烷基、或取代的或未取代的芳基；指數(shù)m是0至5。然而，配制人員不被限制于本發(fā)明示例的迭代和實施例。
A)R單元包括手性的氨基，其中R4a是氫，R5a是氫，R5b是甲基，所述單元具有下式
和所顯示的立體化學(xué)構(gòu)型。
i)R的這方面的第一迭代是包括R6的胺，所述R6是取代的或未取代的苯基。這一迭代包括如下非限制性實施例(S)-1-甲基-1-苯基甲氨基、(S)-1-甲基-1-(4-氟代苯基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(4-甲基苯基)甲基-氨基、(S)-1-甲基-1-(4-甲氧苯基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(2-氨基苯基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(4-氨基苯基)甲氨基等。
ii)R的這方面的第二迭代是包括R6的胺，所述R6是取代的或未取代的雜芳基。這一迭代包括如下非限制性實施例(S)-1-甲基-1-(吡啶-2-基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(吡啶-3-基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(吡啶-4-基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(呋喃-2-基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲氨基等。
iii)R的這方面的第三迭代是包括R6的胺，所述R6是C1-C4取代的或未取代的烷基。這一迭代包括如下非限制性實施例(S)-1-甲基丙基氨基、(S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙氨基。
B)R單元包括手性的氨基團(tuán)，其中R4a是氫，R5a和R5b分別是C1-C4烷基，所述單元具有下式 和當(dāng)R5a、R5b和R6不同時，其具有所顯示的立體化學(xué)。
i)R的這方面的第一迭代是胺，所述胺沒有手性中心，其非限制性實施例包括1，1-二甲基乙胺、1，1-二甲基芐胺等。
ii)R的這方面的第二迭代是包括R6的胺，所述R6是取代的或未取代的C1-C4烷基。這一迭代包括如下非限制性實施例(S)-1-甲基-2-羥基-2-甲基丙胺、(S)-1-甲基-2-羥基-2-甲基丁胺等。
C)R單元包括亞烷基芳基胺，其中R4a是氫，R4b的R5a和R5b是氫，R6是取代的或未取代的芳基，所述單元具有下式
其中R11是氫或本發(fā)明如上所定義的“取代單元”。
i)這方面的第一迭代包括R單元的如下非限制性實施例芐基氨基、(2-氨基苯基)甲氨基、(4-氟代苯基)甲氨基、(4-甲氧苯基)甲氨基、(4-丙烷磺酰苯基)甲氨基等。
ii)這方面的第二迭代包括R單元的如下非限制性實施例(2-甲基苯基)甲氨基、(3-甲基苯基)-甲氨基、(4-甲基苯基)甲氨基等。
D)R單元包括胺，其中R4a是氫，R4b包括R5a和R5b，其中R5a等于氫，R5b等于-CO2R7或-CON(R7)2；所述單元具有下式 i)R的這方面的第一迭代是包括R6的胺，所述R6是取代的或未取代的苯基。這一迭代包括如下非限制性實施例 其中R11是氫或本發(fā)明如上定義的“取代基”。
ii)R的這方面的第二迭代是包括R6的胺，所述R6是取代的或未取代的烷基。這一迭代包括如下非限制性實施例 或 或 R1單元選自a)取代的或未取代的芳基；或
b)取代的或未取代的雜芳基。
R1單元的第一方面包括鹵素取代的苯基單元，其非限制性實施例包括4-氟代苯基、2，4-二氟代苯基、4-氯苯基等。
每個R2單元獨(dú)立地選自a)氫；b)-(CH2)jO(CH2)nR8；c)-(CH2)jNR9aR9b；d)-(CH2)jCO2R10；e)-(CH2)jOCO2R10；f)-(CH2)jCON(R10)2；g)-(CH2)jOCON(R10)2；h)兩個R2單元可結(jié)合形成羰基單元；i)及其混合物；R8、R9a、R9b和R10各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b可結(jié)合形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；兩個R10單元可結(jié)合形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；j是0至5的指數(shù)，n是0至5的指數(shù)。
本發(fā)明的第一方面涉及R2，其包括具有下式的骨架 其中，每個R2單元是氫。
本發(fā)明的第二方面涉及具有下式的骨架
其中R8是氫或C1-C4烷基。
本發(fā)明的第三方面涉及具有下式的骨架 其中R9a和R9b各自獨(dú)立地是氫、甲基，或R9a和R9b可結(jié)合形成哌啶或嗎啉環(huán)。
本發(fā)明的第四方面涉及具有下式的骨架 其中一個R2是-CO2R10，另一個R2單元是氫；一個R10是氫或甲基。
Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氫或C1-C4烷基。本發(fā)明的第一方面涉及Z單元，其包括氧原子，其提供了2-R1取代的-3-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2a]吡唑-1-酮，第二方面涉及Z單元，其包括硫原子，其提供了2-R1取代的-3-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2a]吡唑-1-硫酮，本發(fā)明的第三方面涉及Z單元，其包括NR11單元，從而提供2-R1取代的-3-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2a]吡唑-1-基亞烯基胺及其衍生物。
依照本發(fā)明的第一類炎性細(xì)胞因子釋放抑制化合物具有下式的總骨架
其中R單元是具有式-OR3的醚，其中R1和R3描述于本發(fā)明的下表I。
表1
類似物1至48和包括這類的其它與它們類似的物質(zhì)可通過本發(fā)明下述的步驟被合適地制備。在如下的實施例中，R1是4-氟代苯基，然而，配制人員可合適地替換任何與這一步驟相容的原料尤其是苯基乙酸甲酯、4-氯苯基乙酸甲酯和3-(三氟甲基)苯基乙酸甲酯。
I類中間體的總圖示
試劑和條件(a)LDA，THF；-78℃，1小時。
試劑和條件(b)CrO3，CH2Cl2；室溫，16小時。
實施例12-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-3-氧-丙酸甲酯(3)如下是用于制備2-甲硫基-嘧啶-4-碳醛1，改編自H.Bredereck等人，Chem.Ber.，97，第3407至3417頁(1964)的步驟，該文獻(xiàn)引入本文以供參考。
在惰性氣氛下向12L三頸燒瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙酰(801g)和丙酮醛二甲基乙縮醛(縮醛/乙縮醛)(779g)。將混合物加熱回流18小時，在此過程中溫度從約109℃下降至約80℃。冷卻溶液，加入甲醇(4L)以溶解粗殘余物。然后將溶液冷卻至20℃并加入硫脲(892g，11.7mol)。在將混合物攪拌約15分鐘后，在保持溶液的溫度在18℃至28℃范圍內(nèi)的同時，在1小時內(nèi)以4等份加入甲醇鈉(741g，13.7mol)。混合物在室溫下攪拌5小時，冷卻至20℃，然后在保持反應(yīng)溫度在17℃至29℃范圍內(nèi)的同時，在1.25小時內(nèi)加入甲基碘(2kg)。在室溫下持續(xù)攪拌18小時。在35℃@40托下加熱除去甲醇和未反應(yīng)的甲基碘，得到約4.46kg深色殘余物，將其在14L水和5L乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。水部分用乙酸乙酯二次萃取，合并有機(jī)層，在真空下濃縮，得到685g油，其通過二氧化硅純化得到522g 4-二甲氧基甲基-2-甲硫基-嘧啶。
然后，將得到的上述二甲基乙縮醛在1M HCl中在60℃下加熱3小時，水解為游離醛。中和處理后，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)品得到347g粗產(chǎn)物，將其用二氧化硅純化得到401g 2-甲硫基-嘧啶-4-碳醛，1。
2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-3-羥基丙酸甲酯(2)的制備向冷的(-78℃)二異丙酰胺鋰(21.4mL的2M THF溶液，42.8mmol)的THF(70mL)溶液中滴加4-氟代苯基乙酸甲酯(6.0g，35.7mmol)的THF(30mL)溶液。將溶液在-78℃下攪拌1小時，然后將2-甲硫基-嘧啶-4-碳醛，1，(6.0g，39.3mmol)的THF(30mL)溶液滴加至反應(yīng)混合物。在-78℃下持續(xù)攪拌45分鐘，然后將反應(yīng)溶液傾倒至飽和NH4Cl水溶液中而驟冷反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取水相。合并有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾，并在真空下濃縮。粗殘余物用二氧化硅(33％EtOAc/己烷)純化，得到8.7g(76％)的目標(biāo)產(chǎn)物，其是(1∶1)非對映體混合物。
2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-3-氧-丙酸甲酯(3)的制備向CrO3的CH2Cl2(300mL)的懸浮液中加入吡啶。在室溫下，將混合物劇烈攪拌1小時。將上述制備的粗2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-3-羥基丙酸甲酯2的CH2Cl2(50mL)的溶液滴加到鉻懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，用醚(1L)稀釋，并通過硅藻土填料過濾。在真空下濃縮濾液，所得殘余物用二氧化硅(25％EtOAc/己烷)純化，得到3.7g(43％收率)黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物。
如下的實施例涉及使用吡唑烷形成6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮環(huán)系，然而，配制人員可使用取代的環(huán)狀肼試劑以得到其它具有R2環(huán)單元的骨架，所述R2單元不是氫，包括3-甲基吡唑烷。
II類中間體的總方案 試劑和條件(c)吡啶；90℃，16小時。
試劑和條件(d)Oxone，MeOH/THF/H2O，室溫，1小時。
實施例22-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(5)2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(4)的制備向吡唑烷(7.8g，54.16mmol)的吡啶(100mL)溶液中加入2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-3-氧-丙酸甲酯，3，(11.5g，36.1mmol)。將反應(yīng)混合物在90℃加熱16小時。真空下除去溶劑，所得殘余物用二氧化硅(100％EtOAc，隨后是10％MeOH/EtOAc)純化，得到3.9g(37％收率)的黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物。
2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(5)的制備向2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮，4，(1.3g，3.8mmol)的THF∶甲醇(56mL 1∶1的混合物)溶液中滴加Oxone(過一硫酸鉀)(9.34g，15.2mmol)的水(42mL)溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時，用NaHCO3水溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)層，干燥，在真空下濃縮而得到粗目標(biāo)產(chǎn)物，其無需進(jìn)一步純化就可使用。
如下是一個步驟，其中II類中間體化合物可用于制備I類炎性細(xì)胞因子釋放抑制劑。
實施例32-(4-氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮(6) 試劑和條件(e)苯酚，NaH，THF，1.5小時，室溫。
2-(4-氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮(6)的制備向苯酚(0.66g，7.08mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaH(0.24g，5.91mmol)，隨后加入上述本發(fā)明制備的粗2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮5(0.25g，0.67mmol)的THF(2mL)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時，用NaHCO3水溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，在真空下濃縮得到粗產(chǎn)物，用二氧化硅(100％EtOAc，隨后是10％ MeOH/EtOAc)純化，得到0.35g(38％收率)黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝5.1Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.8，7.8Hz，2H)，7.40(ddd，J＝5.4，5.4Hz，2H)，7.35-7.22(m，3H)，7.10(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝6.8Hz，1H)，4.05(t，J＝7.2Hz，2H)，3.86(t，J＝7.2Hz，2H)，2.59(dt，J＝7.2，7.2Hz，2H)；C22H18FN4O2(M+H)+的HRMS計算值為389.1414；檢測值為389.1407。這一化合物對應(yīng)表I的類似物1。
來自I類化合物的第一方面的如下化合物可通過本發(fā)明的上述步驟制備。
N-(3-{4-[2-(4-氟代苯基)-3-氧-6，7-二氫-3H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-基]-嘧啶-2-基氧基}-苯基)-乙酰胺；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.11(s，1H)，8.66(d，J＝5.1Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.41-7.34(m，4H)，7.17(t，J＝9.0Hz，2H)，7.02(d，J＝5.1Hz，6.92-6.80(m，1H)，3.84(t，J＝6.9Hz，2H)，3.81(t，J＝6.9Hz，2H)，2.46(m，2H)，2.06(s，3H)；C24H20FN5O3(M+H)+的HRMS計算值為446.1628；檢測值為446.1606。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2，4-二甲基苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.14-7.00(m，5H)，6.88(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，4.02(t，J＝7.2Hz，2H)，3.86(t，J＝7.2Hz，2H)，2.59(dt，J＝7.2，7.2Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.19(s，3H)；C24H21FN4O2(M+H)+的HRMS計算值為417.1727；檢測值為417.1727。
2-(2，4-二氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，7.60-7.46(m，3H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(d，J＝7.5Hz，2H)，7.01(t，J＝8.1Hz，1H0，6.91-6.83(m，2H)，4.09(t，J＝6.6Hz，2H)，3.92(t，J＝6.9Hz，2H)，2.59(t，J＝6.9Hz，2H)MS(M+H)+407.2。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(4-氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝5.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.21-7.10(m，5H)，6.91(d，J＝5.1Hz，1H)，4.42-4.35(m，2H)，4.10-4.04(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71(dt，J＝7.2，7.2Hz，2H)；MS(M+H)+406.9。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2，6-二氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.15-7.07(m，5H)，6.98(d，J＝5.1Hz，1H)，4.31(t，J＝8.2Hz，2H)，4.09(t，J＝8.2Hz，2H)，2.70(dt，J＝8.2，8.2Hz，2H)；MS(M+H)+425.2。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2-氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝5.1Hz，1H)，7.41-7.23(m，6H)，7.11(t，J＝8.7Hz，2H)，6.94(d，J＝5.1Hz，1H)，4.27(t，J＝8.2Hz，2H)，4.00(t，J＝8.2Hz，2H)，2.66(dt，J＝8.2，8.2Hz，2H)；MS(M+H)+407.2。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(3-氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，7.49-7.38(m，3H)，7.11(t，J＝8.7Hz，2H)，7.04-6.98(m，3H)，6.94(d，J＝5.1Hz，1H)，4.13(t，J＝6.9Hz，2H)，3.97(t，J＝6.9Hz，2H)，2.66(dt，J＝6.9，6.9Hz，2H)；MS(M+H)+406.9。
依照本發(fā)明的I類炎性細(xì)胞因子釋放抑制化合物的第二方面具有下式的總骨架 其中R單元是具有式-NR4a[CHR5b]R6的胺，其中R1、R4a、R5b和R6被描述于本發(fā)明如下的表II中。R5b的立體化學(xué)構(gòu)型是當(dāng)R5b或R6不是氫時所顯示的構(gòu)型。
表II
利用如化合物5的中間體作為方便的起始點，類似物49至108和包括在這類描述范圍內(nèi)的其它物質(zhì)可用本文下述的步驟制備。在如下的實施例中，R1是4-氟代苯基，然而，配制人員可合適地替換與這一步驟相容的原料尤其是苯乙酸甲酯、4-氯苯基-乙酸甲酯和3-(三氟甲基)苯基乙酸甲酯。
試劑和條件(a)(S)-(a)-甲基芐胺，甲苯，140℃，12小時。
實施例42-(4-氟代苯基)-3-[2-(S)-(1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(7)2-(4-氟代苯基)-3-[2-(S)-(1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(7)的制備將上邊制備的本發(fā)明的粗2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮，5(0.86g，2.3mmol)和(S)-(-)-α-甲基-苯胺(10.5mL，81.6mmol)的溶液溶于甲苯(18mL)。將所得混合物在140℃加熱12小時，冷卻至室溫，在真空下除去溶劑。所得殘余物用二氧化硅(1∶1 EtOAc/己烷)純化得到目標(biāo)產(chǎn)物，其為表II中的類似物59。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，7.42-7.34(m，7H)，7.04(ddd，J＝9.0，6.9，2.1Hz，2H)，6.39(d，J＝5.1Hz，1H)，5.68(bd s，1H)，5.10(m，1H)，3.97(dt，J＝7.5，7.5，7.5Hz，2H)，2.45(bd s，2H)，1.67(m，2H)，1.60(d，J＝7.5Hz，3H)；C24H22FN5O(M+H)+的HRMS計算值為416.1887；檢測值為416.1897。
I類物質(zhì)的第二方面的下列化合物可通過本文上述步驟制備。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(N’-甲基-N’-苯肼基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，7.29-7.25(m，2H)，7.06(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，6.85(t，7.8Hz，1H)，6.57(d，J＝5.1Hz，1H)，4.00(t，J＝6.9Hz，4H)，3.39(s，3H)，2.48-2.33(m，2H)；MS(M+H)+417.2。
(R)-{4-[2-(4-氟代苯基)-3-氧-6，7-二氫-3H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基乙酸甲酯；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝8.4Hz，7.54-7.24(m，7H)，7.04(t，J＝8.4Hz，2H)，6.47(d，J＝4.8Hz，1H)，5.65-5.58(m，2H)，4.05-4.00(m，2H)，3.79(s，3H)，3.78-3.68(m，2H)，1.67(m，2H)；MS(M+H)+460.0。
2-(4-氟代苯基)-3-(2-芐基氨基嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝4.5Hz，1H)，7.45-7.29(m，9H)，7.06(dd，J＝9.0，8.4Hz，2H)，6.47(d，J＝5.4Hz，1H)，4.70(d，J＝6.0Hz，2H)，4.04(t，J＝7.2Hz，2H)，3.80-3.65(m，2H)，2.65-2.52(m，2H)；MS(M+H)+402.1。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-甲基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝4.8Hz，7.46-7.40(m，2H)，7.05(dt，J＝8.7，2.4Hz，2H)，6.38(dd，J＝4.8，3.0Hz，1H)，5.11(bd s，1H)，4.13-3.96(m，5H)，2.73(dt，J＝6.9，6.9Hz，2H)，1.66-1.55(m，2H)，1.24(d，J＝6.3Hz，3H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)；C20H22FN5O(M+H)+的HRMS計算值為368.1886；檢測值為386.1880。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(烯丙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.0，5.4Hz，2H)，7.05(t，J＝8.7Hz，2H)，6.43(d，J＝5.1Hz，1H)，6.00(dddd，J＝7.2，7.2，7.2，5.1Hz，1H)，5.45(bd s，1H)，5.28(dd，J＝17.1，1.5Hz，1H)，5.20(dd，J＝10.2，1.5Hz，1H)，4.13-4.04(m，6H)，2.71(dt，J＝7.2，7.2Hz，2H)；C19H18FN5O(M+H)+的HRMS計算值為352.1573；檢測值為352.1582。
2-(4-氟代苯基)-3-{2-[1-(S)-(4-甲基苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝5.4Hz，1H)，7.40(dd，.J＝8.7，5.7Hz，2H)，7.28-7.27(m，2H)，7.17(d，J＝7.8Hz，2H)，7.04(t，J＝9.0Hz，2H)，6.41(d，J＝5.4Hz，1H)，5.20(m，1H)，4.02-3.96(m，4H)，2.52-2.45(m，2H)，2.36(s，3H)，1.60(d，J＝6.9Hz，3H)；C25H24FN5O(M+H)+的HRMS計算值為430.2043；檢測值為430.2057。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-環(huán)己基-乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝4.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.0，5.7Hz，2H)，7.05(t，J＝8.7Hz，2H)，6.37(d，J＝5.1Hz，1H)，5.12(bd s，1H)，4.14-4.02(m，4H)，3.99-3.92(m，1H)，2.73(dt，J＝6.9，6.9Hz，2H)，1.88-1.63(m，4H)，1.54-1.40(m，1H)，1.28-1.03(m，6H)，1.20(d，J＝6.9Hz，3H)；C24H28FN5O(M+H)+的HRMS計算值為421.2279；檢測值為421.2264。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(R)-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝5.4Hz，1H)，7.43-7.23(m，7H)，7.05(t，J＝8.4Hz，2H)，6.43(d，J＝5.4Hz，1H)，5.13(m，1H)，4.16-3.94(m，2H)，2.58-2.38(m，2H)，1.63(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(M+H)+416.0。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝5.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝6.9，3.3Hz，2H)，7.08(t，J＝6.6Hz，2H)，6.45(d，J＝5.7Hz，1H)，4.12-4.02(m，4H)，2.77(dt，J＝7.2，7.2Hz，2H)，1.52(s，9H)；MS(M+H)+368.1。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2-羥基-1，2-二甲基丙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(m，1H)，7.40(dd，J＝9.0，5.7Hz，2H)，7.10(t，J＝8.7Hz，2H)，6.55(d，J＝5.4Hz，1H)，4.24-4.10(m，5H)，2.83(dt，J＝8.4，8.4Hz，2H)，1.51-1.36(m，9H)；MS(M+H)+398.1。
2-(4-氟代苯基)-3-[(2-環(huán)丙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(m，1H)，7.42(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.12(t，J＝8.7Hz，2H)，6.52(d，J＝5.4Hz，1H)，4.27(m，2H)，4.15(t，J＝8.4Hz，2H)，2.88-2.81(m，1H)，2.77(dt，J＝8.4，8.4Hz，2H)，0.93-0.87(m，2H)，0.71-0.66(m，2H)；MS(M+H)+352.0。
2-(4-氟代苯基)-3-[(2-環(huán)丙基甲基)氨基嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝5.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.07(t，J＝8.7Hz，2H)，6.41(d，J＝5.1Hz，1H)，5.55(bd s，1H)，4.15-4.05(m，4H)，3.31(t，J＝5.4Hz，2H)，2.78(dt，J＝6.9，6.9Hz，2H)，1.18(m，1H)，0.60(m，2H)，0.30(m，2H)；MS(M+H)+366.0。
2-(4-氟代苯基)-3-[(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.7，5.7Hz，2H)，7.06(t，J＝8.7Hz，2H)，6.42(d，J＝5.4Hz，1H)，4.20-4.03(m，4H)，3.68-3.41(m，4H)，3.42(s，3H)，2.74(dt，J＝6.9，6.9 Hz，2H)；MS(M+H)+370.0。
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2-甲氧基-1-(S)-甲基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝4.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.1，5.4Hz，2H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，6.39(d，J＝4.8Hz，1H)，5.49(d，J＝7.8Hz，1H)，4.26(m，1H)，4.13(t，J＝6.9Hz，2H)，4.06(t，J＝6.9Hz，2H)，3.46(d，J＝4.8Hz，2H)，3.41(s，3H)，2.72(dt，J＝6.9，6.9Hz，2H)，1.30(s，3H)；MS(M+H)+384.0。
2-(4-氟代苯基)-3-{2-[1-(S)-(4-氟代苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝5.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.8，5.1Hz，2H)，7.07(t，J＝7.8Hz，2H)，6.48(d，J＝5.1Hz，1H)，5.12(m，1H)，4.18-3.98(m，2H)，2.61-2.45(m，2H)，1.64(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(M+H)+433.9。
2-(4-氟代苯基)-3-{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.69-8.51(m，2H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.42(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.33-7.26(m，1H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，6.48(d，J＝5.1Hz，1H)，5.77(bd s，1H)，4.69(d，J＝6.3Hz，2H)，4.02(t，J＝6.9Hz，2H)，3.80(m，2H)，2.62(dt，J＝8.7，8.7Hz，2H)；MS(M+H)+403.1。
依照本發(fā)明的第二類炎性細(xì)胞因子釋放抑制化合物具有下式的總骨架
其中R單元是具有式-OR3的醚，R9a和R9b可結(jié)合形成本發(fā)明如下表III所述的環(huán)。
表III
如下是制備屬于依照本發(fā)明的II類的第一方面的化合物的方案。第一階段包括利用III類中間體以在分子中引入R1單元(在本實施例中是4-氟代苯基)。酮中間體如化合物11可被用于下一序列以在吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮環(huán)系的6位引入選定的氨基單元。
III類中間體的總方案
試劑和條件(a)NaH，DMF，室溫，12小時。
試劑和條件(b)SOCl2，MeOH，0℃至室溫，18小時。
試劑和條件(c)NaOH，CH2Cl2/水，室溫，18小時。
試劑和條件(d)O3，CH2Cl2，DMS；-78℃，室溫，18小時。
實施例52-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-氧-吡唑烷-1-羧酸芐基酯(11)4-亞甲基吡唑烷-1，2-二羧酸1-芐基酯2-叔丁基酯(8)的制備向NaH(3.81g，95.4mmol)的DMF(80mL)懸浮液中滴加N-Cbz-N’-Boc-肼(12.1g，45.4mmol)的DMF(20mL)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌約20分鐘，滴加3-氯-2-氯甲基-丙烯(5.8mL，50mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)物，直至TLC顯示反應(yīng)結(jié)束，大約12小時。將反應(yīng)溶液在乙酸乙酯和水之間分配，水層再用溶劑萃取幾次。將合并的有機(jī)層干燥、過濾并濃縮，得到澄清油狀目標(biāo)產(chǎn)物，其無需進(jìn)一步純化就可使用。
4-亞甲基-吡唑烷-1-羧酸1-芐基酯(9)的制備在0℃下，向粗4-亞甲基吡唑烷-1，2-二羧酸1-芐基酯2-叔丁基酯，8(30g)的甲醇(300mL)溶液中滴加亞硫酰氯。將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，并繼續(xù)攪拌18小時。將反應(yīng)物在真空下濃縮得到黃色油，其靜置后結(jié)晶得到23g(97％收率)的鹽酸鹽形式的目標(biāo)產(chǎn)物。
2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-亞甲基-吡唑烷-1-羧酸芐基酯(10)的制備將氫氧化鈉(0.12g，3mmol)在快速攪拌下溶于1∶2的水/二氯甲烷溶液(30mL)，隨后在室溫下加入4-亞甲基-吡唑烷-1-羧酸1-芐基酯9(0.62g，2.8mmol)。加入(4-氟代苯基)乙酰氯(0.39mL，4.2mmol)，將反應(yīng)物攪拌18小時，然后反應(yīng)混合物用水(10mL)稀釋并分層。水層用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，干燥并過濾。真空濃縮得到粗產(chǎn)品，其用二氧化硅(1∶3乙酸乙酯/己烷)純化得到0.54g(62％收率)目標(biāo)產(chǎn)物。
2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-氧-吡唑烷-1-羧酸芐基酯(11)的制備在-78℃下，將臭氧鼓泡引入2-[2-(4-氟代苯基)-乙酰]-4-亞甲基-吡唑烷-1-羧酸芐基酯，10(0.28g，0.8mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，直到溶液呈藍(lán)色。移去臭氧源，加入二甲基亞砜(0.23mL)，將反應(yīng)溶液加熱至室溫并攪拌18小時。真空下除去溶劑，所得油用二氧化硅(1∶3乙酸乙酯/己烷)純化，得到0.15g(53％收率)澄清油狀目標(biāo)產(chǎn)物。
III類合成中間體，例如化合物11，可被用作模板以引入所需的6位氨基部分，如下邊的實施例所概述。
IV類中間體總方案將6-氨基單元引入至包括II類類似物的第一方面的化合物中。
試劑和條件(e)Na(OAc)3BH，HOAc，THF；室溫，12小時。
試劑和條件(f)H2；Pd/C，MeOH。
實施例62-(4-氟代苯基)-1-(4-嗎啉-4-基-吡唑烷-1-基)-乙烯酮(13)2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-嗎啉-4-基-吡唑烷-1-羧酸芐基酯(12)的制備在室溫下，向2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-氧-吡唑烷-1-羧酸芐基酯，11(0.14g，0.4mmol)和嗎啉(0.038mL，0.43mmol)的THF溶液中加入Na(OAc)3BH(0.125g，0.6mmol)和HOAc(0.022mL，0.4mmol)。將溶液攪拌12小時，然后在乙醚和NaHCO3之間分配。水層用醚萃取數(shù)次，合并有機(jī)層，干燥并在真空下濃縮得到澄清油狀物，將其再次溶解于醚，加入一當(dāng)量的鹽酸乙醚，得到白色固體形式。過濾收集固體，分離得到100mg(60％收率)鹽酸鹽形式的目標(biāo)產(chǎn)物。
2-(4-氟代苯基)-1-(4-嗎啉-4-基-吡唑烷-1-基)-乙烯酮(13)的制備將2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-嗎啉-4-基-吡唑烷-1-羧酸芐基酯鹽酸鹽，12(100mg，0.2mmol)溶于甲醇，并加入Pd/C(5mg)。然后，將溶液在Parr氫化裝置中氫化3天，然后過濾除去催化劑，濾液在真空下濃縮，得到55mg(81％收率)棕褐色固體的目標(biāo)產(chǎn)物。
一旦所選的6-氨基單元位于在2-R1-取代的-吡唑[1，2-a}吡唑-1-酮骨架中的位置上，包括所選的R單元的最終類似物的片斷可利用會聚的合成步驟被組裝。這一步驟利用具有下式的V類中間體化合物 由此將期望的-OR3單元引入至骨架中，所述V類中間體可依照本發(fā)明如下方案中概述的步驟而制備。
V類中間體的總方案 試劑和條件(a)SOCl2，MeOH；室溫，12小時。
試劑和條件(b)Oxone，MeOH/THF/H2O；室溫，12小時。
試劑和條件(c)苯酚，NaH，THF；室溫，12小時。
試劑和條件(d)NaOH MeOH/H2O；室溫，1.5小時。
試劑和條件(e)草酰氯，CH2Cl2/DMF；室溫，2小時。
實施例72-苯氧基-嘧啶-4-碳酰氯(18)2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸甲酯(14)的制備向2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(15g，88mmol)的甲醇(200mL)懸浮液中滴加亞硫酰氯(25mL)。將溶液加熱至室溫并攪拌12小時。然后在真空下濃縮溶液，剩下的黃色固體可被二氯甲烷溶解并再濃縮，得到19g(97％收率)鹽酸鹽形式的白色固體目標(biāo)產(chǎn)物。
2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸甲酯(15)的制備在0℃下，將Oxone(211.7g，344mmol)水溶液(1L)滴加入2-甲基-硫基-嘧啶-4-羧酸甲酯，14(19g，86.1mmol)的1∶1甲醇/THF(1L)溶液中。將反應(yīng)溶液加熱至室溫并攪拌1.5小時。所得懸浮液在二氯甲烷和水之間分配。加入NaOH使水相呈堿性，并用溶劑再萃取。干燥合并的有機(jī)層，過濾并在真空下濃縮，得到18.4g黃色油狀目標(biāo)產(chǎn)物。
2-苯氧基-嘧啶-4-羧酸甲酯(16)的制備在室溫下，將NaH(3.5g 60％懸浮液，87.4mmol)加入苯酚(8.23g，87.4mmol)的THF(100mL)溶液中。將2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸甲酯，15(6.3g，29.1mmol)溶于THF(60mL)中，并滴加至苯酚溶液中。將反應(yīng)物攪拌12小時，然后通過加入NH4Cl飽和水溶液而驟冷反應(yīng)物。水相用二氯甲烷萃取，對合并的有機(jī)層進(jìn)行干燥，過濾，在真空下濃縮得到粗油狀物，將其用二氧化硅(乙酸乙酯/己烷2∶3)純化，得到1.72g(25％收率)的白色固體目標(biāo)產(chǎn)物。
2-苯氧基-嘧啶-4-羧酸(17)的制備在室溫下，向2-苯氧基-嘧啶-4-羧酸甲酯，16(1.72g，74.8mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入50％NaOH溶液(10mL)。攪拌1.5小時后，在真空下除去溶劑，剩余水相用乙酸乙酯萃取。然后小心地用濃HCl酸化水相，形成的白色固體用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)層，干燥并在真空下濃縮，得到0.95g(60％收率)白色固體目標(biāo)產(chǎn)物。
2-苯氧基-嘧啶-4-碳酰氯(18)的制備向包含幾滴DMF的2-苯氧基-嘧啶-4-羧酸，17(0.19g，0.89mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入草酰氯(0.1mL)。將溶液在室溫下攪拌2小時并在真空下濃縮，得到目標(biāo)產(chǎn)物，其無需進(jìn)一步純化就可使用。
制備包括依照本發(fā)明的II類類似物的第一方面的化合物的最后順序可通過本發(fā)明如下概述的步驟完成。這一步驟包括會聚步驟，其中第一部分包括選定的R1單元和6位氨基單元如中間體13，而第二部分包括已經(jīng)被引入嘧啶環(huán)的最終R單元，例如中間體18。
試劑和條件(g)NaOHCH2Cl2/水，室溫，12小時。
試劑和條件(h)NaH，DMF；0℃，2小時。
實施例82-(4-氟代苯基)-6-嗎啉-4-基-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(20)2-(4-氟代苯基)-1-[4-嗎啉-4-基-2-(2-苯氧基-嘧啶-4-羰基)吡唑烷-1-基]乙烯酮(19)的制備在室溫下，將2-苯氧基嘧啶-4-碳酰氯，18(0.07g，0.28mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液滴加入包含NaOH(0.0112g，0.28mmol)的2-(4-氟代苯基)-1-(4-嗎啉-4-基-吡唑烷-1-基)乙酮，13(0.06g，0.18mmol)的2∶5水/CH2Cl2溶液(7mL)中。將溶液攪拌18小時并用附加的2∶5水/CH2Cl2稀釋。分層，用附加的二氯甲烷萃取水相。合并有機(jī)層，干燥，過濾并在真空下濃縮，得到褐色固體，其通過制備性HPLC純化，得到0.021g(23％收率)油狀固體的目標(biāo)產(chǎn)物。
2-(4-氟代苯基)-6-嗎啉-4-基-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(20)的制備在0℃下，向2-(4-氟代苯基)-1-[4-嗎啉-4-基-2-(2-苯氧基-嘧啶-4-羰基)吡唑烷-1-基]乙烯酮，19(0.2g，0.4mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(0.024g，0.6mmol)，將所得溶液攪拌2小時。真空下除去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷，并用水萃取，干燥，再濃縮，得到37mg(20％收率)黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物。
II類的第一方面的下列化合物可通過本發(fā)明上述步驟制備。
2-(4-氟代苯基)-6-嗎啉-4-基-3-[2-(4-氟代苯氧基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.61(s，4H)，2.58(s，4H)，3.70-3.99(m，4H)，4.23-4.25(m，1H)，6.94(d，1H，J＝5.1Hz)，7.10(t，2H，J＝8.7Hz)，7.26-7.41(m，6H)，8.50(d，1H，J＝5.1Hz).ESI+MSm/z(相對強(qiáng)度)491.9(100，M++H).C26H23F2N5O30.5H2O的分析計算值C，62.39；H，4.83；N，13.99。檢測值C，62.02；H，4.38；N，13.62。
II類類似物的第二方面涉及具有下式的化合物
其中R是上式中所示的氨基單元。表IV的類似物包括具有式-NHC(HR5b)R6的R單元，其中R4a是氫，R1、R5a、R6、R9a和R9b如本發(fā)明所述。
表IV
包括II類類似物的第二方面的化合物，其中R是氨基單元，可通過本發(fā)明如下概述的方案進(jìn)行制備，其起始于普通中間體11。對于如下實施例，R9a和R9b分別為甲基，R是(S)-(1-苯基)乙基氨基。
試劑和條件(a)Na(OAc)3BH，HOAc，THF；室溫，12小時。
試劑和條件(b)H2；Pd/C，MeOH。
試劑和條件(c)NaOHCH2Cl2/水，室溫，12小時。
試劑和條件(d)NaH，DMF；0℃至室溫，2小時。
試劑和條件(e)Oxone，MeOH/THF/H2O；室溫，12小時。
試劑和條件(f)甲苯，140℃，12小時。
實施例96-二甲基氨基-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(26)
4-二甲基氨基-2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-吡唑烷-1-羧酸芐基酯(21)的制備在室溫下，向2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-氧-吡唑烷-1-羧酸芐基酯，11(3.6g，10mmol)和二甲胺(10mL 2M溶液，20mmol)的THF溶液中加入Na(OAc)3BH(3.1g，15mmol)和HOAc(0.6g，10mmol)。將溶液攪拌12小時，然后在乙醚和NaHCO3之間分配。水層用醚萃取數(shù)次，合并有機(jī)層，干燥并在真空下干燥至澄清油狀物，將其再溶解于醚，并加入一當(dāng)量的鹽酸乙醚，得到白色固體形式。該固體通過過濾收集，得到鹽酸鹽形式的目標(biāo)產(chǎn)物。
1-(4-二甲基氨基-吡唑烷-1-基)-2-(4-氟代苯基)-乙烯酮(22)的制備將4-二甲基氨基-2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-吡唑烷-1-羧酸芐基酯鹽酸鹽，21(4.22g，10mmol)溶于甲醇，并加入Pd/C(100mg)。然后，將溶液在Parr氫化裝置中氫化18小時，然后過濾除去催化劑，將濾液在真空下濃縮，得到目標(biāo)產(chǎn)物。
1-[4-二甲基氨基-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-羰基)-吡唑烷-1-基]-2-(4-氟代苯基)-乙烯酮(23)的制備向1-(4-二甲基氨基-吡唑烷-1-基)-2-(4-氟代苯基)-乙烯酮，22(2.5g，10mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入2-甲硫基-嘧啶-4-碳酰氯(3.7g，20mmol)，隨后滴加1.0N氫氧化鈉水溶液(35mL)。將混合物在室溫下劇烈攪拌12小時。反應(yīng)物用二氯甲烷(100mL)稀釋，并用水(100mL)洗滌。水層用二氯甲烷(100mL)反萃取。合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉飽和水溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，干燥，過濾并在真空下濃縮。所得粗物質(zhì)用二氧化硅(1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物。
6-二甲基氨基-2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(24)的制備將1-[4-二甲基氨基-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-羰基)-吡唑烷-1-基]-2-(4-氟代苯基)-乙烯酮，23(4.0g，10mmol)溶于THF(75mL)中。然后，在-30℃下，通過套管將溶液滴加于NaH(0.440g 60％礦物油分散體，11mmol)的懸浮液。將反應(yīng)物在3小時內(nèi)逐漸升溫至0℃。反應(yīng)物用NH4Cl(飽和水溶液)(15mL)驟冷。在室溫下攪拌混合物，然后在真空下濃縮。殘余物用四氫呋喃(250mL)稀釋，通過硅藻土過濾混合物。在真空下濃縮濾液，得到油狀物。粗產(chǎn)物用二氧化硅(100％乙酸乙酯至5％、10％、20％甲醇/乙酸乙酯)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物。
6-二甲基氨基-2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(25)的制備向6-二甲基氨基-2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮，24(3.9g，10mmol)的THF∶甲醇(150mL 1∶1混合物)溶液中滴加Oxone(過硫酸鉀)(24.3g，39.5mmol)的水溶液(100mL)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時，用NaHCO3水溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，干燥，并在真空下干燥，得到粗目標(biāo)產(chǎn)物，其無需進(jìn)一步純化就可使用。
6-二甲基氨基-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-苯基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(26)的制備將本文上述所制備的粗6-二甲基氨基-2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮25(4.2g，10mmol)和(S)-(-)-α-甲基-芐基胺(45.2mL，351mmol)的溶液溶于甲苯(100mL)。將所得混合物在140℃加熱12小時，然后冷卻至室溫，并在真空下除去溶劑。所得殘余物用二氧化硅(1∶1 EtOAc/己烷)純化得到目標(biāo)產(chǎn)物。
依照本發(fā)明的III類炎性細(xì)胞因子釋放抑制化合物具有下式的總骨架
其第一方面涉及具有下式的醚類似物
其中R和R1單元在本發(fā)明如下的表IV中被定義。
表IV
包括III類化合物的第一方面的化合物可通過如下概述的方案進(jìn)行制備，其利用中間體8作為方便的原料。
試劑和條件(a)O3，CH2Cl2，THF；-78℃，20分鐘，室溫，12小時。
試劑和條件(b)BH3DMS，THF；-78℃，40分鐘。
試劑和條件(c)(CH3)3CCOCl，吡啶，DMAP；室溫，12小時。
試劑和條件(d)SOCl2，MeOH；0℃至室溫，12小時。
試劑和條件(e)Et3N，0℃；RCO2H，室溫；EDCI，CH2Cl2；0℃至室溫，12小時。
試劑和條件(f)H2Pd/C，MeOH；室溫，6小時。
試劑和條件(g)NaOHCH2Cl2/水，室溫，12小時。
試劑和條件(h)NaH，DMF；0℃至室溫，3小時。
試劑和條件(i)Oxone，MeOH/THF/H2O；室溫，12小時。
試劑和條件(j)苯酚，堿，0℃至室溫，1小時。
實施例102-(4-氟代苯基)-6-羥基-3-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(36)4-氧-吡唑烷-1，2-二羧酸1-芐基酯2-叔丁基酯(27)的制備將4-亞甲基-吡唑烷-1，2-二羧酸1-芐基酯2-叔丁基酯，8(23.9g，75.1mmol)溶于二氯甲烷(200mL)。將溶液冷卻至-78℃，并用氧氣凈化5分鐘。將臭氧通過溶液，直至溶液呈深藍(lán)色(大約20分鐘)。溶液用氧氣和氬氣凈化，然后加入40mL二甲基硫醚。除去冷卻浴，將溶液在室溫下攪拌12小時。然后在真空下濃縮反應(yīng)溶液，所得油狀物用二氧化硅(3∶1至2∶1的己烷/乙酸乙酯)純化，得到13.5g(56％收率)粘稠的澄清油狀目標(biāo)產(chǎn)物。
4-羥基吡唑烷-1，2-二羧酸1-芐基酯2-叔丁基酯(28)的制備將4-氧-吡唑烷-1，2-二羧酸1-芐基酯2-叔丁基酯，27(5.0g，15.6mmol)溶于四氫呋喃(150mL)，將溶液冷卻至-78℃。用注射器滴加5.0M硼烷-二甲基硫醚絡(luò)合物的醚溶液(6.24mL，31.2mmol)。40分鐘后，在-78℃下，通過緩慢加入飽和氯化鋁水溶液(20mL)而驟冷反應(yīng)物。移除冷卻浴，在劇烈攪拌下將混合物溫?zé)嶂潦覝?。在真空下除去溶劑，殘余物用二氯甲烷稀?200mL)。混合物用水(150mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)、水和鹽水洗滌。合并的水層用二氯甲烷(200mL)、水(150mL)、NaCl(飽和溶液)(200mL)萃取，然后用硫酸鈉干燥，過濾，在真空下濃縮，得到4.66g(93％收率)澄清的粘稠油狀的目標(biāo)產(chǎn)物。
4-(2，2-二甲基丙酰氧基)吡唑烷-1，2-二羧酸1-芐基酯2-叔丁基酯(29)的制備將4-羥基吡唑烷-1，2-二羧酸1-芐基酯2-叔丁基酯，28(1.42mg，4.40mmol)溶于吡啶(22mL)中。加入4-二甲基氨基-吡啶(10mg)，隨后加入三甲基乙酰氯(1.63mL，13.2mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌12小時。然后在真空下濃縮混濁的反應(yīng)混合物，得到白色殘余物。將二氯甲烷(75mL)加入殘余物，混合物用1.0N鹽酸水溶液(75mL)洗滌。水層用二氯甲烷(75mL)萃取，合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液(75mL)、水(75mL)、鹽水(75mL)洗滌，然后干燥，過濾并在真空下濃縮，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用二氧化硅(4∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯)純化，得到1.76g(98％收率)澄清的粘稠油狀的目標(biāo)產(chǎn)物。
4-(2，2-二甲基丙酰氧基)吡唑烷-1-羧酸1-芐基酯(30)的制備將4-(2，2-二甲基丙酰氧基)吡唑烷-1，2-二羧酸1-芐基酯2-叔丁基酯，29(1.76g，4.33mmol)溶于甲醇(40mL)，將溶液冷卻至0℃。滴加亞硫酰氯(3.16mL，43.3mmol)，將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，并繼續(xù)攪拌12小時。在真空下濃縮反應(yīng)溶液，得到1.45g(98％收率)鹽酸鹽形式的黃白色固體目標(biāo)產(chǎn)物。
2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-(2，2-二甲基丙酰氧基)-吡唑烷-1-羧酸1-芐基酯(31)的制備將4-(2，2-二甲基丙酰氧基)-吡唑烷-1-羧酸1-芐基酯，30(1.45g，4.23mmol)溶于二氯甲烷(21mL)。將溶液冷卻至0℃，用注射器滴加三乙基胺(1.30mL，9.31mmol)。移除冷浴，將反應(yīng)物升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌20分鐘。加入4-氟代苯基乙酸(848mg，5.50mmol)。攪拌5分鐘后，將反應(yīng)混合物用套管轉(zhuǎn)移至1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽的二氯甲烷(21mL)溶液，將溶液溫度保持在0℃。攪拌反應(yīng)物，并在12小時內(nèi)逐漸溫?zé)嶂潦覝亍７磻?yīng)物用5％Na2CO3水溶液(2×50mL)洗滌。合并的水層用二氯甲烷(50mL)萃取數(shù)次，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥，過濾并在真空下濃縮。粗產(chǎn)物用二氧化硅(2∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯)純化，得到1.71g(91％收率)白色固體目標(biāo)產(chǎn)物。
2，-二甲基-丙酸1-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-吡唑烷-4-基酯(32)的制備將2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-(2，2-二甲基丙酰氧基)-吡唑烷-1-羧酸1-芐基酯，31(1.71g，3.86mmol)溶于甲醇(40mL)。燒瓶用氮?dú)鉀_洗，并裝入10％鈀碳(300mg)。在1個大氣壓的氫氣下，在室溫下將反應(yīng)燒瓶劇烈攪拌6小時。燒瓶用氮?dú)鉀_洗，反應(yīng)混合物通過硅藻土填料過濾，用乙酸乙酯(100mL)漂洗。濾液在真空下濃縮，得到1.18g(98％收率)褐色固體目標(biāo)產(chǎn)物。
2，2-二甲基-丙酸1-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-2-(甲硫基-嘧啶-4-羰基)-吡唑烷-4-基酯(33)的制備向2，2-二甲基-丙酸1-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-吡唑烷-4-基酯，32(427mg，1.79mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入2-甲硫基-嘧啶-4-碳酰氯(676mg，3.58mmol)，隨后滴加1.0N氫氧化鈉水溶液(6mL)。將混合物在室溫下劇烈攪拌12小時。反應(yīng)物用二氯甲烷(25mL)稀釋，并用水(25mL)洗滌。水層用二氯甲烷(25mL)反萃取。合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，干燥，過濾，并在真空下濃縮。所得粗物質(zhì)用二氧化硅(1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)純化，得到464mg(96.6％收率)的棕色粘稠油狀目標(biāo)產(chǎn)物。
2，-二甲基-丙酸6-(4-氟代苯基)-7-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-5-氧-2，3-二氫-1H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-2-基酯(34)的制備將2，2-二甲基-丙酸1-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-2-(甲硫基-嘧啶-4-羰基)-吡唑-4-基酯，33(300mg，0.651mmol)溶于THF(6mL)。然后，在-30℃下，將該溶液用套管滴加于NaH(29mg 60％礦物油分散體，0.716mmol)懸浮液中。在3小時內(nèi)將反應(yīng)物逐漸溫?zé)嶂?℃。用NH4Cl(飽和水溶液)(1mL)驟冷反應(yīng)物。在室溫下攪拌混合物，然后在真空下濃縮。殘余物用四氫呋喃(50mL)稀釋，通過硅藻土過濾混合物。在真空下濃縮濾液，得到橙色油狀物。粗產(chǎn)物用二氧化硅(100％乙酸乙酯至5％、10％、20％甲醇/乙酸乙酯)純化，得到87mg(30％收率)黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物。
2，2-二甲基-丙酸6-(4-氟代苯基)-7-(2-甲烷(甲硫基/甲烷)-硫基-嘧啶-4-基)-5-氧-2，3-二氫-1H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-2-基酯(35)的制備將2，2-二甲基-丙酸6-(4-氟代苯基)-7-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-5-氧-2，3-二氫-1H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-2-基酯34(96mg，0.217mmol)溶于氯仿(2mL)。將溶液冷卻至0℃，然后將3-氯過苯甲酸(117mg，約77％純度，0.521mmol)的氯仿溶液(3mL)滴加于黃色懸浮液。在0℃下，將反應(yīng)物攪拌3小時，然后在室溫下攪拌12小時。黃色反應(yīng)溶液用NaHSO3(飽和水溶液)(2×15mL)洗滌。分層，水層用氯仿(2×15mL)萃取。合并的有機(jī)層用NaHCO3(飽和水溶液)(20mL)洗滌，干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到50mg(48％收率)黃色油狀目標(biāo)產(chǎn)物。
2-(4-氟代苯基)-6-羥基-3-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(36)的制備在0℃下，將2，2-二甲基-丙酸6-(4-氟代苯基)-7-(2-甲烷-硫基-嘧啶-4-基)-5-氧-2，3-二氫-1H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-2-基酯，35(50mg，0.105mmol)的THF溶液(1mL)用套管緩慢滴加于苯酚鈉的THF(1mL)溶液中。移除冷卻浴，在室溫下將反應(yīng)物攪拌1小時。用NH4Cl(飽和水溶液)(500μL)驟冷反應(yīng)物。在真空下濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用乙酸乙酯(15mL)稀釋溶解。溶液用水和5％Na2CO3(20mL)水溶液洗滌。合并的水層用乙酸乙酯(25mL)和鹽水(20mL)洗滌，干燥，過濾，并在真空下濃縮。粗物質(zhì)用二氧化硅(100％乙酸乙酯至5％、10％、20％甲醇/乙酸乙酯)純化，得到9mg(21％收率)黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，2H)，7.31-7.27(m，3H)，7.19(d，J＝8.2Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，6.80(d，J＝5.2Hz，1H)，5.41(br s，1H)，4.82(m，1H)，4.23(d，J＝12.4Hz，1H)，3.95-3.85(m，2H)，3.76(dd，J＝12.4，4.4Hz，1H)；C22H18FN4O3(MH+)的HRMS m/z計算值為405.1363，檢測值為405.1365。
該步驟可被用于制備第一方面的III類類似物，其中R8是C1-C4烷基。通過下列步驟將中間體28轉(zhuǎn)變?yōu)镮V類中間體如甲氧基類似物37，這使得配制人員可組裝III類6-烷氧基環(huán)類似物。
試劑和條件CH3I，Ag2O；DMF；避光，室溫，12小時。
實施例114-甲氧基吡唑烷-1，2-二羧酸1-芐基酯2-叔丁基酯(37)的制備將4-甲氧基吡唑烷-1，2-二羧酸1-芐基酯2-叔丁酯28(2.55g，7.91mmol)溶于二甲基甲酰胺(40mL)。加入甲基碘(1.97mL，31.6mmol)，隨后加入氧化銀(3.67g，15.8mmol)。用箔蓋上燒瓶，并在避光情況下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物倒入醚(150mL)中。在室溫下劇烈攪拌混合物并通過硅藻土填料過濾。濾液用水(2×150mL)和鹽水(150mL)洗滌，干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到2.58g(97％收率)黃色澄清油狀目標(biāo)產(chǎn)物。
III類類似物的第二方面涉及具有在包括羰基單元的吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮環(huán)系的6位上具有R2取代基的骨架，所述羰基單元選自-(CH2)jCO2R10、-(CH2)jOCO2R10、-(CH2)jCON(R10)2和-(CH2)jOCON(R10)2，其中R10與本文上述定義相同。依照III類的第二方面，類似物的非限制性實施例具有下式
表VII舉例說明了本發(fā)明的這一方面，其中兩個R10單元可結(jié)合形成環(huán)。
表VII
如本文上面所述，用于制備包括在III類第-方面的化合物的步驟包括最后的步驟，其中O-保護(hù)單元-尤其是C(O)C(CH3)3在相同的步驟中被除去，該步驟將-OR3單元加入骨架中，例如將35轉(zhuǎn)化為36。如下述步驟，第二方面的類似物被用于制備類似物，其中6位上的R2單元之一是如本發(fā)明所述的III類的第二方面的羰基單元。
如下方案以本發(fā)明上述制備的中間體11開始。
試劑和條件(a)BH3DMS，THF；-78℃，1小時。
試劑和條件(b)p-硝基苯基氯仿，CH2Cl2，吡啶，0℃，1小時，室溫，12小時。
試劑和條件(c)嗎啉，CH2Cl2，室溫，1.5小時。
試劑和條件(d)H2，Pd/C；MeOH，室溫，2.5小時。
試劑和條件(e)1N NaOH，CH2Cl2。
試劑和條件(b)NaH.THF，DMF-10℃，1小時，0℃，2小時。
實施例12嗎啉-4-羧酸6-(4-氟代苯基)-5-氧-7-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-2，3-二氫-1H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-2-基酯(43)2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-羥基-吡唑烷-1-羧酸芐基酯(38)的制備將2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-氧-吡唑烷-1-羧酸芐基酯，11(1.0g，2.81mmol)溶于THF(30mL)中，將溶液冷卻至-78℃。滴加5.0M硼烷-二甲基硫醚絡(luò)合物的醚溶液(1.2mL，5.61mmol)。在-78℃，經(jīng)1小時后，通過緩慢加入NH4Cl(飽和水溶液)(10mL)而驟冷反應(yīng)物。然后移去冷卻浴，劇烈攪拌混合物，同時溫?zé)嶂潦覝?。在真空下除去THF，殘余物用水(50mL)稀釋。混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，干燥，過濾并在真空下濃縮，得到黃色油狀物，其用二氧化硅(1∶1至1∶2己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)純化，得到731mg(73％收率)澄清的粘稠的油狀物。
2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-(4-硝基-苯氧基羰基氧基)-吡唑烷-1-羧酸芐基酯(39)的制備將2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-羥基-吡唑烷-1-羧酸芐基酯，38(366mg，1.02mmol)溶于二氯甲烷(10mL)。將溶液冷卻至0℃，加入一份對-硝基苯基氯甲酸酯(411mg，2.04mmol)。在0℃攪拌溶液，加入吡啶(198μL，2.45mmol)。在0℃繼續(xù)攪拌1小時，隨后在室溫下攪拌12小時。用水(40mL)稀釋反應(yīng)物，并用二氯甲烷(40mL)萃取。有機(jī)層用0.5N NaOH(2×40mL)洗滌。合并的水層用二氯甲烷(30mL)反萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(30mL)洗滌，干燥，過濾并在真空下濃縮。粗物質(zhì)用二氧化硅(3∶1至2∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯)純化，得到462mg(86％收率)白色泡沫目標(biāo)產(chǎn)物。
嗎啉-4-羧酸1-苯氧基羰基-2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-吡唑烷-4-基酯(40)的制備將2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-(4-硝基-苯氧基羰基氧基)-吡唑烷-1-羧酸芐基酯，39(462mg，0.882mmol)溶于二氯甲烷(9mL)。加入嗎啉(770μL，8.82mmol)，反應(yīng)物立刻變?yōu)闇\黃色。在室溫下，攪拌約1.5小時后，用二氯甲烷(20mL)稀釋反應(yīng)物，并用5％Na2CO3溶液(2×20mL)洗滌。合并的水層用二氯甲烷(20mL)萃取，合并有機(jī)層，并用水、鹽水洗滌，然后干燥。真空下除去溶劑，得到414mg澄清油目標(biāo)產(chǎn)物。
嗎啉-4-羧酸1-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-吡唑烷-4-基酯(41)的制備將嗎啉-4-羧酸1-苯氧基羰基-2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-吡唑烷-4-基酯，40(512mmg，1.09mmol)溶于甲醇(10mL)，用氮?dú)鉀_洗燒瓶，然后裝入10％鈀碳(103mg)。劇烈攪拌反應(yīng)混合物，并在1大氣壓，室溫情況下氫化2.5小時。通過硅藻土填料過濾反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(100mL)漂洗，并在真空下濃縮，得到354mg白色粉末目標(biāo)產(chǎn)物。
嗎啉-4-羧酸1-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-2-(2-苯氧基嘧啶-4-羰基)-吡唑烷-4-基酯(42)的制備將嗎啉-4-羧酸1-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-吡唑烷-4-基酯，41(354mg，1.05mmol)和2-苯氧基嘧啶-4-碳酰氯，18(345mg，1.47mmol)溶于二氯甲烷(2mL)。室溫下，在劇烈攪拌下滴加1.0N NaOH(3mL)。反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行12小時，然后加入附加的?；?酸氯化物/酰基氯)，18，并繼續(xù)攪拌3小時。加入附加的?；?，18(83mg)，并繼續(xù)攪拌附加的12小時。然后，用二氯甲烷(50mL)稀釋反應(yīng)物，并用水(50mL)洗滌。合并的有機(jī)相用NaHCO3(飽和的)(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，干燥，過濾并濃縮，得到棕色油狀物。粗物質(zhì)用二氧化硅(100％乙酸乙酯至5％甲醇/乙酸乙酯)純化，得到348mg(61％收率)粘稠油目標(biāo)產(chǎn)物。
嗎啉-4-羧酸6-(4-氟代苯基)-5-氧-7-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-2，3-二氫-1H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-2-基酯(43)的制備將嗎啉-4-羧酸1-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-2-(2-苯氧基嘧啶-4-羰基)-吡唑烷-4-基酯，42(154mg，0.287mmol)的二甲基甲酰胺溶液(3mL)滴加至-10℃的氫化鈉(16.4mg 60％礦物油分散體，0.410mmol)的四氫呋喃懸浮液(3mL)。1小時后，在-10℃，經(jīng)2小時將反應(yīng)物溫?zé)嶂?℃。然后，通過緩慢加入飽和NH4Cl(400μL)溶液而驟冷橙色溶液。移除冷卻浴，將溶液溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)混合物在真空下濃縮，所得殘余物溶于THF(25mL)，并通過硅藻土填料過濾。濾液在真空下濃縮，殘余物通過制備性HPLC純化，得到47mg(32％收率)黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(d，J＝4.9Hz，1H)，7.47-7.18(m，9H)，7.08(t，J＝8.7Hz，2H)，6.89(d，J＝4.9Hz，1H)，5.66(m，1H)，4.16(m，2H)，4.02(d，J＝12.9Hz，1H)，3.87(dd，J＝12.9，5.1Hz，1H)，3.79-3.30(m，8H)；C27H25FN5O5(MH+)的HRMS m/z計算值為518.1840；檢測值為518.1815。
III類類似物的第三方面涉及具有下式的氨基類似物
其中R單元是具有式-NH[CHR5b]R6的胺，R1、R5b、R6和R8描述于本文下表VIII。
表VIII
包括本發(fā)明的III類第三方面的類似物可使用本發(fā)明下面概述的步驟制備，其以中間體28開始。
試劑和條件(a)CH3I，Ag2O，DMF，避光，室溫，12小時。
試劑和條件(b)SOCl2，MeOH；0℃至室溫，12小時。
試劑和條件(c)RCOCl，NaOH；室溫，6小時。
試劑和條件(6)H2Pd/C，MeOH；室溫，3小時。
試劑和條件(e)NaOHCH2Cl2/水，室溫，4小時。
試劑和條件(h)NaH，DMF；0℃至室溫，2小時。
試劑和條件(g)間-氯過苯甲酸；CH2Cl2；室溫，30分鐘。
試劑和條件(h)甲苯120℃，2小時。
實施例132-(4-氟代苯基)-6-甲氧基-3-[2-(2-(S)-甲氧基-1-甲基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(51)2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-甲氧基-吡唑烷-1-羧酸芐基酯(44)的制備將2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-羥基-吡唑烷-1-羧酸芐基酯，28(2.55g，7.91mmol)溶于二甲基甲酰胺(40mL)。加入甲基碘(1.97mL，31.6mmol)，隨后加入氧化銀(3.67g，15.8mmol)。用箔蓋上燒瓶，在避光下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入醚(150mL)中。在室溫下劇烈攪拌反應(yīng)物，并通過硅藻土填料過濾。濾液用水(2×150mL)和鹽水(150mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮，得到2.58g(97％收率)黃色澄清油目標(biāo)產(chǎn)物。
2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-(4-甲氧基)-吡唑烷-1-羧酸芐基酯(45)的制備將2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-甲氧基-吡唑烷-1-羧酸芐基酯，44(2.57g，7.64mmol)溶于甲醇(75mL)中，將溶液冷卻至0℃。滴加亞硫酰氯(5.58ml，76.4mmol)，將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，過夜。在真空下濃縮反應(yīng)溶液，得到2.07g(99％收率)灰白色固體鹽酸鹽形式的目標(biāo)產(chǎn)物。
2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-甲氧基-吡唑烷-1-羧酸芐基酯(46)的制備將2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-(4-甲氧基)-吡唑烷-1-羧酸芐基酯，45(8.81g，32.3mmol)溶于二氯甲烷(150mL)。加入4-氟代苯基乙酰氯(5.31g，38.8mmol)，隨后加入0.5N氫氧化鈉水溶液(150mL)。將混合物在室溫下劇烈攪拌6小時。用二氯甲烷(200mL)稀釋反應(yīng)物，并用水(200mL)洗滌。水層用二氯甲烷(2×200mL)萃取。合并的有機(jī)層用5％碳酸鈉水溶液(250mL)和鹽水(250mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮，得到12.0g的粘稠褐色油目標(biāo)產(chǎn)物。
2-(4-氟代苯基)-1-(4-甲氧基-吡唑烷-1-基)-乙烯酮(47)的制備將2-[2-(4-氟代苯基)乙酰]-4-甲氧基-吡唑烷-1-羧酸甲酯，46(12.0g，32.2mmol)溶于甲醇(300mL)。用氮?dú)鉀_洗燒瓶，并加入10％鈀碳(1.2g)。將反應(yīng)混合物在室溫下，在1大氣壓的氫氣下劇烈攪拌3小時。用氮?dú)鉀_洗燒瓶，通過硅藻土填料過濾反應(yīng)混合物，再用乙酸乙酯(100mL)漂洗。濾液在真空下濃縮，得到7.67g粘稠的澄清油目標(biāo)產(chǎn)物。
2-(4-氟代苯基)-1-[4-甲氧基-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-羰基)吡唑烷-1-基]-乙烯酮(48)的制備將2-(4-氟代苯基)-1-(4-甲氧基-吡唑烷-1-基)-乙烯酮，47(7.67g，32.2mmol)和2-甲硫基-嘧啶-4-碳酰氯(9.11g，48.3mmol)溶于二氯甲烷(150mL)。通過加料漏斗穩(wěn)定地加入0.5N氫氧化鈉水溶液(150mL)，將混合物在室溫下劇烈攪拌4小時。用5％碳酸鈉水溶液(1L)稀釋反應(yīng)物。用二氯甲烷(6×200mL)萃取混合物。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過濾并濃縮，得到紅色油。粗物質(zhì)用二氧化硅(1∶1至1∶3己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)純化，得到10.3g棕色粘稠油目標(biāo)產(chǎn)物。
2-(4-氟代苯基)-6-甲氧基-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(49)的制備將2-(4-氟代苯基)-1-[4-甲氧基-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-羰基)吡唑烷-1-基]-乙酮，48(2.04g，5.22mmol)的1∶1二甲基甲酰胺/四氫呋喃(30mL)溶液滴加至0℃下的氫化鈉(230mg 60％礦物油分散體，5.75mmol)的二甲基甲酰胺懸浮液(60mL)中。2小時后，在0℃下，通過緩慢加入飽和氯化鋁水溶液(5mL)而驟冷亮紅色溶液。移除冷卻浴，將溶液溫?zé)嶂潦覝亍Ｔ谡婵障聺饪s反應(yīng)混合物，所得殘余物用乙酸乙酯(175mL)稀釋。用飽和氯化鋁水溶液(150mL)洗滌混合物。水層用乙酸乙酯(4×75mL)萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并在真空下濃縮。粗物質(zhì)用二氧化硅(100％乙酸乙酯至5％、10％、20％甲醇/乙酸乙酯)純化，得到1.1g(57％收率)橙色油目標(biāo)產(chǎn)物。
2-(4-氟代苯基)-6-甲氧基-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(50)的制備將2-(4-氟代苯基)-6-甲氧基-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮，49(1.10g，2.95mmol)用二氯甲烷(60mL)稀釋。將3-氯過苯甲酸(662mg，約77％純度，2.95mmol)一次加入到黃色懸浮液中。20分鐘后，加入附加的3-氯過苯甲酸(240mg，1.07mmol)。10分鐘后，將澄清的黃色反應(yīng)溶液倒入10％亞硫酸氫鈉水溶液(60mL)。分層，水層用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50mL)洗滌，再用硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮，得到948mg相應(yīng)的黃色固體亞砜和砜的混合物。該混合物用于下一步。
2-(4-氟代苯基)-6-甲氧基-3-[2-(2-(S)-甲氧基-1-甲基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(51)的制備將2-(4-氟代苯基)-6-甲氧基-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮摻加劑，50(948mg，2.44mmol)和(S)-2-氨基-1-甲氧基丙烷(652mg，7.32mmol)用甲苯(16mL)稀釋。將混合物在120℃加熱2小時。將橙色溶液冷卻至室溫，然后真空下濃縮，得到橙色殘余物。粗產(chǎn)物用二氧化硅(5％至10％甲醇/二氯甲烷)純化，得到550mg熒光黃固體目標(biāo)產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)，7.03(t，J＝8.8Hz，2H)，6.39(d，J＝5.1Hz，1H)，5.39(br d，J＝8.0Hz，1H)，4.57(m，1H)，4.30-4.02(m，5H)，3.45(d，J＝4.6Hz，2H)，3.42(s，3H)，3.39(s，3H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H)；C21H25FN5O3(MH+)的HRMS m/z計算值為414.1941，檢測值為414.1945。
利用中間體10，其包括6-亞甲基單元，使用本文上述的相同步驟可制得到如下類似物2-(4-氟代苯基)-6-亞甲基-3-[2-(2-(S)-苯基-1-甲基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮，52；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.60(d，3H，J＝6.9Hz)，4.52(dd，2H，J＝15.9，24Hz)，5.08-5.15(m，2H)，5.26(s，1H)，6.03(s，1H)，6.38(d，1H，J＝5.1Hz)，7.00-7.05(m，2H)，7.22-7.42(m，8H)，8.16(d，1H，J＝5.1Hz).HRMSC25H22FN5O的精確質(zhì)量428.1887(M++H)，檢測值428.1871。
依照本發(fā)明如下的方案，中間體10也可在標(biāo)準(zhǔn)條件下被氧化，使用OsO4得到中間體53 其可被用于制備如下化合物2-(4-氟代苯基)-6-羥基-6-羥基甲基-3-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮，54；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.41-3.52(m，2H)，3.72-3.86(m，3H)，3.94(d，1H，J＝11.1Hz)，5.23(t，1H，J＝5.7Hz)，5.71(s，1H)，7.06(d，1H，J＝4.8Hz)，7.18-7.34(m，5H)，7.40-7.50(m，4H)，8.69(d，1H，J＝4.8Hz).ESI＝MSm/z(相對強(qiáng)度)435.32(100，M++H)C23H19FN4O40.5H2O的分析計算值C，62.30；H，4.55；N，12.63。檢測值C，62.33；H，4.13；N，12.41。
本發(fā)明的其它化合物可通過本發(fā)明上面公開的步驟或其修改后的步驟而制備，其包括如下化合物2-(3-三氟甲基苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-(2-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-[2-(3-氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；
2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2，4-二甲基苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(2，4-二氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-[2-(4-氯代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-{2-[1-(R，S)-(4-氟代苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-{4-[2-(4-氟代苯基)-3-氧-6，7-二氫-3H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-基]-嘧啶-2-基氨基}-丙酸；2-{4-[2-(4-氟代苯基)-3-氧-6，7-二氫-3H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-基]-嘧啶-2-基氨基}-N，N-二甲基丙酰胺；2-(4-氟代苯基)-3-(2-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-{2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-[(2-甲氧基丙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-{2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-{2-[(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-{2-[(1-(丙烷-1-磺?；?哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-{2-(4-甲氧基芐基氨基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮。
本發(fā)明的類似物(化合物)以幾個類別被排列，以輔助配制人員使用合理的合成策略來制備本發(fā)明未清楚地示例的類似物。類別排列并非暗示本發(fā)明所述的任何組合物或物質(zhì)的功效的高低。
已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所列出的和如上描述的化合物在許多情況下，以低于1微摩爾(μM)的含量顯示活性(在本發(fā)明如下所描述的或本發(fā)明引用的基于細(xì)胞的檢測中所得的IC50)。
本發(fā)明的化合物能有效地阻止從細(xì)胞中產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，因而緩和、減輕、控制、減少、延緩或防止一種或多種疾病狀態(tài)或綜合癥狀，其與一種或多種細(xì)胞因子的細(xì)胞外釋放相關(guān)。炎性疾病狀態(tài)包括涉及如下非限制性實施例的那些病癥i)白介素-1(IL-1)被暗示是造成多種疾病狀態(tài)，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、以及與結(jié)締組織退化相關(guān)的其它疾病狀態(tài)的分子。
ii)環(huán)氧合酶-2(COX-2)細(xì)胞因子抑制劑被認(rèn)為是可引發(fā)的COX-2表達(dá)的抑制劑，已證明所述可引發(fā)的COX-2表達(dá)由于細(xì)胞因子而增加。參見M.K.O’Banion等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，89，4888(1998)。
iii)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)這一炎性前期的細(xì)胞因子被認(rèn)為是在許多疾病狀態(tài)或綜合癥狀中的重要媒介，所述病狀或綜合癥狀包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病(IBS)、敗血性休克、心肺功能紊亂、急性呼吸系統(tǒng)疾病和惡病質(zhì)。
配制人員欲治療的每種疾病狀態(tài)或條件可能需要不同含量或量的本發(fā)明所述的化合物以得到治療水平。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何測試方法，配制人員可確定這個量。
本發(fā)明還涉及化合物的形式，其在正常人或高等哺乳動物生理學(xué)條件下可釋放本發(fā)明所述的化合物。這方面的一個迭代包括本發(fā)明所述的類似物的可藥用鹽。如果化合物自身是緩和本發(fā)明所述的疾病過程的活性物質(zhì)種類，為了遞送模式、賦形劑等的相容性的目的，配制人員可選擇本類似物的一種鹽形式而不選另一種。
與這個方面相關(guān)的是本發(fā)明的類似物的“前藥”的多種前體。希望將本發(fā)明的化合物配制化學(xué)物質(zhì)，其自身對本發(fā)明所述的細(xì)胞因子活性沒有作用，但當(dāng)它們被遞送至人或高等哺乳動物體內(nèi)時，它們?yōu)楸绢愃莆锏男问剑芡ㄟ^身體正常功能(尤其是存在于胃、血漿中的酶)的催化而發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，所述化學(xué)反應(yīng)可釋放母體類似物。術(shù)語“前藥”涉及這些物質(zhì)種類，其在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為活性藥物。
制劑本發(fā)明也涉及包括依照本發(fā)明的炎性細(xì)胞因子釋放抑制化合物的組合物或制劑。一般地，本發(fā)明的組合物包括a)有效量的一種或多種本發(fā)明的雙環(huán)吡唑啉酮及其衍生物，其能有效地抑制炎性細(xì)胞因子地釋放；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“賦形劑”和“載體”在本發(fā)明的說明書全文中可互換使用，所述術(shù)語是指“能用于實施配制安全有效的藥物組合物的成分”。
配制人員將會理解，賦形劑主要用于遞送安全、穩(wěn)定和官能化藥物，不僅作為總遞送媒介的一部分，也是用于使受體有效吸收活性成分的工具。賦形劑可以簡單和直接地作為惰性填充劑發(fā)揮作用，或者如本發(fā)明使用的賦形劑可以是pH穩(wěn)定系統(tǒng)或包衣物質(zhì)的一部分，以保證成分安全地遞送至胃。配制人員也可利用如下事實，即本發(fā)明的化合物具有改進(jìn)的細(xì)胞效力、藥動學(xué)性質(zhì)以及改進(jìn)的口服生物利用度。
本發(fā)明還涉及包括前體或“前藥”形式的依照本發(fā)明的炎性細(xì)胞因子釋放抑制化合物的組合物或制劑。通常，本發(fā)明的這些包括前體的組合物包括a)有效量的一種或多種依照本發(fā)明的雙環(huán)吡唑啉酮衍生物，其在體內(nèi)起作用以釋放相應(yīng)的類似物，該類似物可有效抑制炎性細(xì)胞因子的釋放；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
使用方法本發(fā)明還涉及用于控制一種或多種引發(fā)炎癥的細(xì)胞因子的量的方法，所述細(xì)胞因子包括白介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-8(IL-8)，從而控制、介導(dǎo)或緩和被細(xì)胞外炎性細(xì)胞因子的量影響的疾病狀態(tài)的方法。本方法包括步驟，即對人或高等哺乳動物施以有效量的包括一種或多種依照本發(fā)明的炎性細(xì)胞因子抑制劑的組合物。
因為本發(fā)明的炎性細(xì)胞因子抑制劑能以某一方式遞送，其中可達(dá)到多于一個的控制位點，所以可同時調(diào)節(jié)多于一種的疾病狀態(tài)。通過控制或抑制炎性細(xì)胞因子抑制劑來調(diào)節(jié)過度的細(xì)胞因子活性，受此影響的疾病的非限制性實施例包括骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。
方法可對于本發(fā)明的化合物的功效進(jìn)行評估，例如，可通過任何配制人員選用的方法獲得細(xì)胞因子抑制常數(shù)測量、Ki和IC50值。
合適的檢測方法的非限制性實施例包括i)紫外-可見光基質(zhì)酶檢測，描述于L.Al Reiter，Int.J.PeptideProtein Res.，43，87-96(1994)。
ii)熒光基質(zhì)酶檢測，描述于Thornberry et al.，Nature，356，768-774(1992)。
iii)PBMC細(xì)胞檢測，描述于2001年3月20日公布的Batchelor等人的美國專利6,204,261 B1。
上述所有參考文獻(xiàn)均引入本文以供參考。
此外，腫瘤壞死因子，TNF-α的抑制可通過使用脂多糖(LPS)模擬人單核細(xì)胞(THP-1)而測試，其描述于i)K.M.Mohler等人，“Protection Against a Lethal Dose of Endotoxinby an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing”Nature，370，第218至第220頁(1994)。
ii)公布于2001年10月2日的Cirillo等人的美國專利6,297,381 B1，其引入本發(fā)明以供參考并在本發(fā)明如下的相關(guān)部分復(fù)制。
細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制可通過測量在脂多糖模擬THP細(xì)胞中的TNF-α的抑制而觀察到。所有的細(xì)胞和試劑在RPMI 1640中用苯酚紅和L-谷氨酰胺(谷酰氨/谷氨酰胺)稀釋，并補(bǔ)充以附加的L-谷氨酰胺(總量4mM)、青霉素和鏈霉素(各50單位/mL)和牛胎兒血清(FBS 3％)(GIBCO，均為最終濃度)。在無菌條件下進(jìn)行檢測，只有測試化合物制劑是非無菌的。最初的原料溶液在DMSO中制備，隨后稀釋到RPMI 1640中，比期望的最終檢測濃度高2倍。將融合的THP.1細(xì)胞(2×106細(xì)胞/mL，最終濃度；American Type Culture Company，Rockville，Md.)加入到96孔聚丙烯圓底培養(yǎng)基板(Costar 3790；無菌)，其包含125μL測試化合物(2倍濃度)或DMSO賦形劑(對照，空白)。DMSO濃度最終不應(yīng)超過0.2％。細(xì)胞混合物在37℃，5％CO2中預(yù)培養(yǎng)30分鐘，然后用脂多糖(LPS，最終濃度1μg/mL；Sigma L-2630，得自大腸桿菌血清型0111.B4；在-80℃，以1mg/mL原料在內(nèi)毒素篩選的稀釋H2O賦形劑)刺激?？瞻孜?未刺激的)接受H2O賦形劑；最終培養(yǎng)體積是250μL。如上所述，繼續(xù)培養(yǎng)(4小時)。在室溫下，將板以1600rpm的轉(zhuǎn)速離心分離5分鐘，結(jié)束檢測(4033g)；將上清液轉(zhuǎn)移至干凈的96孔板，并在-80℃下儲存，直至用可商購的ELISA套盒(Biosource #KHC3015，Camarillo，Ca.)進(jìn)行人TNF-α分析。IC50的計算值就是導(dǎo)致最大TNF-α產(chǎn)量下降50％的測試化合物的濃度。
盡管己用具體實施方案來說明和描述了本發(fā)明，但顯而易見的是，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可在不背離本發(fā)明的精神和保護(hù)范圍的情況下作出許多其它的變化和修改。因此有意識地在附加的權(quán)利要求書中包括所有這些在本發(fā)明范圍內(nèi)的變化和修改。
權(quán)利要求
1.化合物，所述化合物包括所有對映體和非對映體形式和其可藥用的鹽，并具有下式 其中R是a)-O[CH2]kR3；或b)-NR4aR4b；R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基或亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基或亞烷基雜芳基；所述指數(shù)k是0至5；R4a和R4b各自獨(dú)立地是a)氫；或b)-[C(R5aR5b)]mR6；每個R5a和R5b獨(dú)立地是氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基及其混合物；R6是氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R7是氫、水溶性陽離子、C1-C4烷基、或取代的或未取代的芳基；所述指數(shù)m是0至5；R1是a)取代的或未取代的芳基；或b)取代的或未取代的雜芳基；每個R2單元獨(dú)立地選自a)氫；b)-(CH2)jO(CH2)nR8；c)-(CH2)jNR9aR9b；d)-(CH2)jCO2R10；e)-(CH2)jOCO2R10；f)-(CH2)jCON(R10)2；g)-(CH2)jOCON(R10)2；h)兩個R2單元可結(jié)合形成羰基單元；i)及其混合物；R8、R9a、R9b和R10各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b可結(jié)合形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；兩個R10單元可結(jié)合形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；j是0至5的指數(shù)，n是0至5的指數(shù)；Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氫或C1-C4烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式 其中R是具有式-OR3的單元，其中R3選自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基，4-氟代-苯基、2，6-二氟代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3-N-乙酰-氨基苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基、和3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基。具有下式的氨基單元 或具有下式的氨基單元 其中R6選自氫、甲基、乙基、乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)己基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-羥基-1-甲基乙基、羧基、苯基、4-氟代苯基、2-氨基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基-苯基、4-(丙硫基)苯基、3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式 其中R是具有式-OR3的單元，其中R3選自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代-苯基、2，6-二氟代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3-N-乙酰-氨基苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基，和3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基。具有下式的氨基單元 或具有下式的氨基單元 其中R6選自氫、甲基、乙基、乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)己基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-羥基-1-甲基乙基、羧基、苯基、4-氟代苯基、2-氨基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基-苯基、4-(丙硫基)苯基、3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基；R8是氫或C1-C4烷基，所述指數(shù)j和n各自等于0。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式 其中R是具有式-OR3的醚單元，其中R3選自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代-苯基、2，6-二氟代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3-N-乙酰-氨基苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基和3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基。具有下式的氨基單元 或具有下式的氨基單元 其中R6選自氫、甲基、乙基、乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)己基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-羥基-1-甲基乙基、羧基、苯基、4-氟代苯基、2-氨基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基-苯基、4-(丙硫基)苯基、3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基；R9a和R9b各自獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基，所述指數(shù)j等于0。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R9a和R9b可結(jié)合形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)，所述指數(shù)j等于0。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式 其中每個R2單元獨(dú)立地選自a)氫；b)-(CH2)jO(CH2)nR8；c)-(CH2)jNR9aR9b；d)-(CH2)jCO2R10；e)-(CH2)jOCO2R10；f)-(CH2)jCON(R10)2；g)-(CH2)jOCON(R10)2；h)兩個R2單元可結(jié)合形成羰基單元；i)及其混合物；R8、R9a、R9b和R10各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b可結(jié)合形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；兩個R10單元可結(jié)合形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；j是0至5的指數(shù)，n是0至5的指數(shù)；R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基或亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基或亞烷基雜芳基；所述指數(shù)k是0至5。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R8、R9a、R9b和R10各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基及其混合物。
8.如權(quán)利要求6或7所述的化合物，其中R8、R9a、R9b和R10各自獨(dú)立地是氫、甲基及其混合物。
9.如權(quán)利要求6至8中任一項所述的化合物，其中R3選自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代-苯基、2，6-二氟代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3-N-乙酰-氨基苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基和3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式 其中每個R2單元獨(dú)立地選自a)氫；b)-(CH2)jO(CH2)nR8；c)-(CH2)jNR9aR9b；d)-(CH2)jCO2R10；e)-(CH2)jOCO2R10；f)-(CH2)jCON(R10)2；g)-(CH2)jOCON(R10)2；h)兩個R2單元可結(jié)合形成羰基單元；i)及其混合物；R8、R9a、R9b和R10各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b可結(jié)合形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；兩個R10單元可結(jié)合形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；j是0至5的指數(shù)，n是0至5的指數(shù)；R4a是氫或-[C(R5aR5b)]mR6；每個R5a和R5b獨(dú)立地是氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基及其混合物；R6是氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的芳基雜環(huán)、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R7是氫、水溶性陽離子、C1-C4烷基、或取代的或未取代的芳基；所述指數(shù)m是0至5。
11.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R2是氫，R4a是氫；且R5a和R5b各自是氫，R6選自氫、甲基、乙基、乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)己基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-羥基-1-甲基乙基、羧基、苯基、4-氟代苯基、2-氨基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基-苯基、4-(丙硫基)苯基、3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、吡啶-2-基和吡啶-3-基。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，所述化合物具有下式
13.如權(quán)利要求10至12中任一項所述的化合物，其中R5b是甲基；R6選自-OH、-NH2、-CO2H、-CO2CH3和-CONH2。
14.如權(quán)利要求10至12中任一項所述的化合物，其中R5b是甲基；R6選自甲基、乙基、乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)己基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-羥基-1-甲基乙基、羧基、苯基、4-氟代苯基、2-氨基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基-苯基、4-(丙硫基)苯基、3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、吡啶-2-基和吡啶-3-基。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自2-(4-氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；N-(3-{4-[2-(4-氟代-苯基)-3-氧-6，7-二氫-3H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-基]-嘧啶-2-基氧基}-苯基)-乙酰胺；2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2，4-二甲基苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(2，4-二氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-[2-(4-氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2，6-二氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2-氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；和2-(4-氟代苯基)-3-[2-(3-氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮。34.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自2-(4-氟代苯基)-3-[2-(S)-(1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-[2-(N’-甲基-N’-苯基肼基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；(R)-{4-[2-(4-氟代苯基)-3-氧-6，7-二氫-3H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基乙酸甲酯；2-(4-氟代苯基)-3-(2-芐基氨基嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-甲基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-[2-(烯丙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-{2-[1-(S)-(4-甲基苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-環(huán)己基-乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(R)-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-[2-(叔丁基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2-羥基-1，2-二甲基丙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-[(2-環(huán)丙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-[(2-環(huán)丙基甲基)氨基嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-[(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-[(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-{2-[1-(S)-(4-氟代苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；和2-(4-氟代苯基)-3-{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自2-(4-氟代苯基)-6-嗎啉-4-基-3-[2-(4-氟代苯氧基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；6-二甲基氨基-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-苯基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-6-羥基-3-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；嗎啉-4-羧酸6-(4-氟代苯基)-5-氧-7-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-2，3-二氫-1H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-2-基酯；2-(4-氟代苯基)-6-甲氧基-3-[2-(2-(S)-甲氧基-1-甲基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-6-亞甲基-3-[2-(2-(S)-苯基-1-甲基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-6-羥基-6-羥基甲基-3-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(3-三氟甲基苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-(2-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-[2-(3-氟代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2，4-二甲基苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(2，4-二氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-[2-(4-氯代苯氧基)嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑-[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-{2-[1-(R，S)-(4-氟代苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-{4-[2-(4-氟代苯基)-3-氧-6，7-二氫-3H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-基]-嘧啶-2-基氨基}-丙酸；2-{4-[2-(4-氟代苯基)-3-氧-6，7-二氫-3H，5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-基]-嘧啶-2-基氨基}-N，N-二甲基丙酰胺；2-(4-氟代苯基)-3-(2-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-{2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-[(2-甲氧基丙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-{2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-{2-[(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(4-氟代苯基)-3-{2-[(1-(丙烷-1-磺?；?哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮；和2-(4-氟代苯基)-3-{2-(4-甲氧基芐基氨基)氨基]嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮。
17.藥物組合物，所述組合物包括a)有效量的一種或多種雙環(huán)吡唑啉酮，其包括所有對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R是a)-O[CH2]kR3；或b)-NR4aR4b；R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基或亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基或亞烷基雜芳基；所述指數(shù)k是0至5；R4a和R4b各自獨(dú)立地是a)氫；或b)-[C(R5aR5b)]mR6；每個R5a和R5b獨(dú)立地是氫，或C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基及其混合物；R6是氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的芳基雜環(huán)、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R7是氫、水溶性陽離子、C1-C4烷基、或取代的或未取代的芳基；所述指數(shù)m是0至5；R1是a)取代的或未取代的芳基；或b)取代的或未取代的雜芳基；每個R2單元獨(dú)立地選自a)氫；b)-(CH2)jO(CH2)nR8；c)-(CH2)jNR9aR9b；d)-(CH2)jCO2R10；e)-(CH2)jOCO2R10f)-(CH2)jCON(R10)2；g)-(CH2)jOCON(R10)2；h)兩個R2單元可結(jié)合形成羰基單元；i)及其混合物；R8、R9a、R9d和R10各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b可結(jié)合形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；兩個R10單元可結(jié)合形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；j是0至5的指數(shù)，n是0至5的指數(shù)；Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氫或C1-C4烷基；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
18.控制人類和高等哺乳動物炎性細(xì)胞因子的細(xì)胞外釋放的方法，所述方法包括將藥物組合物施用于所述人類或高等哺乳動物的步驟，所述藥物組合物包括a)有效量的一種或多種雙環(huán)吡唑啉酮，其包括所有對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R是a)-O[CH2]kR3；或b)-NR4aR4b；R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的芳基雜環(huán)、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基或亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基或亞烷基雜芳基；所述指數(shù)k是0至5；R4a和R4b各自獨(dú)立地是a)氫；或b)-[C(R5aR5b)]mR6；每個R5a和R5b獨(dú)立地是氫、或C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基及其混合物；R6是氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R7是氫、水溶性陽離子、C1-C4烷基、或取代的或未取代的芳基；所述指數(shù)m是0至5；R1是a)取代的或未取代的芳基；或b)取代的或未取代的雜芳基；每個R2單元獨(dú)立地選自a)氫；b)-(CH2)jO(CH2)nR8；c)-(CH2)jNR9aR9b；d)-(CH2)jCO2R10；e)-(CH2)jOCO2R10；f)-(CH2)jCON(R10)2；g)-(CH2)jOCON(R10)2；h)兩個R2單元可結(jié)合形成羰基單元；i)及其混合物；R8、R9a、R9b和R10各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b可結(jié)合形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；兩個R10單元可結(jié)合形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；j是0至5的指數(shù)，n是0至5的指數(shù)；Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氫或C1-C4烷基；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及能防止炎性細(xì)胞因子的細(xì)胞外釋放的化合物，所述化合物包括所有對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，并具有右式(I)其中R包括醚或胺；R
文檔編號C07D491/113GK1556811SQ02818380
公開日2004年12月22日 申請日期2002年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月20日
發(fā)明者W·P·克拉克, M·J·羅弗斯維勒, J·F·－J·杜瓊, M·G·納特楚斯, B·德, -J 杜瓊, W P 克拉克, 納特楚斯, 羅弗斯維勒 申請人:寶潔公司