專利名稱：一些鹵素－取代的一硫化物及其羥基－一硫化物或作為中間體的異硫脲鎓溴化物等同物 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及在藥物化合物如氟維司群(fulvestrant)的中間體的制備中有用的新方法、以及用于該方法的新型中間體。
US 4659516描述了一組具有抗雌激素活性的類固醇衍生物。
氟維司群(FaslodexTM，ZD9238，ICI 182，780)(Wakeling AE.J.Steroid Biochemistry 1990c；37771-5，Wakeling AE等人，J.Endocrinology 1987；112R7-10和Wakeling AE等人，J.SteroidBiochemistry 1988；3141-7)是該類類固醇衍生物的一個特定實例并且是第一個完全沒有與目前可獲得的抗雌激素類物質如他莫昔芬有關的部分激動劑、雌激素樣活性的新一類有效的純抗雌激素。
在他莫昔芬治療后乳癌發(fā)生進展的婦女的II期試驗中已經(jīng)證明氟維司群有效(Howell等人，The Lancet，1995，345.29-30)。氟維司群具有新的作用機理，其被描述為一種雌激素受體下調劑，其在進行性乳癌中明顯表現(xiàn)出抗腫瘤活性的跡象。
氟維司群的化學名為7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞磺?；?壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17 β-二醇，并且其如式(I)所示 在US 4659516，第4欄以及下列等等中，描述了一種制備與氟維司群相似的化合物的通法。在流程1中以其將用于制備氟維司群的方式對該通法的概要進行了描述。在Bowler J.(US 4659516的共同發(fā)明人)Steroids(1989)71-99中也對一種加工途徑進行了描述，其與下文流程1中所示的途徑相似。
申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種是共同待審的英國專利申請0025211.3的主題的這種化合物的改良途徑，在下文的流程2中對其進行了概述。在這種方法中所用的起始材料是9-溴壬基-4，4，5，5，5-五氟戊基硫化物。這種物質是公知的，例如可由WO93/06124中獲知，其中在第11頁的實施例4中對其制備進行了描述。用于制備該種情況中的化合物的途徑包括9-溴壬醇與4，4，5，5，5-五氟戊基硫醇的偶合。
申請人特別是發(fā)現(xiàn)了得到這些化合物的改良途徑。
本發(fā)明提供了一種制備式(II)的中間體化合物的方法 其中n是一個從3至14的整數(shù)；R1是鹵代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10環(huán)烷基、羧基C1-10烷基、C1-10烷氧羰基C1-10烷基、芳基(如苯基)、芳基(C1-10)烷基(如苯基(C1-10)烷基)或二(C1-6烷基)氨基；和R2是鹵素基團；該方法包括式(III)化合物的鹵化 其中n和R1的定義同上。
R2適宜地是溴、氯、氟或碘，但優(yōu)選地為溴。因此，該鹵化是一種溴化反應。其是在有機溶劑如乙腈中在0-40℃的適度溫度下用鹵化劑來適當進行的，其中所說的鹵化劑特別是溴化劑，并且優(yōu)選地是在約20℃的溫度下進行的。在該鹵化反應中所用的有機溶劑如乙腈優(yōu)選地是無水的(＜0.1％w/w的水)，以防止鹵化劑的分解。
特別適用于該反應的適宜溴化劑是二溴三苯基正膦，其可以通過向在有機溶劑中的三苯基膦中加入溴來適當?shù)剡M行制備，其中所說的有機溶劑優(yōu)選地是與在溴化反應中所用的溶劑相同的溶劑。因此，一種特定的溶劑的實例是乙腈。優(yōu)選地使用等摩爾量的三苯基膦和溴。
可以通過后處理期間的水來適宜地消耗掉在鹵化反應后剩余的任何過量的溴化劑從而得到三苯基膦氧化物和溴化氫。其特別是通過向該反應混合物中加入水和十分過量的弱堿如三乙胺來完成的。優(yōu)選地加入至少1.5當量的堿以確保由溴化所產(chǎn)生的HBr和由任何過量的溴化劑的分解所產(chǎn)生的副產(chǎn)物HBr都被中和。一旦已經(jīng)完成這一步，則可以通過蒸餾將該混合物進行濃縮，優(yōu)選地在減壓下進行濃縮以確保該溫度不會使得所需的產(chǎn)物分解。在溴化氟維司群的情況中，其適宜地低于40℃。
可以通過萃取到低沸點溶劑如異己烷中來將產(chǎn)物適宜地從這種后處理混合物中提取出來。萃取適宜地是在超過20℃的溫度下進行以防止任何三苯基膦結晶出來。但是，適宜地，溫度被保持在低于40℃的溫度下以防止特別是氟維司群溴化物的分解。在用例如乙腈和/或含水乙腈進行洗滌后，然后可以通過濃縮來從產(chǎn)物中除去溶劑，例如用減壓蒸餾來進行，從而確保最大批處理溫度不超過60℃。
在將其用作制備化合物如氟維司群的起始材料之前，可以將用這種方法所獲得的式(II)化合物用常規(guī)方法進一步進行純化。適宜的方法包括蒸餾，特別是減壓蒸餾，例如可用轉膜蒸發(fā)器來進行。
因此，式(III)化合物的特殊實例是這些其中R1是鹵代C1-10烷基，并且特別是式-(CH2)3CF2CF3基團的化合物。該化合物是式(IIIA)的這些物質 其中n的定義同上，并且特別是9。
另一組特殊的式(III)化合物是式(IIIB)的化合物 其中R6是鹵代C1-10烷基。
式(IIIA)和(IIIB)的化合物是新型化合物并且從而形成了本發(fā)明的另一個方面。包括(IIIA)和(IIIB)的式(III)化合物可以用常規(guī)方法來進行制備。其適宜地可以通過將式(IV)的化合物與式(V)的化合物進行反應來制備 其中n的定義同式(II)的定義相同并且M+是一種金屬離子，特別是堿金屬離子如鈉或鉀并且優(yōu)選地是鈉Z-R1(V)其中R1的定義同上面式(II)中的定義相同并且Z是一種離去基團。
適宜的離去基團Z是常規(guī)基團如鹵素、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯，但是在特別優(yōu)選的實施方案中，Z是甲磺酸酯基團。
該反應適宜地是在存在強堿的情況下在升高的溫度例如30至75℃下進行的，并且優(yōu)選地是在溶劑的回流溫度下進行的，其中所說的強堿如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉。適宜地在反應混合物中包含過量的式(V)化合物以確保在反應中所有的式(IV)化合物都被消耗掉。
在涉及洗滌，特別是用水進行洗滌的后處理操作后適宜地從反應混合物中回收式(III)的化合物，然后蒸餾以除去剩余的有機溶劑。
式(IV)的化合物是在原位通過將式(VI)的化合物與堿進行反應來適宜地進行制備 其中n的定義同上面式(II)中的定義，并且X是一種鹵化物離子，特別是溴。適宜地，該反應是在含水溶劑中進行的。
用于該反應的特殊的堿是強堿如堿金屬氫氧化物，特別是氫氧化鈉。該堿適宜地是以十分過量的數(shù)量存在的，例如6當量。適宜地使用升高的溫度例如40-75℃。
當需要使用時，適宜地制備式(V)的化合物，例如通過將式(VII)的化合物與式(VIII)的化合物進行反應來進行制備HO-R1(VII)其中R1的定義同上，Z-R7(VIII)其中Z的定義同式(V)中的定義相同并且R7是鹵化物如氯化物。該反應適宜地是在存在弱堿如三乙胺的情況下進行的。式(VIII)化合物的特殊實例是甲磺?；u化物如甲磺酰基氯。在這種情況中，該反應適宜地是在基本或完全不含將使甲磺?；u化物水解的水和醇的情況下進行的。優(yōu)選地向該反應混合物中混入略微過量的甲磺?；u化物。使用適度的溫度例如0-30℃并且通常使用約20℃的溫度。
其中X是溴的式(VI)化合物是新型化合物并且形成了本發(fā)明的另一方面。
式(VI)的化合物是通過將式(IX)的化合物與硫脲進行反應來適宜地進行制備的 其中R5是鹵素如氯、溴、氟或碘并且優(yōu)選地是溴。該反應適宜地是在有機溶劑如甲苯、和/或醇如異丙醇中進行的。使用升高的溫度，例如50-100℃，并且一般為溶劑的回流溫度。因為硫脲在后面的過程中將給出不想要的中間體，所以，適宜地是向該反應混合物中加入剛好少于一當量的硫脲以確保其在產(chǎn)物中沒有剩余。
通過過濾來適宜地將式(VI)的化合物從該反應混合物中提取出來。然后可以將該產(chǎn)物進行干燥，但是在一些情況中，因為這些產(chǎn)物中的某些物質可能具有粉塵狀固體的趨勢而不希望將其完全干燥。在工廠(或生產(chǎn))規(guī)模下潮濕糊狀物形式的這些物質可能更易于處理。
式(IX)的化合物是已知的化合物，其可以通過常規(guī)途徑來進行制備。但是，申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在其中R5是優(yōu)選的溴基團的情況中，其可以通過將相應的式(X)的二醇與溴化氫進行反應來適宜地制備 為了確?？捎行е圃焖璧氖?IX)的單溴產(chǎn)物，溴化氫適宜地是以至少3.0摩爾當量的量存在的以確保二醇的完全反應。此外，該反應適宜地是在存在有機溶劑如甲苯的情況下進行的，所需的單溴醇在其中是可溶解的。這使得所需產(chǎn)物分配到該有機相中，從而防止了大量過溴化產(chǎn)物的形成。
特別地，在上面的化合物(II)、(III)、(V)、(V)和(VII)中，R1是鹵代烷基并且特別是式-(CH2)3CF2CF3的基團。
n的適宜實例是從6至12的整數(shù)，并且特別是9。
用下面的非限制性實例對本發(fā)明進行了進一步說明，其被概括于下文的流程3中。
實施例1氟維司群Isothio的制備(見流程3)步驟1通過用48％的氫溴酸(3.0摩爾當量)在甲苯中(11.8相對體積)進行處理將1，9-壬二醇(1.0摩爾當量)轉化成9-溴壬基醇(0.95摩爾當量)。將該反應物加熱至回流(93℃)，加熱7小時以使其反應完全，然后將其冷卻至75℃。將水相分離出來并在75℃下將甲苯溶液用水(0.89相對體積(rel vol))進行洗滌。然后通過蒸餾將有機相濃縮(至4.75相對體積)并向其中再加入甲苯(1.14相對體積)。
在70℃下將9-溴壬基醇在甲苯中的溶液加入到硫脲(0.95摩爾當量)在異丙醇(2.52相對體積)中的溶液中。將反應物加熱至回流(約84℃)，加熱20小時以使得完全形成溴化異硫脲鎓。將該混合物冷卻至0至-5℃，然后通過過濾將產(chǎn)物分離出來，用溶劑30(2.0相對體積)進行洗滌。(溶劑30是一種非芳族的烴溶劑，沸點為約120℃，可得自Multisol Limited，Cheshire，UK)。用冷氮將該產(chǎn)物干燥至95％的糊狀物濃度。氟維司群Isothio的收率一般為90％。
氟維司群醇的制備步驟2在20℃下，將甲磺?；?1.25摩爾當量)在乙腈(1.5相對體積)中的溶液加入到五氟戊醇(1.10摩爾當量)和三乙胺(1.40摩爾當量)在乙腈(2.0相對體積)的溶液中。將該混合物放置30分鐘以使得完全甲磺酰化。在40℃下向其中加入Isothio(1.0摩爾當量)在水(3.0相對體積)中的溶液，然后向其中加入47％w/w的苛性鈉溶液(6.0摩爾當量)。將該混合物加熱至回流(75℃)，加熱8小時以使得完全反應。在40℃下將下層分離出來。
加入溶劑30(5.0相對體積)并將該有機提取物用水(1.0相對體積)進行洗滌，然后用含水鹽酸(1.25摩爾當量)和水(1.0相對體積)進行洗滌(都在40℃下分離)。將溶劑30溶液加熱并收集少量的餾出物(600mbar，至批溫度85℃)。將該混合物冷卻至10℃以使得產(chǎn)物結晶，通過過濾將其分離出來并將其用溶劑30(2.0相對體積)進行洗滌。將氟維司群醇(mp 40-42℃)在25℃下進行干燥。溴化氟維司群的收率一般為約80％。
步驟3溴化氟維司群的制備通過在20℃下向三苯基膦(1.25摩爾當量)在無水乙腈(2.25相對體積)中的漿液中加入溴(1.25摩爾當量)來制備二溴三苯基正膦。將該混合物攪拌1小時以使其完全反應。在35℃下制備得自步驟2的醇(1.0摩爾當量)在乙腈(2.5相對體積)中的溶液，然后在20℃下將其加入到溴化劑中。將該混合物在20℃下放置1小時以使其完全反應。向其中加入三乙胺(1.6摩爾當量)和水(1.0相對體積)并通過蒸餾(200mbar)將該混合物進行濃縮。將產(chǎn)物在30℃下萃取到異己烷(4.0相對體積)中，在30℃下用含水乙腈(2×2相對體積，1∶1的MeCN∶水)洗滌兩次，用乙腈(0.5相對體積)洗滌一次。通過真空蒸餾除去溶劑(用不超過60℃的批處理溫度)，得到油狀物形式的產(chǎn)物。溴化氟維司群的收率為約85％。
流程1
流程2
流程3
權利要求
1.一種制備式(II)的中間體化合物的方法 其中n是一個從3至14的整數(shù)；R1是鹵代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10環(huán)烷基、羧基C1-10烷基、C1-10烷氧羰基C1-10烷基、芳基(如苯基)、芳基(C1-10)烷基(如苯基(C1-10)烷基)或二(C1-6烷基)氨基；和R2是一種鹵素基團；該方法包括式(III)化合物的鹵化 其中n和R1的定義同上。
2.如權利要求1所述的方法，其中R2是溴。
3.一種制備式(III)的化合物的方法，其包括將式(IV)的化合物與式(V)的化合物進行反應 其中n的定義同式(II)的定義相同并且M+是一種金屬離子，特別是堿金屬離子如鈉或鉀并且優(yōu)選地是鈉Z-R1(V)其中R1的定義同上面式(II)中的定義相同并且Z是一種離去基團。
4.如權利要求3所述的方法，其中Z是甲磺酸酯基團。
5.如權利要求3所述的方法，其中式(IV)的化合物是通過將式(VI)的化合物與一種堿進行反應來制備的 其中n的定義同權利要求1中相同，并且X是一種鹵素基團。
6.如權利要求1至4中任意一項所述的方法，其中R1是鹵代烷基。
7.如權利要求6所述的方法，其中R1是式-(CH2)3CF2CF3的基團。
8.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中n是9。
9.式(IIIA)的化合物 其中n的定義同權利要求1中的定義相同。
10.式(IIIB)的化合物 其中R6是鹵代C1-10烷基。
11.如權利要求9或10所述的式HO(CH2)9S(CH2)3CF2CF3的化合物。
12.如權利要求3所定義的式(IV)的化合物。
13.如權利要求5所定義的式(VI)的化合物，其中X是溴。
14.如權利要求13所定義的式 所示的化合物。
15.一種制備如權利要求6所定義的式(VI)的化合物的方法，其包括將式(IX)的化合物與異硫脲進行反應 其中R5是鹵素。
全文摘要
一種制備式(II)的中間體化合物的方法，其中n是一個從3至14的整數(shù)；R
文檔編號C07C319/20GK1564812SQ02819765
公開日2005年1月12日 申請日期2002年10月3日 優(yōu)先權日2001年10月5日
發(fā)明者K·E·H·瓦倫, A·M·L·凱恩 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司