專利名稱：作為毒覃堿拮抗劑的哌啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療認(rèn)知紊亂的化合物、含有該化合物的藥物組合物、使用本發(fā)明所述化合物的治療方法和所述化合物與膽堿乙?；敢种苿┙Y(jié)合的用途。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默氏病及其他認(rèn)知紊亂近來(lái)已受到非常的重視，然而對(duì)于這些疾病的治療尚不很成功。
根據(jù)Melchiorre等人(J.Med.Chem.(1993)，36，3734-3737)所述，那些選擇性對(duì)抗M2毒蕈堿性受體、特別是與M1毒蕈堿性受體相關(guān)的化合物應(yīng)具有對(duì)抗認(rèn)知紊亂的活性。Baumgold等人(Eur.J.ofPharmacol.，251，(1994)315-317)公開了3-α-chloroimperialine作為高度選擇性的M2毒覃堿拮抗劑。
本發(fā)明在于發(fā)現(xiàn)了一類1，4-二取代的哌啶，其中一些具有的M2選擇性甚至高于3-α-chloroimperialine。Logemann等人(Brit.J.Pharmacol.(1961)，17，286-296)描述了一些二N-取代的哌嗪，但是其與本發(fā)明的化合物不同。此外，Logemann等人沒(méi)有公開其化合物具有對(duì)抗認(rèn)知紊亂的活性。

發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N具有下述通式I的化合物 或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中
Z是N、C(H)或C-(烷基)；X是-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-、-C(O)-、-CH2-或-C(S)；R是 或 R2是 或 R3是1至5個(gè)取代基，其可以相同或不同，各個(gè)所述的取代基是烷氧基或鹵素；R4是H或1至3個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，各個(gè)所述取代基是烷基或鹵代烷基；R27是氫或1或2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，各個(gè)所述取代基獨(dú)立地選自烷基、羥烷基、芳烷基、氨基烷基、鹵代烷基、烷硫基、烷硫基亞烷基、羧烷基、咪唑基烷基和吲哚基烷基；R28是氫或1或2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，各個(gè)所述取代基獨(dú)立地選自烷基、羥烷基、芳烷基、氨基烷基、鹵代烷基、烷硫基、烷硫基亞烷基、羧烷基、咪唑基烷基和吲哚基烷基；或R27和R28可連接在一起形成亞烷基；R29是氫、烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、烷氧羰基、氨基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或-SO2-NH-R35；R31是氫或1或2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，各個(gè)所述取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基、環(huán)烷基、羥烷基、氨基烷基、羥基、-N(R35)2、-O-酰基、-N(R35)?；?、-OC(O)OR35和-OC(O)N(R35)2；R32是氫或1或2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，各個(gè)所述取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基、環(huán)烷基、羥烷基、氨基烷基、羥基、-N(R35)2、-O-?；?N(R35)?；?OC(O)OR35和-OC(O)N(R35)2，或R31和R32可連接在一起形成基團(tuán)-(CH2)r-，其中r是1、2、3、4、5或6；R33是芳基或雜芳基，條件是當(dāng)R33是雜芳基時(shí)，C(O)-R33鍵是R33基團(tuán)中的碳原子；和R35是氫、芳基或烷基。
式I化合物可用作M2毒覃堿受體拮抗劑，并且可用于治療阿爾茨海默氏癥和其它神經(jīng)變性或認(rèn)知疾病。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是藥物組合物，其用于治療神經(jīng)變性或認(rèn)知疾病。該組合物包括治療疾病或失調(diào)量的式I化合物或該化合物藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體。
發(fā)明詳述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式I所示的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。在式I的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R2是 或 和X是-O-、-S-、-SO-或-S(O)2-，或所述化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物。
在式I的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R2和X定義如下
表1






在式I的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有下式，包括其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物 或 在式I的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有下式，包括其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物
或 除非另有說(shuō)明，下列定義用于整個(gè)說(shuō)明書和權(quán)利要求。這些定義的應(yīng)用與術(shù)語(yǔ)是否單獨(dú)使用或與其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用無(wú)關(guān)。因此，“烷基”的定義可用于“烷基”以及“烷氧基”、“鹵代烷基”等的“烷基”部分。
除非是已知、說(shuō)明或顯示有意思相反，有多個(gè)術(shù)語(yǔ)的取代基(結(jié)合在一起定義一個(gè)片段的多個(gè)術(shù)語(yǔ))結(jié)合到一個(gè)主體結(jié)構(gòu)的結(jié)合點(diǎn)是通過(guò)多個(gè)術(shù)語(yǔ)的最后一個(gè)命名的術(shù)語(yǔ)。例如，“芳烷基”取代基與目標(biāo)結(jié)構(gòu)通過(guò)取代基的“烷基”部分結(jié)合。相反地，當(dāng)取代基是“烷基芳基”時(shí)，其通過(guò)取代基的“芳基”部分與目標(biāo)結(jié)構(gòu)結(jié)合。類似地，環(huán)烷基烷基取代基通過(guò)取代基的“烷基”部分與目標(biāo)結(jié)合(例如，結(jié)構(gòu)-烷基-環(huán)烷基)。
“患者”包括人和其它哺乳動(dòng)物。
“哺乳動(dòng)物”表示人和其它動(dòng)物。
“烷基”是指直鏈或支鏈的且鏈包括約1-約20個(gè)碳原子的脂族烴基。優(yōu)選的烷基鏈含有約1-12個(gè)碳原子。更優(yōu)選烷基鏈含有約1-6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基——如甲基、乙基或丙基——與直鏈烷基鏈相連?！暗图?jí)烷基”表示具有約1-6個(gè)鏈碳原子的直鏈或支鏈的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“取代的烷基”意思是烷基可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O烷基。適合的烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正丁基、叔丁基。
“烯基”表示含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的脂族烴基，其可以是直鏈或支鏈的且在鏈中包括約2-15個(gè)碳原子。優(yōu)選的鏈烯基具有約2-12個(gè)鏈碳原子。更優(yōu)選約2-6個(gè)鏈碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基--如甲基、乙基或丙基與一個(gè)直鏈烯基鏈相連.“低級(jí)烯基”表示具有約2-6個(gè)鏈碳原子，所述鏈可以是直鏈或支鏈。術(shù)語(yǔ)“取代的烯基”指烯基可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基和烷氧基。合適的烯基的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和3-甲基丁-2-烯基。
“炔基”表示含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的脂族烴基，其可以是直鏈或支鏈的且在鏈中包括約2-15個(gè)碳原子。優(yōu)選的鏈炔基具有約2-12個(gè)鏈碳原子；更優(yōu)選約2-4個(gè)鏈碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基--如甲基、乙基或丙基--與一個(gè)直鏈炔基鏈相連?！暗图?jí)炔基”表示具有約2-6個(gè)鏈碳原子，所述鏈可以是直鏈或支鏈。合適的炔基的非限制性例子包括乙炔基、丙炔基和2-丁炔基。術(shù)語(yǔ)“取代的炔基”指炔基可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基和環(huán)烷基。
“亞烷基”指從如上定義的烷基脫去一個(gè)氫原子得到的雙官能基團(tuán)。亞烷基的非限制性實(shí)例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。
“芳基”是指具有約6-14個(gè)碳原子、優(yōu)選約6-10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。芳基可以是未取代的或在環(huán)上被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代的，所述取代基可以相同或不同，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；Ⅺu素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、烷基亞硫?；⒎蓟鶃喠蝓；?、雜芳基亞硫?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，獨(dú)立地選自氫、烷基和芳烷基?？扇〈姆蓟姆窍拗菩詫?shí)例包括苯基和萘基。
“雜芳基”是含約5-14個(gè)、優(yōu)選約5-10個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是除了碳以外的其它原子，例如氮、氧或硫，這些原子可單獨(dú)存在或組合存在。優(yōu)選的雜芳基含有約5-6個(gè)環(huán)原子。“雜芳基”可任選在環(huán)上被取代，即，由一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代環(huán)上可被代替的氫，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；Ⅺu素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；⑼榛鶃喠蝓；?、芳基亞硫酰基、雜芳基亞硫?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基和芳烷基。在雜芳基詞根前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜表示氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子可被任選氧化成相應(yīng)的N-氧化物。適合的雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、三唑基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基基團(tuán)，其中芳基和烷基如上所述。優(yōu)選的芳烷基包括低級(jí)烷基。適合的芳烷基的非限制性例子包括芐基、2-苯乙基和萘基甲基。通過(guò)烷基與主體部分鍵合。
“烷芳基”是指烷基-芳基基團(tuán)，其中烷基和芳基如上所述。優(yōu)選的烷芳基包括低級(jí)烷基。適合的烷芳基的非限制性例子包括間甲基苯基、對(duì)甲基苯基、二甲基苯基。通過(guò)芳基與主體部分鍵合。
“環(huán)烷基”是含約3-10個(gè)、優(yōu)選約5-10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5-7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基可任選在環(huán)上被取代，即，由一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代環(huán)上可被代替的氫，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、烷基亞硫?；?、芳基亞硫?；㈦s芳基亞硫?；⑼榱蚧?、芳硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基和芳烷基。適合的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適合的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性例子包括1-萘烷基、降冰片烷基、金剛烷基等。
“鹵代”指氟代、氯代、溴代或碘代基團(tuán)。優(yōu)選氟代、氯代或溴代，更優(yōu)選氟代和氯代。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯或溴，更優(yōu)選氟和氯。
“鹵代烷基”指上述定義的烷基中在烷基上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被上述鹵代基團(tuán)代替。
“環(huán)烯基”是含約3-10個(gè)、優(yōu)選約5-10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其含至少一個(gè)碳-碳雙鍵。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含有約5-7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷烯可任選在環(huán)上被取代，即，由一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代環(huán)上可被代替的氫，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⑼榛鶃喠蝓；⒎蓟鶃喠蝓；?、雜芳基亞硫酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基和芳烷基。適合的單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。適合的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性例子是降冰片烯基。
“雜環(huán)烯基”是含約3-10個(gè)、優(yōu)選約5-10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系的一個(gè)或多個(gè)原子是除碳以外的其它原子，例如氮、氧或硫原子，它們單獨(dú)存在或組合存在，并且環(huán)系含至少一個(gè)碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。在環(huán)系中不存雜相鄰的氧和/或流原子。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)含有約5-6個(gè)環(huán)原子。在雜環(huán)烯基詞根之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少一個(gè)氮原子、氧原子或硫原子作為環(huán)原子存雜。雜環(huán)烯基可任選在環(huán)上被取代，即，由一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代環(huán)上可被代替的氫，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳酰基、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；⑼榛鶃喠蝓；?、芳基亞硫?；?、雜芳基亞硫酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基和芳烷基。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可任選被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適合的單環(huán)氮雜雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基等。適合的氧雜雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃等。適合的多環(huán)氧雜雜環(huán)烯基的非限制性例子是7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基。適合的單環(huán)硫雜雜環(huán)烯基環(huán)的非限制性例子是二氫噻吩基、二氫噻喃基等。
“雜環(huán)烷基”是含約3-10個(gè)、優(yōu)選約5-10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系的一個(gè)或多個(gè)原子是除碳以外的其它原子，例如氮、氧或硫原子，它們單獨(dú)存在或組合存在。在環(huán)系中不存雜相鄰的氧和/或流原子。優(yōu)選的雜環(huán)烷基環(huán)含有約5-6個(gè)環(huán)原子。在雜環(huán)烷基詞根之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少一個(gè)氮原子、氧原子或硫原子作為環(huán)原子存雜。雜環(huán)烷基可任選在環(huán)上被取代，即，由一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代環(huán)上可被代替的氫，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、雜芳基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳酰基、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺酰基、烷基亞硫?；?、芳基亞硫?；?、雜芳基亞硫酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基和芳烷基。雜環(huán)烷基的氮或硫原子可任選被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適合的單環(huán)雜環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基等。
“芳烯基”指芳基-鏈烯基基團(tuán)，其中芳基和鏈烯基如上所述。優(yōu)選的芳烯基包括低級(jí)烯基。適合的芳烯基的非限制性例子包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基。通過(guò)烯基與主體部分鍵合。
“雜芳烷基”指雜芳基-烷基基團(tuán)，其中雜芳基和烷基如上所述。優(yōu)選的雜芳烷基包括低級(jí)烷基。適合的雜芳烷基的非限制性例子包括吡啶甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。通過(guò)烷基與主體部分鍵合。
“雜芳烯基”指雜芳基-鏈烯基基團(tuán)，其中雜芳基和鏈烯基如上所述。優(yōu)選的雜芳烯基包括低級(jí)烯基。適合的雜芳烯基的非限制性例子包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。通過(guò)烯基與主體部分鍵合。
“羥烷基”指HO-烷基基團(tuán)，其中烷基如上所述。優(yōu)選的羥烷基含有低級(jí)烷基。適合的羥烷基的非限制性例子包括羥甲基和2-羥乙基。
“磺?；北硎臼?S(O)2-基團(tuán)。
“亞硫?；北硎臼?S(O)-基團(tuán)。
“?；北硎綡-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、環(huán)烯基-C(O)-或環(huán)炔基-C(O)-，其中各個(gè)的基團(tuán)如前所述。通過(guò)羰基與主體部分鍵合。優(yōu)選的?；械图?jí)烷基。合適的?；姆窍拗菩詫?shí)例包括甲?；?、乙酰基、丙?；?-甲基丙?；铜h(huán)己?；?。
“芳?；北硎痉蓟?C(O)-基團(tuán)，其中芳基如前所述。通過(guò)羰基與主體部分鍵合。合適的基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯甲?；?-萘?；?-萘?；?。
“烷氧基”表示烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如前所述。合適的烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基和正丁氧基。通過(guò)醚氧基與主體部分鍵合。
“芳氧基”表示芳基-O-基團(tuán)，其中芳基如前所述。合適的芳氧基的非限制性實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。通過(guò)醚氧基與主體部分鍵合。
“烷基氨基”表示-NH2或-NH3+基團(tuán)，其中在氮上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被如上定義的烷基代替。
“烷硫基”表示烷基-S-基團(tuán)，其中烷基如前所述。合適的烷硫基的非限制性實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚硫基。通過(guò)硫與主體部分鍵合。
“烷硫基亞烷基表示烷基-S-烷基基團(tuán)，其中亞烷基和烷硫基如前所述。合適的烷硫基烷基的非限制性實(shí)例包括甲硫基亞甲基和乙硫基亞乙基。通過(guò)烷基與主體部分鍵合。
“芳基硫”表示芳基-S-基團(tuán)，其中芳基如前所述。合適的芳硫基的非限制性實(shí)例包括苯硫基和萘硫基。通過(guò)硫與主體部分鍵合。
“芳烷硫基”表示芳烷基-S-基，其中芳烷基如前所述。合適的芳烷硫基的非限制性實(shí)例是苯甲硫基。通過(guò)硫與主體部分鍵合。
“烷氧羰基”表示烷基-O-CO-基團(tuán)。合適的烷氧羰基的非限制性實(shí)例包括甲氧羰基和乙氧羰基。通過(guò)羰基與主體部分鍵合。
“芳氧基羰基”表示芳基-O-C(O)-基團(tuán)。合適的芳氧基羰基的非限制性實(shí)例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通過(guò)羰基與主體部分鍵合。
“芳烷氧基羰基”表示芳烷基-O-C(O)-基團(tuán)。合適的芳烷氧基羰基的非限制性實(shí)例是芐氧基羰基。通過(guò)羰基與主體部分鍵合。
“氨羰基”表示氨基-O-C(O)-基團(tuán)。合適的氨羰基的非限制性實(shí)例是NH2-O-C(O)-。通過(guò)羰基與主體部分鍵合。
“烷基氨基羰基”表示烷基-氨羰基基團(tuán)。合適的烷基氨基羰基的非限制性實(shí)例是甲基-NH-OC(O)-。通過(guò)羰基與主體部分鍵合。
“烷基磺?；北硎就榛?S(O2)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基是低級(jí)烷基的那些。通過(guò)磺酰基與主體部分鍵合。
“烷基亞硫?；北硎就榛?S(O)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基是低級(jí)烷基的那些。通過(guò)亞硫酰基與主體部分鍵合。
“芳基磺?！北硎痉蓟?S(O2)-基團(tuán)。通過(guò)磺?；c主體部分鍵合。
“芳基亞硫?；北硎痉蓟?S(O)-基團(tuán)。通過(guò)亞硫?；c主體部分鍵合。
術(shù)語(yǔ)“任選取代的”表示被特定基團(tuán)、游離基或片斷任選取代。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”包括一種含有特定量特定成分的產(chǎn)物以及任何直接或間接與特定量特定成分結(jié)合得到的產(chǎn)物。
在此還涉及本發(fā)明化合物的前體藥物和溶劑化物。在此使用的術(shù)語(yǔ)“前體藥物”表示一種化合物，其是一種藥物前體，通過(guò)給主體給藥，經(jīng)代謝或化學(xué)過(guò)程進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化得到式I化合物或其鹽和/或溶劑化物。T.Higuchi和V.Stella在Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)，A.C.S.Symposium Series第14卷中和Edward B.Roche編輯的Bioreversible Carriers in DrugDesign(1987)，American Pharmaceutical Association andPergamon Press中討論了前體藥物，這兩篇文獻(xiàn)均引入在此作為參考。
“溶劑化物”是指本發(fā)明的化合物與一種或多種溶劑分子的物理結(jié)合。物理結(jié)合包括各種程度的離子鍵和共價(jià)鍵鍵合，其中包括氫鍵鍵合。在某些情況下，溶劑化物可被分離出來(lái)，例如當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子摻入到結(jié)晶固體的晶格中時(shí)?！叭軇┗铩卑ㄈ芤?相和可分離的溶劑化物。合適的溶劑化物的非限制性實(shí)例包括乙醇化物、甲醇化物等?！八衔铩笔且环N溶劑化物，其中溶劑分子是H2O。通常，對(duì)于本發(fā)明的目的，含藥學(xué)可接受的溶劑——如水、乙醇等——的溶劑化物形式與非溶劑化物形式等價(jià)。
“有效量”或“治療有效量”用以描述本發(fā)明化合物與毒蕈堿性受體亞型結(jié)合并因此生產(chǎn)期望的治療效果的量。
在此還涉及本發(fā)明化合物的前體藥物和溶劑化物。在此使用的術(shù)語(yǔ)“前體藥物”表示一種化合物，其為一種藥物前體，通過(guò)給主體給藥，經(jīng)代謝或化學(xué)過(guò)程進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化得到式I化合物或那些鹽和/或溶劑化物。T.Higuchi和V.Stella在Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)，A.C.S.Symposium Series第14卷中和Edward B.Roche編輯的Bioreversible Carriers in Drug Design(1987)，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中討論了前體藥物，這兩篇文獻(xiàn)均引入在此作為參考。
式I化合物形成的鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另有所述，認(rèn)為在此提及的式I化合物包括了其鹽。在此使用的術(shù)語(yǔ)“鹽”表示用無(wú)機(jī)和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽以及用無(wú)機(jī)和/或有機(jī)堿形成的堿式鹽。另外，當(dāng)式I化合物含有兩個(gè)堿性片斷——諸如(但不限于)吡啶或咪唑——和一個(gè)酸性片斷——諸如(但不限于)羧酸，可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，其包括在在此使用的術(shù)語(yǔ)“鹽”中。藥學(xué)上可接受的(即，無(wú)毒的、生理學(xué)可接受的)鹽是優(yōu)選，雖然其它鹽也可使用。式I的化合物的鹽可例如通過(guò)式I化合物與適量酸或堿(如等量)在一種介質(zhì)中反應(yīng)形成，所述介質(zhì)諸如是鹽在其中沉淀的，或是含水介質(zhì)，然后進(jìn)行冷凍干燥。
典型的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙炔酸鹽(cyclopentanepropionates)、二葡萄糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乙二酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙炔酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸酯、磺酸鹽(如那些在此所述的)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(亦稱甲苯磺酸鹽)、十一烷酸鹽等。另外，討論了通?？紤]適用于與堿性藥用化合物形成藥學(xué)有用的鹽的酸，例如，S.Berge等人的Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人的The Practiceof Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；以及在The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.on their website)中。這些公開引入在此作為參考。
典型的堿式鹽包括銨鹽、堿金屬鹽--如鈉、鋰和鉀鹽、堿土金屬鹽--如鈣和鎂鹽、與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)形成的鹽--如芐星青霉素、二環(huán)己基胺、hydrabamines(N，N-二(脫氫松香基)乙二胺)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺形成的鹽和與氨基酸(如精氨酸、賴氨酸等)形成的鹽。堿性含氮基可用低級(jí)鹵代烴(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽)、長(zhǎng)鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基溴和苯乙基溴)等季化。
定義所有這些酸式鹽和堿式鹽是本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)可接受鹽，對(duì)于本發(fā)明的目的，認(rèn)為所有的酸鹽和堿鹽等價(jià)于相應(yīng)化合物的游離態(tài)。
式I化合物和其鹽、溶劑化物和前體藥物可以它們的互變異構(gòu)形式存在(例如作為一種酰胺或亞氨醚)。所有這些互變異構(gòu)形式在此也作為本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明化合物(包括所述化合物的鹽、溶劑化物和前體藥物以及前體藥物的鹽和溶劑化物)的全部立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體等)，諸如那些可由于在各個(gè)取代基上的不對(duì)稱碳而形成的，包括對(duì)映異構(gòu)形式(其可以甚至在沒(méi)有不對(duì)稱碳的情況下存在)、幾何異構(gòu)體形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對(duì)映形，也在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的各個(gè)立體異構(gòu)體可以例如實(shí)質(zhì)上不含其它異構(gòu)體，或可以是混合的，例如作為外消旋物或與所有其它的或其它被選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有如IUPAC 1974 Recommendations定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語(yǔ)“鹽”、“溶劑化物”、“前體藥物”等的使用，同樣適用于本發(fā)明化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋物或前體藥物的鹽、溶劑化物和前體藥物。
當(dāng)在結(jié)構(gòu)式中不止一次出現(xiàn)變量時(shí)，例如，當(dāng)X是-C(OR5)2-時(shí)的R5，不止一次出現(xiàn)的各個(gè)變量的含義可獨(dú)立選自這些變量的定義。
單一的異構(gòu)體可用常規(guī)的拆分方法制備，例如，用合適的旋光活性酸處理，分離非對(duì)映體，然后回收期望的異構(gòu)體。另外，單一的旋光異構(gòu)體可通過(guò)不對(duì)稱合成制備。
另外，在酸(-COOH)或醇基存在的情況下，可使用藥學(xué)上可接受的酯，如甲基、乙基、丁基、乙酸酯、馬來(lái)酸酯、特戊酰氧甲基等；以及本領(lǐng)域已知的用于改進(jìn)溶解度或水解特性的酯，它們用于持續(xù)釋放或前體藥物配方。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包括結(jié)構(gòu)式I的化合物，其與藥學(xué)可接受的載體結(jié)合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種生產(chǎn)藥物組合物的方法，包括將式I化合物與藥物可接受的載體混合。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種治療認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病的方法，包括給予患有所述疾病的患者有效量的式I化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及治療認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病的方法，包括給所述疾病的患者有效量的與乙酰膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合使用的式I化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種試劑盒，其用于治療認(rèn)知或神經(jīng)變性的疾病，試劑盒包括獨(dú)立的容器，在一個(gè)單獨(dú)的包裝中有用于組合使用的藥物化合物，在一個(gè)容器有式I乙酰膽堿釋放提高化合物，在另一個(gè)容器中有乙酰膽堿酶抑制劑，所述化合物和抑制劑分別在藥物可接受的載體中，它們結(jié)合使用的量是有效量。
式I化合物顯示出選擇性M2和/或M4毒覃堿拮抗活性，其與治療認(rèn)知障礙(諸如阿爾茨海默氏病和老年性癡呆)的藥物活性相關(guān)。
為了用一種以上活性劑組合治療，其中活性劑以單獨(dú)的劑量配方，所述活性劑可以分別給藥或組合給藥。另外，一種成分可以在另一種藥劑給藥之前、期間或之后給藥。
為了制備藥物組合物，將一或多種活性化合物與藥學(xué)上可接受的惰性載體混合?；钚曰衔锓窍拗菩缘匕ū景l(fā)明的化合物、能夠提高ACh釋放的化合物和ACh酶抑制劑。藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體。
固體形式的制劑包括粉末、片劑、可分散的顆粒、膠囊、扁囊劑和栓劑。固體載體可以是一或多種物質(zhì)，其還可作為稀釋劑、增香劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑或片劑分裂劑；其還可以是一種包封材料。液體形式的制劑包括溶液、懸浮液和乳狀液。例如可以是水或水-丙二醇溶液，其用于胃腸外注射。
含有活性成分的藥物組合物可以是適合口服應(yīng)用的形式，例如片劑、錠劑、糖錠、含水或油性懸浮液、可分散性粉劑或顆粒、乳狀液、硬或軟膠囊或糖漿劑或酏劑。用于口服的組合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知的用于生產(chǎn)藥物組合物的任一方法制備，這類組合物可含有一種或多種選自甜味劑、增香劑、著色劑和防腐劑的藥劑以提供藥學(xué)上美觀且適口的制劑。片劑含有活性成分，其與非毒性藥學(xué)可接受的適合生產(chǎn)片劑的賦形劑混合。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒和分裂劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠，以及潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是無(wú)涂層的，或它們可以通過(guò)已知的方法涂覆以延遲崩解和在胃腸道中的吸收，從而在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可使用延時(shí)材料，如單硬脂酸甘油酯或甘油基二硬脂酸酯。它們也可以通過(guò)在US4,256,108、US4,166,452和US4,265,874中所述的方法涂覆，形成控制釋放的滲透治療片劑。
用于口服的配方還可以是硬膠囊，其中活性成分與一種惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或是軟膠囊，其中活性成分與水或一種油介質(zhì)(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
水懸浮液含有與適合生產(chǎn)水懸浮液的賦形劑混合的活性物質(zhì)。這類賦形劑是助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯-吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯膠；分散或潤(rùn)濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂；或烯氧化物與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳烯-鯨蠟醇；或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸；或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯單油酸山梨醇酐酯。水懸浮液還可含有一或多種防腐劑，例如乙基、或正-丙基、對(duì)-羥基苯酸酯，一種或多種著色劑，一或多種增香劑，以及一種或多種甜味劑、如蔗糖、糖精或甜味素。
油性懸浮液可通過(guò)將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中配制。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入如上所述的甜味劑和增香劑以提供適口的口服制劑。這些組合物可通過(guò)加入抗氧化劑(如抗壞血酸)防腐?？煞稚⑿苑蹌┖皖w粒適于通過(guò)加入水制備水懸浮液，其通過(guò)活性成分與分散或潤(rùn)濕劑、助懸劑和一個(gè)或多種防腐劑混合制備。合適的分散或潤(rùn)濕劑和助懸劑已舉例說(shuō)明如上。可也存在其它的賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可以是水包油乳化劑。油相可以是植物油(例如橄欖油或花生油)或礦物油(例如液體石蠟)或它們的混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的磷脂，例如大豆磷酯、卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如單油酸山梨醇酐酯；和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單酯。乳狀液還可含有甜味劑和調(diào)味劑。
糖漿和酏劑可用甜味劑配制，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。這種配方還可含有緩和劑、防腐劑和矯味著色劑。
本發(fā)明的化合物或其藥物組合物可以是無(wú)菌可注射的水或油懸浮液形式。
這種懸浮液可根據(jù)已知技術(shù)用上述適合的分散或潤(rùn)濕劑和助懸劑配制。無(wú)菌的可注射制劑還可以是在無(wú)毒藥學(xué)可接受稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液或懸浮液，例如作為在1，3-丁烷二醇中的溶液。在可使用的可接受賦形劑和溶劑中，有水、生理鹽水和等滲氯化鈉溶液。另外，無(wú)菌的固定油類通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。對(duì)于該用途，可使用任何無(wú)味的固定油，包括合成的單或二酸甘油酯添加劑，脂肪酸(如油酸)可用于可注射制劑中。
本發(fā)明的化合物或其藥物組合物還可以用于直腸給藥的栓劑形式給藥。這些組合物可通過(guò)將藥物與合適的無(wú)刺激性的賦形劑混合制備，所述賦形劑在常溫下是固體，但在直腸溫度是液體，并因此在直腸中融化從而釋放藥物。
這類材料是可可脂和聚乙二醇。
對(duì)于局部應(yīng)用，可使用含有式I化合物的霜?jiǎng)④浉?、凝膠、溶液或懸浮液等。(對(duì)于這種應(yīng)用，局部施用應(yīng)包括洗口藥和含嗽液)本發(fā)明的化合物或其藥物組合物可以通過(guò)合適的鼻內(nèi)賦形劑經(jīng)鼻內(nèi)給藥局部應(yīng)用，或通過(guò)透皮途徑使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的透皮貼片給藥。通過(guò)透皮給藥體系給藥，在整個(gè)給藥方案中，給藥的劑量當(dāng)然是連續(xù)的而不是間歇的。
本發(fā)明的化合物或其藥物組合物還可作為栓劑引入，所述栓劑使用的基質(zhì)例如是可可脂、甘油膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物。
優(yōu)選藥物制劑是單位劑型。在這種形式中，制劑再分成含有適量活性組分的單位劑量。單位劑量可以是包裝的藥劑，所述包裝包括不連續(xù)的多個(gè)藥劑，如在小瓶或安瓿中包裝的片劑、膠囊和粉末。單位劑型還可以是膠囊劑、扁囊劑或片劑本身，或可以是適當(dāng)數(shù)量的任何這些劑型在一個(gè)包裝中的形式。
應(yīng)用本發(fā)明化合物的給藥方案根據(jù)各種要素選擇，包括患者的類型、人種、年齡、體重、性別和體格條件；被處理病癥的嚴(yán)重程度；給藥途徑；患者的腎和肝臟功能；和所使用的特定化合物。普通技能的內(nèi)科醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易地確定和處方預(yù)防、對(duì)抗、抑制或逆轉(zhuǎn)的病癥進(jìn)程所需藥物的有效量。使藥物最精確地達(dá)到在產(chǎn)生療效而不產(chǎn)生毒性的范圍內(nèi)的濃度，需要一種基于藥物達(dá)到靶位的動(dòng)力學(xué)的方法。這包括藥物的分布、飽和和消除因素。在單位劑量制備中，活性化合物的量可根據(jù)特定的應(yīng)用和活性成分的效價(jià)以及要進(jìn)行的治療在1mg至100mg改變或調(diào)節(jié)。這相當(dāng)于一次劑量為約0.001-約20mg/kg，其可以分為每天1至3次給藥。如果希望，該組合物還可含有其它的治療劑。
本發(fā)明的活性劑可有利地以單日劑量給藥，或?qū)⒖側(cè)談┝糠殖擅刻靸纱巍⑷位蛩拇谓o藥。
那些可與載體結(jié)合生產(chǎn)單劑型的活性成分的量可根據(jù)治療主體和給藥的特定模式改變。
但是，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為對(duì)于任何特定的患者，具體的劑量濃度取決于各種要素，包括年齡、體重、全身健康條件、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄速度和進(jìn)行治療的特定疾病的嚴(yán)重程度。
當(dāng)式I化合物或能夠提高ACh釋放的化合物與乙酰膽堿酯酶抑制劑結(jié)合使用治療認(rèn)知障礙時(shí)，這兩種活性組分可以同時(shí)或相繼共同給藥，或可以使用單一的藥物組合物，該組合物包括在藥學(xué)可接受的載體中的式I化合物或能夠提高ACh釋放以及乙酰膽堿酯酶抑制劑。該組合物的成分可以在任何常規(guī)的口服或胃腸外劑型中分別或一起給藥，所述的劑型例如是膠囊劑、片劑、粉末、扁囊劑、懸浮液、溶液、栓劑、鼻噴劑等。乙酰膽堿酯酶的抑制劑的劑量可以是0.001-100mg/kg體重。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種治療認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病的方法，包括給予患有所述疾病的患者有效量的式I化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及治療認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病的方法，包括給所述疾病的患者有效量的與乙酰膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合使用的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及治療認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病的方法，包括給所述疾病的患者有效量的與乙酰膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合使用的提高乙酰膽堿釋放的化合物。乙酰膽堿酯酶抑制劑優(yōu)選是M2或M4選擇性的毒覃堿拮抗劑。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種用于治療認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病的試劑盒。該試劑盒包括獨(dú)立的容器，其中配置了它們的內(nèi)容物，其中一個(gè)容器裝有提高乙酰膽堿釋放的化合物，一個(gè)單獨(dú)的容器裝有乙酰膽堿酯酶抑制劑。化合物和抑制劑分別處于藥學(xué)可接受的載體中，它們的配置量是有效量。提高乙酰膽堿釋放的化合物優(yōu)選是M2或M4選擇性的毒覃堿拮抗劑。
在此，通過(guò)下述制劑和實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明，它們不應(yīng)被視為對(duì)公開范圍的限制。
可供選擇的機(jī)械途徑和類似結(jié)構(gòu)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。
實(shí)施例1合成化合物No41、47、48、61和62 步驟A市售的4(4-氟代芐基)哌啶鹽酸鹽(25g，0.1026mol)溶解并混入含有10％二乙醚(126ml)和10％NaOH(126mol)的溶液中?；旌衔锢鋮s到0℃，然后滴加二叔丁基重碳酸鹽(26.88g，0.1231mol)在Et2O(50ml)中的溶液?；旌衔镌谑覝?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用Et2O(3×200ml)萃取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)至干燥，得到化合物B(30.7g，97％)。
步驟B氫化鈉(4.92g，0.123mol，60％油分散液)懸浮在DMF(50ml)中，隨后在0℃在N2下添加2-丙硫醇(9.06ml，0.0976mol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?分鐘后，分批加入化合物B(15g，0.0488mol)。反應(yīng)混合物加熱至65℃6小時(shí)，然后冷卻到室溫。在將200mol的1N NaOH溶液加入混合物中后，攪拌3天讓過(guò)量的2-丙硫醇氧化。反應(yīng)混合物然后用Et2O(3×300ml)萃取。合并Et2O相，用NaHCO3干燥，然后蒸發(fā)。用Et2O重結(jié)晶化合物C(15.8g，89％)。
步驟C化合物C(15g，0 4126mol)溶于THF(80ml)。溶液冷卻到-78℃后，滴加甲基鋰溶液(在乙醚中1.5M，41.26ml，0.0619mol)。反應(yīng)混合物在室溫在N2下攪拌1小時(shí)。將飽和NaHCO3溶液(200ml)加入反應(yīng)混合物，然后用CH2Cl2(3×200ml)萃取。合并有機(jī)相，用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。得到化合物D(15g，95％)。
步驟D化合物D(8.0g，0.0211mol)溶解在CH2Cl2(25mol)中，然后加入三氟乙酸(25ml)。反應(yīng)混合物回流過(guò)夜，然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物然后用1N NaOH溶液(100ml)稀釋。混合物用CH2Cl2(2×100ml)萃取。合并有機(jī)相，用NaHCO3干燥，然后蒸發(fā)。得到化合物E(5.33g，96％)。
步驟E將三乙酰氧基硼氫化鈉(12.98g，0 061mol)加入到化合物E(5.33g，0.02mol)和0.03mol合適的酮在二氯乙烷(100ml)中的溶液中。用于合成化合物41、47、48、61和62的酮分別是環(huán)己酮、4-N-丙基環(huán)己酮、4-三氟甲基環(huán)己酮，3-甲基環(huán)己酮用于合成化合物61然后62。這些酮加合到化合物E上，生成化合物F的R2基團(tuán)。R2具有上述表1所述的含義。反應(yīng)混合物在N2下在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用1N NaOH溶液(200ml)猝滅。反應(yīng)混合物用CH2Cl2(3×200ml)萃取。合并有機(jī)相，用NaHCO3干燥，然后蒸發(fā)。用閃蒸塔色譜法(20％EtOAc在己烷中)提純殘留物，得到化合物F(9.22g)。
實(shí)施例2合成化合物No.41、47、48、61和62 使用與實(shí)施例1所述相同的方法，除了在步驟B中用2-丙醇代替2-丙硫醇。在步驟E中用于制備化合物No.40和60的酮分別是環(huán)己酮和3-甲基環(huán)己酮。
實(shí)施例3合成化合物No.7 用與實(shí)施例1所述相同的方法進(jìn)行步驟A-E，其中在步驟E中所用的酮是N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮。然后進(jìn)行步驟F制備化合物G。
步驟F化合物F(0.87g，1.956mol)溶于CH2Cl2(5ml)，然后加入TFA(5ml)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?小時(shí)，然后蒸發(fā)。殘留物溶于CH2Cl2(100ml)，用1N NaOH溶液洗滌，用NaHCO3干燥，然后蒸發(fā)得到化合物G(0.667g，98％)。
實(shí)施例4合成的化合物No.8 使用與實(shí)施例3所述相同的方法，除了在步驟B中用2-丙醇代替2-丙硫醇。
實(shí)施例5合成化合物No.3、4、6、11、12、16、17、23、24、27、28、37和49 用與實(shí)施例3所述相同的方法進(jìn)行步驟A-F。然后進(jìn)行步驟G制備化合物H。
步驟G一般過(guò)程化合物G(100mg，0.29mmol)溶于CH2Cl2(5ml)后，加入相應(yīng)的酸(1.5當(dāng)量)、EDCl(200mg，1毫摩爾)、DMAP(5mg)。反應(yīng)混合物在室溫在N2下攪拌過(guò)夜。產(chǎn)物酰胺(化合物H)通過(guò)制備薄層色譜法(7％MeOH在CH2Cl2中)。
實(shí)施例6合成化合物No.1、2、10、42、43、44和63 使用與實(shí)施例5所述相同的方法，除了在步驟B中用2-丙醇代替2-丙硫醇。
實(shí)施例7合成化合物No.5、13-15、18-22、25-26、29-36、38、39、54、55、58、59和64 用與實(shí)施例5所述相同的方法進(jìn)行步驟A-G。然后進(jìn)行步驟H制備化合物I。
步驟H在步驟G中制備的酰胺(100mg，0.207mol)溶于乙酸(4ml)，隨后添加過(guò)硼酸鈉四水合物(70mg，0.456mol，2.2當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用1N NaOH溶液(50ml)猝滅。反應(yīng)混合物用CH2Cl2(2×50ml)萃取。合并有機(jī)相，用NaHCO3干燥，然后蒸發(fā)。
亞砜和砜通過(guò)制備薄層色譜法(7％甲醇在CH2Cl2中)分離。
實(shí)施例8合成化合物No.45-46、50-53、56、57、63、66、67和68 用與實(shí)施例1和3所述相同的方法進(jìn)行步驟A-F。然后按實(shí)施例7所述進(jìn)行步驟H制備化合物J。用于制備化合物No.45-46；50-51；52-53、63和66-68；和56-57的酮分別是環(huán)己醇、4-甲基環(huán)己醇；3-甲基環(huán)己醇；和4-異丙基環(huán)己醇。
實(shí)施例9合成化合物No.69-70按實(shí)施例8所述相同的方法制備化合物J，除了在步驟B中用4-甲氧基苯硫醇代替2-丙硫醇。用于在步驟E制備化合物No.69-70的酮是3-甲基環(huán)己醇。
實(shí)施例10合成化合物No.71按實(shí)施例8所述相同的方法制備化合物J，除了在步驟B中用3-甲氧基苯硫醇代替2-丙硫醇。用于在步驟E制備化合物No.69-70的酮是3-甲基環(huán)己醇。
如有必要或需要，可在上述反應(yīng)后進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)下列步驟；(a)從這樣生產(chǎn)的化合物除去任何保護(hù)基；(b)將這樣生成的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受的鹽、酯和/或溶劑化物；(c)將這樣生成的式I化合物轉(zhuǎn)化為另一種式I化合物和(d)分離式I化合物，包括分離式1的立體異構(gòu)體。
基于上述反應(yīng)過(guò)程，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠選擇生產(chǎn)任何式I化合物所需的起始原料。
在上述過(guò)程中，在反應(yīng)期間有時(shí)需要和/或必須保護(hù)某些基團(tuán)。可使用常規(guī)的本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的保護(hù)基。在反應(yīng)后，保護(hù)基可用標(biāo)準(zhǔn)方法除去。
在上述方法或這些方法的改進(jìn)中使用的合適原料是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，可制備下述化合物表格中所列的化合物。
化合物表






在所設(shè)計(jì)的用于顯示M1和M2毒覃堿拮抗劑活性的測(cè)試過(guò)程中，式I化合物顯示出藥理活性。在藥學(xué)治療劑量，該化合物是無(wú)毒的。下溫描述測(cè)試過(guò)程。
毒覃堿結(jié)合活性測(cè)試所研究化合物抑制與細(xì)胞株人M1、M2、M3、M4和M5毒蕈堿性受體亞型結(jié)合的能力。在這些研究中，受體的來(lái)源是穩(wěn)定轉(zhuǎn)染CHO細(xì)胞系的膜，該所述細(xì)胞系表達(dá)了各個(gè)受體亞型。在培養(yǎng)后，將細(xì)胞?；S后用Poltron將其在50體積冷10mM鈉/K磷酸鹽緩沖液、pH7.4(緩沖劑B)中均化。在4℃以40,000Xg離心均化物20分鐘。清除得到的上層清液，將顆粒再懸浮在緩沖劑B中，最終濃度為20mg濕組織/ml。這些膜在-80℃儲(chǔ)存，直到在下式結(jié)合試驗(yàn)中使用。
用3H-奎寧環(huán)基二乙醇酸酯(QNB)與細(xì)胞株人毒蕈堿性受體進(jìn)行結(jié)合(Watson等人，1986)。簡(jiǎn)而言之，膜(對(duì)于含M1、M2和M4的膜分別為約8、20和14pg蛋白質(zhì)樣品)用3H-QNB(100-200pM最后濃度)培養(yǎng)，在2ml的最終體積中在25℃提高未標(biāo)記藥物的濃度90分鐘。在1uM阿托品存在下檢驗(yàn)非特異性的結(jié)合。通過(guò)在GF/B玻璃纖維過(guò)濾器上使用Skatron過(guò)濾裝置真空過(guò)濾結(jié)束培養(yǎng)，過(guò)濾物用冷的10mM Na/K磷酸鹽緩沖劑(pH7.4)洗滌。將閃爍劑加入到過(guò)濾物中，小瓶培養(yǎng)培養(yǎng)過(guò)夜。在液體閃爍計(jì)數(shù)器(50％效率)中測(cè)定結(jié)合放射性配體。用EBDA計(jì)算機(jī)程序(McPherson，1985)分析所得數(shù)據(jù)的IC50值(即，50％抑制結(jié)合所需的化合物濃度)。然后用下式(Cheng and Prusoff，1973)確定親合值(Ki)； 因此，Kj值越低，顯示結(jié)合親合性越大。
為了確定化合物結(jié)合特定毒蕈堿性受體的選擇性，用第一種毒蕈堿性受體的Ki值除以另一種毒蕈堿性受體的Kj值。例如，當(dāng)M1受體的Ki值除以M2受體的Kj值時(shí)，越高的比例顯示出對(duì)M2毒蕈堿性受體結(jié)合的選擇性越大。
對(duì)于化合物表格中的化合物，對(duì)于M2受體，毒覃堿拮抗活性的范圍在約0.295-168.15nM。
雖然已經(jīng)結(jié)合上述具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是對(duì)于對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，它們的許多替代、改進(jìn)或其它變化是顯而易見(jiàn)的。所有這些替代、改進(jìn)和變化也屬于本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.一種具有下述通式I的化合物 或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中Z是N，C(H)，或C-(烷基)；X是-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-、-C(O)-、-CH2-或-C(S)；R是 或 R2是 或 R3是1至5個(gè)取代基，其可以相同或不同，各個(gè)所述的取代基是烷氧基或鹵素；R4是H或1至3個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，各個(gè)所述取代基是烷基或鹵代烷基；R27是氫或1或2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，各個(gè)所述取代基獨(dú)立地選自烷基、羥烷基、芳烷基、氨基烷基、鹵代烷基、烷硫基、烷硫基亞烷基、羧烷基、咪唑基烷基和吲哚基烷基；R28是氫或1或2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，各個(gè)所述取代基獨(dú)立地選自烷基、羥烷基、芳烷基、氨基烷基、鹵代烷基、烷硫基、烷硫基亞烷基、羧烷基、咪唑基烷基和吲哚基烷基；或R27和R28可連接在一起形成亞烷基；R29是氫、烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、烷氧羰基、氨基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?SO2-NH-R35；R31是氫或1或2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，各個(gè)所述取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基、環(huán)烷基、羥烷基、氨基烷基、羥基、-N(R35)2、-O-?；?、-N(R35)酰基、-OC(O)OR35和-OC(O)N(R35)2；R32是氫或1或2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，各個(gè)所述取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基、環(huán)烷基、羥烷基、氨基烷基、羥基、-N(R35)2、-O-酰基、-N(R35)?；?、-OC(O)OR35和-OC(O)N(R35)2，或R31和R32可連接在一起形成基團(tuán)-(CH2)r-，其中r是1、2、3、4、5或6；R33是芳基或雜芳基，條件是當(dāng)R33是雜芳基時(shí)，C(O)-R33鍵是R33基團(tuán)中的碳原子；和R35是氫、芳基或烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，其中，R2是 或 和X是-O-、-S-、-SO-或-S(O)2-，或所述化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自下述化合物或所述化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中R2和X定義如下。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或所述化合物的藥學(xué)可接收鹽或溶劑化物，其具有下式
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或所述化合物的藥學(xué)可接收鹽或溶劑化物，其具有下式
6.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或所述化合物的藥學(xué)可接收鹽或溶劑化物，其具有下式
7.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或所述化合物的藥學(xué)可接收鹽或溶劑化物，其具有下式
8.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或所述化合物的藥學(xué)可接收鹽或溶劑化物，其具有下式
9.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或所述化合物的藥學(xué)可接收鹽或溶劑化物，其具有下式
10.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或所述化合物的藥學(xué)可接收鹽或溶劑化物，其具有下式
11.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或所述化合物的藥學(xué)可接收鹽或溶劑化物，其具有下式
12.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或所述化合物的藥學(xué)可接收鹽或溶劑化物，其具有下式
13.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或所述化合物的藥學(xué)可接收鹽或溶劑化物，其具有下式
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或所述化合物的藥學(xué)可接收鹽或溶劑化物，其具有下式 或
15.一種藥物組合物，其包括與藥學(xué)可接受的載體結(jié)合的權(quán)利要求1定義的化合物。
16.制備藥物組合物的方法，包括將權(quán)利要求1化合物與藥物可接受的載體混合。
17.一種治療認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病的方法，包括給予患有所述疾病的患者有效量的權(quán)利要求1化合物。
18.一種治療認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病的方法，包括給予患有所述疾病的患者有效有效量的權(quán)利要求1化合物和乙酰膽堿酯酶抑制劑。
19.一種試劑盒，其用于治療認(rèn)知或神經(jīng)變性的疾病，試劑盒包括獨(dú)立的容器，在一個(gè)單獨(dú)的包裝中有用于組合使用的藥物化合物，在一個(gè)容器中有根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，在另一個(gè)容器中有乙酰膽堿酶抑制劑，所述化合物和抑制劑分別在藥物可接受的載體中，它們結(jié)合使用的量是有效量。
全文摘要
本發(fā)明公開了化合物，其為新的毒蕈堿性受體拮抗劑；還公開了制備這類化合物的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開了含有這類毒蕈堿性受體拮抗劑的藥物組合物和用它們治療認(rèn)知障礙(如阿爾茨海默氏病)的方法。
文檔編號(hào)C07D211/72GK1568313SQ02819990
公開日2005年1月19日 申請(qǐng)日期2002年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月10日
發(fā)明者王玉光, S·查卡拉曼尼爾 申請(qǐng)人:先靈公司