專利名稱：經(jīng)由有機金屬化合物制備有機中間產(chǎn)物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過生成芳基鋰化合物以及它們與合適的親電試劑反應(yīng)而制備有機化合物的方法，其中首先通過鹵代脂族化合物與金屬鋰反應(yīng)生成烷基鋰(方程式I中的步驟1)，其隨后在鹵素-金屬交換反應(yīng)中與芳族鹵素化合物反應(yīng)生成所需的鋰芳族化合物(方程式I中的步驟2)，在此將這些物質(zhì)隨后與合適的親電試劑反應(yīng)，步驟1堿的生成 步驟2鹵素-金屬交換 (方程式I)有機金屬化學，尤其是元素鋰的有機金屬化學在制備用于藥物和農(nóng)業(yè)化學工業(yè)以及用于許多其它應(yīng)用領(lǐng)域的化合物方面的蓬勃發(fā)展，如果將應(yīng)用的數(shù)目或相應(yīng)生產(chǎn)的產(chǎn)品的量對時間軸作圖，則其近幾年幾乎呈指數(shù)進行。其主要原因一方面是藥物和農(nóng)業(yè)化學領(lǐng)域所需的精細化學品的不斷復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，另一方面是有機鋰化合物的用于形成復(fù)雜有機結(jié)構(gòu)的幾乎無限的合成可能性。
幾乎每一種有機鋰化合物都可以經(jīng)過現(xiàn)代有機金屬化學的寶庫而容易地生成，并可與幾乎每一種親電試劑反應(yīng)生成所需產(chǎn)物。其中大多數(shù)有機鋰化合物按照以下路徑之一而生成
(1)毫無疑問，最重要的路徑是鹵素-金屬交換，其中通常溴代芳族化合物與正丁基鋰在低溫下反應(yīng)。
(2)許多有機Li化合物同樣可通過溴代芳族化合物與金屬鋰反應(yīng)而制備。
(3)另外非常重要的是足夠酸性的有機化合物用烷基鋰(如BuLi)，氨基化鋰(如LDA或LiNSi)或SCHLOSSER超堿(RLi/KOtBu)去質(zhì)子化。
因此，市售烷基鋰化合物的使用是大部分該化學所需的，其中通常使用n-BuLi。n-BuLi和相近的鋰脂族化合物的合成在技術(shù)上很復(fù)雜并需要許多經(jīng)驗，因此正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰和類似分子按照工業(yè)尺度衡量僅可以非常高的價格出售。這是這種否則非常有利的和可廣泛使用的試劑的最重要的但絕不是唯一的缺點。
由于這些鋰脂族化合物的極端敏感性和在濃溶液中的自燃性質(zhì)，必須在對于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)所力求的數(shù)量級(年產(chǎn)量5-500噸)下建立非常精細的計算系統(tǒng)，用于運送，供給計量容器和計量，這需要高的設(shè)備資本投資。
另外，在正丁基鋰、仲丁基鋰和叔丁基鋰反應(yīng)時形成在室溫下為氣態(tài)并在所需對反應(yīng)混合物的水解處理時釋放出的丁烷(去質(zhì)子化)，丁基鹵化物(鹵素-金屬交換，1當量BuLi)或丁烯和丁烷(鹵素-金屬交換，2當量BuLi)。由此另外還需要復(fù)雜的排出氣體凈化設(shè)備或合適的燃燒設(shè)備，以滿足嚴格的污染法規(guī)。作為解決該問題的一種方式，專業(yè)化的公司提供替代物如正己基鋰，其雖然不會導致形成丁烷，但其為此明顯比丁基鋰更昂貴。
另一缺點是在處理之后形成復(fù)雜的溶劑混合物。由于烷基鋰化合物對幾乎一直是用于隨后反應(yīng)的溶劑的醚具有高反應(yīng)性，烷基鋰化合物通常不能在這些溶劑中出售。雖然制造商提供在各種烴中的各種濃度的寬范圍品種的烷基鋰化合物，但例如鹵素-金屬交換反應(yīng)在純烴中不進行，這樣不得不在醚和烴的混合物中進行。結(jié)果，在水解之后得到醚和烴的含水混合物，這些物質(zhì)的分離是復(fù)雜的且在許多情況下在經(jīng)濟上根本不可能進行。但所用溶劑的再利用對于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)是絕對必要的前提。
由于所述原因，非常需要提供一種方法，其中所要使用的烷基鋰化合物由便宜的原料鹵代烷烴和金屬鋰在醚中制備，并同時或隨后與所要反應(yīng)的鹵代芳族化合物反應(yīng)，因為通過該步驟可以克服″傳統(tǒng)上″制備鋰芳族化合物的所有上述缺點。
本發(fā)明解決了所有這些任務(wù)并涉及一種用于制備芳基鋰化合物的方法，其中將鹵代脂族化合物與金屬鋰反應(yīng)生成烷基鋰，并進一步與芳族鹵素化合物(III)在鹵素-金屬交換反應(yīng)中反應(yīng)生成相應(yīng)的鋰芳族化合物(IV)，其中，非必要地將這些物質(zhì)與合適的親電試劑在進一步的步驟中反應(yīng)(方程式I)，步驟1堿的生成 步驟2鹵素-金屬交換 (方程式I)其中R是甲基，非必要地被選自以下的基團{苯基，取代苯基，芳基，雜芳基，烷氧基，二烷基氨基，烷基硫代}取代的具有2-12個碳原子的伯、仲或叔烷基，取代的烷基，取代的或未取代的具有3-8個碳原子的環(huán)烷基，Hal1＝氟，氯，溴或碘，Hal2代表氯，溴或碘，X1-5相互獨立地代表碳，或一個或多個基團X1-5R1-5可以代表氮，或每種情況下兩個相鄰的基團X1-5R1-5可以共同代表O(呋喃)，S(噻吩)，NH或NR′(吡咯)，其中R′是C1-5-烷基，SO2-苯基，SO2-對甲苯基或苯甲?；?br> 可按本發(fā)明方法反應(yīng)的具有結(jié)構(gòu)式(III)的優(yōu)選化合物是，例如苯，吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，呋喃，噻吩，吡咯，以任意方式N-取代的吡咯，或萘。合適的化合物是，例如溴苯，2-、3-和4-溴代三氟甲苯，2-、3-和4-氯代三氟甲苯，呋喃，2-甲基呋喃，糠醛縮醛，噻吩，2-甲基噻吩，N-三甲基甲硅烷基吡咯，2，4-二氯溴苯，五氯溴苯和4-溴芐腈或4-碘芐腈。
基團R1-5是選自{氫，甲基，具有2-12個碳原子的伯、仲或叔、環(huán)狀或無環(huán)烷基，其中一個或多個氫原子非必要地被氟替代，如CF3，取代的環(huán)狀或無環(huán)烷基，烷氧基，二烷基氨基，烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，苯基，取代苯基，烷基硫代，二芳基膦基，二烷基膦基，二烷基氨基羰基或二芳基氨基羰基，單烷基氨基羰基或單芳基氨基羰基，CO2-，羥基烷基，烷氧基烷基，氟或氯}的取代基，或每種情況下兩個相鄰的基團R1-4可以一起對應(yīng)于一個芳族或脂族稠合環(huán)。
如此制備的有機鋰化合物可以與任何親電性化合物按照現(xiàn)有技術(shù)的方法而反應(yīng)。例如，可通過與碳親電試劑反應(yīng)而進行C，C-偶聯(lián)，可通過與硼化合物反應(yīng)而制備硼酸，以及通過與鹵代硅烷或烷氧基硅烷反應(yīng)而實現(xiàn)一種得到有機硅烷的非常有效的路徑。
作為鹵代脂族化合物(I)，可以使用所有可得的或可制備的氟代脂族化物，氯代脂族化物，溴代脂族化物或碘代脂族化物，因為金屬鋰容易地和幾乎在所有情況下以定量產(chǎn)率與所有的鹵代脂族化合物在醚溶劑中反應(yīng)。在此優(yōu)選使用氯代脂族化合物或溴代脂族化合物，因為碘化合物通常昂貴而氟化合物導致形成LiF，后者在隨后的含水處理中可能形成HF而導致材料問題。但這些鹵化物也可有利地在特定情況下使用。
優(yōu)選使用按照鹵素-金屬交換而轉(zhuǎn)化成液體烷烴/烯烴(2當量RLi)或烷基鹵化物(1當量RLi)的烷基鹵化物。特別優(yōu)選使用氯代環(huán)己烷或溴代環(huán)己烷，芐基氯，氯己烷或氯庚烷。
合適的醚溶劑是，例如四氫呋喃，二噁烷，乙醚，二正丁基醚，二異丙基醚或茴香醚，優(yōu)選使用THF。
由于烷基鋰和芳基鋰化合物的尤其對于用作溶劑的醚的高反應(yīng)性，優(yōu)選的反應(yīng)溫度是-100至+25℃，尤其優(yōu)選-80至-10℃。
在大多數(shù)情況下，可以在相當高濃度的有機鋰化合物的條件下進行。脂族或芳族中間產(chǎn)物(IV)的優(yōu)選濃度是5-30重量％，尤其是12-25重量％。
在這兩個優(yōu)選實施方案中，首先將鹵代烷烴加料給在醚中的金屬鋰，在此首先形成鋰脂族化合物(II)。隨后，首先加入要金屬化的鹵代芳族化合物(III)并隨后加入親電性反應(yīng)物，或在一釜式變型中，鹵代芳族化合物和親電試劑作為混合物形式或同時加料。
已經(jīng)意外發(fā)現(xiàn)，在作為一釜式的優(yōu)選實施方案中，在許多情況下觀察到比當首先生成RLi并隨后與鹵代芳族化合物反應(yīng)且隨后才與親電試劑反應(yīng)時更高的產(chǎn)率。
在本發(fā)明方法中，鋰可作為分散體，粉末，切屑，磨料，粒劑，團塊，棒或以其它形式使用，其中鋰顆粒的尺寸與質(zhì)量無關(guān)，而僅影響反應(yīng)時間。因此，優(yōu)選較小的顆粒尺寸，例如粒劑，粉末或分散體。對每摩爾要反應(yīng)的鹵素，鋰的加入量是1.95-2.5mol，優(yōu)選1.98-2.15mol。
在所有情況下，可通過加入有機氧化還原體系，例如聯(lián)苯，4，4′-二叔丁基聯(lián)苯，或蒽，而在制備RLi的步驟觀察到反應(yīng)速率的明顯增加。這些體系的加入已證明是有利的，尤其是當沒有該催化的條件下鋰化時間＞12小時時。所加的有機催化劑的濃度有利地是0.01-1mol％，優(yōu)選0.05-0.1mol％。
可用于鹵素-金屬交換的芳族化合物首先是所有的芳族溴代和碘代化合物。在氯代化合物的情況下，具有活化的，即強吸電子的取代基，如CF3基的那些可以良好的產(chǎn)率鋰化。
按照本發(fā)明生成的鋰芳族化物(IV)可按照本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員常用的方法而與親電性化合物反應(yīng)，其中特別是碳、硼和硅親電試劑鑒于用于藥物和農(nóng)業(yè)化學工業(yè)的所需中間產(chǎn)物而受到關(guān)注。與親電試劑的反應(yīng)可在生產(chǎn)鋰化的化合物(III)之后，或如上所述，在一釜式工藝中通過同時加入到反應(yīng)混合物中而進行。
碳親電試劑尤其源自以下種類(在括號中給出各自的產(chǎn)物)芳基或烷基氰酸鹽(芐腈)環(huán)氧乙烷，取代的環(huán)氧乙烷(ArCH2CH2OH，ArCR2CR2OH)，其中R＝R1(相同的或不同的)偶氮甲堿(ArCR12-NR′H)硝基烯醇化物(肟)亞銨鹽(芳族胺)鹵代芳族化合物，芳基三氟甲磺酸鹽，其它芳基磺酸鹽(聯(lián)芳)二氧化碳(ArCOOH)一氧化碳(Ar-CO-CO-Ar)醛，酮(ArCHR1-OH，ArCR12-OH)α，β-不飽和醛/酮(ArCH(OH)-乙烯基，CR1(OH)-乙烯基)烯酮(在烯酮的情況下，ArC(＝O)CH3；在取代烯酮的情況下，ArC(＝O)-R1)羧酸的堿金屬鹽和堿土金屬鹽(在甲酸鹽的情況下，ArCHO；在乙酸鹽的情況下，ArCOCH3；在R1COOMet的情況下，ArR1CO)脂族腈(在乙腈的情況下，ArCOCH3；在R1CN的情況下，ArR1CO)芳族腈(ArCOAr′)酰胺(在HCONR2的情況下，ArCHO；在RCONR′2的情況下，ArC(＝O)R)酯(Ar2C(OH)R1)或烷基化試劑(Ar-烷基)。
作為硼親電試劑，使用具有結(jié)構(gòu)式BW3的化合物，其中W相互獨立地是相同的或不同的(C1-C6-烷氧基)，氟，氯，溴，碘，N(C1-C6-烷基)2或S(C1-C5-烷基)，在此優(yōu)選三烷氧基硼烷，BF3*OR2，BF3*THF，BCl3或BBr3，尤其優(yōu)選三烷氧基硼烷。
作為硅親電試劑，使用具有結(jié)構(gòu)式SiW4的化合物，其中W相互獨立地是相同的或不同的(C1-C6-烷氧基)，氟，氯，溴，碘，N(C1-C6-烷基)2或S(C1-C5-烷基)，在此優(yōu)選四烷氧基硅烷，四氯硅烷，或取代的烷基鹵代硅烷或芳基鹵代硅烷，或取代的烷基烷氧基硅烷或芳基烷氧基硅烷。
本發(fā)明方法公開了一種以非常經(jīng)濟的路徑將芳族鹵素轉(zhuǎn)化成任何基團的非常經(jīng)濟的方法。
所述處理一般在含水介質(zhì)中進行，其中加入水或含水無機酸，或?qū)⒎磻?yīng)混合物加入水或含水無機酸中。為了實現(xiàn)最佳產(chǎn)率，在此各自調(diào)節(jié)所要分離的產(chǎn)物的pH值，即通常為微酸性pH值，在雜環(huán)的情況下也可為微堿性的pH值。反應(yīng)產(chǎn)物例如通過萃取和蒸發(fā)有機相而獲得，或者也可以從水解混合物中蒸餾掉有機溶劑且隨后沉淀出的產(chǎn)物通過過濾而獲得。
按本發(fā)明方法的產(chǎn)物的純度一般較高，但對于特殊應(yīng)用(藥物中間產(chǎn)物)還需要進行進一步的純化步驟，例如通過加入少量活性炭進行重結(jié)晶。反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)率是70-99％，典型產(chǎn)率尤其是85-95％。
本發(fā)明方法將通過以下實施例而說明，但本發(fā)明不限于此實施例1由4-溴代三氟甲苯制備4-三氟甲基苯乙酮(2當量RLi)將41.6g氯代環(huán)己烷(0.35mol)在-55℃下滴加至4.65g鋰粒(0.68mol)在350g THF中的懸浮液中，其中選擇加料時間為2小時。在通過GC測定的氯代環(huán)己烷的轉(zhuǎn)化率＞97％(總共10h)之后，在相同溫度下在15分鐘內(nèi)滴加38.3g 4-溴代三氟甲苯(0.170mol)。在-50℃下繼續(xù)攪拌30分鐘之后，將反應(yīng)混合物在-30℃下加料給在50g THF中的25.5g乙酸酐(0.25mol)(30分鐘)。在繼續(xù)攪拌30分鐘之后，將反應(yīng)混合物倒入120g水中，用37％HCl將pH調(diào)節(jié)至6.3，并將低沸點化合物在45℃下在輕度真空下蒸餾掉。分離出有機相，并將水相再用每次70毫升甲苯萃取兩次。在真空分餾后，從純化的有機相中得到29.5g 4-三氟甲基苯乙酮，其為一種無色液體(0.157mol，92.2％)，GC純度＞98％a/a。
實施例2由4-溴代三氟甲苯制備4-三氟甲基苯乙酮(1當量RLi)實驗按照實施例1中所述進行，但在此使用僅一半物料量的氯代環(huán)己烷和金屬鋰。這里在含水處理和蒸餾后得到4-三氟甲基苯乙酮的產(chǎn)率僅為68％。
實施例3由溴苯制備苯甲酸0.35mol環(huán)己基鋰在THF中的溶液按照描述于實施例1中的方法而制備。在-55℃下，在1小時內(nèi)滴加31.4g溴苯(0.20mol)在50g THF中的溶液。在-55℃下繼續(xù)攪拌2小時之后，將所得深色溶液在氮氣下加到200g粉碎的無水干冰上。在蒸發(fā)掉未反應(yīng)的CO2和進行常規(guī)含水處理后，得到產(chǎn)率為91％的苯甲酸。
實施例4氯代芳族化合物的反應(yīng)由3-氯代三氟甲苯制備3-三氟甲基苯甲酸首先在-78℃下，由46.2g叔丁基氯(0.50mol)，7.0g鋰粒，20mg聯(lián)苯和220g THF制備叔丁基鋰在THF中的溶液(7h)。隨后在1小時內(nèi)滴加72.2g 3-氯代三氟甲苯，并將混合物在-78℃下攪拌過夜，和隨后在-45℃下進一步攪拌4小時。與CO2的反應(yīng)和處理按照類似于實施例3的方式進行。在此，三氟甲基苯甲酸的產(chǎn)率是86％，HPLC純度為98.3％a/a。
實施例5由4-溴苯乙酮制備4-三氟甲基苯乙酮(2當量RLi，″一釜式變型″)將41.6g氯代環(huán)己烷(0.35mol)在-55℃下滴加至4.65g鋰粒(0.68mol)在350g THF中的懸浮液中，其中選擇加料時間為2小時。在通過GC測定的氯代環(huán)己烷的轉(zhuǎn)化率＞97％(總共10h)之后，在相同溫度下在15分鐘內(nèi)滴加38.3g 4-溴代三氟甲苯(0.170mol)和7.0g乙腈(0.170mol)的混合物。在-50℃下繼續(xù)攪拌30分鐘之后，將反應(yīng)混合物慢慢解凍至RT，并按照常規(guī)方式進行含水處理。4-三氟甲基苯乙酮在蒸餾之后的產(chǎn)率是81％。
權(quán)利要求
1.一種用于制備芳基鋰化合物的方法，其中將鹵代脂族化合物(I)與金屬鋰反應(yīng)生成烷基鋰(II)，并進一步與芳族鹵素化合物(III)在鹵素-金屬交換反應(yīng)中反應(yīng)生成相應(yīng)的鋰芳族化合物(IV)，步驟1堿的生成 步驟2鹵素-金屬交換 (方程式I)其中R是甲基，非必要地被選自以下的基團{苯基，取代苯基，芳基，雜芳基，烷氧基，二烷基氨基，烷基硫代}取代的具有2-12個碳原子的伯、仲或叔烷基，取代的烷基，取代的或未取代的具有3-8個碳原子的環(huán)烷基，Hal1＝氟，氯，溴或碘，Hal2代表氯，溴或碘，X1-5相互獨立地代表碳，或一個或多個基團X1-5R1-5可以代表氮，或每種情況下兩個相鄰的基團X1-5R1-5可以共同代表O，S，NH或NR′，其中R′是C1-5-烷基，SO2-苯基，SO2-對甲苯基或苯甲?；?；基團R1-5是選自{氫，甲基，具有2-12個碳原子的伯、仲或叔、環(huán)狀或無環(huán)烷基，其中一個或多個氫原子非必要地被氟替代，如CF3，取代的環(huán)狀或無環(huán)烷基，烷氧基，二烷基氨基，烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，苯基，取代苯基，烷基硫代，二芳基膦基，二烷基膦基，二烷基氨基羰基或二芳基氨基羰基，單烷基氨基羰基或單芳基氨基羰基，CO2-，羥基烷基，烷氧基烷基，氟或氯}的取代基，或其中每種情況下兩個相鄰的基團R1-4可以一起對應(yīng)于一個芳族或脂族稠合環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征為，反應(yīng)在-100至+25℃的溫度下進行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和/或2的方法，其特征為，氯代環(huán)己烷或溴代環(huán)己烷，芐基氯，氯己烷或氯庚烷用作具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項的方法，其特征為，對于每摩爾要反應(yīng)的鹵素，鋰的加入量是1.95-2.5mol。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項的方法，其特征為，反應(yīng)在醚溶劑中進行。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項的方法，其特征為，在反應(yīng)中加入有機氧化還原體系。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項的方法，其特征為，具有結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物隨后與親電試劑反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征為，反應(yīng)作為一釜反應(yīng)形式進行，將親電試劑與具有結(jié)構(gòu)式(III)的化合物同時加入反應(yīng)混合物中。
9.根據(jù)權(quán)利要求7和/或8的方法，其特征為，使用碳、硼或硅化合物作為親電試劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備芳基鋰化合物的方法，其中將鹵代脂族化合物(I)與金屬鋰反應(yīng)生成烷基鋰(II)，并進一步與芳族鹵素化合物(III)在鹵素－金屬交換反應(yīng)中反應(yīng)，生成相應(yīng)的鋰芳族化合物(IV)，其中，R表示甲基，非必要被選自以下的基團{苯基，取代苯基，芳基，雜芳基，烷氧基，二烷基氨基，烷基硫代}取代的具有2－12個碳原子的伯、仲或叔烷基，取代的烷基，取代的或未取代的具有3－8個碳原子的環(huán)烷基，Hal
文檔編號C07B61/00GK1568327SQ02820061
公開日2005年1月19日 申請日期2002年10月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月12日
發(fā)明者D·維赫勒, K·弗斯廷格, A·莫迪特 申請人:科萊恩有限公司